Antecedentes prematuro, rotura prematura de la del feto membranas (RPM) es la ms frecuente antecedente de parto prematuro, y puede conducir a la muerte

neonatal, morbilidad neonatal, y discapacidad a largo plazo. Existen pequeos estudios previos de los antibiticos para rotura prematura de membranas sugiere algunos beneficios de salud para el recin nacido, pero los resultados no fueron concluyentes. Hicimos un estudio aleatorizado multicntrico para tratar de resolver este problema.

Mtodos de 4826 mujeres con rotura prematura de membranas fueron asignados al azar 250 mg de eritromicina (n = 1197), 325 mg de amoxicilina-cido clavulnico (250 mg de amoxicilina ms 125 mg de cido clavulnico, n = 1212), tanto (N = 1192), o placebo (n = 1225) cuatro veces al da durante 10 das o hasta el parto. La medida de resultado primario fue un compuesto de muerte neonatal, enfermedad pulmonar crnica, o anomala cerebral en la ecografa antes del alta del hospital. El anlisis fue por intencin de tratar. Los resultados de dos mujeres se perdieron durante el seguimiento, y hubo 15 violacines de protocolo. Entre todos los nios nacidos de 2415 las mujeres asignadas slo eritromicina o placebo, menos tena la resultado primario compuesto en el grupo de eritromicina (151 de 1190 [12,7%] frente a 186 de 1225 [15,2%], p = 0,08) que en el grupo placebo. Entre los nicos 2260 en este comparacin, un nmero significativamente menor tena el principal compuesto los resultados en el grupo de eritromicina (125 de 1111 [11,2%] frente a 166 de 1149 [14,4%], p = 0,02). La amoxicilina-clavulnico y slo coamoxiclav ms eritromicina no tena ningn beneficio sobre el placebo, con respecto a este resultado en todos los recin nacidos o en los embarazos nicos solamente. Utilizar de la eritromicina tambin se asoci con una prolongacin del el embarazo, las reducciones en el tratamiento neonatal con surfactante, disminuye la dependencia de oxgeno a los 28 das de edad y mayores, un menor nmero de anomalas cerebrales importantes en la ecografa antes del alta, y menos cultivos de sangre positivos. Aunque amoxicilina-cido clavulnico solamente y amoxicilina-cido clavulnico eritromicina ms fueron relacionado con la prolongacin del embarazo, tambin fueron asocia con una tasa significativamente mayor de recin nacidos enterocolitis necrotizante. La eritromicina Interpretacin de las mujeres con rotura prematura de membranas es asociado con una amplia gama de beneficios de salud para el recin nacido, y por lo tanto una probable reduccin de la discapacidad infantil. Sin embargo, co-amoxiclav no puede ser recomendado rutinariamente para rotura prematura de membranas, debido a su asociacin con necrotizante enterocolitis. Un estudio de seguimiento del desarrollo de la infancia y la discapacidad despus de rotura prematura de membranas se ha previsto. Introduccin Prematuro, rotura prematura de las membranas fetales (RPM) se produce en 2.0 -3 5% de los embarazos y es la ms frecuente antecedente de parto prematuro, estando presente en 30-40% de casos.1 Aunque el perodo de latencia entre feto-rotura de membranas y el parto vara de acuerdo con la gestacin, trabajo de parto espontneo y el parto es una consecuencia y puede resultado de las complicaciones de, la prematuridad, es decir la muerte;

corto plazo la enfermedad neonatal y discapacidad a largo plazo (Incluyendo parlisis cerebral, ceguera y sordera), la complicaciones de la infeccin, incluyendo corioamnionitis, los infeccin de la herida derivada de la maternidad, y la sepsis neonatal, y la complicaciones de oligohidramnios prolongada, incluyendo hipoplasia pulmonar, neumotrax, y esqueltico deformities.1 Por lo general, feto-membrana ruptura est precedido por debilidad estructural asociada a la matriz extracelular la degradacin y la apoptosis celular, 2,3, pero en una parte sustancial proporcin de casos se asocian con subclnica chorioamnionitis.4 micro-organismos se cree que degradar las membranas fetales ya sea directamente a travs proteasas o fosfolipasas, o indirectamente por la activacin colagenasas de los miembros de la metaloproteinasa de la matriz familia.5 pruebas para el papel de la forma subclnica corioamnionitis en la rotura prematura de membranas proviene de caso-control y estudios de cohortes que han demostrado que las mujeres con rotura prematura de membranas tienen una mayor tasa de contaminacin microbiana anormal la colonizacin de las vas genitales inferiores que las mujeres que tienen partos normales, y de los estudios microbiolgicos de lquido amnitico tomadas por la amniocentesis a las mujeres con rotura prematura de membranas. Segn estudios publicados, la prevalencia global positivos de lquido amnitico en las culturas de estas mujeres es 32-35% .4 La administracin de antibiticos a la madre puede por lo tanto, mejorar la salud neonatal e infantil a largo plazo la salud mediante la prevencin de la morbilidad infecciosa en el feto, o al retrasar la progresin de parto prematuro. El ms revisin reciente de Cochrane de los ensayos de antibiticos en pPROM6 inform que los antibiticos parecen ser de beneficio en el reduccin de la tasa de infeccin materna, el retraso de la entrega, la reduccin de la tasa de infeccin neonatal, y reduccin del nmero de bebs que requieren neonatal cuidados intensivos y ventilacin durante ms de 28 das. Sin embargo, la revisin no mostr pruebas del beneficio de enterocolitis necrotizante, mayor anormalidad cerebral, sndrome de dificultad respiratoria, o la muerte (muerte del feto o de cualquiera de muerte neonatal). El objetivo de resolver la cuestin de si los efectos de antibiticos sobre los resultados neonatales son variables o si son la consecuencia de los prejuicios asociados con pequeos ensayos. Adems, se intent probar si la efectos beneficiosos descritos estn relacionados con el tipo de antibitico used.7 evidencia observacional ha implicado a un amplio rango de los organismos en la gnesis de la rotura prematura de membranas. Al decidir que los antibiticos para poner a prueba, nos planteamos la amoxicilina, coamoxiclav (Amoxicilina / cido clavulnico), clindamicina eritromicina, metronidazol y tetraciclina. La tetraciclina habra sido el antibitico de eleccin, pero es contraindicado en el embarazo debido a los daos a la del feto huesos y teeth.8 amoxicilina-clavulnico y eritromicina tienen el ms amplio espectro, la mejor oferta complementaria de la

actividades, y siempre la oportunidad de probar uno?-lactmicos y un antibitico macrlido. Participantes y mtodos Los participantes Las mujeres embarazadas eran elegibles si sus fetos fueron a menos de 37 semanas de gestacin, si RPMp estaba presente, y si la necesidad de prescribir antibiticos era incierto. Estos criterios pragmticos de entrada fueron diseadas para reflejar lo normal la prctica clnica. Las mujeres fueron excluidas si los antibiticos fueron ya se est prescrito, o si se piensa que es necesaria para la infeccin. Exclusiones tambin incluye la habitual razones por las que un mdico no daran antibiticos, es decir, entrega inmediata deseable o imparable; feto no prematura suficiente para causar preocupacin, y contraindicaciones, tales como alergia, ictericia, y el uso de teofilina, digoxina carbamazepina, disopiramida, terfenadina, astemizol o (todos los cuales estn contraindicados con eritromicina). El estudio fue aprobado por la tica de investigacin locales los comits de todos los centros de 161 participantes. Las mujeres dieron consentimiento informado por escrito. Mtodos Las mujeres fueron asignadas aleatoriamente a uno de cuatro posibles tratamientos: 325 mg de amoxicilina-cido clavulnico (250 mg de amoxicilina y 125 mg de cido clavulnico) ms 250 mg de eritromicina; amoxicilina-cido clavulnico ms placebo eritromicina, la eritromicina adems de amoxicilina-cido clavulnico con placebo, o placebo, adems de amoxicilina-cido clavulnico eritromicina placebo. Medicamentos de prueba deban ser tomadas por va oral, cuatro veces al da, durante 10 das o hasta el parto. A cada mujer se le asigna un nmero secuencial el medicamento en investigacin paquete. Los paquetes contenan los formularios de inscripcin, las formas de los resultados, y los frmacos del estudio, que eran idnticas en apariencia y peso. Un clinicalsupplies independientes empresa (DHP, Abergavenny, Reino Unido) hizo qualitycontrol los controles en todo el proceso de envasado, y 284 (2%) paquetes fueron seleccionados al azar y se analizaron externamente (Nova Laboratories) y se confirm que contienen los medicamentos asignados. La asignacin a los cuatro posibles tratamientos fue por ordenador, con seleccionados al azar bloques de cuatro. El uso secuencial de los paquetes de frmacos estudio-era un control por trimestrales de uso en cada paquete centro colaborador. Durante la duracin de esta prueba y una ensayo simultneo (ver pgina 991), 9 14 272 paquetes fueron producido. Haba 461 (3,2%) que faltan o de los paquetes perdidos. Envases vacos fueron los abiertos por los mdicos para asignar al azar, y las mujeres no dar su consentimiento. Despus de la aleatorizacin, se recogieron datos sobre todas las mujeres, con independencia de si los medicamentos del ensayo eran en realidad dispensados o tomado. A los efectos del anlisis, las mujeres se mantuvo en el grupo de tratamiento al que fueron asignada (es decir, la intencin de tratar los anlisis se reportan).

Los cdigos de desenmascaramiento se llevaron a cabo en la farmacia Departamento de Leicester Royal Infirmary, Reino Unido. Estudiar el tratamiento no fue revelado, incluso despus del parto, a menos que no haba una razn mdica para hacerlo. El juicio medicamentos se dieron a conocer en 11 casos durante el tratamiento (en nueve casos, los mdicos estaban al tanto, y en dos el las mujeres solas se les inform), en todos los casos el personal del ensayo no tena conocimiento de la asignacin al tratamiento. Los datos sobre estas mujeres han sido incluidos en el anlisis. Si un acontecimiento adverso grave que podra haber estado relacionado a los medicamentos del estudio se sospechaba, la oficina de ensayo fue contactado. Un evento adverso grave se defini como fatales o que amenazan la vida, a minusvalas o incapacidades, que requiere una estancia hospitalaria prolongada, dando como resultado congnita anomala o cncer, o irreversible. Tres formas de un solo lado se completaron en la entrada, en el la descarga de la madre despus del parto, y en la muerte o la descarga de su beb si l o ella fue admitida en un neonatal unidad de cuidados intensivos o una unidad de cuidados especiales. Los datos incompletos e inconsistentes se verificaron en la fuente y corregirse. Los datos fueron manejados de acuerdo con el Reino Unido Consejo de Investigaciones Mdicas directrices para buenas prcticas clnicas prctica en trials.10 El juicio se registr con los datos Ley de Proteccin de la Universidad de Leicester. El Reino Unido conjunto de datos fue del 100% completa y global del conjunto de datos fue 99,9% de avance. Todos los datos fueron introducidos y verificada por dos personas en dos ocasiones separadas. Una muestra aleatoria de los datos peditricos (10%) fueron cotejados con la fuente documentacin. Los datos fueron exactitud dentro rangos aceptables (es decir, 0-2 0% de error). Estos controles fueron realizada en forma independiente de la persona para completar los formularios y la persona que entre los datos. Para ms informacin, incluidos los informes de necropsia cuando su caso, se recogi en los bebs que murieron. Muerte Se clasifican por el uso de una versin modificada Wigglesworth classification.11 Todas las muertes se clasificaron de forma independiente por el director de prueba y el juicio del pediatra, que eran tanto desconocen la asignacin al tratamiento. Una auditora interna fue realizada por el coordinador del estudio, y de manera aleatoria un muestra seleccionada de 10% fue verificada por S Gould (Presidente de la Investigacin Confidencial sobre Muertes al Nacer Reino Unido y la muerte en el Comit de Clasificacin de la infancia la muerte). Las muertes infantiles ser objeto de otro publicacin. Algunas caractersticas de las mujeres que participaron fueron : edad materna, edad gestacional al azar, dilatacin del cuello uterino, y las drogas recetadas (?-agonistas, corticoesteroides, indometacina, nifedipino, otros). No los datos sobre el pasado de la historia obsttrica y de otro tipo fetal o enfermedad materna fueron recolectados. Se utiliz una medida compuesta de resultado primaria de la muerte antes del alta hospitalaria, o adverso importante resultados en el beb antes de su descarga, es decir, enfermedad pulmonar crnica

la enfermedad (definida como la recepcin de oxgeno suplementario al da a la edad de 36 semanas despus de la concepcin); cerebral o importante anormalidad en la ecografa antes del alta. Las medidas de resultado secundarias fueron: la entrega dentro de 48 horas y la entrega dentro de 7 das, el modo de entrega, nmero de Los das de internacin, la prescripcin de antibiticos despus de la materna entrega y antes de la descarga (total y un plazo de 14 das de asignacin al azar), la edad gestacional del neonato durante el parto (Das); peso al nacer menor de 2500 gramos o menos de 1500 g; la admisin a cuidados intensivos neonatales o unidad de cuidado especial unidad del beb; nmero total de nios ventilados; nmero total de los bebs en el oxgeno ms de 21% a las 48 horas, los 7 das, 14 das y 28 das de edad, el sndrome de dificultad respiratoria el tratamiento con exgeno; confirmada por radiografa de trax tensioactivo; dependencia de oxgeno a ms de 28 das de edad; hemocultivo positivo indicativo de una infeccin clnica (Total y un plazo de 14 das de la aleatorizacin), y enterocolitis necrotizante presunta o probada (por radiografa o ciruga). El punto final de recoleccin de datos del alta hospital. Si hay ms de un resultado se encontr en un mltiple embarazo, el peor resultado fue utilizado en el anlisis. El anlisis estadstico Las diferencias en los resultados categricos entre la eritromicina slo y placebo solamente, co-amoxiclav solamente y placebo solo, cualquier eritromicina y la eritromicina que no, y cualquier amoxicilina-cido clavulnico y no amoxiclav co-fueron analizadas para importancia por el uso de la prueba de Z, de dos caras p-valores son citadas a lo largo. Las diferencias en los resultados entre eritromicina ms amoxicilina-cido clavulnico y el placebo, y entre cualquier antibitico (erythomycin solo, amoxicilina-cido clavulnico solo, o ambos eritromicina y co amoxiclav-) y placebo (3/1 proporcin) tambin se ensayaron para la significacin. Las diferencias entre los resultados medidos en continuo Las variables se ensayaron para la significacin mediante el uso de un desapareado prueba de t si una distribucin normal, y la prueba de Mann-Whitney de lo contrario. El protocolo especifica que los anlisis de auxiliares se llevara a cabo en las mujeres asignadas al azar a menos de 32 semanas de gestacin y en ms de 32 semanas de gestacin. El independiente de monitoreo de datos del comit mir los resultados de los anlisis provisionales realizado por el estadstico de prueba en cuatro ocasiones. El comit que informe a la juicio del director y el comit de direccin, si el azar comparaciones en el estudio haba probado ms all de duda razonable de la diferencia en un punto final importante entre el estudio y los grupos de control, y la evidencia que se espera que altere sustancialmente la eleccin de los tratamiento para los pacientes cuyos mdicos no estn seguros si recomendar antibiticos. Los criterios exactos para "Prueba ms all de toda duda razonable" no se especificaron, pero miembros de la comisin convino en que debera implicar una

diferencia de al menos 3 SD en un resultado importante. Por esta criterio, el nmero exacto de anlisis intermedios no fueron se especificaba. El comit de direccin, colaboradores y Los administradores (excepto los que produjo el anlisis confidencial) se mantuvo ignorante de la provisional resultados. Resultados Los participantes La inscripcin es del 1 de julio de 1994, el 31 de mayo de 2000. 4826 mujeres con rotura prematura de membranas fueron asignados al azar-4447 en el Reino Unido y 379 de la comunidad internacional los centros colaboradores. Dos mujeres se perdieron en el seguimiento y haba 15 violacines de protocolo: cuatro mujeres fueron inscrito en el error o tenan ms de 37 semanas de gestacin, y 11 estaban tomando frmacos contraindicados. 4809 las mujeres completaron el estudio y fueron analizadas (la figura). Adversos 12 hechos fueron denunciados ante el director del estudio y el estudio coordinador, y fueron examinados por el control de datos comit. No se encontr nada que sea grave. Las caractersticas basales entre los grupos de tratamiento fueron similares (tabla 1). La mediana de la gestacin en la entrada estaba a punto de 223 das (32 semanas). El reclutamiento, la dilatacin del cuello uterino era desconocida en el 46% de las mujeres. Esta situacin es tpica de la prctica clnica, en la que hay una resistencia a emprender Al tacto vaginal debido al riesgo conocido de la introduccin de la infeccin. La mayora de las mujeres (76,5%) recibieron corticoides para madurar los pulmones del feto. Sin embargo, el uso de ?-Agonistas para detener la mano de obra no era tan comn (8,4%). Eritromicina Muchas menos mujeres en la eritromicina sola entregado dentro de 48 horas que aquellos que recibieron placebo, y ms las mujeres en cualquier eritromicina presentaron una prolongacin de la el embarazo durante 7 das en que las mujeres no se eritromicina. No hubo evidencia de efecto sobre el tipo de parto, o en el nmero de das de estancia en el hospital. Hubo una no significativa menor tasa de prescripcin de antibiticos total de y la prescripcin de antibiticos en los 14 das asignacin al azar a las mujeres asignadas eritromicina (cuadro 2). El peso al nacer promedio fue aproximadamente el mismo para las mujeres que fueron o no fueron asignados eritromicina, y no hubo diferencias significativas en el nmero de bajo peso al nacer nios (<2.500 g), los bebs de muy bajo peso (<1.500 g), o los ingresos a cuidados intensivos neonatales o especiales (tabla 3). En los grupos de eritromicina, haba menos los bebs en el oxgeno ms de 21% a las 48 horas, los 7 das, 14 das, y 28 das de edad. En el grupo de eritromicina slo en comparacin con el grupo placebo, esta diferencia fue significativa en los bebs que requieren oxgeno suplementario a las cualquier momento y a las 48 h de edad. No hubo diferencias significativas diferencias en el sndrome de distrs respiratorio, oxgeno la dependencia en ms de 28 das de edad, los bebs que requieren oxgeno a las 36 semanas despus de la concepcin, y la sangre positiva cultura. La necesidad de un tratamiento con exgeno

surfactante fue menor con la eritromicina, slo que con placebo (Tabla 3). No hubo diferencias significativas entre los grupos fueron detectado en el nmero de recin nacidos con presunta o probada enterocolitis necrotizante, en el nmero de bebs con un exploracin de ecografa cerebral anormal antes del alta hospital, o en el nmero de muertes. Menos bebs cuyas madres fueron asignados eritromicina tena el material compuesto resultado primario (muerte, enfermedad pulmonar crnica, o anormalidad en la ecografa cerebral) que los cuyas madres fueron asignados al placebo, pero encontrar este no fue significativa (cuadro 3). El nmero de mujeres con un embarazo mltiple asignado a cada grupo fueron los siguientes: eritromicina slo Con placebo de 79 aos, slo el 76, cualquier erythromyin 156, y no eritromicina 142. No hubo diferencias significativas detectado por cualquier resultado. Cuando el singleton embarazos fueron analizados por separado, las diferencias similares a los detectados en el anlisis principal se observaron con respecto a de la admisin peso al nacer, al intensivos neonatales o especiales el cuidado, la ventilacin, la recepcin de oxgeno, y las vas respiratorias sndrome de dificultad. Se encontraron diferencias significativas entre el grupo slo eritromicina y el placebo grupo con respecto al tratamiento con surfactante exgeno (142 [12,8%] vs 187 [16,3%], p = 0,02), el oxgeno la dependencia a los 28 das de edad o ms (77 [6,9%] frente a 102 [8,9%], p = 0,03), cultivo de sangre positivo (59 [5,3%] frente a 85 [7,4%], p = 0,04), ecografa cerebral anormal (33 [3,0%] vs 53 [4,6%], p = 0,04), y el compuesto principal los resultados (125 [11,2%] vs 166 [14,4%], p = 0,02). Del mismo modo, existen diferencias significativas entre el grupo cuyas madres se les asign ninguna eritromicina y aquellos cuyas madres no fueron asignados a la eritromicina con respecto al tratamiento con surfactante exgeno (284 [12,8%] vs 346 [15,1%], p = 0,02), dependencia de oxgeno a 28 das de edad o ms (156 [7,0%] frente a 197 [8,6% p = 0,05), y el cultivo de sangre positivo (124 [5,6%] frente a 162 [7,1%], p = 0,04). La amoxicilina-clavulnico Muchas menos mujeres asignar cualquier amoxicilina-cido clavulnico a no le asign ningn amoxicilina-cido clavulnico entregado dentro de 48 horas y dentro de 7 das. No hubo diferencias detectadas en el modo de la entrega o el nmero de das en el hospital (tabla 4). Con cualquier co-amoxiclav, en comparacin con ningn co-amoxiclav, hubo un tasa significativamente ms baja de la prescripcin de antibiticos, si la madre la entrega se produjo dentro de 14 das. Este efecto fue dominada por una tasa significativamente menor de infeccin uterina (76 [6.3%] frente a 103 [8,4%], p = 0,05) con amoxicilina-cido clavulnico solamente, y (136 [5,7%] frente a 190 [7,9%], p = 0,003) con cualquier amoxicilina-cido clavulnico. El uso de cualquier co-amoxiclav no se asoci con diferencias en el peso al nacer, las admisiones a intensivo o un cuidado especial, o el nmero total de bebs con asistencia respiratoria,

en comparacin con el no uso de la amoxicilina-cido clavulnico (tabla 5). hay eran bebs un nmero significativamente menor de oxgeno ms de 21% en el grupo de amoxicilina-cido clavulnico slo que en el grupo placebo, y menos a las 48 horas y 7 das (no significativo). hay hubo diferencias significativas entre los grupos con lo que respecta al nmero de recin nacidos con dificultad respiratoria El sndrome confirmada por radiografa de trax o el nmero de los bebs que recibieron surfactante exgeno. No significativa que permite detectar diferencias en los marcadores de la crnica enfermedad pulmonar (dependencia de oxgeno a los 28 das y por encima o por recepcin de oxgeno a 36 semanas despus de la concepcin), o en cultivo de sangre positivo (tabla 5). Hubo un nmero significativamente mayor de los bebs con enterocolitis necrotizante presunta o comprobada en el de cualquier amoxicilina-cido clavulnico en el grupo que no se amoxicilina-cido clavulnicogrupo. Enterocolitis necrotizante probada fue cuatro veces mayor con amoxicilina-cido clavulnico solo que con el placebo, y 2,5 veces ms alta con cualquier amoxicilina-cido clavulnico que con amoxicilina-cido clavulnico no. No hubo diferencias significativas en el nmero de los bebs con ecografa cerebral anormal escanea antes desempear, o en la muerte. Anlisis del efecto de coamoxiclav la prescripcin en el resultado primario compuesto no mostr ningn beneficio (cuadro 5). El nmero de mujeres con un embarazo mltiple asignados al azar a cada grupo fueron los siguientes: co-amoxiclav slo el 66 por placebo, slo el 76, cualquier 143 amoxicilina-cido clavulnico, y no amoxicilina-cido clavulnico 155. No hubo diferencias significativas detectado en ningn resultado. En un anlisis de Singleton nacimientos, no existen diferencias significativas en el resultado neonatal fueron detectada entre el nico amoxicilina-cido clavulnico y el placebo los grupos, excepto para el ingreso en cuidados intensivos o especiales (869 [76,3%] vs 915 [79,6%], p = 0,005), y el total nmero de bebs que reciben oxgeno suplementario (341 [29,9%] vs 389 [33,9%], p = 0,05). La nica significativa diferencias entre los grupos asignados de cualquier amoxicilina-cido clavulnico y no hay amoxicilina-cido clavulnico eran para la admisin a intensivo o cuidados especiales (1715 [76,2%] frente a 1787 [79,1%], p = 0,02). Hubo una tasa significativamente mayor de sospecha o enterocolitis necrotizante probada (42 [3,7%] vs 26 [2,3%], p = 0,04) y enterocolitis necrotizante probada (18 [1,6%] frente a 3 [0,3%], p = 0,001) con amoxicilina-cido clavulnico slo en comparacin con el placebo, y tambin de necrotizante presunta o probada enterocolitis (74 [3,3%] vs 46 [2,0%], p = 0,009) y enterocolitis necrotizante probada (33 [1,5%] vs 11 [0,5%], p = 0,0007) con cualquier amoxicilina-cido clavulnico en comparacin con ningn coamoxiclav. La eritromicina y la co-amoxiclav En el grupo de co-amoxiclav y eritromicina, y en el grupo asignado a ninguna mujer de antibiticos, un nmero significativamente menor entregado dentro de 48 horas, que los que recibieron placebo. Resultados fueron similares para la entrega dentro de 7 das (cuadro 6). La nmero de mujeres que reciben antibiticos despus del parto y

antes de la descarga fue significativamente menor con el uso de ambos antibiticos que con placebo si el parto fue dentro de los 14 das de la aleatorizacin. El uso de ambos antibiticos (60 [5,0%] frente a 103 [8,4%], p = 0,001) y el antibitico de cualquier (223 [6,2%] frente a 103 [8,4%], p = 0,008) se asoci con infeccin uterina significativamente menor que el uso de placebo. No hubo diferencias significativas en la mediana peso al nacer, o en el nmero de admitidos de cuidados intensivos o especiales existentes entre el grupo asignado tanto los antibiticos y el grupo asignado ninguna (tabla 7). Para el los bebs cuyas madres fueron asignadas tanto a los antibiticos o los antibiticos, un nmero significativamente menor recibi oxgeno en general ya las 48 h, en comparacin con los bebs cuyas madres Se asigna el placebo. Un nmero significativamente menor recibi surfactante exgeno con cualquier antibitico en comparacin con diferencias con placebo, pero no significativo se encuentra en el nmero de bebs con los marcadores de la enfermedad pulmonar crnica (Cuadro 7). Un nmero significativamente menor en los bebs de los antibiticos tanto y los grupos de antibiticos tuvieron hemocultivos positivos indicativa de infeccin clnica, particularmente si el beb era nace dentro de los 14 das de la aleatorizacin, que en el placebo grupo. No haba una proporcin significativamente mayor de los bebs con la enterocolitis necrotizante probada con el uso de ambos antibiticos o cualquier otro antibitico que con el placebo (tabla 7). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en el proporcin de bebs con anormalidades cerebrales ecografa antes del alta hospitalaria o en el proporcin de los que murieron. Anlisis del efecto de ambos o cualquier prescripcin de antibiticos en el resultado primario compuesto no mostr ningn beneficio sobre el placebo para las mujeres con rotura prematura de membranas (Cuadro 7). El nmero de mujeres con un embarazo mltiple asignados al azar a cada grupo fueron los siguientes: eritromicina y la amoxicilina-cido clavulnico 77, placebo slo 76 aos, y el antibitico de cualquier 222. No se observaron diferencias significativas en los resultados fueron detectado. En embarazos de feto nico, el uso de dos antibiticos en comparacin con el uso de placebo se asoci con un nmero significativamente menor de admisin a cuidados intensivos o especiales (846 [76,1%] vs 915 [79,6%], p = 0,04), menor necesidad de ningn oxgeno suplementario (330 [29,7%] vs 389 [33,9%], p = 0,03), menor necesidad de oxgeno suplementario a las 48 h de aos de edad (265 [23,8%] vs 319 [27,8%], p = 0,03), un trato menos con surfactante exgeno (142 [12,8%] vs 187 [16,3%], p = 0,02), menos cultivos de sangre positivos (57 [5,1%] frente a 85 [7,4%], p = 0,03), pero una mayor proporcin de probada enterocolitis necrotizante (15 [1,3%] frente a tres [0,3%], p = 0,004). Tambin para los embarazos con feto nico, el uso de cualquier antibiticos en comparacin con el uso de placebo se asoci con la necesidad significativamente menor para cualquier oxgeno suplementario (988 [29,4%] vs 389 [33,9%], p = 0,005), menor necesidad de oxgeno suplementario a las 48 h (803 [23,9%] frente a 319

[27,8%], p = 0,008), menos el tratamiento con exgeno surfactante (443 [13,2%] vs 187 [16,3%], p = 0,009), menos hemocultivos positivos (180 [5,4%] vs 85 [7,4%], p = 0,01), menos casos de anormal cerebral Ultra ecografa (110 [3,3%] frente a 53 [4,6%], p = 0,04), y disminuyeron los casos de resultado primario (406 [12,1%] vs 166 [14,4%], p = 0,04). Sin embargo, hubo una nmero significativamente mayor de casos de necrotizante enterocolitis (41 [1,2%] frente a tres [0,3%], p = 0,004). Un anlisis de subgrupos se realiz en las mujeres que fueron asignaron al azar en la gestacin de menos de 32 semanas. lo mismo patrn de resultados se encontr como en el anlisis principal. El anlisis se hace tambin en las mujeres inscritas en el Reino Unido las unidades de maternidad y en los matriculados a nivel internacional las unidades de maternidad para la prolongacin del embarazo y el resultado primario compuesto, sin diferencias significativas Se detectaron entre los dos grupos. discusin Los resultados de este ensayo indican una serie de beneficios para la salud, en particular para los embarazos con feto nico, con el prescripcin de eritromicina, incluyendo la reduccin en entrega en 7 das despus de la aleatorizacin, la reduccin de tratamiento neonatal con surfactante, la reduccin de la tasa de de los cultivos positivos de sangre neonatal, reduccin de la crnica enfermedad pulmonar (ventilacin neonatal o de oxgeno a ms de 28 das de edad), la reduccin en la tasa de los principales cerebral anormalidad en la ecografa y la reduccin en el resultado primario compuesto de muerte, enfermedad pulmonar crnica la enfermedad y la gran anomala cerebral. aunque eritromicina fue menos efectiva que la amoxicilina-cido clavulnico en el prolongar el embarazo y la reduccin de la infeccin materna, hubo una mejor evidencia de su efecto beneficioso sobre la enfermedad neonatal, y no hubo evidencia de dao. En contraste, la co-amoxiclav se asoci con una aumento significativo en la ocurrencia de neonatal enterocolitis necrotizante. Este hallazgo se observ tambin, aunque en menor medida, en el ensayo simultneo de coamoxiclav en el pretrmino espontneo labour.9 El escrutinio de la revisin Cochrane, 6 slo un ensayo anterior (que era publicado slo como resumen) evalu el uso de coamoxiclav. En este ensayo de 62 participantes, 12 eran cinco los casos de enterocolitis necrotizante en el coamoxiclav grupo, y hay casos en el grupo placebo. Este efecto es plausible, ya que amoxicilina-cido clavulnico se sabe para seleccionar para Clostridium difficile (una causa de pseudomembranosa colitis) en los adultos. Uno de ellos sugiri mecanismos de patogenia de la enterocolitis necrotizante es colonizacin microbiana anormal del tracto intestinal una o unas pocas especies sin obstculos por competitors.13 Coamoxiclav, debido a su rango de actividad y eficacia, puede facilitar la colonizacin por ejemplo. Adems, el intestino inmaduro es capaz de absorber cualquier exotoxinas producidas intactas, lo que resulta en dao de la mucosa

y el inicio de la enterocolitis necrotizante. Nosotros por lo tanto, no se recomienda la prescripcin rutinaria de coamoxiclav para cualquier parto prematuro, ya sea un ruptura prematura de las membranas, parto pretrmino espontneo o cesrea por el parto prematuro. Adems, su uso en la neonatal periodo deben ser examinados. Los resultados tambin muestran que los indicadores de corto plazo El sndrome de dificultad respiratoria neonatal y la crnica de los pulmones enfermedad se reducen por la eritromicina. Estos beneficios efectos meramente podra ser el resultado de prolongar el embarazo, pero podra tener una base ms directa. Hay pruebas que la inflamacin o infeccin pulmonar puede ser esencial en el patogenia del sndrome de dificultad respiratoria neonatal y la enfermedad pulmonar crnica. Los estudios de los constituyentes de lavado broncoalveolar de los nios que desarrollan El sndrome de dificultad respiratoria neonatal y recuperar, en comparacin con los que progresan a pulmonar crnica la enfermedad, han demostrado que los bebs que desarrollan pulmonar crnica enfermedad tienen una mayor concentracin de neutrfilos, 14 citocinas proinflamatorias (incluyendo la interleuquina 1, interleucina 6, interleucina 8), 15,16 y los marcadores de proxy de el reclutamiento de neutrfilos, como la L-selectina soluble y molcula de adhesin intercelular soluble 1 en la broncoalveolar el lquido de lavado a los 7-10 das de edad, que los que recuperarse de dificultad respiratoria syndrome.15, 17 Por otra parte hay evidencia de que la inflamacin pulmonar intrauterino es implicados en la gnesis de la enfermedad pulmonar crnica, ya que altas concentraciones del agente profibrtico potente factor de crecimiento transformante? Se han descrito en el primero el lavado broncoalveolar despus del nacimiento de los nios que van a desarrollar pulmonar crnica enfermedad.18, 19 ms evidencia de que la infeccin intrauterina o inflamacin de la pulmn est relacionado con la patognesis de la respiratoria neonatal El sndrome de la angustia y la enfermedad pulmonar crnica viene de asociaciones estos trastornos 'con la presencia de Ureaplasma urealyticum.20 Los beneficios para la salud de eritromicina en RPMp son por lo tanto no es probable que sea debido meramente a la prolongacin del embarazo, pero a una reduccin de los efectos de la infeccin pulmonar fetal y neonatal o inflamacin. Actualmente estamos planificando a largo plazo estudio de seguimiento para saber si respiratorias infantiles enfermedad se reduce por la eritromicina para RPMp. La disminucin en la ocurrencia de los principales neonatal cerebral anomala tambin puede ser debido a la prolongacin del embarazo solo, o al efecto de la reduccin de la eritromicina infeccin intrauterina o inflamacin en el feto y cerebro neonatal. Una vez ms, no hay pruebas para implicar a infeccin intrauterina o inflamacin en la fetal y neonatal dao cerebral. La corioamnionitis histolgica ,21-23 y funisitis con concentraciones elevadas de interleucina 6 y interleuquina 8 en amnitico fluid24 se han asociado con parlisis cerebral. Additionly aumento de las concentraciones de

cordn umbilical interleuquina 6 se han encontrado en los recin nacidos con evidencia ecogrfica de periventricular leucomalacia.25 Los resultados preliminares de un estudio de ms de 40 recin nacidos con muy bajo peso al nacer mostraron una fuerte asociacin entre los indicadores de la corioamnionitis y los daos a la blanca cerebral matter.26 Adems, las concentraciones de citocinas proinflamatorias y de CD40 RO-positivas las clulas T (un marcador de la exposicin al antgeno) fueron ms altos en sangre de cordn de los recin nacidos con dao en blanco importa que en los nios sin daos. La importancia de los efectos potenciales de la rotura prematura de membranas en el cerebro desarrollo en los nios se ilustra mediante los resultados de dos estudios clnicos. En la primera, Murphy y colleagues22 hizo un estudio caso-control de 59 nios con parlisis cerebral que fueron singleton y menos de 32 semanas de gestacin al nacer. Ellos encontraron que el riesgo prenatal tres ms importantes factores fueron prolongada (> 24 h) la ruptura de las membranas (Odds ratio 2,3 [IC 95% 1,2 -4 2]), corioamnionitis (4,2 [1.4 -12 0]), y la infeccin materna (2,3 [1,2 -4 5]). Los resultados de la segunda informe27 mostr un incremento de cinco veces en la probabilidad de discapacidad neurolgica grave en los bebs nacido despus de rotura prematura de membranas en la gestacin de entre 24 y 34 semanas, en comparacin con los bebs que haban nacido despus de la trabajo de parto prematuro espontneo, y que el riesgo de discapacidad estaba relacionada con la duracin de la rotura de la membrana. Dado que la eritromicina para la rotura prematura de membranas parece tener una efecto beneficioso sobre la tasa de ultrasonido-identificado anomala cerebral, que se sabe que en gran medida subestiman el dao cerebral, de 28 aos tenemos la intencin de determinar la lo eritromicina efecto dado para RPMp tiene sobre la infancia neuromotor y la funcin cognitiva, y si la discapacidad se reduce. Nuestros resultados muestran que una barata y ampliamente disponible antibitico eritromicina, cuando se administra a mujeres con RPM, tiene efectos sobre la presencia de las principales neonatal enfermedad, y por lo tanto puede tener una importante para la salud beneficiarse de las vas respiratorias a largo plazo y neurolgicos la funcin de muchos nios.