Quimiopreveno do Cncer: dos Alimentos Farmcia

Dr. Thomas Prates Ong

Lab. Dieta-Nutrio-Cncer Faculdade de Cincias Farmacuticas - USP

Cncer:
amplo grupo de doenas caracterizadas por alteraes celulares de diferentes origens. mais de uma centena de cnceres distintos: -Proliferao, diferenciao e morte celular -Expresso gnica alterada -Invaso de outros rgos

Benigna

Neoplasia

Maligna Cncer

Doena antiga

Carcinognese:

processo que origina o cncer

agentes

FSICOS

BIOLGICOS

QUMICOS

Carcinognese qumica:
Mltiplas etapas
20-40 anos

processo lento

INICIAO

PROMOO

PROGRESSO

Brasil

2003

402.109 casos

126.960 mortes

Brasil
INCIDNCIA - 2003 Cncer de pele no melanoma Prstata Pulmo Estmago Clon e reto Cncer de pele no melanoma Mama Colo do tero Clon e reto Estmago

Brasil
MORTALIDADE - 2003 Pulmo Prstata Estmago Esfago Clon e reto Mama Pulmo Clon e reto Colo do tero Estmago

Mundo

10 milhes de novos casos/ano

OMS

6 milhes de mortes/ano

Mundo
At o ano 2002

OMS
50% INCIDNCIA

15 milhes de casos/ano

maior expectativa de vida

CAUSAS
estilo de vida ocidental

Mundo
At o ano 2020

OMS
50% INCIDNCIA

15 milhes de casos/ano

1/3 PREVENO 1/3 CURA

TABAGISMO HEPATITE C DIETA

Alimentao X Cncer ?

Mortalidade (%) por cncer devido a vrios fatores

40 35 30 25 20 15 10 5 0

Doll e Peto, 1981

TABACO

ocupao, poluio, produtos industriais, lcool, comportamento reprodutivo e sexual

DIETA

Alimentao e Cncer
Doll e Peto (1981, 1992) 35% das mortes por cncer podem ser prevenidos

MODIFICAES NA ALIMENTAO

( J. Natl. Cancer Inst., 66:1192, 1981) (Cancer Res., 52:2024s, 1992)

COMMITTEE ON DIET, NUTRITION AND CANCER

(National Research Council, U.S.A, 1982)

A maioria dos cnceres influenciada por padres alimentares. Entretanto, os dados se mostram insuficientes para se quantificar a contribuio efetiva da dieta em relao ao risco de cncer, ou para se determinar uma eventual reduo na porcentagem do risco de cncer alcanada com modificaes na alimentao.

NUTRITION AND CANCER CONFERENCE

(Doll, R., Cancer Res., 52: 2024s, 1992)

O risco de cncer pode ser reduzido em 35% (variao 20-60%) atravs de modificaes alimentares; pequenos efeitos no risco podem ser atribudos a aditivos e traos de pesticidas presentes nos alimentos.

THE EFFECT OF DIET ON CANCER RISC Key TJ et al., Lancet, 360:861, 2002 Fatores relacionados com a DIETA respondem por 30% dos cnceres em pases desenvolvidos. OBESIDADE: > RISCO cnceres de esfago, colorretal mama, endomtrio e rim ETANOL: causa cnceres de cavidade oral, faringe, laringe, esfago, fgado e aumenta risco de cncer de mama

Alimentao e Cncer
Estudos epidemiolgicos

populaes migrantes

comparaes entre pases

alimentao e incidncia de cncer

Alimentao e Cncer
EUA Japo

Cnceres mama clon prstata estmago Nutrientes energia (Kcal) proteina (g) gordura (g) carboidrato (g) Comuns Raros
EUA

Raros Comuns
Japo %EUA

3300 99 155 385

2273 84 52 351

69 85 34 91

Alimentao - Cncer
(STATLAND, B.E., Clin. Chem., 38: 1587, 1992)

Japo (1950-75)

Ingesto: Carne, aves, ovos: Leite: Gordura: Cnceres: Mama, Clon, Pulmo: 2-3x Estmago: 40% tero: 70% 7,5 x 15 x 6 x Cevada: Batata: Arroz: 97% 50% 30%

Substncias carcinognicas em alimentos

Dioxinas e Furanos Clorofrmio, Arsnico Benzeno Aromticos Polinucleares Formaldedo Etil Carbamato

Alimentos gordurosos, peixes gua potvel Ovos, carnes cozidas, frutas, vegetais Vegetais, gros, leos Frutas Bebidas alcolicas, pes, iogurte,molho de soja

Substncias carcinognicas em alimentos

Naturalmente presentes
Cogumelos Aipo Chs Milho, amendoim Espinafre, alface beterraba Hidrazinas Psoralnicos Alcalides pirrazolidnicos Aflatoxinas Nitratos Nitrosaminas

Substncias carcinognicas em alimentos

Produzidas durante o processamento
Fermentao Defumao, salga, frituras Grelhar carnes, defumao Grelhar carnes ou peixes Etilcarbamato Nitrosaminas Hidrocarbonetos aromticos polinucleares Aminas heterocclicas e Nitropirenos

Alimentao e Cncer

250 estudos epidemiolgicos

Frutas e Hortalias

PROTEO CONTRA O CNCER

http://www.5aday.gov/

1991

2003

http://www.5aday.gov/

Substncias anticarcinognicas em alimentos

Substncias anticarcinognicas em alimentos

Vitaminas Minerais Flavonides Catequinas Antocianinas

Carotenides Isoprenides

Isotiocianatos Isoflavonas

Quimiopreveno do Cncer?

Quimiopreveno do Cncer

Uso de uma ou mais substncias qumicas com o objetivo de inibir, retardar ou reverter o processo carcinognico antes do surgimento do cncer.

Quimiopreveno do Cncer
Frmacos sintticos Tamoxifeno Raloxifeno Aspirina Sulindac Frmacos naturais Vitamina A cido Retinico cido Flico Selnio Licopeno

Quimiopreveno do Cncer

Frmacos naturais de frutas, hortalias, ervas e especiarias

Surh, Y-J. Nature Rev. Cancer, 3: 768-780, 2003.

Quimiopreveno do Cncer
Agente Quimiopreventivo ideal Elevada eficcia Reduzida ou nenhuma toxicidade Mecanismo de ao conhecido Consumvel por via oral Aceitao humana Reduzido custo

Dos Alimentos Farmcia: Desenvolvimento de um agente quimiopreventivo contra o cncer

Estudos epidemiolgicos
-Observacionais: grupos da populao -Alimentos e substncias de interesse -Estabelecem correlaes

Estudos experimentais
-Cultura de clulas e animais -Eficcia, toxicidade e mecanismos de ao -Relao causa-efeito

Estudos clnicos
-Fase I, II e III -Farmacocintica, toxicidade e eficcia -Padro ouro

Laboratrio de Dieta-Nutrio-Cncer Depto. De Alimentos e Nutrio Experimental Faculdade de Cincias Farmacuticas - USP Desde 1987 Linha de pesquisa introduzida pelo Prof. Fernando Moreno

Identificar compostos bioativos de frutas e hortalias com potencial quimiopreventivo contra o cncer

Objetivos

Elucidar seus mecanismos de ao quimiopreventiva contra o cncer

Laboratrio de Dieta-Nutrio-Cncer Depto. De Alimentos e Nutrio Experimental Faculdade de Cincias Farmacuticas - USP Interesses: -Hepatocarcinognese -Qumiopreveno -Derivados isoprnicos de frutas e hortalias -Proliferao Celular -Apoptose -Danos no DNA -Metilao do DNA -Expresso gnica

Laboratrio de Dieta-Nutrio-Cncer Depto. De Alimentos e Nutrio Experimental Faculdade de Cincias Farmacuticas - USP
Experincia com Derivados isoprnicos: -Carotenides -Retinides -Geraniol -Farnesol -Geranilgeraniol -Beta-ionona -Esqualeno -cido urslico -cido oleanlico

Laboratrio de Dieta-Nutrio-Cncer Depto. De Alimentos e Nutrio Experimental Faculdade de Cincias Farmacuticas - USP Modelos de Hepatocarcinognese
Dentre os melhores modelos para estudos in vivo de neoplasias

Ratos

Seres humanos
Virchows Arch., 431: 391, 1997

Modelo de Hepatocarcinognese do Hepatcito Resistente

DEN 2-AAF + HP S S 1ANO

8 semanas

Iniciao

Promoo

Progresso

Espndola et al. Geranylgeraniol and -ionone inhibit hepatic preneoplastic lesions, cell proliferation, total plasma cholesterol and DNA damage during the initial phases of hepatocarcinogenesis, but only the former inhibits NF-kB activation. Carcinogenesis, 2005.

semanas

2
DEN

5
2-AAF HP 2-AAF

7
S

gua leo de milho - controle Geranilgeraniol (GGO) 8 mg/100 g pc Geranilgeraniol (GGO) 16 mg/100 g pc Beta-ionona (BI) 8 mg/100 g pc Beta-ionona (BI) 16 mg/100 g pc

CH = CHCOCH3

CH2OH hhH

Incidncia de ndulos (%)

100 75 50 25 0 CO GGO8 GGO16 BI8 BI16

*

90

Nmero mdio de ndulos/animal

80 70 60 50 40 30 20 10 0 CO GGO8 GGO16 BI8 BI16

*

* *

Imuno-marcao pela GSTP em foco de hepatcito considerado persistente (observar bordas bem definidas e colorao homognea). Aumento 10X. T.P.O. 2001

Nmero de LPN GSTP + persistentes/cm2 10 20 30 40 50 0 CO

GGO8

GGO16 BI8 BI16

* *

0,80 tamanho das LPN GSTP + persistentes (mm2) 0,60 0,40 0,20 0,00 CO GGO8 GGO16 BI8 BI16

* *

% da rea do corte ocupada pelas LPN GST-P + persistentes 10 12 14 0 CO 2 4 6 8

GGO8

GGO16 BI8 BI16

* *

Ncleos de Hepatcitos Marcados pela Bromodesoxiuridina (BrDU)

Normal or surrounding area PNL area

BrdU labeling index (%)

0 N CO GGO8 GGO16 BI8 BI16

Cometas grupo normal

Cometas grupo controle

Cometas grupo GGO16

Corpsculo Apopttico Detectado por Microscopia de Luz Normal Transmitida

Normal or surrounding area PNL area

4 Apoptosis index (%)

0 N CO GGO8 GGO16 BI8 BI16

comprimento dos cometas (micra) 100 110 80 N CO GGO8 GGO16 BI8 BI16 90

Total plasma cholesterol concentration (mg/dL)

120 100 20 40 60 80 0 N CO

# *

GGO8 GGO16 BI8 BI16

* *

Ativao de NF - kappa B
N CO BI8 BI16 GGO8 GGO16

14 Relative amount of p65 protein (arbitrary units) 12 10 8 6 4 2 0 N CO BI8 BI16 GGO8 GGO16

# *

Agradecimentos

Prof. Fernando Salvador Moreno

Alessandra, Aline, Ana Lcia, Bianca, Carlos, Clarissa, Elaine, Joice, Mariana, Mnica, Renato, Renata e Rogrio CNPq, FAPESP e CAPES