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O que o HIV? O HIV, vrus da imunodeficincia humana, um vrus com genoma RNA, da famlia Lentiviridae.

e. Pertence ao grupo dos retrovrus no-citopticos e no-oncognicos que necessitam, para multiplicarse, de uma enzima denominada transcriptase reversa, responsvel pela transcrio do RNA viral para uma cpia DNA, que pode ento integrar-se ao genoma do hospedeiro. O HIV foi isolado em 1983 de pacientes com AIDS pelos pesquisadores Robert Gallo, nos EUA, e Luc Montaigner, na Frana, recebendo os nomes de HTLV-111 (Vrus Linfotrpico Humano tipo lll) e LAV (Vrus Associado a Linfadenopatia) respectivamente nos dois pases. Em 1986 um comit internacional recomendou o termo HIV para denominar esse vrus, reconhecendo-o como capaz de infectar seres humanos. O HIV compartilha muitas propriedades morfolgicas, biolgicas e moleculares com lentivrus animais incluindo o vrus visna, o vrus da encefalite-artrite caprina e vrus da anemia infecciosa eqina. Como o HIV em humanos estes vrus causam doenas graves e progressivas nos animais infectados, incluindo neurodegenerao. Estudos filogenticos indicam que o HIV-1 e o HIV-2 (ver pergunta 5) tem uma origem comum a partir do SIV (vrus da imunodeficincia smia) estimando-se entre 40 e 280 anos a poca entre as separaes dos vrus. O vrion do HIV-1 tem pouco mais que 100mm e na microscopia eletrnica aparece como um core cilndrico denso circundado por um envelope lipdico. O genoma RNA contm aproximadamente 10.000 pares de bases e caracterizado pela presena de duas LTR's (Long Terminal Repeats) e nove regies, trs delas codlficadoras de protenas (gag, pol, env) e outras seis reguladoras (tat, rev, nef, vpv, vpr, vif). As regies do gag, pol e env codificam as protenas e glicoprotenas p24, pl7, gp 120, gp41 -- as enzimas transcriptase reversa, proteases e integrases (Figs. 2.1 e 2.2). 2. Com certeza o HIV o causador da AIDS? H vrias evidncias de que o HIV o causador da AIDS, entre elas: - Evidncias epidemiolgicas: Estudos realizados por diversos grupos de pesquisadores em diferentes locais mostram que tanto pacientes com AIDS quanto pessoas com risco de desenvolver AIDS (homossexuais, heterossexuais com mltiplos parceiros e seus parceiros, usurios de drogas endovenosas, filhos de mes com AIDS, etc.) apresentam em seus organismos algum fator relacionado ao HIV: anticorpos especficos, antgenos relacionados ao vrus e/ou genoma viral.

- Evidncias experimentais: apesar de no existir um modelo experimental que reproduze de forma perfeita a infeco pelo HIV em seres humanos o vrus foi inoculado e mantido em vrias espcies, sendo os primatas os animais em que o agente melhor se adapta. Macacos babunos infectados endovenosamente com o HIV-2 (ver pergunta 5) apresentam soroconverso e evoluem com linfoadenopatia, depleo dos gnglios linfticos e caquexla, um quadro semelhante ao de seres humanos com infeco pelo HIV. O estudo dos tecidos desses animais demonstra que o HIV-2 dissemina-se por todos os tecidos linfticos do organismo, assim como no homem. - Evidncias indiretas: outros retrovrus citopticos no-oncognicos causam doena semelhante a AIDS em seus hospedeiros naturais. O melhor exemplo dessa situao o SIV, vrus da imunodeficincia smia, um provvel ancestral do HIV (ver pergunta 1) que causa em macacos a sndrome da imunodeficincia smia. - Postulados de Koch: H 100 anos Robert Koch, um cientista alemo, props que, para comprovarse que um patgeno especfico causa determinada doena, esse patgeno deveria cumprir trs requisitos: 1) ser isolado de um hospedeiro doente, 2) ser isolado em cultura, e 3) o produto da cultura, inoculado num indivduo ou animal saudvel, deveria causar a mesma patologia. Um acidente

laboratorial pode comprovar esses postulados em relao ao HIV e a AIDS: trs trabalhadores de um laboratrio infectaram-se com uma cepa de HIV em cultura, proveniente de um paciente com AIDS, todos apresentaram soroconverso, um deles apresentou pneumocistose pulmonar 68 meses aps o acidente (quadro de AIDS plenamente manifesta) e os outros dois mostravam baixas contagens de linfcitos T CD4+ em sangue perifrico 25 e 83 meses aps a inoculao, sendo iniciada nessas ocasies teraputica anti-retroviral (William Blattner, comunicao pessoal - Vlll Conferncia Internacional Sobre AIDS, Berlim, Alemanha, 1993). Peter Duesberg, um pesquisador da Universidade de Berkeley, na Califmia, vm contestando sistematicamente essas evidncias, acreditando qua a AIDS seria causada pelo uso de AZT e por excesso de antgenos estranhos adquiridos, por exemplo, em mltiplas transfuses de fatores sangneos. Esse ponto de vista rebatido pela grande maioria dos pesquisadores, baseando-se nos dados descritos acima. 3. Como o ciclo vital do HIV e em que pontos podemos interferir neste com fins teraputicas? Na figura seguinte (Fig. 2.3) so descritos os principais passos do ciclo vital do HIV na clula humana. 1 - ligao de glicoprotenas virais (gp120) ao receptor especfico da superfcie celular (principalmente CD4). 2 - fuso do envelope do vrus com a membrana da clula hospedeira. 3 - liberao do "core" do vrus para o citoplasma da clula hospedeira. 4 - transcrio do RNA viral em DNA complementar, dependente da enzima transcriptase reversa. 5 - transporte do DNA complementar para o ncleo da clula, onde pode haver integrao no genoma celular (provrus), dependente da enzima integrase, ou permanecer em forma circular isoladamente. 6 - o provrus reativado e produz RNA mensageiro viral indo ento para o citoplasma da clula. 7 - protenas virais so produzidas e quebradas em subunidades atravs das enzimas proteases. 8 - as protenas virais produzidas regulam a sntese de novos genomas virais e formam a estrutura extema de outros vrus que sero liberados pela clula hospedeira.

9 - o vrion recm-formado liberado para o meio circundante da clula hospedeira, podendo permanecer no fludo extracelular ou infectar novas clulas. A interferncia em qualquer um destes passos do ciclo vital do vrus impediria a multiplicao e/ou a liberao de novos vrus. Atualmente esto disponveis comercialmente drogas que interferem em duas fases deste ciclo: nmero 4 (inibidores da transcriptase reversa) e nmero 7 (inibidores das proteases). 4. Existem outros vrus que causam AIDS no ser humano? No. Os outros retrovrus humanos determinam quadros clnicos diferentes daquele associado aos HIV-1 e HIV-2, no sendo conhecido outros agentes infecciosos que determinem situaes clnicas semelhantes a AIDS.

5. Quantos tipos de HIV existem? Existem dois tipos de HIV, denominados HIV-1 e HIV-2. O HIV-1 foi originalmente denominado vrus linfotrpico de clulas T humanas do tipo 111 (HTLV-III) ou vrus associado linfadenopatia (LAV), quando de seu isolamento em 1983, a partir de clulas de linfonodo de paciente com a sndrome da imunodeficincia adquirida (AIDS) ou com sintomas precoces relacionados a essa sndrome. Em 1985 isolou-se o HIV-2. A homologia gentica observada nos genomas provirais dos dois tipos de HIV de aproximadamente 40-45%, o que determina a codificao e sntese de diversos produtos gnicos semelhantes. Este fato justifica certa taxa de sororreatividade cruzada entre ambos, observada aos testes sorolgicos diagnsticos. Recentemente, tm sido descritas ainda variantes genmicas (subtipos) tanto de HIV- I como de HIV2, em pacientes infectados procedentes de diferentes regies geogrficas. Classificam-se assim os isolados de HIV-1 em dois grupos M (major) e O (outlier), com variabilidade gentica de at 30% no segmento env. No grupo M identificam-se nove subtipos (A, B, C, D, E, F, G, H e I) e no grupo O apenas um. Em relao ao HIV-2 descrevem-se cinco subtipos: A, B, C, D, e E. Embora ainda no conhecida, especula-se a possibilidade de variantes virais possurem diferentes ndices de transmissibilidade ou patogenicidade. Alm da variabilidade genmica interindividual, descrita acima para isolados de HIV, observa-se ainda nessa infeco intensa variabilidade entre isolados de um mesmo indivduo ao longo do tempo. Esta decorrente de erros de transcrio da enzima transcriptase reversa, formao de recombinantes in vivo ou mesmo de falhas nos mecanismos de reparao do DNA. Assim, pode-se detectar variabilidade centica de 1 a 6% nas seqncias genmicas de HIV de um mesmo indivduo, caracterizando o conceito de quasi-espcie. A gnese de variantes pode ser induzida pela presso seletiva da resposta imunitria do hospedeiro infectado, atravs da produo de anticorpos neutralizantes. 6. Qual a distribuio geogrfica mundial das variantes do HIV? O vrus HIV-1 encontra-se atualmente disseminado em todos os continentes do globo. J o vrus HIV2 possui distribuio ceogrfica por ora mais limitada e restrita a pases da frica Ocidental. Em relao a subtipos virais tm sido identificados em nosso meio isolados de HIV-1 dos subgrupos B, C, D e F, enquanto que nos Estados Unidos da Amrica, por exemplo, os isolados so apenas do subtipo B. O reconhecimento de variantes genmicas de ambos os tipos de HIV e sua distribuio geogrfica mundial til para estudos da origem desses retrovrus em diferentes grupos populacionais, a monitorizao da introduo de novas variantes em uma determinada regio ou populao e serve ainda a investigaes de epidemiologia molecular para esclarecimento de fontes comuns de infeco.

7. O HIV apresenta maior afinidade por quais clulas do organismo humano? O tropismo celular do HIV baseia-se nos mecanismos envolvidos na etapa de invaso de clulas susceptveis do hospedeiro. Para que as partculas vlrais infectantes penetrem em suas clulas-alvo, h necessidade de que ocorra interao molecular entre glicoprotenas do envelope viral extemo e receptores, expressos na membrana das ciulas-alvo. Participam desta interao inicialmente a gp 120 (glicoprotena extema do envelope) e a molcula CD4, expressa na superfcie da membrana celular. Deste modo podero se infectar clulas do organismo que exibam esse marcador de superfcie em suas membranas. Destacam-se entre essas clulas os linfcitos T auxiliadores (CD3+, CD4+, CD8-), por exibirem grandes concentraes da molcula CD4 em suas membranas. Outras clulas infectadas so as da linhagem monoctico-macrofgica, incluindo a microglia do sistema

nervoso central, as clulas dendrticas foliculares dos linfonodos e as clulas de Langerhans da pele. Observa-se ainda adeso do HIV a outras clulas, entre as quais podemos citar clulas endoteliais, neurnios, astrcitos e clulas M das placas de Peyer intestinais. 8. Que fatores de virulncia vira) influenciam no desenvolvimento da AIDS? A evoluo na histria natural da infeco pelo HIV dos estgios iniciais assintomticos para as fases avanadas (AIDS), caracteriza-se por uma contnua e progressiva deficincia imunolgica, que pode ser acompanhada e mensurada em termos de reduo das contagens de linfcitos T CD4+ circulantes. Assim, para o acompanhamento clnico-laboratorial dos pacientes infectados, seria importante definir mercadores prognsticos que pudessem prever essa evoluo, tanto do ponto de vista vlral como de fatores prprios do hospedeiro. Em relao ao vrus em si, destacarn-se entre esses fatores: - a carga viral, - o fentipo biolgico predominante nas amostras de vrus do indivduo infectado, - a existncia ou no de variantes genmicas virais resistentes aos medicarnentos e - eventualmente o subtipo genmico em si. A carga viral do indivduo infectado pode ser aferida atravs de mtodos de diagnstico molecular, baseados na amplificao de seqncias genmicas virais (DNA proviral ou RNA viral) em clulas mononucleares perifricas ou no plasma. Estudos tm demonstrado que indivduos que possuem maiores cargas virais, ou que no apresentem reduo de carga em resposta teraputica antiretroviral, apresentam potencial mais elevado de evoluo para os estgios rnais avanados da doena. Por outro lado acredita-se que o fentipo biolgico predominante entre as amostras de vrus de um mesmo indivduo pode tambm ter importncia na evoluo da doena. Assim verifica-se que em fases mais precoces da infeco, no associadas a intensa imunodepresso, predominam as cepas virais no indutoras de sinccio, macrfago-tropicas, de replicao lenta. J nas fases mais avanadas da doena, ao contrrio, passam a predominar as cepas indutoras de sinccio, linfotrpicas e de ritmo de replicao viral mais acelerado. Com o passar do ternpo verifica-se ainda que parcelas significativas das amostras virais isoladas de um indivduo exibem resistncia a drogas anti-retrovirais. Esta resistncia depende de alteraes genmicas adquiridas (ver questo seguinte) e seu surgimento revela um pior prognstico para o paciente. Discute-se ainda se diferentes variantes genmicas virais podem ter influncia na evoluo clnica dos infectados. 9. Quais so os mecanismos virais de resistncia s drogas anti-HIV? A resistncia a drogas anti-retrovirais mediada por alteraes genmicas virais, adquiridas ao longo da infeco, em decorrncia de falhas no mecanismo de transcrio reversa do RNA viral para DNA complementar, ou ainda dependendo da ocorrncia de recombinaes gnicas ou de falhas nos mecanismos de reparao do DNA. Em relao aos compostos pertencentes ao grupo de drogas inibidoras nucleosdicas de transcriptase reversa, reconhecem-se hoje mutaes genmicas especficas, que conferem a essas cepas resistncia medicamentosa. 10. Quais so os fatores virais responsveis pela dificuldade de desenvolvimento de uma vacina? A variabilidade genmica interpessoal exibida pelo HIV representa um obstculo importante obteno de um imungeno, capaz de inibir a infeco viral, causada por diferentes variantes virais. A extenso dessa variabilidade pode ser melhor compreendida ao se analisarem os diferentes subtipos de HIV-1, agrupados nos grupos M (major) e O (outlier). Classificam-se os subtipos de HIV- 1, em relao a seqncia do determinante neutralizante principal, epitopo representado por peptdio de 32 a 35 aminocidos, localizado na ala varivel V3 da glicoprotena externa viral (gp120). Esse determinante pode apresentar variao de at 30% entre os diferentes subtipos, o que aponta para real dificuldade no desenvolvimento de imungenos, que pudessem induzir proteo cruzada entre os diferentes subtipos virais. 11. Quanto tempo sobrevive o vrus no meio ambiente?

O vrus HIV bastante lbil no meio externo, sendo inativado por uma variedade de agentes fsicos (calor) e qumicos (hipoclorito de sdio, glutaraldedo). As partculas virais intracelulares parecem sobreviver no meio externo por at no mximo um dia, enquanto que partculas virais livres podem sobreviver por 15 dias a temperatura ambiente ou at 11 dias a 37C.