FARMACOS MODULADORES DE LA NORADRENALINA La noradrenalina es el neurotransmisor que se libera en la unin entre la fibra post ganglionar del sistema simptico

y el rgano efector. Estrechamente relacionada con la noradrenalina, tanto estructural como fisiolgicamente, se encuentra la adrenalina , hormona que se biosintetiza en la medula adrenal y que, como es caracterstico en la hormona, se libera a la circulacin sangunea. Qumicamente, tanto la adrenalina como la noradrenalina pertenece ala familia de las catecolaminas por contener en su estructura el ncleo del catecol (orto-dihidroxibenceno)

Desde un punto de vista fisiolgico, la estimulacin del sistema simptico predispone al organismo para situaciones de lucha y de alerta. Aunque los efectos fisiolgicos son mltiples, aquellos sobre lo que ms directamente ha incidido en el desarrollo de frmacos con capacidad para modular las acciones de la noradrenalina son la hipertensin, la midriasis, la taquicardia, la broncodilatacin y algunos de sus efectos metablicos, como la lipolisis y su implicacin en la obesidad. El desarrollo de frmacos adrenrgicos ha sido posible gracias al conocimiento de los procesos bioqumicos relacionados con la noradrenalina, es decir los relacionados con su biosntesis, almacenamiento , liberacin, recaptacion, metabolismo y especialmente , la accin sobre los receptores especficos . En la figura 11.2 se esquematizan dichos procesos.

11.1 biosntesis, almacenamiento y liberacin de noradrenalina La biosntesis de noradrenalina tiene lugar en la terminacin de la neurona adrenrgica, en las proximidades de la sinapsis. En la figura 11.3 se esquematiza el proceso biosintetico a partir de la l-tirosina, aminocidos esencial que, al igual que los restantes alfa aminocidos, se transporta al interior de la clula mediante un mecanismo de transporte activo.

La primera etapa, determinante de la velocidad del proceso, esta catalizada por la enzima tirosina hidroxilasa y conduce a la l- dopa. Es en esta etapa sobre la que tiene lugar en mecanismo de control de retroalimentacin promovido por el propio producto final de la secuencia biosintetico. La descarboxilacion de la l-dopa a dopamina esta catalizada por la l-aminocido aromtico descarboxilasa, enzima responsable de la descarboxilacion de aminocidos de configuracin L. La dopamina formada en el citoplasma por descarboxilacion de la l-dopa se almacena en vesculas especializadas, mediante un proceso de transporte activo, para completar su transformacin a noradrenalina por la accin de la enzima dopamina beta hidroxilasa. Esta enzima introduce de forma estereoespecifica un grupo hidroxilo sobre la posicin benclica, que se convierte en un centro estereogenico de configuracin absoluta R. en la biosntesis de la adrenalina en la medula adrenal, adems de los procesos indicados tiene lugar la metilacin del tomo de nitrgeno en un proceso catalizado por la enzima feniletanolamina N-metil transfersa. En situacin de reposo, la noradrenalina (NA) se encuentra almacenada en las vesculas en forma de complejo con ATP(figura 4.24),aproximadamente en una relacin NA/ATP=4:1. La llegada de un impulso nervioso a las terminaciones de la neurona adrenrgica provoca una entrada una entrada masiva de iones Ca +2 al interior de la neurona, lo que promueve la liberacin del neurotransmisin hacia la sinapsis mediante un proceso de exocitosis cuyas bases mecanisticas no estn del todo aclaradas. 11.1.1 inhibidores de la biosntesis de noradrenalina Aunque, en principio, la inhibicin de cualquiera de las cuatro enzimas que interviene en la biosntesis de la noradrenalina podra ser un blanco adecuado para el desarrollo de inhibidores selectivos, solamente se ha alcanzado un cierto existo en la inhibicin de dos de ellos, la tirosina-hidroxilasa y la L-aminocido-aromtico descarboxilasa. De las restantes enzimas, aunque se conocen compuestos con marcado carcter inhibidor, ninguna de ellas ha alcanzado un uso que permita considerarlo como algo ms que una herramienta bioqumicas en estudios de investigacin bsica. La tirosinas hidroxilasa es la enzimas cobre el que resultara, a priori, ms eficaz el diseo de inhibidores por ser a ese nivel donde se regula la biosntesis de noradrenalina. Sin embargo, solamente la metrosina, un inhibidor

competitivo de las enzimas, ha alcanzado cierta utilidad teraputica, aunque tan solo en el control de las crisis hipertensivas ocasionadas por exceso de noradrenalina asociado al feocromocitoma. En cuanto a las inhibicin de la enzima L-aminocido aromtico descarboxilasa , la alfa metildopa (figura 11.4) se emplea en el tratamiento de las hipertensin esencial.

Aunque inicialmente se postulo que la alfa metildopa actuaba exclusivamente como inhibidor de las enzimas Laminocido aromtico descarboxilasa, ms tarde se demostr que tambin es sustrato desea enzimas y puede incorporarse en la ruta biosintetico de las catecolaminas. En consecuencias, alfa metildopa conduce a la alfa metilnoradrenalina, un agonista alfa 2 centrales que inhibe la produccin de noradrenalina (figura11.5)

Por ltimo , la accin antidedresora de la alfa-metildopa tambin puede explicarse como consecuencia del carcter de falso transmisor de la alfa metilnoradrenalina. Esta catecolaminas es capaz de desplazar parciamente a la noradrenalina de las vesculas de almacenamiento en las terminaciones nerviosas adrenrgicas y de liberarse tras la llegada de un impulso nervioso. Sin embargo, la menor actividad intrnseca (agonismo parcial) de las alfa metilnoradrenalina con relacin a la noradrenalina proporciona una respuesta adrenrgica de menor intensidad con el consiguiente descenso de la estimulacin simptica. 11.1.2 inhibidores del almacenamiento de noradrenalina En la medicina popular hind ya eran conocidos los efectos sedantes y antihipertensores de los extractos de las races de la rauwolfia serpentina. Alrededor de 1950 se aisl y caracterizo la reserpina (figura 11.6) como uno de los principios activos responsables en la actualidad como antihipertensivo. La reserpina fue uno de los primeros frmacos introducidos en occidente con dicha finalidad.

L a reserpina debe su accin al vaciamiento de los depsitos de ciertas aminas biogenas( especialmente noradrenalina y serotonina) por inhibicin de los mecanismos de transporte activo responsables e su acumulacin en las vesculas de almacenamiento. Puesto que la reserpina puede atravesar la barrera hematoencefalica, el modo de accin indicado permite explicar sus efectos sedantes. 11.1.3 inhibidores de la liberacin de noradrenalina Este tipo de compuestos tambin se conocen con el nombre de bloqueadores neuronales. Dan lugar a la inhibicin de la liberacin del neurotransmisor tras la llegada de un impulso nerviosos. Estructuralmente, estos compuestos tiene en comn se naturaleza cationica por tratarse de sales de amonio (bretilo, xilocolina) o guanidinas (guantidina,debrisoquina,betanidina)(figura11.7)

Por ser compuestos extensamente ionizados o cationicos, su absorcin oral es escasa (de hecho, los compuestos con estructura de sal de amonio se administran por va endovenosa), no atraviesan la barrera hematoencefalica y actan exclusivamente a nivel perifrico. Sin embargo, prcticamente han cado en de uso como antihipertensores debido a gran cantidad de efectos secundarios que presentan como consecuencia de su falta de selectividad en el bloqueo adrenrgico. 11.2 METABOLSIMO Y RECAPTACION

La reinstauracin del tono adrenrgico basal la accin del neurotransmisor sobre los receptores postsinapticos se debe, fundamentalmente , a los procesos de recaptacin hacia la neurona pre sinptica, que supone hasta un 95% de la noradrenalina liberada. Una vez en el interior de la fibra pre ganglionar, una parte vuele a las vesculas de almacenamiento mientras que por parte es metabolizada por la Mao mitocondrial (monoaminooxidasa) y la aldehdo deshidrogenasa a acido 3,4-dihidroximandelico. A nivel pos sinptico, se conoce un mecanismo de recaptacion semejante, aunque menos eficaz. Parte de la noradrenalina re captada es metabolizada por la COMT a normetanefrina. Ambos metabolitos son susceptibles de metabolismo posterior en las plaquetas y en el hgado (figura 11.8)