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08/11/2012

INTRODUO

Conservantes

CONSERVANTES, ANTIOXIDANTES, AJUSTADORES DE pH


Profa. Juvenia Bezerra Fontenele

Antimicrobianos so substncias adicionadas s formas farmacuticas com o intuito de proteg-las de contaminaes microbianas Devem ser adicionados nas formulaes preparadas extemporaneamente quando h possibilidade de contaminao e crescimento microbiano
Durante a preparao como durante o uso pelo paciente ou responsvel No devem ser utilizados para reduzir a contagem de m.o. viveis como substituto s boas prticas de manipulao.

Usos

E AGORA?
Quando NO necessrio usar um conservante? Quando a utilizao de conservantes CONTRAINDICADA? Quando conservantes so NECESSRIOS, porm CONTRA-INDICADOS?

QUANDO NO USAR UM CONSERVANTE

Utilizao imediata evitar contaminao durante a preparao No h presena de gua, Ausncia de nutrientes frmacos como molculas orgnicas que podem servir de nutrientes, pH do meio < 3 e > 9, Componente com propriedade antimicrobiana na formulao.

QUANDO O CONSERVANTE CONTRA-INDICADO


ESTRATGIAS ALTERNATIVAS QUANDO CONSERVANTES SO NECESSRIOS, PORM CONTRA-INDICADOS

Produtos para neonatos, Solues oftlmicas para pacientes com crneas lesadas ou para injeo intra-ocular, Parenterais com volume > 50 mL.

Preparar o produto de dose nica para uso imediato Preparar uma quantidade limitada para usar em um curto perodo de tempo, mantendo sobre refrigerao e estabelecendo um PV curto

08/11/2012

PROPRIEDADES DE UM CONSERVANTE IDEAL

PROPRIEDADES DE UM CONSERVANTE IDEAL

Efetivo em concentrao baixa contra uma grande variedade de m.o. e no txico e no sensibilizante nas concentraes requeridas, tanto interna quanto externamente

Compatvel com grande variedade de frmacos e excipientes Isento de sabor, cor e odor desagradveis e no causar sensao de ardncia No-reativo (no absorver, penetrar ou interagir) com o material de acondicionamento ou embalagem

Quimicamente estvel sob condies normais de uso, em um intervalo amplo de temperatura e pH

Solvel na concentrao requerida

Custo razovel

CONSERVANTES LISTADOS NA USP 23 NF 18


Conservantes Antimicrobianos
Acetato de fenilmercrio cido benzico cido deidroactico cido srbico lcool benzlico lcool feniletlico Benzoato de sdio e Benzoato de potssio Butilparabeno Cloreto de benzalcnio Fenol Cloreto de benzetnio Metilparabeno e Metilparabeno de sdio

CONSERVANTES PARA USO ORAL


lcoois e glicis

Cloreto de cetilpiridnio Nitrato de fenilmercrio Clorobutanol Clorocresol Cresol Propilparabeno e Propilparabeno de sdio Propionato de sdio Sorbato de potssio

lcool etlico ou etanol Concentrao efetiva (CE) depende do pH da soluo e da quantidade de gua livre CE = 15% (meio cido) a 17,5% (meio neutro ou levemente alcalino) de gua livre Tipos: lcool USP entre 92,5 e 93,8% por peso (p/p) uso interno e externo lcool desidratado ou absoluto USP no menos que 99,2% (p/p) lcool desidratado para injeo USP lcool diludo NF entre 41 a 42% (p/p) lcool para limpeza USP unicamente para uso externo

Deidroacetato de sdio Timerosal Etilparabeno Timol

CONSERVANTES PARA USO ORAL

CONSERVANTES PARA USO ORAL

lcoois e glicis

lcoois e glicis

lcool benzlico Leve odor aromtico e sabor fortemente picante; pH neutro Solvel em gua e lcool CE = bactericida a 1 a 2% Devido ao sabor picante pouco utilizado, muito til em preparaes parenterais (propriedades anestsicas locais) e tb como tpico Eficcia no afetada pelo pH

Propilenoglicol CE = idntica ao do lcool etlico Insolvel em clorofrmio, ter, leos volteis, leos fixos e leo mineral Miscvel com gua, lcool etlico, lcool isoproplico, PEG 400, acetona (1g/15 mL) Uso externo e interno, tb como veculo, solvente e/ou umectante

08/11/2012

CONSERVANTES PARA USO ORAL

CONSERVANTES PARA USO ORAL

lcoois e glicis

Glicerina CE = preserva um volume de gua livre igual a seu prprio volume No habitualmente usada como conservante de forma isolada (geralmente se associa ao lcool etlico) No miscvel com leos fixos e com o leo mineral Miscvel com gua, lcool etlico, lcool isoproplico, acetona, PEG 400, clorofrmio, ter, leos volteis Uso externo e interno, tb como veculo, solvente e/ou umectante

cidos orgnicos cido benzico/ Benzoato de sdio/ Benzoato de potssio


Forma ativa cido benzico Concentrao efetiva cido benzico = 0,1 a 0,3%, A quantidade presente na forma ativa dependente do pH da soluo. Efetividade pH-dependente (no efetivo em pH > 5) idem para o benzoato de sdio Solvel em leos fixos e lcool, praticamente insolvel em gua (1g/ 300 mL de gua e 3 mL de lcool) Seus sais de sdio e potssio so bastante solveis em gua

CONSERVANTES PARA USO ORAL

CONSERVANTES PARA USO ORAL

cidos orgnicos cido srbico/ Sorbato de potssio


Forma ativa cido srbico CE = 0,05 a 0,2% Como o acido benzico, a quantidade presente de forma cida ativa dependente do pH da soluo. um dos conservantes com menor toxicidade oral, entretanto pode causar irritao da pele em produtos de uso tpico cido srbico solvel em lcool e propilenoglicol Seu sal muito solvel em gua e moderamente solvel em etanol.

steres do cido p-hidroxi benzico (Parabenos)


Metilparabeno

Solvel em glicerina e leos CE = 0,05 0,25% Conservante em uma ampla variedade de pH


Propilparabeno
Solvel em lcool CE = 0,02 0,04% Mais efetivo quando usado em associao com o metilparabeno Combinao: 0,18% de metil + 0,02% de propilparabeno

Ambos uso oral, tpico, oftlmico, parenteral Sobre as mucosas pode ocorrer sensibilizao

CONSERVANTES PARA USO TPICO

CONSERVANTES PARA USO TPICO

lcoois e glicis

Derivados orgnicos mercuriais (Produtos oficinais)


Acetato de fenilmercrio (0,002 0,01%) Nitrato de fenilmercrio (0,002 0,01%) Timerosal 1g/1mL gua e 12 mL de lcool (0,001 a 0,02%)

lcool etlico lcool isoproplico muito txico para uso oral (CE mesma que o etanol) Propilenoglicol Glicerina lcool benzlico

Sais de base de amnio quaternrio (Produtos oficinais)


Cloreto de benzalcnio (0,004 0,02%) Cloreto de benzetnio (0,01 0,02%) Cloreto de cetilpiridnio (0,01 0,02%)
Todos possuem muitas incompatibilidades (substncias aninicas, tensoativos no-inicos em > conc., citratos, iodetos, nitratos, permanganatos, etc.

cidos orgnicos

cido benzico cido srbico

steres do cido p-hidroxibenzico (Parabenos)

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CONSERVANTES PARA USO OFTLMICO


Preparaes dever ser estreis e as de dose mltipla devem conter conservantes

CONSERVANTES PARA USO OFTLMICO


Clorobutanol

Odor e sabor semelhante a cnfora Difcil dissoluo em gua (1 g/125 mL) CE = 0,5% Incompatibilidades

Acetato e Nitrato de Fenilmercrio Timerosal cido Feniletlico Benzoato de Sdio Clorhexedina Cloreto de Benzalcnio

Cloreto de Cetilpiridnio Clorobutanol EDTA Dissdico Metil e Propilparabeno

Nitrato de prata e sais sdicos de sulfonamidas Hidrolisa-se a cido clordrico em solues com pH neutro ou superior sol. tamponada pH 5,0 a 5,5

Atividade perdida devido aos recipientes de polietileno (adsoro) Inativado pelo Tween 80 e polivinilpirrolidona

Propionato de Sdio

ANTIOXIDANTES E AGENTES QUELANTES

Antioxidantes

Substncias que previnem ou inibem as oxidaes: adicionadas s formas farmacuticas, protegem os componentes da formulao suscetveis degradao qumica por oxidao.

ANTIOXIDANTES

Quelantes

Compostos orgnicos que podem formar complexos com ons metlicos e, dessa forma, inibir a capacidade cataltica dos ons metlicos nos processos de oxidao

ANTIOXIDANTES E AGENTES QUELANTES


ANTIOXIDANTES

Usos
Devem ser adicionados s preparaes extemporneas quando estas contm substncias (tanto a ativa como outro componente da FF), que sejam suscetveis degradao qumica por oxidao.

Sistemas aquosos
cido cido

Sistemas oleosos

ascrbico (0,05 0,3%) hidrofosfrico

BHT (0,01%) BHA (0,005 0,01%) Galhato de propila (Propilgalato) (0,005 0,15%), Galhato de decila, NDGA - cido nor-dihidroguaiartico Palmitato de ascorbila (0,01 0,2%) -Tocoferol (Vitamina E) (0,01 a 0,1%)

Bissulfito

(0,1%) e Metabissulfito de sdio (0,02 1,0%) de enxofre sulfoxilato de sdio

Dixido

Formaldedo

(0,005 0,5%)
Monotioglicerol Tiossulfato

de sdio (0,05%)

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AGENTES QUELANTES

PROPRIEDADES DE UM AGENTE ANTIOXIDANTE/ QUELANTE IDEAL

EDTA dissdico ou edetato dissdico

CE = 0,1%

EDTA cido (muito pouco solvel em gua 1 g/ 2000 mL)

CE = 0,1%

cido ctrico cido tartrico

Efetivo em uma concentrao baixa e no txica, Estvel e efetivo nas condies normais de uso, em um intervalo amplo de temperatura e pH, Solvel na concentrao requerida, Compatvel com uma grande variedade de frmacos e excipientes, Livre de odor e sabor desagradvel e picante.

PROPRIEDADES DE UM AGENTE ANTIOXIDANTE/ QUELANTE IDEAL

Incolor tanto na forma original como na forma oxidada No-txico e no-sensibilizante tanto externa como internamente na concentrao requerida, Custo razovel, No ser reativo com o material de acondicionamento e embalagem, ou seja, no deve adsorver, penetrar ou interagir com o mesmo.

AJUSTADORES DE pH, TAMPES

AJUSTADORES DE PH, TAMPES

USOS

Tampo

Substncia ou mistura de substncias que, quando presente em soluo, resiste mudana de pH pela adio de quantidades pequenas de cido ou base. Capacidade de um tampo a medida da resistncia alterao de pH da soluo, quando cidos ou bases so adicionados a ela cido Substncia que, quando dissolvida na gua, fornece ons hidrognio H+ Espcies que doam prtons, H+. Base Substncia que, quando dissolvida na gua, fornece ons hidroxila OH Espcies que podem aceitar prtons, H+.

Preparaes aplicadas as membranas sensveis, como olhos ou vias respiratrias, ou injetveis (msculos, vasos sanguneos, rgos, tecidos ou leses) pH prximo ao fisiolgico

Absoro pode ser melhorada quando alguns frmacos se apresentam em soluo na forma ionizada ou no-ionizada

Estabilidade qumica do frmaco Solubilidade aquosa de muitos frmacos que so cidos e bases fracas depende do grau no qual se ionizam em soluo (dependente do pH da mesma)

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SELEO DE UM SISTEMA TAMPO OU AGENTE DE AJUSTE DE pH

SELEO DE UM SISTEMA TAMPO OU AGENTE DE AJUSTE DE pH

Inicialmente considere a via de administrao da forma farmacutica

Sistemas menos complexos:


Se a formulao necessita apenas de um ajuste de pH em um dado valor, em geral uma soluo diluda (0,1 0,2 N) de cido clordrico ou hidrxido de sdio pode ser empregada. (Incompatibilidades do on cloreto com nion mesilato presente no frmaco - ocorre pptao). Soluo de bicarbonato de sdio injetvel - muito usada para elevar o pH de algumas preparaes parenterais. A soluo de acido brico 1,9% pode ser empregada para tamponar solues de uso oftlmico que requerem faixa de pH mais ou menos 5. Outros tampes como acetato (3,6 - 5,6), citrato (2,5 6,5) e fosfato de Sorenson (6 - 8) so adequados a situaes mais especficas.

Uso sistmico no devem ser txicas

Ex.: cido brico e borato de sdio uso em preparaes oftlmicas mas no por via sistmica toxicidade do nion borato

Preparaes lquidas para uso oral no devem ter sabor desagradvel Preparaes parenterais devem ser estreis ou esterilizveis

No devem causar irritao, independente da via de administrao

SELEO DE UM SISTEMA TAMPO OU AGENTE DE AJUSTE DE pH

Se uma soluo-tampo deve ser preparada esteja seguro


de que a substncia escolhida seja quimicamente estvel, solvel o suficiente, compatvel com outros componentes da formulao, desprovida de odor e cor, bem como de que no seja sensibilizante ou txica pela via de administrao empregada.

SELEO DE UM SISTEMA TAMPO OU AGENTE DE AJUSTE DE pH

Exemplos de Tampes e suas respectivas Faixas de pH


Faixa de pH 13 2,5 6,5 3,6 5,6 68 89 9 11 11 13 Tampo HCl Tampo Citrato Tampo Acetato Tampo Fosfato de Sorensen Tampo Bicarbonato de Sdio Tampo Bicarbonato de Sdio/Carbonato de Sdio NaOH

Exemplos de agentes acidificantes, alcalinizantes e


tamponantes

cido actico, cido brico, cido ctrico, cido clordrico,


cido lctico, Acetato de sdio, Bicarbonato de sdio, Carbonato de sdio, Citrato de sdio ou potssio, Hidrxido de sdio ou potssio, Fosfato de sdio dibsico, Fosfato de sdio ou potssio monobsico.

O verdadeiro objeto da alquimia no consiste na fabricao do ouro, mas na preparao de medicamentos Paracelso (1493-1541)

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