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envase y embalaje

Luis Prats, Laura Valle, Ramn Alonso y Nuria Herranz (ITENE)

Puesto que es muy difcil aadir al propio medicamento algn elemento anti-falsificaciones ms all de formas y/o colores difciles de imitar o algn tipo de grabado, el envase se convierte en la mejor herramienta para intentar combatirlas

Nociones sobre calidad y seguridad del envase farmacutico

urante el ao 2011, la Agencia Espaola del Medicamento lanz alertas de calidad sobre ms de 400 lotes de diferentes especialidades farmacuticas, con sus consecuentes retiradas cautelares y definitivas. Dentro de los lotes retirados, ms del 40% fueron debidas a defectos relacionados con el envase1. Estos datos corroboran la importancia del envase dentro del mundo farmacutico, donde no solo debe ser capaz de proteger y contener el medicamento, sino que tambin juega un papel imprescindible como elemento de comunicacin hacia todos los profesionales implicados en su dispensacin y/o administracin, as como hacia el mismo paciente. Por lo tanto, es de suma importancia para el laboratorio comercializador (ulterior responsable de cualquier problema que aparezca durante la vida del medicamento), controlar el envase mediante una estrecha colaboracin con el proveedor del mismo. Calidad concertada: colaboracin proveedores-laboratorio Durante el proceso de autorizacin de una nueva especialidad farmacutica, la legislacin europea no discrimina el envase como un simple elemento auxiliar, si no que lo trata como un binomio envase-medicamento, prestando gran atencin a su aportacin a la estabilidad y seguridad de la forma galnica seleccionada. Tras la confirmacin del inters de la actividad de una sustancia (en base a su eficacia, parmetros farmacocinticos), comienza el estudio de su comerciabilidad. Para ello, adems de los ensayos para determinar de forma precisa su actividad teraputica, se selecciona tanto la va de admi36 ENERO/FEBRERO12

nistracin como la forma farmacutica ms adecuada para que sea capaz de alcanzar la biofase en condiciones favorables para actuar. Ambos factores estn ntimamente ligados, pues la forma farmacutica depender de la va de administracin y viceversa. Y a su vez, sern dos de los factores de mayor importancia en el proceso de seleccin del envase, el cual deber realizarse lo antes posible, ya que debe ser incluido en numerosas fases del desarrollo del nuevo medicamento (estudios de estabilidad acelerados, suministro a los centros para la realizacin de los ensayos clnicos). En este punto es necesaria una estrecha colaboracin entre el laboratorio y los proveedores del envase. En funcin de las caractersticas del medicamento detectadas por el laboratorio (sensibilidad a la luz, al oxgeno, humedad, temperatura), se deben seleccionar los requisitos mnimos que debe cumplir el envase. El proveedor del envase analizar dichos requisitos mnimos, y podr proponer una o varias alternativas de materiales y/o tipos de envases. Una vez se tienen las dos colecciones de datos, comienza el verdadero estudio del envase, cotejando constantemente todos los factores de peso, desde su idoneidad en cada requisito hasta el propio coste del material, para la seleccin del mejor sistema de envase para el medicamento. Uno de los factores ms importantes en

las primeras fases de seleccin del tipo y material del envase es la confirmacin de la inercia qumica entre ambos elementos. Puede darse el caso de que el material de acondicionamiento primario (aquel que est en ntimo contacto con el medicamento) sea capaz de retirar el principio activo o algn otro componente desde la forma farmacutica seleccionada (proceso de sorcin), o de ceder sustancias (monmeros, metales) al medicamento, creando en ambos casos situaciones con cierta peligrosidad, como por ejemplo,una posible alteracin de la estabilidad del medicamento o de la toxicidad del mismo. Tericamente, Los materiales de envase que se encuentran descritos en las farmacopeas europea (EurPharm), americana (USP), japonesa o britnica no deberan presentar dichos fenmenos en cantidades importantes, aunque se debe confirmar con algunos ensayos. En este sentido, otro aspecto importante a tener en cuenta es la permeabilidad del polmero, definida como el paso de sustancias (oxgeno, vapor de agua, etc) desde el interior del envase al exterior y viceversa. ste parmetro resulta prioritario a la hora de definir el material de envase adecuado para cada medicamento, aspectos como la permeabilidad al oxigeno o al vapor de agua deben ser tenidos en cuenta para garantizar la adecuada conservacin del preparado farmacutico.

Figura 1: Procesos de intercambio de masas entre el envase y el medicamento

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Cuando se trata de un material de envase no descrito en las farmacopeas, bien por su novedad o por sus especiales caractersticas, la autoridad competente suele exigir la verificacin de la inercia qumica del material, por esta razn, se llevan a cabo ensayos de sustancias extrables y lixiviables (extractables & leachables). Las sustancias extrables y lixiviables son componentes del material de acondicionamiento primario que potencialmente podran pasar al medicamento. Las sustancias extrables son los compuestos que pueden migrar desde el material del envase cuando se exponen a condiciones exageradas de contacto, tales como disolventes agresivos o elevados tiempos y/o temperaturas. Y las sustancias lixiviables son aquellas que pueden migrar al medicamento bajo las condiciones normales de almacenamiento, o en condiciones aceleradas durante los ensayos de estabilidad. Los ensayos a llevar a cabo dependern en gran medida de las exigencias de la autoridad sanitaria encargada de conceder la autorizacin de la comercializacin del medicamento. Estas exigencias, a su vez, dependern tanto de la va de administracin como de la forma farmacutica seleccionada y del material del envase. La Gua sobre envases de materiales plsticos en contacto inmediato publicada por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) as lo recomienda como se puede observar en la Figura 2.

Estos ensayos, al igual que todos los relacionados con el proceso de autorizacin, son bastante costosos, tanto econmica como temporalmente, y se exigen, en ocasiones con ligeras modificaciones, en todos los territorios donde el laboratorio pretenda comercializar el medicamento. Hasta hace relativamente poco tiempo, el laboratorio o los proveedores de envases se vean obligados a repetir los ensayos o realizarlos desde un principio con todos los requisitos que exiga cada administracin. Pero gracias a la creacin del comit internacional de armonizacin (ICH) en los aos 90, se ha conseguido una convergencia en las exigencias sobre ensayos de los principales mercados farmacuticos (americano, europeo y japons), permitiendo un ahorro en los costes de la comercializacin internacional y un aumento en la velocidad de introduccin de nuevos medicamentos en diferentes pases. El ICH est constituido por expertos de las autoridades reguladoras americana, europea y japonesa, y por expertos provenientes de la industria farmacutica. Su principal funcin es la armonizacin de los requisitos para la comercializacin de medicamentos, de forma que se eviten la duplicacin de ensayos similares. Para ello, se divide en cuatro grupos de actuacin: calidad (Q), seguridad (S), eficacia (E) y multidisciplinaria (M); cada grupo se encarga de la redaccin y publicacin de guas fcilmente accesibles y enten-

dibles para poder llevar a cabo los ensayos necesarios para obtener la autorizacin de comercializacin en varios territorios. A pesar de que todo lo comentado anteriormente se refiere casi exclusivamente al periodo previo a la comercializacin, la comunicacin entre proveedor de envase y laboratorio no termina tras la puesta en el mercado del medicamento. Dicha colaboracin debera reforzarse mediante la certificacin de la empresa en la norma UNE-EN ISO 15378:2008. La norma UNE-EN ISO 15378:2008 Materiales de acondicionamiento primario para medicamentos. Requisitos particulares para la aplicacin de la Norma ISO 9001:2000, con referencias a las Normas de Correcta Fabricacin (NCF) es un mecanismo para mejorar la forma en la que se comunica el proveedor del envase con el propio laboratorio. Su estructura es idntica a la norma ISO 9001, pues no es ms que la adecuacin de dicha norma al mbito del envase farmacutico, con unos requisitos ms exigentes. Uno de los aspectos ms importantes es la gestin de los riesgos que pueden aparecer en cualquiera de los procesos implicados en la fabricacin del envase farmacutico, garantizando un anlisis tanto de su probabilidad como de su gravedad. Adems, la norma estructura una serie de controles necesarios sobre los puntos crticos del proceso, como pueda ser la

Figura 2: rbol de decisiones sobre la informacin de material plstico del envase en funcin de la va de administracin y forma farmacutica2

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que pueden apreciarse mediante aparatos relativamente sencillos tales como una simple lmpara UV o gafas con algn filtro para observar tintas especiales formando marcas de agua. Tambin se podran incluir los dispositivos RFID ms sencillos. El dispositivo RFID podra ser un adhesivo sobre el acondicionamiento primario o incluido en su estructura interna, o bien resultado de la impresin mediante tintas electrnicas. Nivel laboratorio: este nivel va ms orientado hacia el propio laboratorio y las autoridades competentes, para poder determinar si un medicamento es genuino, o se trata de una falsificacin. En general, consisten en la adicin de marcadores especiales, ya sean qumicos o RFID, que requieren anlisis concienzudos mediante el uso de aparatos ms complejos. Permiten conocer el origen del medicamento de forma precisa. Nivel de trazabilidad: sera un nivel intermedio entre el nivel supervisual y el de laboratorio. Mediante cdigos unidimensionales (cdigos de barras), bidimensionales (Datamatrix) o elementos RFID, el paciente podra utilizar algn dispositivo comn como un Smartphone y leer el cdigo, que le permitir acceder a una pgina web o aplicacin donde confirmar que el medicamento es genuino, as como acceder a informacin complementaria a la que incluye el prospecto. A su vez, esta comunicacin permitira al laboratorio recibir informacin sobre el camino que ha seguido el medicamento, aumentando la trazabilidad de sistema. Adems de los propios laboratorios, y debido al grave problema de salud que implican los medicamentos falsificados, las autoridades sanitarias de prcticamente todos los pases se estn implicando en la bsqueda de medidas para la prevencin y deteccin de las falsificaciones. De hecho, la Unin Europea ha promulgado la directiva 2011/62/UE donde se trata expresamente la prevencin de la entrada de medicamentos falsificados dentro de la cadena de suministro habitual. En el artculo 54 de dicha directiva se establece la obligatoriedad de incluir en el envase un dispositivo para poner de manifiesto la inviolabilidad previa del medicamento y un sistema para comprobar la autenticidad de cada envase individual. Para conseguirlo, la Comisin adoptar la medida mediante actos delegados. Con ello, se espera que los elementos identificadores tengan un carcter y especificacioFarmespaa INDUsTrIaL

contaminacin de los materiales, el control y calidad de los fluidos implicados (aire, agua, aceites), el flujo de la materia prima (nueva, deshecho, rechazo), la formacin continua de todo el personal implicado Y tal vez el aspecto ms importante trata sobre la comunicacin entre el proveedor de envases y el cliente, la cual debe ser continua y referida a todos los aspectos del proceso productivo, de forma que se produzca un intercambio satisfactorios entre ambos elementos de la cadena de valor del medicamento. Medicamentos falsificados: el envase como prevencin Segn la Organizacin Mundial de la Salud, aproximadamente un 10% de los medicamentos comprados en el mundo corresponde a falsificaciones3, especialmente en aquellos territorios donde el poder adquisitivo de la poblacin les dificulta enormemente la adquisicin del mismo. Pero no se trata nicamente de un problema para los pases pobres. En el primer mundo, se est observando un aumento importante de la compra de diferentes medicamentos a travs de Internet, donde el anonimato permite al comprador la adquisicin de supuestos remedios o perfectas imitaciones de medicamentos con restricciones legales para su dispensacin como las hormonas anabolizantes o medicamentos psictropos, o implicaciones psicolgicas asociadas a la imagen social y vida personal. Dichas falsificaciones se ofrecen libremente a travs de la red de redes a precios muy inferiores a los reales, y sin ningn tipo de garanta
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sobre su actividad ni sobre su seguridad/ inocuidad. A pesar de que en Europa la venta por internet de medicamentos no est autorizada. Puesto que es muy difcil aadir al propio medicamento algn elemento anti-falsificaciones ms all de formas y/o colores difciles de imitar o algn tipo de grabado, el envase se convierte en la mejor herramienta para intentar combatirlas, ya sea directamente en el material de acondicionamiento primario (por ejemplo los blisters) como en el secundario (por ejemplo la caja que agrupa varios blisters). Ante esta nueva situacin global, los proveedores de envases estn trabajando junto a los laboratorios y los centros tecnolgicos de investigacin y desarrollo en la bsqueda de nuevas soluciones y herramientas para conseguir soslayar las falsificaciones, apoyndose en el envase inteligente, el cual puede actuar desde diferentes niveles/modos: Nivel visual: son medidas que permiten al observador directo comprobar la integridad del acondicionamiento secundario (dispositivos tamper-evidence) o bien detectar la identidad real del medicamento. Son herramientas heredadas de otros campos como puede el papel moneda, y se basan en observaciones visuales sencillas, como tintas que cambian de color, hologramas En general no son excesivamente caras, y su aplicacin es sencilla. Nivel supervisual: evolucin de las anteriores. Bsicamente consisten en impresiones invisibles al ojo desnudo, pero

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nes nicas para todo el territorio europeo. La Comisin ha establecido una la consulta pblica sobre cinco tpicos que finalizar en Abril de 2012. Dichos tpicos son: Tpico 1: sobre las caractersticas y especificaciones del identificador nico. Contendr tanto un nmero de serie aleatorio como un identificador del laboratorio, lote, caducidad. Tpico 2: sobre las modalidades de verificacin. Como se podr verificar dicho identificador, y quien lo podr hacer (almacenes de distribucin, oficinas de farmacia, farmacias hospitalarias) Tpico 3: sobre la forma y la entidad responsable del almacenamiento de la informacin de los identificadores para que los elementos autorizados puedan consultarla. Tpico 4: listado de medicamentos que incluirn el identificador nico. En principio, la directiva 2011/62 solo contempla que deben incluirlo todos los medicamentos sujetos a prescripcin mdica, dejando de lado las especialidades farmacuticas publicitarias (E.F.P.). Sin embargo, tambin deja abierta una puerta a la posibilidad de exclusin para aquellos medicamentos sujetos a prescripcin facultativa en los que no se espere una falsificacin o esta carezca de impacto remarcable, y el caso contrario, medicamentos no sujetos a prescripcin mdica con alto ndice de falsificacin y/o impacto remarcable de la misma. Tpico 5: Otras cuestiones, tales como el procedimiento para la notificacin desde las autoridades hacia la comisin. Medicamentos y el medio ambiente: Ecodiseo del envase y reduccin en origen La sociedad actual esta ampliamente concienciada de la necesidad de conservar el medio ambiente frente a todas las agresiones a las que se somete el entorno. Los envases suponen uno de los puntos de actuacin prioritarios en las carteras de medidas medioambientales de todos los rganos legislativos, y el sector del envase farmacutico no se encuentra ajeno a esta problemtica. Una de las primeras medidas masivas fue la creacin de un sistema integrado de gestin (SIG) de residuos: SIGRE, el cual se encarga de la recogida mediante un sistema de logstica inversa desde la oficina de farmacia de todos los residuos de envase generados en el mbito espaol, y asegurar un correcto tratamiento de los susodichos.
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Adems, como representante sectorial, SIGRE permite que los laboratorios se acojan al sistema central de planes empresariales de prevencin de residuos (PEP) sectoriales, en vez de realizarlos de forma individual. El objetivo de estos PEP es establecer la estrategia a seguir para lograr una reduccin en la cantidad de residuos de envases generados por el sector farmacutico. Algunos de los principales beneficios de los PEP son: Valor aadido para las empresas por los beneficios tcnicos, econmicos, legales, comerciales y sociales conseguidos Disminucin de los costes por un menor uso de materias primas y energa, y en ocasiones mejora de la productividad (por ejemplo por una reduccin de los pasos intermedios) Aumento de la satisfaccin de los pacientes por la introduccin de una mejora en el diseo del envase Aun as, no siempre existe la obligatoriedad de llevar a cabo dicha reduccin, pues el laboratorio puede acogerse a limitaciones tcnicas (el proceso productivo no permite una reduccin), econmicas (relacionado con la anterior limitacin), y sobre todo, limitaciones legales respecto a la seguridad del medicamento. El ecodiseo (diseo orientado hacia la obtencin de una mejora medioambiental) puede ser abordado desde el sector del envase farmacutico desde diferentes estrategias, siendo la ms comn la mejora de la relacin entre la cantidad de medicamento envasada y la cantidad de material de envase utilizada. Algunos ejemplos seran: Acondicionamiento primario: una aproximacin podra ser el cambio de un material de envase pesado como el

vidrio en las formas de dosificacin lquidas como los jarabes por uno ms ligero como el PET. Dicho cambio podra llevarse a cabo siempre que los requisitos del medicamento sean cubiertos por el nuevo envase. Acondicionamiento secundario: muchos envases clnicos cuentan con acondicionamientos secundarios que agrupan una cantidad definida de acondicionamientos primarios (como varios blisters en una caja, y varias de esas cajas en otra mayor). Si se elimina la caja intermedia, se consigue reducir la cantidad total de envase. Acondicionamiento terciario: la eliminacin de las habituales planchas intermedias entre diferentes pisos de un palet, sumado a una mejora en la estructura de paletizacin pueden reducir de forma significativa el material de envase requerido para realizar la distribucin. Otros aspectos del envase Adems de todo lo que se desgrana en el texto, las autoridades sanitarias van aumentando las exigencias para conseguir la autorizacin de comercializacin, realizando nfasis en diferentes aspectos como la importancia del diseo de los cierres para garantizar la seguridad de los nios (cierres child-resistant) y el acceso de las personas mayores (cierres senior-friendly), la necesidad de la comunicacin de la informacin de forma comprensible hacia el paciente tanto a travs del envase como del prospecto, o la ayuda para el reconocimiento del medicamento en personas con deficiencias visuales graves gracias a la impresin braille. Como se puede comprobar, el envase es una de las partes cruciales para la industria farmacutica y las autoridades sanitarias que cada vez est sujeto a un mayor nmero de requisitos, exigiendo una importante necesidad de estrecha colaboracin entre los laboratorios farmacuticos y los fabricantes de envase, y de un creciente apoyo por parte de los centros de investigacin, de forma que se alcancen los objetivos de forma adecuada. 9
Bibliografa:
1 Agencia Espaola del Medicamento. Alertas de Medicamentos de Uso Humano. http://www.aemps.gob.es/ informa/alertas/medicamentosUsoHumano/2011/home. htm ltima consulta: 08/02/2011 2 EMEA Committee for medicinal products for human use (CHMP). Guideline on plastic immediate packaging materials European Medicine Agency, 2005 3 Organizacin Mundial de la Salud, Medicamentos falsificados, Nota descriptiva N 275 (revisada), de noviembre de 2006.

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