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MDULO 2
VI. Betabloqueantes en el sndrome coronario agudo con y sin elevacin ST VII. Betabloqueantes en la angina crnica estable VIII. Betabloqueantes en la prevencin y tratamiento de las complicaciones
de la cardiopata isqumica
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Dr. Esteban Lpez de S
INDICE DE SUMARIO
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VI. Betabloqueantes en el sndrome coronario agudo con y sin elevacin ST

Servicio de Cardiologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid
VII. Betabloqueantes en la angina crnica estable

Dr. Enrique Galve Basilio Servicio de Cardiologa. rea del Cor. Hospital Vall d Hebron. Barcelona Dr. Andreu Porta Snchez Servicio de Cardiologa. rea del Cor. Hospital Vall d Hebron. Barcelona
VIII. Betabloqueantes en la prevencin y tratamiento de las complicaciones

Dra. Almudena Castro Conde Unidad de Prevencin y Rehabilitacin Cardiaca. Hospital Universitario La Paz. Madrid
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VI. Betabloqueantes en el sndrome coronario agudo con y sin elevacin ST

Introduccin Bases fisiopatolgicas para su empleo Evidencias clnicas de beneficio Beneficios segn el tipo de betabloqueante Subgrupos de mayor beneficio Conclusiones Bibliografa
VII. Betabloqueantes en la angina crnica estable

Introduccin Bases fisiopatolgicas del empleo de los betabloqueantes en la angina estable Eficacia de los betabloqueantes en la angina estable Betabloqueantes frente a otros frmacos en la angina estable Combinacin de betabloqueantes con otros frmacos antianginosos Situacin de los betabloqueantes en las guas de prctica clnica de la angina estable Conclusiones Bibliografa
MDULO 2
VIII. Betabloqueantes en la prevencin y tratamiento de las complicaciones

Introduccin Utilidad de los betabloqueantes en la prevencin y tratamiento de las complicaciones de la cardiopata isqumica Prevencin de complicaciones en subgrupos de pacientes con cardiopata isqumica crnica Betabloqueantes en hipertensin arterial no complicada Conclusin Bibliografa
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Cuestionario de Acreditacin
CORONARIO AGUDO CON Y SIN ELEVACIN ST

E. Lpez de S
VI. BETABLOQUEANTES EN EL SNDROME
Introduccin
La base fisiopatolgica de la cardiopata isqumica es la prdida del equilibrio entre las necesidades y el aporte de oxgeno al msculo cardiaco. Entre los determinantes del consumo de oxgeno miocrdico, el factor hemodinmico ms importante es la tensin de pared, establecida por el producto de la presin sistlica y el volumen del ventrculo izquierdo. La frecuencia cardiaca interviene como otro de los factores del consumo de oxgeno miocrdico con un nivel tan importante o ms que la tensin parietal, ya que adems de actuar sobre los requerimientos de oxgeno, interacta tambin en el aporte de sangre al miocardio con la mayor o menor duracin de la distole. Probablemente la contractilidad es otro factor mucho menos importante, con un papel difcilmente predecible sobre todo cuando se producen cambios en el tamao del corazn al alterarse significativamente la tensin parietal. Todos los factores mencionados se ven claramente influenciados por la actividad del sistema nervioso simptico. El ejercicio, eleva el tono simptico y conduce a un incremento de la frecuencia cardiaca, la contractilidad y la presin arterial. En el otro extremo de la ecuacin de la isquemia miocrdica se encuentra el aporte de sangre al msculo cardiaco a travs del flujo coronario. La circulacin coronaria se autorregula segn los requerimientos del corazn, pero esta autorregulacin se encuentra alterada en presencia de aterosclerosis coronaria. En la bsqueda de frmacos antianginosos, el premio Nobel Sir James Black, investig el efecto de los betabloqueantes en la angina de pecho estable, siendo la primera aplicacin clnica de este grupo farmacolgico1. En la angina de esfuerzo estable, resulta fcil de comprender que dado que la sintomatologa se desencadena con el aumento de la demanda de oxgeno por parte del miocardio, los frmacos apaces de disminuir los requerimientos metablicos del miocardio sern efectivos en el control de los sntomas. Sin embargo, en el sndrome coronario agudo el factor desencadenante primordial es la reduccin del flujo coronario y el efecto sobre esta situacin clnica puede
resultar menos efectivo. En el presente captulo se revisa la evidencia existente sobre el efecto de los betabloqueantes en el seno del sndrome coronario agudo.
Bases fisiolgicas para su empleo

Aunque, los betabloqueantes estaban destinados inicialmente para el tratamiento de la angina de pecho de esfuerzo sintomtica, muy precozmente qued claro que probablemente tenan mucho que ofrecer como terapia en otras formas de cardiopata isqumica, especialmente en el sndrome coronario agudo o como terapia para la prevencin de nuevos episodios isqumicos durante la recuperacin de un evento agudo. Adems del efecto antiisqumico de los betabloqueantes, estos frmacos poseen un importante efecto antiarrtmico. Las arritmias malignas y la muerte sbita constituyen la principal causa de muerte en el sndrome coronario agudo en sus primeras horas de evolucin, especialmente en el medio extrahospitalario2, pero tambin de forma importante en los meses siguientes al alta3. En la fase precoz de infarto agudo miocardio, las concentraciones de noradrenalina plasmtica y de adrenalina se incrementan, lo que refleja una mayor actividad de todo el sistema nervioso simptico. Durante la isquemia miocrdica adems de la descarga de catecolaminas, se produce una excesiva concentracin de las mismas especialmente en el miocardio isqumico, producindose adems una mayor sensibilidad a los estmulos adrenrgicos de los miocitos isqumicos. En el infarto no complicado, su excrecin sistmica probablemente est inducida en gran medida por el dolor y la ansiedad, pero pueden ser tambin potenciadas por una cierta cada del gasto cardaco o la presin arterial. Esta liberacin sistmica se acompaa tambin de la liberacin local por exocitosis de noradrenalina en las terminaciones nerviosas simpticas del corazn. En ocasiones, en cuadros con presencia de complicaciones por infartos extensos se alcanzan niveles de noradrenalina extracelular entre 100-1.000 veces
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mayores que las concentraciones plasmticas normales dentro de los 30 minutos siguientes al inicio de la isquemia (Fig. 1)4. Concentraciones de esta magnitud son capaces de producir por s mismas necrosis miocrdica, incluso en un corazn no isqumico, y puede desempear un papel importante en la patognesis de la fibrilacin ventricular o en un agravamiento del cuadro. Este es el principal motivo por el cual se ha pensado que estos frmacos podran ejercer efectos beneficiosos especialmente con la administracin muy precoz en el sndrome coronario agudo. Existen otros posibles beneficios del tratamiento farmacolgico con betabloqueantes en el sndrome coronario agudo. Ya desde etapas iniciales se ha podido ver que en gran medida la hiperagregabilidad plaquetaria que existe en la cardiopata isqumica puede verse corregida, al menos en parte, con el tratamiento betabloqueante5. Sin embargo, no ha sido posible documentar ningn efecto antiagregante de estos agentes en sujetos sanos6. Por su efecto antihipertensivo se ha sugerido que los bloqueantes beta-adrenrgicos pudieran tener un efecto antiaterognico aunque, por el contrario, su efecto adverso sobre la glucemia y su perfil lipdico pudiera contrarrestarlo. En un anlisis 4 estudios de progresin de la aterosclerosis coronaria, se estudi el posible papel de los betabloqueantes sobre la progresin de la aterosclerosis7. En este anlisis sobre 1.515 pacientes con enfermedad coronaria en los que se realizaron estudios evolutivos de ecografa intracoronaria separada entre 18 y 24 meses de seguimiento, se analiz la progresin segn el nivel de LDL y el tratamiento
concomitante con betabloqueantes. El anlisis demostr un efecto de enlentecimiento de la progresin de la aterosclerosis en los pacientes tratados con betabloqueantes (Fig. 2).
Evidencias clnicas de beneficio

Existe un acuerdo general de que el tratamiento con ciertos betabloqueantes ejerce un efecto beneficioso cuando son empleados despus de un sndrome coronario agudo en pacientes sin contraindicaciones8-10. Numerosos ensayos clnicos han estudiado el efecto de estos frmacos, especialmente en el seno del infarto agudo de miocardio, incluyendo ms de 75.000 pacientes desde su descubrimiento. Los ensayos clnicos realizados durante las cuatro ltimas dcadas, varan en cuanto al agente, momento y va de administracin, duracin del tratamiento, y aunque globalmente la percepcin es que ejercen un beneficio con su administracin, persisten dudas en diferentes aspectos tales como: 1) Cundo es el momento ptimo para iniciar la terapia? 2) Cunto tiempo debe de mantenerse? 3) Existe beneficio si se inicia ms all de la fase aguda? 4) Son todos los betabloqueantes iguales? 5) Existen grupos con mayor beneficio? Con los datos existentes es posible contestar alguna de estas preguntas. Los datos acerca del inicio de los betabloqueantes en la fase crnica de la cardiopata isqumica despus del episodio agudo se discuten en otro captulo de esta obra.
Figura 1. Evolucin temporal de los cambios en las concentraciones de las diferentes catecolaminas durante la isquemia y la reperfusin experimental in vivo con ligadura de la arteria descendente anterior (DA) en comparacin con el territorio no isqumico de la arteria circunfleja (CX). Los datos se presentan para el lquido miocardio intersticial en territorio de la DA en ausencia () o presencia (f ) de bloqueo de la captacin neuronal, y en de la CX en ausencia de bloqueo de captacin neuronal (X), y las concentraciones en plasma arterial (barras) y en seno coronario ().
Adaptado de Lameris TW4
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1. Efectos a largo plazo Existen numerosos estudios que han analizado el efecto de los betabloqueantes a largo plazo despus del infarto. Varios estudios, especialmente los realizados en la etapa pre-tromboltica, de forma aislada, han demostrado un efecto beneficioso significativo, entre ellos los ms significativos han sido The Norwegian Multicenter Study11 y el Betablocker Heart Attack Trial12 (Fig. 3). En un metanlisis de Freemantle et al.13 se analiz el efecto del tratamiento beta-bloqueante durante ms de seis meses despus del infarto en los 31 ensayos clnicos existentes en el momento de su realizacin. Se pudo observar que el grupo de pacientes asignados a tratamiento con betabloqueantes presentaron una reduccin significativa anual de 1,2 muertes por cada 100 pacientes tratados, es decir, se requiere tratar a 84 pacientes durante un ao para evitar una muerte. Adems por cada 107 pacientes que reciben tratamiento betabloqueante durante un ao se evit un reinfarto no fatal. Por este motivo desde la dcada de los 80s se reconoce que existe una indicacin absoluta de administracin rutinaria de betabloqueantes en ausencia de contraindicaciones en los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio. 2. Efectos a corto plazo En un metanlisis realizado hace ms de dos dcadas se encontraron 51 ensayos clnicos a corto plazo incluyendo un total de 29.260 pacientes donde se estudiaba de forma controlada el efecto de los betabloqueantes13. La mayora de ellos son trabajos realizados en un pequeo nmero de pacientes con infarto agudo de miocardio, que tuvieron lugar previamente a la generalizacin del tratamiento de reperfusin, tratamiento con aspirina y administracin rutinaria de estatinas en esta entidad. Los estudios tambin son muy heterogneos en cuanto al tipo de betabloqueante, dosis, y momento de inicio del tratamiento, aunque en todos los incluidos en este metanlisis el inicio del frmaco fue hospitalario. El seguimiento de los estudios incluidos en este metanlisis tambin es desigual y oscila entre 3 das y un ao. El anlisis combinado de los 51 estudios encontr que el tratamiento con betabloqueantes a corto plazo produca una reduccin no significativa del 4% de la mortalidad por cualquier causa. Ninguno de los estudios incluidos en este metanlisis, de forma aislada, demostr una reduccin significativa de la mortalidad por cualquier causa. Solamente el estudio ISIS-114, que corresponde al estudio ms grande incluido en el mismo (n= 16.027 pacientes con sospecha de infarto agudo de miocardio), encontr una
reduccin significativa de la mortalidad cardiovascular a los 7 das en los pacientes tratados con atenolol. El mecanismo por el que el atenolol reduca la mortalidad cardiovascular en este ensayo fue especialmente por una reduccin
Figura 2. Tasas anuales de crecimiento de la placa de ateroma en el anlisis de 4 estudios con ecografa intracoronaria segn el nivel de lipoprotenas de baja densidad (LDL) y el tratamiento con betabloqueantes. La mediana de las LDL fue de 86 mg / dl. El signo (+) significa
que los pacientes estaban recibiendo betabloqueadores y el signo (-) significa que los pacientes no estaban recibiendo tratamiento con betabloqueantes.
Adaptado de Sipahi et al 7
Figura 3. Curvas de mortalidad para los grupos que recibieron propranolol y placebo en el Betablocker Heart Attack Trial
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de la incidencia de rotura cardiaca15. En el estudio ISIS1, tambin se pudo poner de manifiesto que en el grupo de pacientes asignados a tratamiento con atenolol existi un incremento significativo de desarrollo de insuficiencia cardiaca. Posteriormente a este metanlisis solo destaca un ensayo clnico, el COMMIT-CC216, donde se aleatorizaron 45.852 pacientes con infarto agudo de miocardio a recibir metoprolol o placebo durante 28 das de seguimiento. En este estudio tampoco pudo demostrarse un efecto beneficioso sobre la mortalidad por cualquier causa, ni sobre el objetivo combinado de muerte, reinfarto o paro cardiaco. 3. Efectos de la administracin precoz La falta de beneficio a corto plazo pudiera ser debida en parte a la heterogeneidad de los estudios especialmente en cuanto al momento de inicio de la terapia. Si un tratamiento es efectivo, generalmente, lo es ms cuanto ms precozmente sea instaurado. Sin embargo, los posibles efectos beneficiosos de la administracin precoz pudieran verse atenuados por sus efectos cronotrpicos e inotrpicos negativos en pacientes con sndrome coronario agudo, que pudieran incrementar las posibilidades de desarrollar shock cardiognico o insuficiencia cardiaca. Este riesgo pudiera ser incluso mayor durante las primeras horas de evolucin de la isquemia miocrdica, cuando el gasto cardaco est disminuido por el aturdimiento miocrdico, antes de la reperfusin. Tambin la administracin muy precoz indiscriminada pudiera ser perjudicial si no se ha excluido la ausencia de cardiopatas preexistente no conocida (isqumica, hipertensiva o valvular). Desde etapas iniciales de la aplicacin clnica de los betabloqueantes hasta nuestros das se han realizado 18 ensayos clnicos aleatorizados que han intentado determinar el efecto de la administracin de betabloquentes en las primeras 24 horas de evolucin de los sntomas en el sndrome coronario agudo tanto de forma oral como intravenosa entre el ao 1.966 el 2.00917. Tambin estos estudios han sido heterogneos especialmente en cuanto al nmero de enfermos incluidos oscilando entre 4.318 y 45.852 enfermos16, aunque en general han sido bastante homogneos en cuanto a los criterios de inclusin y exclusin. La mayor parte de los estudios realizados son pequeos y solamente seis de ellos incluyeron a ms de 500 pacientes (Norris et al.19, MIAMI20, Salathia et al.21, ISIS-114, TIMI-IIB22, y COMMIT16). En el anlisis combinado de los 18 ensayos clnicos, estudiando un total de 72.249 pacientes, el riesgo relativo (RR) de mortalidad hospitalaria fue igual entre el grupo de intervencin y el grupo control (RR = 0,95; intervalo de confianza del 95% = 0,90 a 1,01), no observndose ningn beneficio con la terapia precoz con betabloqueantes. En otro metanlisis donde se analizan exclusivamente los 13 ensayos clnicos calificados como de alta calidad, tampoco se encontr una reduccin significativa de la mortalidad a las 6 semanas23. Curiosamente cuando se consideran solamente los 15 ensayos clnicos realizados previamente
a la era de la reperfusin y a la administracin rutinaria de aspirina, que incluyeron un total de 24.769 pacientes, los resultados son diferentes, se puede observar un beneficio precoz con la administracin, en las primeras 24 horas, de betabloqueantes con una reduccin significativa de la mortalidad hospitalaria de un 13,5% (RR = 0,86; intervalo de confianza del 95% = 0,77 a 0,97). Por el contrario, cuando se analizan solamente los tres estudios que han sido realizados en la era de la reperfusin, el estudio de van de Werf et al.24, el TIMI-IIB22 y el COMMIT16 incluyendo casi 50.000 pacientes, no se observa beneficio con la administracin precoz de betabloqueantes (RR = 0,98; intervalo de confianza del 95% = 0,93 a 1,05). El estudio COMMIT, que es el ms reciente (2005) y el ms grande, no slo no mostr ningn beneficio con la utilizacin precoz de betabloqueantes, si no que adems tuvo un poder estadstico suficiente para poder detectar de forma significativa (p <0,0001) un aumento en la frecuencia de shock cardiognico. Adems es necesario tener en cuenta que en todos los estudios, a excepcin del TIMI-IIB, los pacientes asignados a no recibir tratamiento precoz con betabloqueantes tampoco los recibieron durante toda la fase hospitalaria del estudio. En dos de los tres ensayos clnicos realizados en la era de la reperfusin se incluyeron exclusivamente pacientes con elevacin del segmento ST y en el estudio COMMIT, ms del 90% de los enfermos corresponden a este grupo de presentacin clnica. En estos estudios se ha sugerido que pudiera haber un efecto beneficioso si se analizan exclusivamente los pacientes de bajo riesgo y se contempla exclusivamente la administracin intravenosa precoz, consiguindose una reduccin precoz del 13% de la mortalidad total, del 22% en la tasa de reinfartos, y de 15% en la tasa de fibrilacin ventricular o parada cardiaca16, aunque en ninguno de los estudios incluidos en este anlisis contempl la comparacin entre un inicio muy precoz y un inicio no tan precoz con el paciente en situacin estable. El nico ensayo clnico especficamente diseado para evaluar los posibles beneficios de la administracin precoz con betabloqueantes versus el inicio tardo en pacientes tratados con fibrinolisis es el estudio TIMI-IIB22. Entre los 1.434 sujetos incluidos, 720 fueron asignados al azar al tratamiento inmediato (menos de 6 horas del inicio de los sntomas) con metoprolol, mientras que 714 fueron asignados al inicio del tratamiento con el mismo frmaco despus del sexto da. El objetivo primario fue comparar los efectos de la terapia con betabloqueantes administrados inmediatamente y frente a la administracin diferida en la fraccin de eyeccin ventricular izquierda medida por ventriculografa isotpica en reposo antes del alta hospitalaria, aunque tambin se analizaron como objetivos secundarios objetivos clnicos. En cuanto a la fraccin de eyeccin ventricular promedio al alta hospitalaria, esta fue similar en ambos grupos, al igual que la fraccin de eyeccin en el seguimiento. Tampoco existieron diferencias significativas en cuanto a la mortalidad o el reinfarto al ao de seguimiento o la combinacin
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TABLA 1. Selectividad de los diferentes betabloqueantes de ambos. Sin embargo, alguno de los resultados secundarios, han servido para sustentar Efecto intrnseco Frmaco Cardioselectividad Alfa-bloqueante simpaticomtico la recomendacin de que los betabloqueantes deben iniciarse lo ms precozmente posible si Acebutolol S S No no existen contraindicaciones; entre estos reAtenolol S No No sultados cabe destacar una reduccin signifiBetaxolol S No No cativa de la incidencia de dolor torcico antes Bisoprolol S No No del sexto da, o una reduccin significativa en la tasa de los reinfartos a las 6 semanas, aunque Carteolol No S No estas diferencias desaparecieron al ao de seguiCarvedilol No No S miento. En un anlisis del estudio TIMI-IIB en Labetalol No No S aquellos pacientes que recibieron el tratamiento Metoprolol S No No tromboltico dentro de las primeras 2 horas de inicio de los sntomas presentaron una reducNadolol No No No cin significativa de la combinacin de muerNebidolol S No No te o reinfarto a las 6 semanas en los pacientes Penbutolol No S No asignados a metoprolol precoz, mientras que en Pindolol No S No aquellos que recibieron la trombolisis entre las 2 y 4 horas no se observ ningn beneficio25. Por Propranolol No No No otra parte, existe cierta evidencia de que la adTimolol No No No ministracin concomitante de betabloqueantes en conjuncin con el tratamiento tromboltico puede reducir la tasa de ictus hemorrgico22,26. Los betabloqueantes con actividad simpaticomimtica Parece claro por tanto que la evidencia clnica apoya intrnseca actan como agonistas adrenrgicos parciales y su el empleo rutinario a largo plazo de los betabloqueantes finalidad es que tengan menos efecto sobre la bradicardia y en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio, broncoconstriccin que otros bloqueadores beta. Por ltimo, con importantes beneficios en trminos de reduccin de carvedilol y labetalol bloquean tambin los receptores adrela mortalidad y la morbilidad, a pesar de que la evidencia nrgicos y reducen las resistencias vasculares perifricas que lo sustenta se basa en una poca antigua, donde no ms que otros bloqueadores beta. Por lo tanto su efecto benese reperfunda a los pacientes, no se revascularizaban, no ficioso puede ser diferente. se administraban rutinariamente antiagregantes, estatinas, El manejo del sndrome coronario agudo en sus etapas ni inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. iniciales se ha basado en la monitorizacin para la detecSin embargo, no parece necesario un empleo muy precoz, cin y tratamiento precoz de arritmias y el reposo fsico y ya que parece razonable que su empleo se inicie en pacienmental para reducir el consumo de oxgeno miocrdico bates con estabilidad clnica, y los datos no apoyan el emsado en conseguir una reduccin de la frecuencia cardiaca pleo rutinario intravenoso, al menos en nuestros das. La y la presin arterial esencialmente. Numerosos registros y evidencia cientfica tambin indica que a menos que sean datos de diferentes ensayos clnicos han puesto de manifiesmantenidos a largo plazo, no se observan beneficios signito que una frecuencia cardiaca elevada durante la hospitalificativos. Por otra parte existen datos que apoyan que su zacin por un sndrome coronario agudo o despus del alta beneficio se extiende ms all de los 6 aos si es mantenida es un predictor independiente de una mayor mortalidad. Se la administracin27. ha discutido si la taquicardia en s misma es la que ocasiona un mayor nmero de complicaciones o es consecuencia de Beneficios segn el tipo de betabloqueante un mayor tamao del infarto y su asociacin con un mayor o menor grado de insuficiencia cardiaca. El mecanismo por Segn ha sido explicado en otro captulo, el efecto farel que los betabloqueantes producen beneficio en el sndromacolgico de los diferentes betabloqueantes difieren en sus me coronario agudo se ha considerado que es debido a su efectos sobre los 3 receptores adrenrgicos (1, 2, y ) y en efecto antiisqumico, al reducir la frecuencia cardiaca y la la duracin de su efecto (Tabla 1). Los bloqueadores betacarpresin arterial y a su efecto antiarrtmico. Varios estudios dioselectivos preferentemente inhiben los receptores 1 que han intentado determinar cual es el principal mecanismo se encuentran principalmente en el miocardio. Los betablodel beneficio. En un estudio muy representativo de Hjalqueantes no cardioselectivos tambin inhiben los receptores marson y cols28, demostraron sobre 1.807 pacientes con 2, que se encuentran en el msculo liso, en los pulmones, los infarto agudo de miocardio, que la frecuencia cardiaca revasos sanguneos y otros rganos. sult ser uno de los predictores ms potentes de mortalidad tanto al ingreso como despus del alta (Fig. 4).
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Figura 4. Relacin de la frecuencia cardiaca en el infarto agudo de miocardio con el pronstico
Adaptado de Hjalmarson et al28
Los pacientes con insuficiencia cardiaca presentaban frecuencias ms elevadas, pero curiosamente esta capacidad predictora de mal pronstico resultaba mucho ms evidente en los pacientes que no desarrollaron insuficiencia cardiaca durante el ingreso. Por otra parte, su relacin con el pronstico fue similar en los pacientes tratados o no con betabloqueantes si se tena en cuenta el nivel de frecuencia cardiaca. Esto demuestra que la frecuencia cardiaca puede ser no slo reflejo de una funcin cardiaca deprimida sino tambin de otros factores de mal pronstico. Con la finalidad de intentar determinar si el efecto beneficioso de los betabloqueantes depende de la reduccin de frecuencia cardiaca o de otros efectos de este grupo farmacolgico, Kjekshus y cols29 examinaron 11 ensayos aleatorios, controlados con placebo, de empleo de betabloqueantes en el infarto agudo de miocardio que incluyeron 16.000 pacientes donde fue analizada la frecuencia cardiaca. En este anlisis se encontr una asociacin significativa entre la reduccin de la frecuencia cardiaca y la reduccin de la mortalidad (Fig. 5). En el estudio noruego con timolol30, el tratamiento con timolol se asoci con una reduccin de 41,6% de la mortalidad, pero la mortalidad para una determinada frecuencia cardiaca fue similar en los grupos tratados con placebo o timolol. Lo que ha sugerido que el principal beneficio de los betabloqueantes es debido al efecto cronotrpico negativo. Por el contrario, el estudio APSI (Acebutolol Prvention et de lSecondaire Miocardio patologa) realizado en pacientes con infarto de miocardio de alto riesgo sugiere que el tratamiento con dosis bajas de con acebutolol produce una gran reduccin en la mor-
talidad a pesar de slo producir un efecto pequeo en la reduccin de la frecuencia cardiaca31. En un anlisis de 17 ensayos aleatorios controlados (14 con betabloqueantes y 3 con antagonistas del calcio) donde se han documentado los cambios en la frecuencia cardiaca en reposo32, se encontr tambin una relacin estadsticamente significativa entre la reduccin de la frecuencia cardiaca en reposo y el beneficio clnico incluyendo la reduccin en la muerte cardiaca (p<0,001), muerte por todas las causas (p = 0,008), muerte sbita (p = 0,015), y la recurrencia de infarto de miocardio no fatal (p = 0,024). Con cada reduccin de la frecuencia cardiaca de 10 lpm se pudo calcular que se produca una reduccin el riesgo relativo de muerte cardiaca en un 30%, sin probar un efecto especfico de la clase de frmaco en el beneficio. Sin embargo, los antagonistas del calcio, se desaconsejan en como tratamiento rutinario en el seno del infarto agudo, basado especficamente en el efecto deletreo sobre los pacientes con infarto de miocardio asociado a insuficiencia cardiaca. Por este motivo y por el hecho de que aisladamente solo han ofrecido beneficio significativo los estudios que han utilizado propranolol, metorpolol, timolol, atenolol y carvedilol se desaconseja el empleo en esta situacin de los betabloqueantes con efecto intrnseco simpticomimtico. En un futuro prximo, posiblemente pueda aclararse si los -bloqueantes ejercen o no un efecto beneficioso independientemente de la reduccin de la frecuencia cardiaca en el seno del infarto de miocardio. El estudio PACE-AMI33, es un ensayo clnico aleatorio controlado, que estudia si el tratamiento con betabloqueantes asociado a la implantacin de marcapasos es superior a la no administracin de betabloqueantes sin marcapasos despus de un infarto de miocardio, en pacientes con contraindicaciones para betabloqueantes por frecuencia cardiaca baja o que han desarrollado bradicardia sintomtica debida al empleo de betabloqueantes.
Subgrupos de mayor beneficio

Los efectos beneficiosos de los betabloqueantes sobre el resultado a largo plazo despus de un infarto agudo de miocardio se demostraron antes de la introduccin de la trombolisis y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antes del uso generalizado de aspirina. Por lo general, los pacientes reclutados para estos ensayos fueron de bajo riesgo, muy pocos presentaban insuficiencia cardiaca y en ninguno de los ensayos se comunicaron determinaciones de la funcin ventricular izquierda. Un anlisis post-hoc del estudio COMMIT-CCS2 se sugiere
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los pacientes de mayor riesgo. Tal como ya se ha mencionado anteriormente, un criterio de seleccin son aquellos pacientes que presentan taquicardia sinusal. Otro de los subgrupos de pacientes estudiados especficamente son aquellos que desarrollan insuficiencia cardiaca post infarto, por la demostracin del efecto beneficioso de los betabloqueantes en el manejo de la insuficiencia cardiaca. En el estudio CAPRICORN34 se investig la eficacia a largo plazo de carvedilol sobre la morbilidad y la mortalidad en pacientes con disfuncin ventricular izquierda despus de Figura 5. Importancia del efecto sobre la frecuencia cardaca de los diferentes beun infarto agudo de miocardio tabloqueantes con ( ) o sin ( ) efecto intrnseco simpaticomimtico en el infarto tratados segn la evidencia actual agudo de miocardio en diferentes ensayos de intervencin en la mortalidad (A) o basada en la prctica, que inclua re-infarto no fatal (B) una exigencia del protocolo de tratamiento con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, adems de reperfusin aspirina y estatinas si estaban indicadas en pacientes clnicamente estables. En el CAPRICORN se incluyeron 1.959 pacientes con un infarto agudo de miocardio demostrado y una fraccin de eyeccin ventricular izquierda de 40%, que fueron asignados aleatoriamente a recibir tratamiento con carvedilol 6,25 mg o un placebo idntico. El frmaco del estudio se aument progresivamente hasta un mximo de 25 mg dos veces al da durante las siguientes 4 a 6 semanas y con un seguimiento medio de 15 meses. Carvedilol redujo la morAdaptado de Kjekshus JK 29 talidad global significativamente en un 23%, y la mortalidad de origen cardiovascular en un 25%, Figura 6. Resultados del ensayo clnico CAPRICORN, donde se estudi el efecto de la los infartos de miocardio no fatales tambin se redujeron de foradministracin de Carvedilol en pacientes con infarto agudo de miocardio y disfuncin ma significativa en un 41% (Fig. ventricular izquierda 6). Curiosamente en los ensayos clsicos donde se excluyeron los pacientes con insuficiencia cardiaca, aunque existen pocos datos sobre la funcin ventricular de los pacientes, tambin se pone de manifiesto que los pacientes con peor funcin ventricular muestran mayor beneficio el tratamiento betabloqueante. En el Beta Blocker Heart Attack Trial, los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardaca congestiva antes de la aleatorizacin experimentaron una disminucin en la mortalidad total del 27% en comparacin con el 25% para aquellos sin historia de insuficiencia cardiaca congestiva, y que aunque el anlisis de la poblacin global del estudio, la administracin precoz de metoprolol no produjo beneficio a corto plazo, si se consideraban los pacientes sin signos de insuficiencia cardiaca exista una reduccin de la mortalidad16. No obstante, en un anlisis minucioso de la mayora de los estudios, se pone de manifiesto el concepto tambin presente en otras teraputicas de que el mayor beneficio se obtiene en
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mientras que el propranolol redujo la aparicin de muerte sbita en un 47% en los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca, solamente se produjo una reduccin del 13% en aquellos sin historia de insuficiencia cardiaca congestiva35. Como la mayora de los ensayos clnicos que han estudiado el empleo de betabloqueante se han basado en estudiar el efecto en infartos de miocardio con elevacin del segmento ST, podra hacer pensar que su utilidad es menor en el infarto sin Onda-Q. En el Cooperative Cardiovascular Project36, donde se profundiz sobre los tratamientos de 201.752 pacientes con infarto de miocardio, se observ que un total del 34% de los pacientes recibieron betabloqueantes la mortalidad se redujo un 40% en pacientes con infarto con Onda-Q y en igual proporcin el los infartos sin Onda-Q en el modelo ajustado a los diferentes factores de mal pronstico. En cuanto a la angina inestable, existen muy pocos estudios aleatorizados, convincentes sobre su utilidad. Sin embargo, basados en los hallazgos en el infarto agudo de miocardio unido al hecho de que se comparte la misma fisiopatologa tambin se recomiendan. A pesar que la diabetes constituye un factor de mal pronstico despus del infarto, su empleo entre los diabticos ha sido controvertido debido a la reduccin de la sensibilidad a los sntomas de hipoglucemia, la interferencia con la liberacin de insulina, y la inhibicin de la glucogenlisis. Adems, el tratamiento con betabloqueantes a largo plazo parece alterar la tolerancia a la glucosa lo que podra acelerar la aterosclerosis en este subgrupo de pacientes. En una cohorte 2.024 pacientes con infarto agudo de miocardio, incluyendo 340 diabticos, se examin la supervivencia segn el tratamiento betabloqueante y la presencia o no de diabetes. La mortalidad a un ao despus del alta fue del 17% para los diabticos en comparacin con un 10% de los no diabticos (p <0-001)37. Sin embargo, los diabticos dados de alta bajo tratamiento con betabloqueantes tuvieron una mortalidad al ao de slo el 10%, en comparacin con el 23% de los diabticos no tratados betabloqueantes. En los no diabticos, las tasas de mortalidad fue del 7% y 13% para los que tomaban y no tomaban betabloqueantes, respectivamente. Seguramente existe un cierto sesgo de seleccin para los pacientes que recibieron terapia con betabloqueantes, pero parece que el efecto beneficioso es similar en los diabticos que en los no diabticos pero al tratarse de pacientes de mayor riesgo, el beneficio neto es mayor.
nistracin intravenosa muy precoz aada ningn beneficio. En cuanto a la eleccin del betabloqueante, deben de elegirse aquellos que no tengan un efecto intrnseco simptico mimtico. Los pacientes que parecen beneficiarse ms de la terapia con estos frmacos son aquellos con taquicardia, con disfuncin ventricular y los diabticos.
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Conclusiones
Est claro que los betabloqueantes producen un beneficio en los pacientes con sndrome coronario agudo sin contraindicaciones. El beneficio se obtiene con la terapia a largo plazo y posiblemente deban instaurarse lo ms precozmente posible, cuando el paciente est hemodinmicamente estable. En nuestros das, con las pautas de prevencin secundaria habituales no parece que la admi-
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VII. BETABLOQUEANTES EN LA
E. Galve, A. Porta
ANGINA CRNICA ESTABLE
Introduccin
La angina estable es la forma ms clsica de manifestacin de la cardiopata isqumica. La Angina pectoris fue descrita en 1772 por William Heberden1 para caracterizar un tipo de dolor expresado como sensacin de opresin y ansiedad en el trax, especialmente asociado al esfuerzo fsico, aunque su causa subyacente no fue reconocida hasta unos aos ms tarde2. El sndrome de angina de pecho estable es propio de la enfermedad arteriosclerosa obstructiva de los vasos coronarios epicrdicos, configura una clnica muy tpica y reproducible, considerndose uno de los mejores ejemplos de cmo un buen interrogatorio puede identificar una enfermedad. La isquemia miocrdica inducida por el esfuerzo, consecuencia del aumento de demanda de consumo de oxgeno que la circulacin coronaria no puede proporcionar, da origen a una patologa invalidante en diverso grado, aunque con un pronstico generalmente no adverso en comparacin con el resto de manifestaciones de la enfermedad cardaca, como son el infarto de miocardio, la insuficiencia cardaca o las arritmias ventriculares malignas. El enfoque teraputico de la angina estable puede variar mucho en funcin del grado de limitacin funcional, as como de los indicadores de severidad de las pruebas de provocacin de isquemia. Aunque la revascularizacin miocrdica ocupa un lugar importante en el manejo de estos pacientes, la angina estable es la forma ms paradigmtica en que el tratamiento mdico conservador tiene un papel en la cardiopata isqumica. Los betabloqueantes (BB) han constituido desde siempre el prototipo del tratamiento mdico en la angina estable, no habiendo sido demostrada jams una alternativa teraputica superior en eficacia o seguridad. Probablemente en ello juega un papel determinante el que sean frmacos que actan de un modo absolutamente racional sobre las bases fisiopatolgicas de la angina de esfuerzo3. En el presente captulo se abordarn los mecanismos de actuacin de los BB en la angina estable, los estudios que han demostrado su eficacia, que compararemos con los de otros frmacos antianginosos tanto en monoterapia como en
combinacin y, finalmente, situaremos los BB dentro del conjunto de actuaciones en los pacientes con angina estable, tal y como los han clasificado las principales guas de prctica clnica.
Bases fisiopatolgicas del empleo de los betabloqueantes en la angina estable

La angina es la traduccin clnica de una desproporcin entre los requerimientos de oxgeno del miocardio y su aporte. En la angina estable, tres mecanismos principales influyen en la aparicin de la clnica: el aumento de la frecuencia cardiaca, el aumento del estrs de pared y el aumento de la contractilidad del miocardio. Fisiolgicamente, los tres mecanismos tienen un punto en comn: la liberacin y accin de la noradrenalina y adrenalina sobre los receptores betacardiacos, adems de la reduccin de la activacin del sistema nervioso parasimptico. En la vida diaria de los pacientes con angina estable, la realizacin de ejercicio, el estrs mental y el estrs emocional son precipitantes de un aumento de la liberacin de catecolaminas y consecuentemente desencadenan las crisis de angina con un umbral caractersticamente fijo de aparicin4. Otros mecanismos, como la vasoconstriccin, han sido descritos y pueden tener relacin con la aparicin de angina con umbrales variables de esfuerzo o incluso en reposo. El doble producto (presin arterial por frecuencia cardiaca) es directamente proporcional a los requerimientos miocrdicos de oxgeno, y la influencia de los BB en su disminucin con el ejercicio o el estrs de cualquier tipo hacen que su uso se haya correlacionado con una mayor capacidad de ejercicio hasta la aparicin de la isquemia y una disminucin del nmero de crisis de angina, solos o en combinacin con otros antianginosos. La disminucin de los requerimientos de oxgeno se consigue principalmente por el enlentecimiento de la frecuencia cardiaca, consiguiendo un aumento del tiempo de distole y alargando la perfusin miocrdica. Adems, tambin reducen los incrementos de la presin arterial y
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de la contractilidad miocrdica en relacin con el ejercicio. El tratamiento con propranolol en sujetos sanos mostr una disminucin de la frecuencia cardiaca en reposo y de la presin arterial, junto con un ligero aumento del dimetro telediastlico del ventrculo izquierdo, con una fraccin de acortamiento idntica a los controles. Durante el ejercicio se document un menor aumento de la frecuencia cardiaca, de la presin arterial y una discreta disminucin de la fraccin de acortamiento del VI5. Un modelo canino de estenosis coronaria fija de un vaso estudi el efecto del atenolol en el flujo coronario y la isquemia miocrdica relacionada con el ejercicio y demostr una menor frecuencia cardiaca durante el ejercicio, un menor aumento de la presin intraventricular izquierda, menor disquinesia de la regin isqumica y una mayor perfusin subendocrdica, con una mejora ms rpida de la contractilidad regional6. Varios estudios7-9 han demostrado que el tratamiento con BB disminuye las crisis de isquemia elctrica subclnicas en registros de Holter, aumenta el tiempo de ejercicio as como el tiempo hasta la aparicin de isquemia en el ECG (Figs. 1 y 2). Un estudio de 1990 realizado con bisoprolol (abierto y sin grupo placebo) document una desaparicin de las crisis de angina en el 56% de los enfermos tratados y una reduccin del nmero de crisis en el 89% de los pacientes. La dosis que ms se emple (88% de los pacientes) fue de 10 mg/da y nicamente aparecieron efectos adversos en un 5% de los pacientes10. Los efectos hemodinmicos y antiisqumicos de los betabloqueantes fueron tambin objeto de evaluacin en el estudio de Schnellbacher y cols. en 1990: analizaron 21 pacientes con cardiopata isqumica documentada angiogrficamente, practicando ergometras repetidas inicialmente sin tratamiento y posteriormente con bisoprolol 10 mg, observando una reduccin de la frecuencia cardiaca con el esfuerzo de un 16%, una disminucin del doble producto (PAxFC) del 22%, una reduccin del 16% del gasto cardiaco, adems de un mayor tiempo hasta la aparicin de descenso del ST y mayor tiempo hasta la aparicin de angina11. Otros mecanismos propuestos implican un efecto antiinflamatorio con el uso a largo plazo de BB en pacientes con enfermedad coronaria crnica,
Figura 1. Carga total de trabajo y tolerancia al ejercicio en el test de esfuerzo. Test inicial, test con placebo y test con propranolol
CARGA DE TRABAJO
kpm x 1000
test inicial
placebo
propanolol
0
5 sujetos ANGINA SEVERA 9 sujetos ANGINA MODERADA Adaptado de Hamer 7
Figura 2. Cambios porcentuales de la tolerancia al esfuerzo con placebo y con propranolol
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Adaptado de Hamer 7
BETABLOQUEANTES EN LA ANGINA CRNICA ESTABLE
un estudio no randomizado document unos niveles significativamente menores de proteina C reactiva en sangre en los pacientes en tratamiento betabloqueante respecto a los controles12. La evidencia ha mostrado que los BB no cambian el umbral de aparicin de la angina, sino que impiden alcanzar dicho umbral. La disminucin de la frecuencia cardiaca en ejercicio, del estrs de pared y de la contractilidad miocrdica obtenida con el betabloqueo consiguen mantener las demandas de oxgeno por debajo del umbral en que aparecen la isquemia y la angina.
Eficacia de los betabloqueantes en la angina estable

Los primeros usos de los BB en el tratamiento de la angina estable datan de 1964-65, cuando Sir James Black, ensay el pronetalol y demostr su eficacia en cuanto al control de los sntomas13. Estudios posteriores de Prichard en 1971 y Warren en 1976 probaron el efecto del propranolol y su accin dosis-dependiente en el tratamiento de la angina estable14,15. En 1978 el metoprolol demostr, en pacientes con angina estable, un aumento de la tolerancia al ejercicio, una aparicin ms tarda del descenso del ST en el cicloergmetro y un doble producto menor, comparado con placebo16. Posteriormente, en 1995, en el estudio TIBBS (Medical Treatment to Reduce Total Ischemic Burden: Total Ischemic Burden Bisoprolol Study)17 se compar el efecto del tratamiento antianginoso con bisoprolol o nifedipino sobre los episodios de isquemia silente en registros ECG de 48h de la vida diaria de los pacientes con cardiopata isqumica comprobada (historia de angina previa, infarto de miocardio previo o ergometra convencional positiva). De 627 enfermos estudiados, 330 presentaban episodios de isquemia en el registro ECG. Las dosis de bisoprolol 20 mg/da redujeron los episodios de isquemia silente de 8.1 a 3.2/da en comparacin con una reduccin de 8.3 ataques a 5.9/da en el grupo de tratamiento con nifedipino 40 mg/12h. Tambin se observ una reduccin del tiempo de isquemia en el ECG, de 99 a 32 minutos con bisoprolol y de 101 a 72 minutos con nifedipino. La reduccin de las crisis de angina tpica fue similar en los 2 grupos (de 5.4 crisis/semana a 2 crisis/semana con bisoprolol y de 5.7 crisis/semana a 3.2/semana con nifedipino). El seguimiento del mismo grupo de enfermos proporcion los datos relativos a su pronstico al cabo de 1 ao18: (infarto agudo de miocardio no fatal, muerte, angina inestable) en 520 enfermos y el riesgo de sufrir un evento era del 32% en los pacientes con ms de 6 episodios de isquemia silente frente a un 13% en los pacientes con menos de 2 episodios isqumicos silentes. Se objetiv un nmero de eventos menor en el grupo tratado con bisoprolol, aunque el nmero de eventos fue muy bajo en ambos grupos (tres en el grupo de bisoprolol vs. 9 en el grupo nifedipino).
Tambin se correlacion la falta de respuesta al tratamiento (desaparicin del 100% de los episodios de isquemia silente) con un peor pronstico. Un estudio retrospectivo del mismo grupo de trabajo19 document que el incremento en la variabilidad de la frecuencia cardiaca y la desaparicin de los episodios de isquemia en el ECG de 48h conseguida principalmente con bisoprolol, se asociaba a una tendencia beneficiosa en cuanto al pronstico a 1 ao. Otro anlisis randomizado centrado en los episodios isqumicos silentes20 observ que el tratamiento con bisoprolol y aspirina en pacientes asintomticos pero con episodios isqumicos silentes era protector en trminos de mortalidad cardiaca e infarto de miocardio no fatal. Estudios de diseo similar obtuvieron resultados distintos: el estudio TIBET21 evalu pacientes con test de esfuerzo positivo con carga < 10 METS, angina estable bien controlada y los randomiz a tratamiento con atenolol 50 mg/12h vs. nifedipino 40 mg/12h vs. atenolol+nifedipino. Entre otros parmetros, se analiz si la presencia de isquemia silente en el registro ECG de 24h implicaba un peor pronstico en forma de eventos duros (infarto agudo de miocardio no fatal, muerte o angina inestable) y eventos blandos (necesidad de angioplastia o ciruga de revascularizacin), siendo dicho anlisis negativo (Fig. 3) en un seguimiento de 3 aos. Figura 3. Estudio TIBET comparativo entre atenolol, nifedipino y su combinacin. Curvas de supervivencia de KaplanMeier mostrando el porcentaje de sujetos libres de eventos por das de estudio para los tres brazos de tratamiento, (a) end-points duros, (b) end-points duros y blandos. Lnea contnua=atenolol, lnea y puntos=nifedipino, lnea discontnua=combinacin.
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Adaptado de Dargie HJ 21
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Jabbour, en 2004, public un estudio22 no randomizado observacional con enfermos con angina estable y enfermedad coronaria angiogrficamente documentada (n=693), de los que un 42% haban sufrido un infarto de miocardio previo. La mayora de los pacientes presentaban angina en clase funcional I-II (95%) y se siguieron durante 4,7 aos de media, intentando realizar el menor nmero de procedimientos de revascularizacin posible y con tratamiento mdico individualizado mximo, adems de control de los factores de riesgo coronario. Se document una incidencia anual de mortalidad total de 1,4%, con una mortalidad de causa cardiaca del 0,8%/ao y una incidencia de infarto de miocardio no fatal del 2,2%/ao. En un anlisis de subgrupos se observ que en los enfermos tratados con BB, la incidencia de eventos fue del 25.4% durante el seguimiento, mientras que fue del 39.5% en los enfermos que no estaban bajo dicho tratamiento. Datos ms recientes derivados de grandes estudios como RITA-2 o COURAGE23,24, comparando la efectividad en trminos de mortalidad e infarto de miocardio del tratamiento mdico vs. angioplastia percutnea (ACTP) en la enfermedad coronaria crnica sintomtica (n=2287), han mostrado que el tratamiento con BB fue el farmacolgico antianginoso ms utilizado (85% de los pacientes en ambos grupos) y que el 74% de los pacientes del grupo ACTP se hallaban libres de angina a los 5 aos de seguimiento y el 72% de los pacientes del grupo mdico. Se demostr tambin que no haba beneficios en trminos de infarto de miocardio o mortalidad con la estrategia invasiva respecto al tratamiento mdico optimizado. En el estudio MASS-II25, con criterios de inclusin prcticamente idnticos a los del COURAGE, se randomizaron
600 pacientes a revascularizacin quirrgica, percutnea o tratamiento mdico. Se observaron tasas similares de mortalidad total (Fig. 4), aunque los datos sobre incidencia de infarto de miocardio y supervivencia libre de angina fueron desfavorables para el grupo de tratamiento mdico. En definitiva, existe una clara evidencia de la eficacia del uso de los BB en la angina estable crnica, consiguiendo tasas de mortalidad comparables a las de la poblacin general de la misma edad y sexo26 y sin que otras estrategias de tratamiento ms cruentas hayan demostrado ser superiores al menos en cuanto a mortalidad.
Betabloqueantes frente a otros frmacos en la angina estable
Durante muchos aos, el tratamiento de la angina estable se ha modificado poco, y ha sido recientemente cuando nuevos frmacos han aparecido, como la ivabradina y la ranolazina pero el pilar fundamental de tratamiento, y as lo indican los registros y estudios recientes, sigue siendo el bloqueo farmacolgico de los receptores beta-adrenrgicos. Comparar los distintos tratamientos farmacolgicos de la angina es el objetivo de este captulo. En primer lugar, cabe diferenciar claramente dos objetivos clnicos en los pacientes con angina estable: los tratamientos que mejoran el pronstico de los pacientes con angina estable y los tratamientos que mejoran nicamente los sntomas de los pacientes. Respecto a la mejora del pronstico, existen subgrupos de pacientes con enfermedad coronaria estable en los que hay evidencia de que el tratamiento betabloqueante les comporta un aumento de la supervivencia, son los grupos Figura 4. Estudio MASS-2: probabilidad de supervivencia libre de de pacientes con infarto de miocardio mortalidad total en los pacientes de cada grupo de tratamiento previo y los pacientes con insuficiencia cardiaca y funcin sistlica deprimida27,28, pero estos aspectos se abordarn en otros captulos de este curso. Nos centraremos aqu en la comparacin de frmacos para el tratamiento sintomtico de la angina estable. Respecto a los BB frente a los calcioantagonistas, existe evidencia dispar entre los estudios. El estudio IMAGE8 compar nifedipino (20 mg/12h) vs. metoprolol CR (200 mg/24h) durante 6 semanas, con 140 pacientes en cada brazo de tratamiento. Los dos frmacos demostraron mayor tolerancia al ejercicio y prolongacin del tiempo de ejercicio, aunque el cambio fue significativamente mayor en el grupo tratado con metoprolol. El estudio APSIS29 fue diseado para comparar el
Adaptado de Hueb25
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pronsticos de la adicin de nifedipino GIST 60 mg/da vs. placebo en los pacientes ya en tratamiento de angina estable (un 80% de los pacientes ya reciban BB), sin observarse efectos en la mortalidad global ni cardiovascular ni en la incidencia de infarto de miocardio. Un metanlisis31 no hall diferencias en cuanto a mortalidad cardiaca e infarto de miocardio entre el tratamiento con BB y calcioantagonistas (Fig. 5), aunque los pacientes presentaban un nmero significativamente menor de crisis de angina por semana con BB que con calcioantagonistas y los BB eran mejor tolerados que los calcioantagonistas (con un porcentaje significativamente menor de abandonos de tratamiento). Pocos estudios han comparado los BB con nitratos, aunque la eficacia clnica de stos parece Figura 5. Metanlisis comparativo del beneficio de betabloqueantes vs. calcioanclara en cuanto al control de los tagonistas en cuanto a muerte cardiaca o infarto de miocardio en pacientes con sntomas anginosos, el aumento angina estable de la tolerancia al ejercicio, el incremento del umbral de aparicin del dolor y el aumento del tiempo hasta el descenso del ST en la ergometra convencional. Un ensayo randomizado y doble ciego, en 37 pacientes con angina CF II-III de bisoprolol 10 mg/da vs. mononitrato de isosorbide (MNI) 20 mg/8h, document una diferencia a favor de bisoprolol en trminos de tolerancia al ejercicio, retrasando la aparicin de angina y la depresin del ST en la ergometra y reduciendo los ataques de angina en un nmero similar que el MNI; adems, Adaptado de Heidenreich PA25 el bisoprolol indujo una menor respuesta taquicardizante con el esfuerzo, menor aumento de la Figura 6. Odds ratios de Muerte cardiovascular o infarto de miocardio con presin arterial y un doble probetabloqueantes vs calcioantagonistas. Se muestran las odds ratios individuales para los dos ducto significativamente menor ensayos a largo plazo y los datos de odds ratios combinadas de 60 estudios a corto plazo que el MNI32 . El metanlisis de todos los datos de estudios comparativos de BB vs. nitratos, seis en total, no observ diferencias en el pronstico relacionadas con el tratamiento de dichos enfermos, tampoco en la tolerancia al ejercicio ni en el tiempo hasta el descenso del ST, sin embargo, se document una tendencia no significativa al aumento del uso de nitratos sublinguales de rescate en los pacientes tratados con nitratos33 (Fig. 6). tratamiento con metoprolol CR 200 mg/24h vs. verapamil 240 mg/12h, incluy 809 pacientes y el seguimiento medio fue de 3,4 aos. No se observaron diferencias en trminos de mortalidad global (5,4% con metoprolol vs. 6,2% con verapamil) y la mortalidad cardiovascular fue 4,7% en ambos grupos, cabe destacar que hubo un nmero significativamente mayor de abandonos del tratamiento por efectos secundarios en el brazo de verapamil. El tratamiento con nifedipino de accin rpida se desaconseja en el manejo de la angina estable y actualmente se acepta su utilidad en la forma de liberacin retardada o sostenida gracias a los resultados del estudio ACTION30, donde se evaluaron los efectos
Adaptado de Heidenreich PA25 . TIBET: Total ischaemic Burden European Trial; APSIS: Angina Prognosis Study in Stockholm
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No existen estudios comparativos entre BB y trimetazidina o molsidomina o nicorandil. No obstante, estos tres frmacos alternativos han demostrado una eficacia antiisqumica ligera y sustentada en estudios de poca entidad. Recientemente, la aparicin de nuevos frmacos antianginosos como la ivabradina y la ranolazina ha reactivado los estudios destinados a la comparacin de su eficacia frente a los BB. La ivabradina, un inhibidor selectivo de la corriente de entrada de sodio en las clulas del nodo sinusal, el canal I(f), con efectos cronotrpicos negativos puros, fue evaluada en el estudio INITIATIVE, en 2005. Se incluyeron 936 pacientes con angina estable y enfermedad coronaria documentada, y en un diseo doble ciego aleatoriz a tres brazos de tratamiento (ivabradina 7,5 mg/12h, ivabradina 10 mg/12h y atenolol 100 mg/24h) durante 4 meses, demostrando, un aumento del tiempo de ejercicio y del tiempo hasta la aparicin del descenso del segmento ST, adems de una reduccin en el nmero de crisis de angina, mostrndose igual de efectiva en dichos parmetros que atenolol 100 mg/da. El mximo efecto antianginoso se consigui con ivabradina 10 mg/12h, dosis no comercializada en nuestro pas, aunque los efectos con 7.5 mg/12h fueron comparables tambin a los de atenolol 100 mg/24h34. Se observaron pocas interrupciones del tratamiento por bradicardia y se observaron molestias visuales (fosfenos) con la ivabradina (cinco pacientes) que desaparecieron espontneamente o con la retirada del frmaco. En cuanto a la ranolazina, con un mecanismo de accin an no claramente definido, el estudio ERICA puso de manifiesto su efecto antianginoso, aunque no ha habido ningn estudio comparativo con BB frente a frente, nicamente el estudio CARISA se dise para comparar los efectos de la ranolazina aadida al tratamiento betabloqueante, y se abordar ms adelante. En definitiva, los estudios comparativos de otros antianginosos frente a los BB no han documentado que ninguno de ellos fuera mejor en trminos de tolerabilidad ni eficacia antianginosa y, adems, en subgrupos de enfermos, el tratamiento a largo plazo ha reportado sbeneficios a nivel pronstico y en trminos de mortalidad. Siguen siendo, por tanto, la primera lnea de tratamiento en los pacientes con angina estable crnica.
enfermedad coronaria documentada. De ellos, el 31% tena angina de esfuerzo (35% clase I, 53% clase II, 10% clase III y 1% clase IV). El 71% de los pacientes estaban bajo tratamiento BB (28% carvedilol, 25% atenolol, 5% metoprolol), 39% estaban bajo tratamiento con nitratos, 35% estaban en tratamiento con calcioantagonistas (19% amlodipino y 6% diltiazem), 23% de los pacientes estaban en tratamiento con ivabradina (10% sola y 82% combinada con BB). El dato ms llamativo se encontr al analizar los tratamientos en funcin de la presencia de angina, observndose que el porcentaje de pacientes tratados con BB era significativamente menor en el grupo con angina que en el grupo sin angina (67.5% vs. 73.5%), adems de documentarse que la frecuencia cardiaca de los pacientes en el grupo con angina era mayor que en el grupo asintomtico (7013 lpm vs. 6611 lpm). Dichos hallazgos dan a entender que los BB siguen infrautilizados en la prctica clnica real. En este captulo discutiremos sobre el tratamiento combinado de la angina con BB asociados a nitratos, calcioantagonistas, ivabradina o ranolazina y expondremos la evidencia actual existente. Los primeros estudios que asociaron BB y nitratos datan de 196836, cuando se demostr, en un grupo de 28 enfermos
Figura 7. Mejora en el tiempo de ejercicio mximo con dinitrato de isosorbide en pacientes previamentse betabloqueados.
Hubo una mejora estadsticamente significativa (basal en pacientes betabloqueados: 17669 segundos; tras aadir el dinitrato: 296101 segundos)
Combinacin de betabloqueantes con otros frmacos antianginosos

En los pacientes con angina estable, es frecuente la necesidad de asociar al tratamiento BB otros frmacos antianginosos para mejorar el control sintomtico. En las escalas de valoracin de calidad de vida, el nmero de crisis de angina se asocia de forma independiente con la percepcin de calidad de vida de los pacientes. El registro portugus PULSAR35, realizado en 2009, evalu prospectivamente 3.477 pacientes en ritmo sinusal y con
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Adaptado de Russek et al25
severamente sintomticos, que la asociacin de propranolol en el tiempo de ejercicio ni en el tiempo hasta la aparicin con mononitrato de isosorbide frente a placebo, induca un de depresin del ST en la ergometra, comparados con aumento de la tolerancia al ejercicio, una disminucin de monoterapia38. En definitiva, la asociacin de BB con callas crisis de angina y un aumento del tiempo hasta la aparicioantagonistas se prefiere con nifedipino GIST que con cin de los cambios isqumicos en el ECG (Fig. 6). Durante amlodipino (en contra de lo que comnmente se ha venido los aos 70 aparecieron diversos estudios con resultados, en practicando), y la asociacin de BB con calcioantagonistas alguna ocasin, contradictorios, pero el uso de los nitratos no-dihidropiridnicos no est contraindicada y puede ser transdrmicos y orales se extendi y se consolid, adems una opcin de tratamiento en enfermos muy sintomticos aparecieron estudios que mostraron su efecto sinrgico con (aunque con las precauciones ya comentadas). los BB (Fig. 7). An as cabe remarcar que la evidencia de En cuanto a la asociacin de BB con ivabradina, la evique su combinacin mejora los sntomas no proviene de esdencia proviene principalmente del estudio ASSOCIATE, tudios randomizados con seguimientos a largo plazo. publicado en 200939. Se observ que aadir ivabradina 7.5 Otra de las asociaciones usadas con ms frecuencia en mg/12h a pacientes con angina y tratados con atenolol en la prctica clnica diaria es la de BB con calcioantagonistas. dosis bajas (50 mg/da), se asociaba a un aumento de 24 Aunque no sea la ms utilizada, merece una pequea resea 65 segundos de tiempo de ejercicio frente a 863.8s en el la asociacin de BB con diltiazem, que se ensay en pequegrupo placebo (p<0,001), con aumento significativo en el os estudios37 randomizados frente a placebo, demostrntiempo hasta la depresin del ST de 1 mm. No hubo camdose que en pacientes con angina refractaria mejoraba la bios en el nmero de crisis de angina por semana (Fig. 8). tolerancia al ejercicio y la isquemia en la prueba de esfuerzo Respecto a la asociacin de BB con ranolazina, actual(medida como mxima depresin del segmento ST). Los mente existe un trabajo40, que incluy 823 pacientes con inconvenientes de dicha asociacin eran la tasa de hipotenangina severa, tratados con BB o calcioantagonistas, que sin ortosttica y bradicardia sintomtica. An ms precauevalu la eficacia de ranolazina 750 mg/12h y 1000 mg/12h cin se debe tener con la combinacin de BB con verapavs. placebo en trminos de tiempo de ejercicio, nmero de milo, especialmente por su capacidad bradicardizante, tanto episodios anginosos y tiempo hasta la aparicin de isquesobre el nodo sinusal como especialmente sobre el nodo mia en el ECG. El 43% de los pacientes estaban tomando AV, as como por su potencialidad inotropo negativo. De atenolol 50 mg/da Se document un tiempo significatitodos modos, la asociacin ms estudiada es la de BB con vamente mayor de ejercicio en el grupo ranolazina (26 dihidropiridinas. Dicha asociacin, ensayada en estudios 10.8 segundos ms de ejercicio respecto a placebo), sin antiguos8 y comparada con placebo, se mostr efectiva en detectarse diferencias entre la dosis de 750 mg y la de cuanto a la mejora del tiempo de ejercicio y tiempo hasta 1000 mg. Las crisis de angina se redujeron de 4,5/semana la aparicin de descenso del ST. Evaluaciones posteriores a 3,30.2 (p<0.05) (Fig. 9). Cabe destacar que no se obrechazaron el tratamiento con nifedipino de accin rpida servaron efectos hemodinmicos en el grupo ranolazina en monoterapia para la angina estable (se asociaba con una (no hubo cambios en la presin arterial ni en la frecuenmayor mortalidad y tasa de eventos coronarios), pero las formulaciones posteriores de Figura 8. Cambios en la tolerancia al test de ejercicio entre el estudio basal y nifedipino de liberacin prodespus de 2 meses de tratamiento y 4 meses de tratamiento con ivabradina longada (GIST) probaron su eficacia en combinacin con los BB. El estudio ACTION30, en 2004, mostr que dicha combinacin se asociaba a menor necesidad de procedimientos de revascularizacin y no document diferencias en el pronstico ni en las tasas de infarto de miocardio en un seguimiento a 4,9 aos. En cuanto a los efectos de la combinacin betabloqueante ms amlodipino, varios estudios mostraron que dicha combinacin, en pacientes ya bajo tratamiento con nitratos, no provocaba cambios
Adaptado de Tardif JC39
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cia cardiaca). Un 12% de los pacientes presentaron mareos y un 11% refirieron constipacin durante el seguimiento. Se observ un ligero alargamiento del intervalo QTc y hubo cinco pacientes de 261 en el grupo de 1000 mg/12h que presentaron sncope. No se registr, de todos modos, ningn accidente arrtmico. Existe controversia sobre cul es la secuencia de combinacin de frmacos en los pacientes con angina persistente. Dos estudios apreciaron que el tiempo de ejercicio era mayor con la combinacin de propranolol + nifedipino o propranolol + mononitrato de isosorbide que cuando se combinaban los tres frmacos41. Se recomienda, por tanto, llegar hasta dosis mximas de dos frmacos y si stas no controlan los sntomas, valorar el cambio de frmacos o la asociacin de tres antianginosos, monitorizando su efecto antianginoso. La combinacin de tratamientos antianginosos que mejor ha sido estudiada es la de BB con calcioantagonistas dihidropiridnicos y se asocia con un buen control sintomtico, sin penalizaciones en trminos pronsticos. Siempre deben prescribirse nitratos de accin corta para yugular las crisis de angina y la combinacin de nitratos de larga duracin con BB es una muy buena asociacin y tiene una buena tasa de respuesta sintomtica.
Figura 9. Cambios en la duracin del ejercicio en treadmill bajo tratamiento con ranolazina vs. placebo
Los datos son medias DE. Los valores de P son para comparaciones de ranolazina vs. placebo. Adaptado de Chaitman BR40
TABLA 1. Guas para el manejo de la Angina estable

A
Aspirina y antianginosos Betabloqueantes y presin arterial Colesterol y cigarrillos Dieta y diabetes Educacin y ejercicio
Situacin de los betabloqueantes en las guas de prctica clnica de la angina estable

Las dos guas de prctica clnica en la actualidad ms utilizadas sitan a los BB en la primera lnea de tratamiento de los pacientes con angina estable42-44. En las guas de prctica clnica de la Sociedad Europea de Cardiologa, se diferencian las recomendaciones en trminos de beneficio pronstico y en trminos de control sintomtico. En cuanto al beneficio pronstico, recomienda iniciar el tratamiento con BB a los pacientes con angina estable, siendo sta una recomendacin clase I y con un nivel de evidencia A en los pacientes con historia de infarto antiguo de miocardio o de insuficiencia cardiaca. En trminos de control sintomtico de la angina, se recomienda tambin el uso de BB, siendo sta una recomendacin clase I y con un nivel de evidencia A. Se recomienda tambin, si los efectos del betabloqueante en monoterapia son insuficiencientes, aadir una dihidropiridina (nivel de evidencia B). Se recomienda cambiar el tratamiento betabloqueante por un bloqueante de los canales de calcio, un nitrato de accin prolongada o un inhibidor de la corriente If si existe intolerancia o contraindicacin (nivel de evidencia A). Lo que queda ms claro en estas guas es que los BB quedan situados en un escaln superior en relacin al resto de frmacos antianginosos. Primero, desde el punto de vista
B C D E
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pronstico, porque son los nicos aceptados en este escaln (junto con otros frmacos no antianginosos, como los antiagregantes o las estatinas). Segundo, porque los dems frmacos antianginosos se emplean siempre despus de los BB, bien como formas de substitucin o de combinacin con stos, pero nunca antes. En lneas similares, las guas de prctica clnica de la American Heart Association / American College of Cardiology, recomiendan, en los pacientes con angina estable, el tratamiento con BB para el control sintomtico (clase I, nivel de evidencia A) y aade en el update de 2007, que es beneficioso empezar y continuar el tratamiento betabloqueante de forma indefinida en todos los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio, un sndrome coronario agudo o tienen disfuncin ventricular izquierda con o sin sntomas de insuficiencia cardiaca. En una regla nemotcnica, las guas de la AHA/ACC clasifican la importancia del tratamiento de la angina estable en 10 puntos que se sealan con las cinco primeras letras del
abecedario (ABCDE): - A: aspirina y antianginosos - B: betabloqueantes y presin arterial (blood pressure) - C: colesterol y cigarrillos - D: dieta y diabetes - E: educacin y ejercicio (Tabla 1). Se recomienda, tambin, que el tratamiento con BB debe conseguir reducir la frecuencia cardiaca hasta 55-60 latidos por minuto en reposo, y en pacientes con angina severa por debajo de 50 latidos, teniendo en cuenta la aparicin de efectos adversos. El tratamiento debe conseguir que no se alcance el 75% de la frecuencia cardiaca en que aparece la angina.
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Conclusiones
Los betabloqueantes son la piedra angular del tratamiento de la angina estable. En primer lugar, porque sus caractersticas fisiopatolgicas estn especialmente dirigidas a la base de un proceso desencadenado por el ejercicio, el aumento de la frecuencia cardiaca y la presin arterial mediadas por el tono adrenrgico, que el frmaco bloquea. Adems, los BB anan propiedades antiisqumicas junto a antihipertensivas, bradicardizantes, antiarrtmicas, cardioprotectoras y recuperadoras de funcin ventricular, todo ello de singular valor. Los beneficios clnicos de los BB en la angina estable son muy evidentes, fciles de comprobar mediante la ergometra, y muy reproducibles. Existen multitud de estudios que avalan estas propiedades y los enfermos los reconocen rpidamente. La aparicin de nuevos frmacos antianginosos no han modificado las pautas de tratamiento y, en las comparaciones frente a frente, nunca han sido superados. Adicionalmente, los BB son combinables con la mayora del resto de antianginosos, lo que mejora los aspectos clnicos. Aunque los BB no hayan demostrado beneficio pronstico en la angina estable, el problema es que es prcticamente imposible demostrar beneficio en una entidad de tan buen pronstico, a menos que se empleen en los subgrupos de pacientes de mayor riesgo (postinfarto, disfuncin ventricular, insuficiencia cardiaca). Las guas de prctica clnica reconocen la posicin delantera de los BB frente al resto de antianginosos. Se puede concluir diciendo que los BB siguen siendo, 50 aos despus de su aparicin, base incontrovertible del tratamiento de la angina crnica estable; frmacos de aparicin posterior y, aparentemente con menos efectos secundarios, no los han conseguido desplazar, y el enorme cmulo de conocimientos acumulado a lo largo de las dcadas los hacen pieza slida y esencial en el manejo de esta modalidad de cardiopata.
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VIII. BETABLOQUEANTES EN LA PREVENCIN Y

A. Castro Conde
TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES DE LA CARDIOPATA ISQUMICA
Introduccin
El uso de frmacos betabloqueantes en la cardiopata isqumica crnica constituye una recomendacin clase I en las guas de las diferentes Sociedades Cientficas1-4. Los betabloqueantes por va oral estn recomendados en el tratamiento a largo plazo en todos los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio (IAM) y que no tengan contraindicaciones, as como tambin en pacientes con angina crnica estable sin infarto previo (Tabla 1). Estas recomendaciones se basan en la evidencia de la disminucin de las complicaciones en pacientes con cardiopata isqumica que toman betabloqueantes.
Utilidad de los betabloqueantes en la prevencin y tratamiento de las complicaciones de la cardiopata isqumica

Las principales complicaciones en la evolucin clnica de la cardiopata isqumica (CI) son: 1) Muerte de causa cardiovascular 2) Infarto de miocardio o reinfarto 3) Insuficiencia cardiaca 4) Isquemia recurrente 5) Muerte sbita 6) Arrtmias ventriculares malignas Estas complicaciones pueden ocurrir en los pacientes con cardiopata isqumica tanto con infarto de miocardio (IAM) previo o sin l y en cualquier momento de su evolucin clnica, por tanto las medidas encaminadas para su tratamiento y prevencin deben ser mantenidas a lo largo del seguimiento de estos pacientes. 1. Mortalidad Estudios clnicos de seguimiento a largo plazo de ms de 35.000 pacientes que sufrieron un IAM, demostraron
una mejora de la supervivencia en torno a un 20-25%, debida a la disminucin de la mortalidad de causa cardiaca, la muerte sbita y el reinfarto5,6, en aquellos pacientes que tomaban betabloqueantes. Segn estos estudios, se observ una reduccin anual de 1,2 muertes por cada 100 pacientes tratados con betabloqueantes, lo que significa que fue preciso tratar alrededor de 84 pacientes durante 1 ao para evitar una muerte6. En el anlisis retrospectivo del Proyecto de Cooperacin Cardiovascular (Cooperative Cardiovascular Project), en el que se incluyeron 200.000 pacientes con IAM, el uso de betabloqueantes se asoci con una reduccin de la mortalidad con independencia de la edad, raza, enfermedad pulmonar, diabetes, tensin arterial, fraccin de eyeccin, frecuencia cardaca, funcin renal y tratamiento recibido durante la hospitalizacin, incluida la revascularizacin miocrdica7.
TABLA 1. Recomendaciones para el uso de betabloqueantes en Prevencin Secundaria1 Con infarto previo
Situacin Clnica Aumentar supervivencia Disminuir reinfarto Prevencin primaria de muerte sbita Control de isquemia Clase
I I I I
Evidencia A A A A
Referencia 2,3,4 y 7 2y3 8 2,3,4 y 9
Sin infarto previo

Situacin Clnica Aumentar supervivencia Disminuir reinfarto Control de isquemia Clase
I I 1
Evidencia C B A
Referencia 4y9 4y9 4y9
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Es tambin necesario recalcar que el beneficio del tratamiento a largo plazo con betabloqueantes se observa fundamentalmente en los pacientes de alto riesgo11: infarto extenso, disfuncin ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca crnica, infarto previo, isquemia residual, arritmias recurrentes, edad avanzadasiendo ms cuestionable su uso en aquellos pacientes de bajo riesgo ya que el pronstico a largo plazo de estos pacientes es ms favorable. En el -blockers Pooling Project12, se observ una reduccin altamente significativa de la mortalidad en los pacientes con IAM y angina previa, por lo que se asume que este grupo de frmacos podran prevenir la muerte sbita cardiaca as como el infarto de miocardio incluso en casos en los que no ha habido infarto previo4,10. 2. Infarto de miocardio o reinfarto Los betabloqueantes producen una disminucin del consumo de oxgeno miocrdico y esto tiene como consecuencia un efecto directo sobre la disminucin de isquemia. Estudios previos a la era de reperfusin demostraron que el uso de este grupo de frmacos disminua el infarto fatal y no fatal5. Estudios posteriores a esta era confirmaron estos beneficios. Segn los resultados de los mismos5,6, la reduccin anual de reinfartos fue de 0,9 episodios por cada 100 pacientes tratados, lo que quiere decir que es necesario tratar a 107 pacientes durante un ao para evitar un reinfarto no fatal. 3. Insuficiencia cardiaca En cuanto a la aparicin de insuficiencia cardiaca despus de un IAM, en el Carvedilol Post Infarct Survival Control in Left Ventricular Dysfunction, en el que se incluyeron pacientes en los 2-21 das tras el IAM, con fraccin de eyeccin de ventrculo izquierdo reducida y tratamiento ptimo, la mortalidad por todas las causas fue inferior en el grupo de betabloqueantes que en el grupo placebo (el 12 frente al 15%)13. En el estudio CIBIS II14, La causa ms frecuente de insuficiencia cardiaca entre los participantes fue la cardiopata isqumica (49,9%) y
la fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo promedio fue del 27,7%; en este estudio bisoprolol disminuy la mortalidad total en pacientes con insuficiencia cardiaca por disfuncin sistlica, as como tambin el nmero de reingresos hospitalarios por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca. Estos efectos beneficiosos se observaron en pacientes ya tratados con diurticos e IECAs y ocurrieron independientemente de cual fuera la causa primaria de la disfuncin sistlica. El efecto teraputico de los betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca puede deberse a que disminuyen las consecuencias nocivas de la activacin neuroendocrina que ocurre en los pacientes con insuficiencia cardiaca. 4. Isquemia recurrente En cuanto a la isquemia recurrente, los betabloqueantes se posicionan como un grupo de frmacos muy efectivos para controlar la angina inducida por el ejercicio, mejorar la capacidad de esfuerzo15,16, y reducir o suprimir los episodios isqumicos, sintomticos y asintomticos17. En el TIBBS (Total Ischaemic Burden Bisoprolol Study)18, el bisoprolol fue ms efectivo que el nifedipino en la reduccin del nmero y la duracin de los episodios isqumicos en pacientes con angina estable. En el estudio IMAGE (International Multicenter Angina Exercise)19, el metoprolol fue ms efectivo que el nifedipino en el control de la isquemia inducida por ejercicio. Para el control de la isquemia son frmacos de eleccin, los betabloqueantes 1 selectivos como el bisoprolol, metoprolol o atenolol por su cardioselectividad y la disminucin de efectos secundarios a nivel sistmico. 5. Muerte sbita Se dispone de gran evidencia sobre el uso de los betabloqueantes en pacientes con cardiopata isqumica (CI) para la prevencin de la muerte sbita tanto en prevencin primaria como secundaria. Un grupo importante que se beneficia de esta terapia es el grupo de pacientes con CI crnica e insuficiencia cardiaca sobre todo cuando presentan disfuncin ventricular izquierda significativa14,19,20 (Tabla 2). Este beneficio es probablemente secundario a la disminucin de la rotura cardiaca de la isquemia pero sobre todo de las arritmias ventriculares malignas. 6. Arritmias ventriculares malignas Los betabloqueantes son eficaces en el control de las arritmias ventriculares relacionadas con la activacin simptica, incluidas las arritmias inducidas por el estrs, el IAM, las perioperatorias y la insuficiencia cardiaca, as como en la prevencin de la muerte sbita cardiaca (clase I evidencia A)1-3, 21, asociada a diversas condiciones como la isquemia miocrdica aguda y crnica.
TABLA 2. Estudios de BB vs. placebo que demuestran disminucin de la muerte sbita

Estudios US TRIAL 19 Muerte Sbita Placebo vs. BB RR (IC)
3,8% vs. 1,7% 0,48 (0,00-0,98) 0,59 (0,45-0,78) 0,56 (0,39-0,80)
MERIT HF 20
6,6% vs. 3,9%
CIBIS II 14
6,3% vs. 3,6%
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TABLA 3. Pautas para el uso de betabloqueantes en la prevencin de la muerte cardiaca sbita

Enfermedad IAM Post-IAM Post-IAM Post IAM Indicacin Prevencin primaria Prevencin primaria con Insuficiencia cardiaca o disfuncin VI Durante y despus TV/FV reanimadas TV espontnea y sostenida Clase I I I II a Grado A A A C
En la Tabla 3 podemos observar las recomendaciones de las guas clnicas para el uso de betabloqueantes en la prevencin de las arritmias ventriculares en pacientes con cardiopata isqumica.
Prevencin de complicaciones en subgrupos de pacientes con cardiopata isqumica crnica

Aunque hace algn tiempo se consider la posibilidad de descartar el uso de betabloqueantes en ciertos subgrupos de pacientes debido a algunas de sus contraindicaciones, la evidencia de la que se dispone en la actualidad, indica que los beneficios de los betabloqueantes en la reduccin del reinfarto y de la mortalidad pueden, de hecho, sobrepasar los riesgos, incluso en pacientes con: a) Diabetes mellitus El tratamiento con betabloqueantes parece ser ms efectivo en pacientes diabticos que en no diabticos y el riesgo de efectos adversos es insignificante22. b) EPOC Tradicionalmente, se haba contraindicado el uso de betabloqueantes en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). Segn una revisin realizada por el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Vas Respiratorias23 en ms de 20 ensayos clnicos, sobre el uso de betabloqueantes cardioselectivos en pacientes con EPOC, no se observaron efectos adversos en la funcin pulmonar ni en los sntomas respiratorios en comparacin con placebo. Este hallazgo fue consistente tanto para los pacientes que presentaron una grave obstruccin crnica de las vas respiratorias como para aquellos con un componente obstructivo reversible.
c) Enfermedad vascular perifrica (EAP) El Grupo Cochrane de Enfermedades Vasculares PeriReferencia fricas (The Cochrane Peripheral 3 Vascular Diseases Group) realiz bsquedas de las publicaciones de ensayos controlados aleato3 y 21 rios con betabloqueantes en la EAP24. Los ensayos controlados 3 aleatorios evaluaron la funcin de los betabloqueantes selectivos 3 y 21 (1) y no selectivos (1 y 2) en comparacin con placebo. Los betabloqueantes estudiados fueron el atenolol, el propranolol, el pindolol y el metoprolol. Ninguno de los ensayos mostr un efecto estadsticamente significativo de empeoramiento con los betabloqueantes sobre las medidas de resultado primarias o secundarias. No se informaron eventos adversos con los betabloqueantes estudiados. Por tanto, actualmente no hay pruebas de que los betabloqueantes afecten de manera negativa la distancia caminada en las personas con claudicacin intermitente y deben ser utilizados si estn clnicamente indicados. d) Intervalo PR de hasta 0,24 seg Est condicin no debe ser una razn para negar el beneficio de esta familia de frmacos a un paciente que tenga indicacin para recibir este tratamiento.
e) Disfuncin ventricular izquierda moderada o severa14,19,20 Como anteriormente se ha comentado la disfuncin ventricular izquierda, no slo no constituye una contraindicacin para el uso de betabloqueantes si no que en la actualidad se considera una indicacin incuestionable: clase I nivel de evidencia A. En cualquier caso, es preciso resaltar que el uso de betabloqueantes en estos pacientes requiere un seguimiento riguroso para controlar la aparicin de efectos adversos.
Betabloqueantes en hipertensin arterial no complicada

A pesar de la inequvoca evidencia de los beneficios de este grupo de frmacos en la CI, existe todava una clara infrautilizacin de los mismos debida en parte al miedo sus potenciales efectos adversos, sobre todo en grupos de mayor riesgo que a su vez son los que ms se benefician as como tambin a la falta de seguimiento de estos pacientes por especialistas y mdicos de atencin primaria (Tabla 4). Diferentes estudios epidemiolgicos confirman que tanto la prescripcin como la adherencia al tratamiento con betabloqueantes a corto, medio y largo plazo es ms
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TABLA 4. Causas de infrautilizacin de betabloqueantes en CI crnica

Edad avanzada Diabetes Insuficiencia cardiaca Disfuncin ventricular izquierda Enfermedad arterial perifrica Infarto de miocardio previo Especialidad mdica Diferencias geogrficas Imposibilidad de seguir al paciente Preferencia por otras familias de frmacos: calcioantagonistas....
Caractersticas de los pacientes
Otros factores
baja de la deseada y est por debajo de lo que las guas de prctica clnica de las diferentes Sociedades Cientficas recomiendan. Se ha visto como, por ejemplo, el empleo de betabloqueantes es mayor cuando se prescriben durante el ingreso hospitalario25 pero sin embargo las dosis utilizadas estn por debajo de las dosis recomendadas porque a lo largo del seguimiento ambulatorio de estos pacientes, no se modifican con respecto a las dosis pautadas en el alta hospitalaria. Los datos de los Euroaspire I, II y III26-28, sealan como el uso de esa familia de frmacos ha aumentado en Europa a lo largo de estos aos, de un 60% en el Euroaspire I a un 87% en el III, pero a pesar de esto se sigue reconociendo que existe una infrautilizacin de los betabloqueantes en la cardiopata isqumica.
Bibliografa
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Conclusin
Se puede decir que la evidencia de los beneficios clnicos de los betabloqueantes en la prevencin y tratamiento de las complicaciones de la cardiopata isqumica crnica es de gran peso y rigor cientfico por lo que hoy en da es incuestionable su prescripcin y uso en este tipo de pacientes y debe justificarse la no utilizacin de los mismos cuando existe indicacin. A pesar de esto, an hay una infrautilizacin de esta familia de frmacos bien sea por desconocimiento o falta de coordinacin entre las diferentes especialidades mdicas que se dedican al tratamiento de esta patologa.
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Cuestionario de Acreditacin MDULO 2

- Nombre y apellidos __________________________________________
- Direccin ___________________________________________________ - Telfono / Telf. mvil ____________________________ - Lugar de trabajo _____________________________
Correo electrnico Provincia
Con respecto al tratamiento betabloqueante en el sndrome coronario agudo, es cierto que:
a) Slo se recomienda su empleo rutinario en pacientes de alto riesgo. b) Slo se recomienda su empleo rutinario en pacientes de bajo riesgo. c) Estn recomendados rutinariamente en todos los casos en ausencia de contradiciones. d) Estn contraindicados en pacientes diabticos insulin-dependientes. e) Si no se administran dentro de las primeras 24h de evolucin su beneficio no est demostrado.
Dentro de los diferentes betabloqueantes cules son los preferibles en el paciente con sndrome coronario agudo?
a) Son preferibles los betabloqueantes selectivos de los receptores 1. b) Son preferibles los betabloqueantes con efecto bloqueante. c) Son preferibles los betabloqueantes no selectivos con que bloquean los receptores 1 y 2 como el propranolol. d) Deben evitarse los betabloqueantes con efecto intrnseco simpticomimtico. e) Da igual, cualquier betabloqueante es efectivo.
Cul es la duracin recomendable del tratamiento betabloqueante en el sndrome coronario agudo?
a) Si no existen contraindicaciones deben de mantenerse a largo plazo, de forma indefinida. b) Su efecto debe de mantenerse entre 3 y 6 meses c) En el sndrome coronario agudo con elevacin del segmento ST un ao y en el sndrome coronario agudo sin elevacin del segmento ST es suficiente con un mes de tratamiento o hasta la revascularizacin. d) El efecto beneficioso solo esta demostrado a corto plazo. e) No existen datos que permitan establecer una duracin recomendable.
Con respeto a la administracin de betabloqueantes intravenosos en las primeras horas de evolucin del infarto, es cierto que:
a) Est demostrada su utilidad en asociacin con aspirina, estatinas y terapia de reperfusin. b) No est demostrada su utilidad en asociacin con aspirina, estatinas y terapia de reperfusin. c) Su utilidad solo est demostrada con metoprolol i.v. d) No existen estudios que permitan conocer su utilidad. e) Ninguna de las respuestas es correcta.
El tratamiento con betabloqueantes en la angina crnica estable est indicado en base a que:
a) Mejora la clnica y el pronstico. b) Slo mejora el pronstico. c) Mejora la clnica pero ensombrece el pronstico. d) Slo mejora la clnica cuando existe disfuncin ventricular. e) Todas las anteriores son falsas.
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ACTUALIZACIN EN BETABLOQUEANTES
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Curso
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Cuando comparamos el tratamiento con betabloqueantes frente a inhibidores de la corriente If (ivabradina), destaca lo siguiente:
a) La ivabradina es superior como antianginoso. b) Los efectos secundarios son muy semejantes. c) La ivadradina no se puede emplear si existe insuficiencia cardiaca. d) No hay diferencias significativas en la eficacia de ambos tipos de frmacos en la angina estable, evaluada mediante los resultados en la prueba de esfuerzo. e) Aunque sean de eficacia similar, est contraindicada la asociacin de ambos ivabradina con betabloqueantes) por el riesgo de bradicardia sinusal.
Estudios como el COURAGE nos han demostrado que:
a) El empleo de betabloqueantes es capital en el tratamiento de la angina estable. b) Los betabloqueantes no son superiores a los antagonistas del calcio. c) Los nitratos se pueden asociar a los betabloqueantes. d) En la angina estable, el tratamiento mdico conservador, mayoritariamente con betabloqueantes, no es inferior al manejo agresivo con coronariografa y revascularizacin. e) Slo debera ser revascularizado aquel paciente que ya recibe tratamiento mximo con betabloqueantes
En las guas europeas de tratamiento de la angina estable, se recomienda el empleo de betabloqueantes en las siguientes circunstancias:
a) Especficamente con el objetivo de mejorar las manifestaciones clnicas de los sujetos de riesgo, como tras un sndrome coronario agudo. b) Para disminuir en la evolucin el riesgo de muerte sbita. c) Slo si ya se han empleado previamente nitratos de accin prolongada, aspirina y estatinas. d) Pueden emplearse siempre que el paciente se someta a una coronariografa. e) En casos de asma bronquial se recomienda substituir los betabloqueantes por otros frmacos (antagonistas del calcio, nitratos de accin prolongada, ivabradina, ranolazina).
En lneas generales, se puede decir que el tratamiento con betabloqueantes en el manejo de la angina estable es en nuestro medio:
a) Muy insuficiente (inferior al 50%). b) No se alcanzan los niveles de frecuencia cardiaca recomendados por las guas. c) Los betabloqueantes estn siendo desplazados por otros frmacos, como los antagonistas del calcio o la ivabradina. d) El exceso de contraindicaciones de los betabloqueantes lastra su empleo, impidiendo prescribirlos muy a menudo. e) Todas las anteriores son falsas.
10
En la cardiopata isqumica crnica los betabloqueantes estn indicados en los pacientes:
a) De edad avanzada. b) Diabticos. c) Disfuncin ventricular izquierda. d) Insuficiencia cardiaca. e) Todas las anteriores son correctas.
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La reduccin de la mortalidad secundaria al uso de los betabloqueantes a largo plazo despus de un infarto de miocardio, es aproximadamente:
a) 5-10%. b) 80%. c) 20-25%. d) 60%. e) Los betabloqueantes no reducen la mortalidad.
12
Las principales complicaciones de la cardiopata isqumica crnica son:
a) Isquemia recurrente. b) Reinfarto. c) Muerte sbita. d) Insuficiencia cardiaca. e) Todas las anteriores son correctas.
13
En la isquemia recurrente, los betabloqueantes, son eficaces para:
a) Aumentar la tolerancia al esfuerzo. b) Disminuir el umbral de isquemia. c) Aumentar la duracin del ejercicio. d) Slo a y c son correctas. e) Todas las anteriores son correctas.
14
La prescripcin de betabloqueantes para la prevencin secundaria de las complicaciones de la cardiopata isqumica, segn los resultados del EuroApire III:
a) No se ha modificado en los ltimos 10 aos. b) Es menor que hace 10 aos. c) Ha aumentado de un 60 a ms de un 80%. d) No se ha estudiado. e) Ha aumentado de un 20 a un 60%.
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EJEMPLAR PARA ENVO

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CURSO

VI. Betabloqueantes en el sndrome coronario agudo con y sin elevacin ST

VII. Betabloqueantes en la angina crnica estable

VIII. Betabloqueantes en la prevencin y tratamiento de las complicaciones

VI. Betabloqueantes en el sndrome coronario agudo con y sin elevacin ST

VII. Betabloqueantes en la angina crnica estable

VIII. Betabloqueantes en la prevencin y tratamiento de las complicaciones

CORONARIO AGUDO CON Y SIN ELEVACIN ST

VI. BETABLOQUEANTES EN EL SNDROME

Bases fisiolgicas para su empleo

Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

Evidencias clnicas de beneficio

Adaptado de Lameris TW4

BETABLOQUEANTES EN EL SNDROME CORONARIO CORONARIO AGUDO CON Y SIN ELEVACIN ST

Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

BETABLOQUEANTES EN EL SNDROME CORONARIO CORONARIO AGUDO CON Y SIN ELEVACIN ST

Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

Figura 4. Relacin de la frecuencia cardiaca en el infarto agudo de miocardio con el pronstico

Adaptado de Hjalmarson et al28

Subgrupos de mayor beneficio

BETABLOQUEANTES EN EL SNDROME CORONARIO CORONARIO AGUDO CON Y SIN ELEVACIN ST

Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

BETABLOQUEANTES EN EL SNDROME CORONARIO CORONARIO AGUDO CON Y SIN ELEVACIN ST

ANGINA CRNICA ESTABLE

Bases fisiopatolgicas del empleo de los betabloqueantes en la angina estable

Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

Figura 2. Cambios porcentuales de la tolerancia al esfuerzo con placebo y con propranolol

BETABLOQUEANTES EN LA ANGINA CRNICA ESTABLE

Eficacia de los betabloqueantes en la angina estable

Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

Betabloqueantes frente a otros frmacos en la angina estable

BETABLOQUEANTES EN LA ANGINA CRNICA ESTABLE

Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

Combinacin de betabloqueantes con otros frmacos antianginosos

Adaptado de Russek et al25

BETABLOQUEANTES EN LA ANGINA CRNICA ESTABLE

Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

TABLA 1. Guas para el manejo de la Angina estable

Situacin de los betabloqueantes en las guas de prctica clnica de la angina estable

BETABLOQUEANTES EN LA ANGINA CRNICA ESTABLE

Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

VIII. BETABLOQUEANTES EN LA PREVENCIN Y

TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES DE LA CARDIOPATA ISQUMICA

Utilidad de los betabloqueantes en la prevencin y tratamiento de las complicaciones de la cardiopata isqumica

Referencia 2,3,4 y 7 2y3 8 2,3,4 y 9

Sin infarto previo

Referencia 4y9 4y9 4y9

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TABLA 2. Estudios de BB vs. placebo que demuestran disminucin de la muerte sbita

6,6% vs. 3,9%

6,3% vs. 3,6%

BETABLOQUEANTES EN LA PREVENCIN Y TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES DE LA CARDIOPATA ISQUMICA

TABLA 3. Pautas para el uso de betabloqueantes en la prevencin de la muerte cardiaca sbita

Prevencin de complicaciones en subgrupos de pacientes con cardiopata isqumica crnica

Betabloqueantes en hipertensin arterial no complicada

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TABLA 4. Causas de infrautilizacin de betabloqueantes en CI crnica

Caractersticas de los pacientes

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Cuestionario de Acreditacin MDULO 2

- Direccin ___________________________________________________ - Telfono / Telf. mvil ____________________________ - Lugar de trabajo _____________________________

Correo electrnico Provincia

Con respecto al tratamiento betabloqueante en el sndrome coronario agudo, es cierto que:

Cul es la duracin recomendable del tratamiento betabloqueante en el sndrome coronario agudo?

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