ANESTSICOS INHALATORIOS Y PREANESTSICOS

RESUMEN: La prctica de Anestesia se realiz con el objetivo de comprobar el efecto anestsico del eter y sevoflurano, as como la interaccin del primero con dos benzodiacepinas: el diazepan y con midazolam. Para esto primero se pes los cobayos para calcular las respectivas dosis de los cobayos, luego de aplicar los frmacos se controlaron los signos vitales cada cinco minutos por quince minutos. Luego se aplic ter (0,1 mL) en una torunda de algodn y se introdujo en una cmara, se control la frecuencia respiratoria para observar el momento en que se llega a la hipnosis, para esto se esper a que la frecuencia respiratoria llegue a la mitad de su estado basal. Luego se retir al cobayo de la cmara y se controlaron sus signos vitales cada cinco minutos hasta su recuperacin total. El resultado fue que en la aplicacin del ter solo, no se lleg a ver anestesia porque la cantidad y el tiempo de contacto con el ter no fueron suficientes como para producirlo. En los otros casos se analizaran en la parte de discusin. En todos los casos a excepcin del primero se encontraron el tiempo de duracin y el tiempo de recuperacin del anestsico.

II

INTRODUCCIN: Los Agentes anestsicos inhalatorios (AAI) son sustancias voltiles empleadas en algunos procedimientos quirrgicos tanto sobre humanos como sobre animales para aumentar el umbral de sensibilidad al dolor y eliminar el estado de vigilia. La historia de la anestesia tiene algo menos de 150 aos de antigedad. Hasta antes de 1846, las operaciones quirrgicas se reducan a casos de emergencia, como amputaciones, drenaje de abscesos o extraccin de piedras de la vescula biliar, no solamente eran altamente dolorosas, sino que frecuentemente se inducan infecciones fatales (tampoco existan la antisepsia y los antibiticos). Es interesante observar que desde el siglo XVIII los qumicos haban sintetizado sustancias con propiedades analgsicas como el xido nitroso, como Priestley en 1776. Pero cmo se poda pensar en mtodos para combatir el dolor en una poca en que a pocos kilmetros del sitio donde se producan estos descubrimientos se estaba enviando a la hoguera a gente acusada de brujera? El descubrimiento de la anestesia general sucedi en el "lejano" oeste norteamericano, donde Horacio Wells, un dentista observador, not que en una feria un voluntario inhal xido nitroso (Gas hilarante) sin mostrar ningn tipo de reaccin dolorosa al golpearse una pierna con una silla, en medio de su crisis hilarante, a pesar de que la herida incluso haba sangrado.

Al da siguiente, Wells le pidi a un colega que le extrajera un diente estando bajo el efecto del "gas hilarante", observndose ausencia absoluta de dolor y ninguna complicacin. Sin embargo, y despus de haber realizado varios experimentos exitosos, Wells no pudo demostrar lo mismo en una sala de operaciones entre cirujanos, pues el paciente despert en medio de la ciruga emitiendo terribles alaridos. Correspondi a William Morton, otro dentista de Boston, realizar exitosamente esta demostracin al ao siguiente (1846); este conoca del trabajo de Wells y estaba atento a la informacin qumica sobre gases de posible uso anestsico. En 1800, Faraday haba descrito efectos similares a los del xido nitroso con la administracin de ter dietlico, Morton utiliz el ter para su demostracin y parte de su xito se debi al empleo de un dispositivo ideado por l mismo, que permita la administracin del gas en una forma ms controlada que la usada por Wells; HABA NACIDO LA ANESTESIA GENERAL. A partir de ese momento, se descubrieron otros gases con propiedades anestsicas, como el ciclopropano, el cloroformo, el enflurano, el isoflurano, el halotano, etc. En la actualidad, el anestesilogo emplea "cocteles" de frmacos antes y durante la ciruga. La llamada medicacin preoperatoria, aquella que recibe el paciente antes de ser conducido al quirfano, busca disminuir la ansiedad normal del paciente, sin producir somnolencia excesiva, facilitar la induccin (el inicio de la anestesia) sin prolongar la emergencia (la salida de la anestesia), inducir amnesia durante el periodo quirrgico manteniendo la cooperacin del paciente antes de que ste pierda el conocimiento, aliviar el dolor pre y postoperatorio (si se presentara) y minimizar algunos de los efectos adversos de los anestsicos, como salivacin, bradicardia o vmito. Usualmente se utilizan dos o tres drogas diferentes, siendo las ms utilizadas los hipnticos, los tranquilizantes, opiceos (sustancias con efecto de tipo morfnico), antiemticos (contra el vmito) y anticolinrgicos; recordndose de manera importante las caractersticas particulares de cada paciente (gravedad del padecimiento, sexo, estado nutricional, edad, etc.) en la eleccin final de las drogas empleadas. OBJETIVOS Demostrar el efecto anestsico del ter y sus derivados (Sevoflurano). Demostrar la interaccin farmacolgica entre el ter (anstsico general) y dos benzodiacepinas: el Diazepan y el Midazolam, determinando adems cul de ellos es el mejor y ms recomendable. Identificar la importancia clnica de una adecuada combinacin anestsica

III MATERIALES Y MTODOS MATERIALES: 1 ampolla de diazepam 1 ampolla de midazolam 3 ml de eter 1ml de sevofurano 2 jeringas de 1ml 1 estetoscopio MTODOS: Para la realizacin de sta prctica fueron necesarias 4 cobayos medianos con los que se realizaron los siguientes pasos: Primero tomamos los signos vitales basales: frecuencia cardiaca y frecuencia respiratoria. Despus se peso a cada cobayo para determinar la dosis de frmaco que le corresponda: 1 cobayo: 6mg/kg de diazepam por va intramuscular 2 cobayo: 1mg/kg de midazolam por va intramuscular 3 cobayo: 1ml de ter por va inhalatoria (cmara de anestesia) 4 cobayo: 1ml de sevofurano por va inhalatoria (cmara de anestesia) Luego de aplicar el diazepam y midazolam se fueron controlando los signos vitales cada 5 minutos durante 15 minutos. En el caso del ter y sevofurano, luego de introducir al cobayo en la cmara de anestesia se fue controlando la frecuencia respiratoria cada 5 minutos hasta registrar que sta fuera la mitad del valor basal; momento en el que se extrajo el cobayo de la cmara. Luego de controlar los 15 minutos con los cobayos a los que se aplic el diazepam y midazolam se los introdujo a su respectiva cmara de anestesia (en la que previamente se haba colocado un algodn con 1ml de ter) donde se los mantuvo hasta que su frecuencia respiratoria fuera la mitad de su valor basal (momento en el que se los extrajo de la cmara) Finalmente elaboramos los cuadros correspondientes, indicando las variaciones en la frecuencia cardiaca y respiratoria con cada uno de los 4 frmacos; as como los tiempos de latencia, duracin y recuperacin alcanzados al administrar los anestsicos (ter y sevofluorano)

IV RESULTADOS: Cuadro N1: Resultado para el Diazepam + ETER.

SOLO CON DIAZEPAM LUEGO DE SACARLO DE LA CMARA

DATOS FC FR

BASAL 188 90

5' 188 90

10' 170 87

15' 170 85

23' 140 86

Cuadro N2: Resultados para el Midazolam + ETER.

SOLO CON MIDAZOLAM LUEGO DE SACARLO DE LA CMARA

DATOS FC FR

BASAL 170 164

5' 150 115

10' 150 97

15' 127 84

19' 80

Cuadro N3: Resultados para el ter:

DENTRO DE LA CMARA LUEGO DE SACARLO DE LA CMARA

DATOS FC FR

BASAL 146 125

1' 75

6' 27 80

10' 28 100

12' 150 120

Cuadro N4: Resultados para el Sevoflurano.

DENTRO DE LA CMARA LUEGO DE SACARLO DE LA CMARA

DATOS FC FR

BASAL 110 116

3' 48 84

8' 120 128

13' 116 114

Cuadro N5: RESULTADOS DE LOS TIEMPOS FARMACOCINTICOS DE CADA FARMACO. T. DE LATENCIA DIAZEPAM + ETER MIDAZOLAM + ETER ETER SEVOFURANO 2 4 3 T. DE DURACIN T. RECUPERACIN 47 38 30

8 17,9 Solo excitacin y delirio: 326 5

V DISCUSIN: En el cuadro n 1 podemos observar los datos obtenidos con el diazepam y el ter. Inicialmente observamos que el diazepam, por su efecto como depresor del sistema nervioso central (es una benzodiazepina que acta de forma alosterica sobre los receptores GABA A, potenciando su efecto en la apertura de canales cloro) genera un leve descenso en la frecuencia cardiaca y respiratoria del cobayo, entre los minutos 10 y 15. Posteriormente luego de haber colocado el cobayo en la cmara de anestesia y extraerlo (a los 6 minutos) se registr un marcado decremento de la frecuencia cardiaca, pero un leve descenso de la respiratoria. En el cuadro n2 podemos observar los datos obtenidos con el midazolam, que al igual que el diazepam es una benzodiazepina, lo que llama aqu la atencin es que ste frmaco genera un decremento demasiado intenso y brusco, de la frecuencia cardiaca y respiratoria, llegando incluso a registrarse la mitad del valor de la frecuencia respiratoria basal (84 respiraciones/minuto) a los 15 minutos de aplicado el frmaco. Esta situacin nos permite comprobar el principal efecto adverso del midazolam, que es el poder ocasionar un paro cardiorespiratorio. Posteriormente luego de haber colocado el cobayo en la cmara de anestesia y extraerlo (a los 4 minutos) se registr un nuevo descenso de la frecuencia respiratoria, pero en este caso muy leve (80 respiraciones /minuto) Si comparamos el efecto del diazepam con el del midazolam, sin duda es ms seguro y confiable usar del diazepam, ya que solo genera una leve depresin de la frecuencia cardiaca y respiratoria. En el cuadro n3 podemos observar los resultados obtenidos con el ter, en este caso hay que sealar que si bien el ter es un anestsico inhalatorio que genera depresin del sistema nervioso central ( ya sea actuando como agonista directo de los receptores GABA, abriendo canales de potasio o bloqueando los receptores AMPA) los resultados obtenidos y presentados en el cuadro, no corresponden al efecto del ter sino ms bien al hecho de que al cobayo le empez a faltar el oxgeno antes de que el frmaco tuviera efecto, por ello podemos observar que inicialmente la frecuencia cardiaca desciende hasta 80 latidos/ minuto pero luego empieza a acelerarse, como respuesta compensatoria a la deficiencia de oxgeno en el cuerpo del cobayo. Adicionalmente sta situacin tambin gener somnolencia, haciendo creer que se haba alcanzado la fase de anestesia quirrgica, sin embargo a los pocos segundos de haber extrado el cobayo de la cmara, ste se recuper, su frecuencia cardiaca y respiratoria se estabilizaron e incluso el cobayo empez a correr.

Nosotros consideramos que el factor causante de que no se lograra la anestesia, fue que la cantidad de ter utilizada era la misma para todos los cobayos, sin tomar en cuenta que los pesos eran distintos y que mientras ms grande era el cobayo, ste ocupaban ms espacio en la cmara y dispona de menor oxgeno, por lo tanto se requera que el anestsico hiciera efecto en menor tiempo antes de que se acabara el oxgeno disponible y el cobayo se asfixiara. En el cuadro n 4 podemos observar los resultados obtenidos con el sevoflurano, un anestsico inhalatorio que acta bloqueando los canales de sodio y potencia los receptores GABA A. En este caso si se alcanz la anestesia quirrgica, en un tiempo de tan solo 3 minutos. La frecuencia cardiaca sufri un decremento demasiado intenso y brusco (lleg a menos de la mitad del valor basal), mientras que la respiratoria tuvo un descenso moderado. Luego de extraer el cobayo de la cmara, la frecuencia cardiaca y respiratoria se fueron estabilizando, registrndose a los 13 minutos valores muy similares a los basales. Finalmente en el cuadro n 5 podemos observar los tiempos de latencia, duracin y recuperacin para cada uno de los frmacos, salvo para el ter con el que solo se logr la fase de excitacin (fase II de la anestesia) y no la de anestesa quirrgica, debido al uso de una cantidad insuficiente de frmaco. Lo resaltante de ste cuadro es que, como podemos ver, el diazepam y midazolam actan como frmacos preanestsicos, que ocasionan que el efecto anestsico del ter se manifieste ms rpido, pues como vemos en el caso de usar solo ter a los 326 recin se haba conseguido la excitacin (II fase de la anestesia), mientras que con el diazepam y midazolam a los 2 y 4 minutos respectivamente ya se haba conseguido la anestsia quirrgica (fase III de la anestsia). Entre ambas benzodiazepinas definitivamente el diazepam es ms rpido; sin embargo si analizamos el tiempo de duracin vemos que el del midazolam es ms prolongado, por lo que en caso de una intervencin quirrgica, ste nos dara ms tiempo para operara con ms tranquilidad y calma (no obstante no podemos olvidar su intenso efecto depresor sobre la frecuencia cardiaca y respiratoria) Finalmente con respecto a su tiempo de recuperacin podemos ver que la diferencia es muy corta (9 minutos) por lo que su comparacin no es de gran significancia. Con respecto al sevoflurano podemos observar que acta rpidamente (3 minutos), pero su tiempo de duracin tambin es muy corto (solo 5 minutos), por lo que puede usarse en intervenciones quirrgicas rpidas y sencillas; pero eso s, sin olvidar que ste puede generar depresiones muy intensas y moderadas de la frecuencia cardiaca y respiratoria.

VI CONCLUSIONES: De la Prctica podemos concluir: Se comprob el efecto anestsico que tienen el ter y el Sevoflurano, demostrndose que ste ltimo tiene mejores efectos anestsicos, aunque tambin genera depresiones ms intensas en la frecuencia cardiaca y respiratoria. Demostramos que la interaccin farmacolgica que se establece entre el ter y las benzodiacepinas es una interaccin farmacodinmica positiva, ya que las benzodiazepinas actan como preanestsicos y permiten que el efecto del ter sea ms intenso y se manifieste con mayor rpidez. Con respecto a cual de las dos benzodiacepinas es la mejor comprobamos que el diazepam es ms efectivo y seguro, pues su tiempo de latencia es menor y la depresin que genera en la frecuencia cardiaca y respiratoria es muy leve.

La combinacin de anestsicos generales, como el ter o sevofluorano con preanessicos, como las benzodiazepinas es muy efectivo, ya que permiten un efecto ms potente, un periodo de latencia ms corto, un periodo de duracin ms prolongado y una recuperacin ms segura VII BIBLIOGRAFA: GOODMAN & GILMAN. 2006 Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica. 10 ed. Ed McGraw-Hill Interamericana. Mxico D.F. BERTRAN G. KATZUNG.2010. Farmacologa Bsica y clnica 11ed.McGrawHill Interamericana. Mxico http://www.galeno21.com/INDICE%20FARMACOLOGICO/FENITOINA/articulo. htm http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/druginfo/meds/a682007-es.html http://www.ropana.cl/Toxivet/Estricnina.htm

ANEXOS 1. SEVOFLUORANO FARMACODINMICA: Es un agente anestsico lquido no inflamable que se administra por vaporizacin, y qumicamente es un derivado fluorinado del ter metil isopropilo, que induce una prdida de conciencia suave y rpida durante la induccin inhalatoria y una rpida recuperacin despus de su discontinuacin. La induccin se desarrolla con un mnimo de excitacin o signos de irritacin respiratoria, sin evidencia de la hipersecrecin traqueobronquial y estimulacin del sistema nervioso central. Al igual que otros anestsicos, Sevoflurano reduce la funcin respiratoria y la presin arterial en forma dependiente de la dosis; sin embargo, tiene mnimos efectos sobre la presin intracraneal (PIC) y preserva la respuesta del CO2. No afecta el funcionalismo renal, incluso despus de una prolongada exposicin a la anestesia (9 horas). Estudios preclnicos demostraron que Sevoflurano no reduce la perfusin miocrdica ni los niveles de flujo sanguneo en hgado, rin y cerebro. En estudios clnicos se observ que el umbral arritmognico de Sevoflurano inducido por la epinefrina es comparable al de Isoflurano y que la incidencia de isquemia o infarto al miocardio en pacientes de riesgo fue comparable entre Sevoflurano e Isoflurano. Como el sevoflurano presenta una baja solubilidad en la sangre, se piensa que las concentraciones alveolares podran aumentar rpidamente durante la induccin y rpidamente descenderan luego de discontinuar su administracin. FARMACOCINTICA: DISTRIBUCIN: Se distribuye en el organismo y cruza la barrera hematoenceflica. METABOLISMO Y ELIMINACIN: menos del 5% del Sevoflurano absorbido es metabolizado por el citocromo P 450 isoforma 2E1 a hexafluorisopropanol, con liberacin de fluoruro inorgnico (HFIP) y CO2; el HFIP es conjugado con glucurnido y se elimina por la orina. No origina cido trifluoroactico. Ms del 95% del Sevoflurano absorbido es eliminado a travs de los pulmones. ELIMINACIN: Renal y Pulmonar. EFECTOS FARMACOLGICOS: Es un anestsico general inhalatorio del grupo de los teres halogenados. Est indicado para la induccin y mantenimiento de la anestesia general en diversos tipos de ciruga, particularmente ciruga de corta estancia hospitalaria en adultos y nios. EFECTOS ADVERSOS: Como otros anestsicos voltiles, se ha observado hipotensin arterial y bradicardia relacionada con la profundidad de la anestesia. La mayora de efectos adversos son leves a moderados y transitorios. Nusea y vmito en el postoperatorio, como una secuela comn de la ciruga y la anestesia general, que puede deberse al anestsico o a otros frmacos usados en el transoperatorio o en el postoperatorio o a respuesta del paciente a la ciruga.

2. MIDAZOLAM PRESENTACIONES: Comprimidos de 7.5 mg Ampollas de 5 ml conteniendo 5 mg (1 mg/ml) Ampollas de 3 ml conteniendo 15 mg (5 mg/ml) Ampollas de 5 ml conteniendo 25 mg (5 mg/ml) Ampollas de 10 ml conteniendo 50 mg (5 mg/ml)

FARMACOCINTICA ABSORCIN: se absorbe rpida y completamente despus de la administracin oral. Debido al efecto del primer paso, la biodisponibilidad es de aproximadamente 40%. DISTRIBUCIN: las concentraciones plasmticas disminuyen en dos fases con vidas medias de 0,3-0,5 horas (fase de distribucin) y de 1,5-3,5 horas (fase de eliminacin); 96-98% del midazolam se liga a las protenas plasmticas. METABOLISMO: el midazolam se metaboliza rpida y completamente; 30-50% del principio activo es ya metabolizado en el transcurso del primer pasaje a travs del hgado. El principal metabolito farmacolgicamente activo es alfa-hidroxi-midazolam, cuya vida media de eliminacin es ms breve que la de la sustancia madre. No se registra acumulacin de midazolam o de sus metabolitos activos en administracin prolongada una vez por da. ELIMINACIN: el midazolam se elimina por va metablica. Los metabolitos formados son sometidos a conjugacin con cido glucurnico y eliminados como glucurnidos por va renal. FARMACODINMICA: El midazolam es un gran depresor del SNC con propiedades sedantes, ansiolticas, amnsicas, anticonvulsivantes y relajantes musculares. Como todas las benzodiazepinas potencian el efecto inhibitorio del cido gamma aminobutrico (GABA) sobre las neuronas del SNC por unin a los receptores de las benzodiazepinas. Estos receptores se localizan cerca de los receptores GABA en los canales del cloro dentro de la membrana celular neuronal. La combinacin GABA ligando/receptor mantiene un canal abierto de cloro produciendo hiperpolarizacin de la membrana quedando la neurona resistente a la excitacin. EFECTOS FARMACOLGICOS: El midazolam ejerce una accin sedante e hipntica de rpido comienzo y breve duracin. Tiene asimismo propiedades ansiolticas, anticonvulsivantes y miorrelajantes. Cuando se utiliza en premedicacin, el midazolam puede contribuir en la sedacin posoperatoria. EFECTOS ADVERSOS Fenmenos tales como somnolencia durante el da, bloqueo de las emociones, reduccin del estado de alerta, confusin, fatiga, cefalea, debilidad muscular, ataxia o visin borrosa pueden manifestarse predominantemente al iniciar el tratamiento y generalmente desaparecen con la administracin repetida. Por otro lado, efectos tales como trastornos gastrointestinales, modificaciones de la libido o reacciones cutneas han sido comunicados en forma ocasional.

3. ETER: El ter etlico, o dietilter es un ter lquido, incoloro, muy inflamable, con un bajo punto de ebullicin, de sabor acre y ardiente. Es ms ligero que el agua (su densidad es de 736 kg/m3), sin embargo su vapor es ms denso que el aire (2,56 kg/m3). Es un buen disolvente de las grasas, azufre, fsforo, etc. Tiene aplicaciones industriales como disolvente y en las fbricas de explosivos. MECANISMO DE ACCIN Y MODO DE EMPLEO: Sus vas de administracin son pulmonares o bucales. Para conseguir efectos ldicos, generalmente se moja una tela con cualquiera de estos lquidos y se aspira. Al llegar al cerebro disminuye la actividad normal de las neuronas: actan como agonista directo de los receptores GABA, abriendo canales de potasio o bloqueando los receptores AMPA. Dependiendo de su concentracin pueden ocasionar: analgesia, excitacin, anestesia quirrgica o depresin total del sistema respiratorio USOS TERAPUTICOS: Debido al potencial altamente inflamable del ter y a la toxicidad del cloroformo, los usos anestsicos de ambos lquidos estn restringidos en la actualidad. Los narcotraficantes emplean ter para extraer cocana de la pasta base hecha con hojas de coca EFECTOS PSICOLGICOS Y FISIOLGICOS Cuando es administrado oralmente, la duracin de sus efectos subjetivos alcanza entre dos y tres horas. Dosis bajas producen una desinhibicin controlable as como una sensacin de que se aguzan los sentidos y el intelecto. Dosis medias y altas suscitan alucinaciones visuales y sobre todo auditivas, as como una marcada desinhibicin que puede manifestarse en el terreno sexual. Desde fines del siglo XIX se registran casos de "delirio ninfomanaco" en talleres con atmsferas impregnadas por vapores de ter. En cuanto a sus efectos fisiolgicos, el gusto a ter permanece durante das en la boca y la garganta. Su empleo crnico ocasiona dolores estomacales y vmitos, insomnio, irritabilidad, debilidad fsica y prdida del impulso sexual.

Asignatura: Farmacologa Docente: QF. Salomn Murrugarra Abanto Alumnos: Ao/Ciclo: Tercero/Sexto Chotn Castaeda, Yesenia Vanessa Cancino Callirgos, Esgar Daniel Ruiz Prez, Pedro Santacruz Vasquez, Miguel Angel

Cajamarca, 6 de diciembre del 2011