CURSO

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MDULO 3
IX. Betabloqueantes en la prevencin de la insuficiencia cardiaca X. Betabloqueantes en insuficiencia cardiaca con funcin sistlica deprimida XI. Betabloqueantes en insuficiencia cardiaca con funcin sistlica normal XII. Guas y algoritmos de utilizacin de betabloqueantes en la prctica clnica

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Dr. Domingo A. Pascual Figal

INDICE DE SUMARIO

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IX. Betabloqueantes en la prevencin de la insuficiencia cardiaca

Hospital Universitario Vrgen de la Arrixaca. Murcia

X. Betabloqueantes en insuficiencia cardiaca con funcin sistlica deprimida

Dr. Juan Delgado Jimnez Servicio de Cardiologa. Hospital Universitario Doce de Octubre. Madrid Dra. Ana Gonzlez Mansilla Servicio de Cardiologa. Hospital Universitario Doce de Octubre. Madrid

XI. Betabloqueantes en insuficiencia cardiaca con funcin sistlica normal

Dr. Jos Ramn Gonzlez Juanatey Servicio de Cardiologa y Unidad Coronaria. Hospital Clnico de Santiago de Compostela Dra. Lilin Grigorin Shamagin Servicio de Cardiologa y Unidad Coronaria. Hospital Clnico de Santiago de Compostela

XII. Guas y algoritmos de utilizacin de betabloqueantes en la prctica clnica

Dr. Jos Lpez-Sendn Servicio de Cardiologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid Dr. Fernando de Torres Alba Servicio de Cardiologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid Dr. Sergio Garca Blas Servicio de Cardiologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid

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IX. Betabloqueantes en la prevencin de la insuficiencia cardiaca

Introduccin Papel de los betabloqueantes en pacientes con factores de riesgo y sin cardiopata (Estado A) Papel de los betabloqueantes en pacientes con cardiopata estructural (Estado B) Conclusiones Bibliografa

X. Betabloqueantes en insuficiencia cardiaca con funcin sistlica deprimida

Introduccin Fisiopatologa Efectos beneficiosos de los betabloqueantes en la IC Estudios realizados con betabloqueantes Indicaciones del tratamiento con betabloqueantes en pacientes con IC Aspectos prcticos del inicio del tratamiento Efectos adversos Conclusiones Bibliografa

MDULO 3

XI. Betabloqueantes en insuficiencia cardiaca con funcin sistlica normal

Introduccin. Situacin epidemiolgica actual y la investigacin en la insuficiencia cardiaca con Funcin Sistlica Normal Bases fisiopatolgicas que sustentan el uso de betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca con Funcin Sistlica Normal Efecto de los betabloqueantes en pacientes con insuficiencia cardiaca y Funcin Sistlica Normal en estudios observacionales Ensayos clnicos a gran escala con betabloqueantes Pequeos ensayos clnicos La prescripcin de los betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca con Funcin Sistlica Normal en la prctica clnica Conclusiones Bibliografa

127 128 130 131 132 133 134 134

XII. Guas y algoritmos de utilizacin de betabloqueantes en la prctica clnica

Introduccin Tipo de recomendacin y evidencia Tipos de betabloqueantes Insuficiencia cardiaca Arritmias y prevencin de muerte sbita Infarto agudo de miocardio Sndrome coronario agudo sin elevacin de ST Prevencin secundaria post-infarto Isquemia crnica. Angina estable Hipertensin arterial Ciruga no cardiaca Bibliografa

137 137 138 139 139 139 141 141 141 142 142 142

Cuestionario de Acreditacin

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IX. BETABLOQUEANTES EN LA PREVENCIN

D. Pascual Figal

DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

Introduccin
1. Importancia La insuficiencia cardiaca (IC), entendida como la aparicin de signos y sntomas que reflejan el deterioro de la funcin cardiaca, representa uno de los principales retos de la cardiologa actual, dada su importante epidemiologa y la alta morbi-mortalidad asociada a la misma1. Brevemente, afecta a un 7% de la poblacin por encima de los 45 aos (16% por encima de los 75 aos) y es la principal causa de ingreso hospitalario por encima de los 65 aos. Se estima que al finalizar esta dcada, la prevalencia alcance el 10% de la poblacin adulta. Adems, la aparicin de signos y/o sntomas de IC empeora el pronstico de cualquier otra cardiopata de forma que, tras su diagnstico inicial, la mitad de pacientes habrn sido hospitalizados o habrn fallecido al ao de seguimiento. Por tanto, las medidas encaminadas a su prevencin son y deben ser un reto para cualquier mdico. 2. Estados del AHA La mejor forma de abordar la prevencin de la misma es desde la perspectiva de la clasificacin de la American Heart Association (AHA)2, que establece cuatro estados tal y como se muestran en la Figura 1. Los dos primeros estados, A-B, hacen referencia a pacientes que an no han desarrollado el sndrome clnico y, por tanto, no presentan signos ni sntomas de IC, pero que estn en un mayor riesgo que la poblacin general. Los estados C-D incluyen a pacientes que ya presentan IC sintomtica, bien en sus formas iniciales, estado C, o en las ms avanzadas con mltiples reingresos e importante deterioro funcional, estado D. El estado A es el primer estado e incluye pacientes sin alteraciones de la estructura o funcin cardiaca, pero con factores de riesgo mayores, fundamentalmente hipertensin arterial, diabetes, obesidad, aterosclerosis, historia familiar de miocardiopata o tratamientos cardiotxicos. El estado B es el segundo estado e incluye a pacientes que ya presentan alteraciones estructurales y/o funcionales, como hipertrofia ventricular, disfuncin sistlica, infarto de miocardio,

enfermedad coronaria, fibrilacin auricular o valvulopatas. Todas estas alteraciones suponen un alto riesgo de progresin a IC sintomtica. Se estima que en la poblacin mayor de 45 aos, entre un 55-70% de los sujetos estn en los estados A-B y por lo tanto presentan un alto riesgo de desarrollar IC sintomtica3,4. Adems, pasar del estado B al estado C supone aumentar en 5 veces el riesgo de muerte3. La prevencin de la insuficiencia cardiaca contempla el tratamiento de los pacientes en los estados A y B, evitando su progresin a los estados sintomticos en los cuales, como se ha sealado, su pronstico empeora de forma significativa. 3. Estrategias de prevencin Para establecer las mejores estrategias de prevencin, resulta esencial conocer la epidemiologa de los pacientes que la padecen. En este sentido es importante destacar que en los ltimos aos la epidemiologa est cambiando, y la IC con funcin sistlica preservada se ha hecho ms prevalente que la asociada a funcin sistlica deprimida, suponiendo ms del 50% de las hospitalizaciones por IC sintomtica5.

Figura 1. Estados de la American Heart Association para la insuficiencia cardiaca Riesgo de IC

Estado A
Factores de riesgo

IC sintomtica
Estado C
Sntomas previos o actuales, con reduccin de tolerancia al ejercicio

Estado B
Cardiopata estructural o funcional

Estado D
Sntomas refractarios de reposo

Edad Hipertensin Diabetes Aterosclerosis Cardiotxicos Obesidad

Infarto Hipertrofia Fibrilacin auricular Valvulopatas

PREVENCIN

TRATAMIENTO

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cifras inferiores a 140/90 mmHg8, y se ha demostrado que el tratamiento activo con frmacos antihipertensivos reduce aproximadamente un 50% la incidencia de IC sintomtica9. Los betabloqueantes son una opcin de tratamiento usada durante muchos aos como frmaco antihipertensivo. Este aspecto ya se ha abordado en otro mdulo, sin embargo cabe aqu abordar el valor aadido en la prevencin de la IC. Los estudios STOP10 y SHEP11 evaluaron el efecto de los betabloqueantes en la prevencin de eventos cardiovasculares, incluida su capacidad en la prevencin de IC sintomtica. Ambos encontraron una reduccin en torno al 50% en el riesgo de IC, en el seguimiento a 25 meses y 4,5 aos Papel de los BB en pacientes con factores respectivamente10,11. En estos estudios el beneficio de los de riesgo y sin cardopata (Estado A) betabloqueantes fue similar al conseguido con diurticos, similar tambin al de los IECA y mejor que los antagonistas del calcio, pudiendo esto ltimo deberse al edema no carEn este mdulo abordaremos el papel del uso de bediognico que producen. tabloqueantes en las principales condiciones presentes en El principal trabajo que ha evaluado el papel especlos estados A y B, desde la perspectiva de su valor en la fico de los betabloqueantes en la prevencin de la IC, es el prevencin de la progresin a IC sintomtica. meta-anlisis realizado por Bangalore et al12, basado en la bsqueda de ensayos clnicos controlados y aleatorizados 1. Hipertension arterial que evaluaron el uso de un betabloqueante como terapia de La hipertensin arterial representa el principal factor primera lnea para la hipertensin, con un seguimiento de al de riesgo modificable dentro del estado A, y se considera menos un ao y reportando datos de nueva aparicin de IC. actualmente como el mayor determinante de riesgo para el Los autores identificaron 12 ensayos que incluan 112.177 desarrollo de IC sintomtica. En el estudio Framingham, la pacientes. El uso de betabloqueantes redujo la presin artehipertensin tuvo la mayor influencia en el riesgo de IC; el rial en 12.6/6.1 mmHg comparado con placebo, lo que de39% en varones y el 59% en mujeres6. De hecho, entre el termin una reduccin del 23% en el riesgo de IC. Cuando 55% y el 80% de los pacientes con IC son hipertensos5, 7. El se compar con otras clases de frmacos antihipertensivos, riesgo aumenta de forma gradual a medida que aumentan la eficacia de los betabloqueantes fue similar; el beneficio las cifras de presin arterial. Se estima que los sujetos con en la reduccin del riesgo de IC tanto en la cohorte total, cifras de presin arterial superiores a 160/100 mmHg tienen como en ancianos (60 aos) o jvenes (<60 aos) es seel doble de riesgo de desarrollar IC que los que presentan mejante (Figura 3). Un aspecto metodolgico importante es que aproximadamente dos Figura 2. Interaccin entre los factores de riesgo y la forma de presentacin de la insuficienterceras partes de los cia cardiaca, atendiendo a la fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo (FEVI) pacientes bajo tratamiento betabloqueante recibieron atenolol y el resto metoprolol o Estados pindolol. Sin embargo, FEVI deprimida existen amplias diferencias farmacolgicas Arterioesclerosis y fisiolgicas entre los Disfuncin sistlica Cardiotxicos betabloqueantes dispoInfarto de miocardio Sntomas IC nibles actualmente. El Diabetes mejor perfil metablico y su capacidad para reHipertensin ducir la elasticidad arteIC refractaria Hipertrofia rial y la presin artica Edad central, hace preferible Fibrilacin auricular Obesidad el uso de 1 altamente FEVI conservada selectivos como el bisoprolol y vasodilatadores

En la IC con funcin sistlica preservada, la hipertensin arterial (estado A), la hipertrofia ventricular y la fibrilacin auricular (estado B), seran los factores causales ms importantes a modificar. En la IC con funcin sistlica deprimida, los factores de riesgo para aterosclerosis y enfermedad coronaria (estado A), el infarto de miocardio y el remodelado ventricular desfavorable asociado a dilatacin y disfuncin contrctil con o sin infarto (estado B) son los factores causales ms importantes. En la Figura 2 se muestran los perfiles de ambas formas de insuficiencia cardiaca.

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bido a que disminuyen el gasto metablico en un 10%17. Sin embargo, estos efectos metablicos estn mediados por el bloqueo 2, que corresponde a la mayora de betabloqueantes usados en los meta-anlisis referenciados: no selectivos, o parcialmente selectivos 1 como el atenolol. De hecho, los 1 altamente selectivos como bisoprolol estn libres de alteraciones sobre lpidos y la resistencia a la insulina, al igual que los que contienen el bloqueo como el carvedilol y los que tienen actividad simpaticomimtica intrnseca 2 como el nebivolol. En el estudio UKPDS18 que evalu pacientes diabticos con hipertensin y alto riesgo de insuficiencia cardiaca, una estrategia de estricto control de la presin arterial se asoci a una reduccin del 57% en el riesgo de IC sintomtica, y precisamente las combinaciones ms agresivas de control de presin usaron betabloqueantes. Adems, desde un punto de vista fisiopatolgico est bien establecido que el sobrepeso y el sndrome metablico se asocia a hiperactividad simptica que ejercen efectos deletreos mltiples, entre ellos hipertensin arterial, que justificaran un beneficio del uso de betabloqueantes, especialmente en jvenes. As, el 2. Diabetes y obesidad bloqueo 1 selectivo con bisoprolol ha demostrado ser un La obesidad y la diabetes son tambin factores de riesantihipertensivo muy eficaz en esta poblacin19. go establecidos para el desarrollo de IC14,15. Es conocido que En el momento actual, en presencia de diabetes, sndrolos betabloqueantes pueden ejercer efectos metablicos adme metablico u obesidad, los frmacos antihipertensivos de versos en los lpidos y la sensibilidad a la insulina, e incluso primera eleccin son los inhibidores del ECA (o los antagonisfavorecer el desarrollo de diabetes16 y aumento de peso, detas del receptor de la angiotensina). Sin embargo, el uso de 1selectivos o vasodilatadores debe considerarse en una segunda lnea para conseguir el objetivo de un correcto Figura 3. Meta-anlisis de estudios aleatorizados comparando betabloqueantes frente control de presin en esta poblacin al resto de antihipertensivos en la prevencin de insuficiencia cardiaca crnica de alto riesgo20.
Resultados: Nueva aparicin de IC
Estudio Diurtico HAPPHY Subtotal IECA/ARA II CAPPP LIFE STOP2 UKPDS Subtotal AC ASCOT CONVINICE INVEST NORDIL STOP2 Subtotal 159/9618 100/8297 173/11309 53/5471 177/2213 662/36908 134/9639 126/8179 189/11267 63/5410 186/2196 698/36691 1.19 (0.95, 1.49) 0.78 (0.60, 1.02) 0.91 (0.74, 1.12) 0.83 (0.58, 1.20) 0.94 (0.78, 1.15) 0.94 (0.85, 1.05) 1.00 (0.92, 1.08) 66/5493 161/4588 177/2213 9/358 413/12652 75/5492 153/4605 149/2205 12/400 389/12702 75/5492 153/4605 149/2205 12/400 389/12702 32/3297 32/3297 22/3272 22/3272 1.44 80,84, 2.48) 1.44 80,84, 2.48) BBs n/N Comparacin n/N Ratio de Riesgo (95% CI) Ratio de Riesgo (95% CI)

como el carvedilol, los cuales no fueron evaluados en los ensayos referidos13. Una cuestin fundamental es que la prevencin de la progresin desde la hipertensin hasta la insuficiencia cardiaca es muy dependiente del grado de control o reduccin de las cifras de presin arterial12. Por tanto el primer objetivo en la prevencin de la IC en el paciente hipertenso es conseguir los objetivos de presin arterial. Como mostr el meta-anlisis referido, los betabloqueantes son tan efectivos como el resto de frmacos antihipertensivos en la prevencin de IC sintomtica, a la altura de IECA y diurticos y, de acuerdo a algunos estudios, incluso superiores a alfabloqueantes y calcioantagonistas. Por tanto, si bien en base a las guas vigentes de prctica clnica, los betabloqueantes no pueden considerarse de primera eleccin en el tratamiento de la hipertensin, si que debe considerarse su asociacin con otros antihipertensivos cuando se requiera alcanzar un buen control de presin arterial, y para ello es recomendable elegir un betabloqueante con efecto 1-selectivo y/o vasodilatador.

Papel de los BB en pacientes con cardopata estructural (Estado B)

El estado B incluye la presencia de enfermedad estructural o funcional cardiaca sin que hayan aparecido sntomas ni signos de IC, lo que engloba fundamentalmente pacientes portadores de disfuncin sistlica ventricular izquierda, infarto de miocardio, cardiopata hipertensiva o enfermedad valvular. En este apartado abordaremos el papel de los betabloqueantes en presencia de estas alteraciones, como tratamiento preventivo del desarrollo de IC sintomtica (estado C). En pacientes con enfermedad valvular, no existen datos sobre la eficacia de los BB en la prevencin de IC sintomtica.

Todos 1107/52857 1109/52665 Test de heterogeneidad: X2 =12.95, p=0.165; I2 =30.5% Test de todos los efectos: Z= 0.11; p = 0.912

.1 1 A favor de los betabloqueantes

10 A favor de resto de Antihipertensivos

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1. Disfuncin ventricular sistlica El deterioro de la funcin sistlica y la consiguiente reduccin del gasto cardiaco determinan una hiperactividad simptica, que tiene un papel fundamental en todas las fases de su progresin hacia estados ms avanzados. Por tanto, la fisiopatologa de la IC debida a disfuncin sistlica claramente determina que el uso de betabloqueantes tenga un papel fundamental para frenar la progresin hacia estados sintomticos. Sin embargo, los datos provenientes de estudios aleatorizados en pacientes asintomticos (estado B) son escasos y fundamentalmente basados en pacientes con infarto previo. Una caracterstica central de la progresin de la IC por disfuncin sistlica es el proceso de remodelado ventricular izquierdo. Este proceso se manifiesta como un aumento en volmenes del ventrculo izquierdo, llevando a un aumento de la tensin de la pared y un aumento compensatorio de la masa miocrdica, con progresin asociada del fallo contrctil. La acumulacin de datos clnicos apoyan la hiptesis de que la reduccin de eventos clnicos conseguida con inhibidores de la ECA y los betabloqueantes en pacientes que ya han desarrollado IC sintomtica, se deben en parte a la modificacin de este proceso de remodelado que resulta en el retraso de la progresin de la enfermedad y la preservacin de la funcin contrctil21. El estudio REVERT, publicado en 2007, es el nico que de forma aleatorizada estudi el efecto de los betabloqueantes en pacientes clasificables en el estado B, asintomticos con disfuncin sistlica del ventrculo izquierdo22. En este estudio se evalu el efecto de diferentes dosis de metoprolol succinato, aadido a la terapia estndar, sobre el remodelado ventricular en presencia de una fraccin de eyeccin inferior al 40% (54% isqumicos). Se aleatorizaron 149 pacientes asintomticos, encontrando al ao una reduccin de los volmenes y un aumento de la fraccin de eyeccin para el grupo de altas dosis del betabloqueante respecto a placebo. Este estudio demuestra el efecto cardioprotector del uso de betabloqueantes a dosis ptimas en la progresin del remodelado en pacientes asintomticos con disfuncin sistlica, e indirectamente una proteccin frente a la progresin a IC sintomtica22. El estudio CARMEN, ya evaluando a pacientes levemente sintomticos, tambin demostr un efecto favorable sobre parmetros de remodelado ventricular, siendo ste adicional al aportado por el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona23. Este estudio incluy 572 pacientes con IC sintomtica leve (67% isqumicos) aleatorizados a carvedilol, enalapril o la combinacin. El uso de carvedilol se asoci a una reduccin de los volmenes a 18 meses, tanto en combinacin con el IECA como administrado slo, mientras que el enalapril solo no se asoci a mejora significativa cuando se administr sin betabloqueante. Tambin un subanlisis del estudio CIBIS III mostr una mejora en el remodelado y la contractilidad ventricular asociado al uso de

bisoprolol24. Ambos estudios, aunque en pacientes ya sintomticos, sostienen que los betabloqueantes por s solos revierten el remodelado en pacientes con disfuncin ventricular sistlica, isqumica y no isqumica, lo que apoya los resultados del estudio REVERT en la prevencin de la progresin hacia estados ms avanzados y sintomticos (Figura 4). Ms all del beneficio sobre el remodelado, si los betabloqueantes previenen la aparicin de sntomas y/o signos de IC (estado C) en este grupo de pacientes asintomticos slo puede estudiarse desde anlisis realizados a posteriori, procedentes de estudios que no evaluaron especficamente esta cuestin. Esto es debido a que no existen ensayos clnicos aleatorizados con betabloqueantes en pacientes asintomticos con disfuncin ventricular sistlica que hayan evaluado el desarrollo de IC sintomtica. El estudio CAPRICORN evalu pacientes con FEVI<40% tras un infarto aleatorizados a carvedilol; la clase NYHA no se especific pero el 65% de pacientes no requirieron diurticos, por lo que podran considerarse asintomticos o poco sintomticos. En esta poblacin, el uso de carvedilol redujo la mortalidad y el desarrollo de IC, demostrando tambin un efecto favorable en parmetros de remodelado y funcin ventricular26, 27. En el resto de ensayos clnicos con betabloqueantes el nmero de pacientes en NYHA I, que podramos considerar asintomticos, fue escaso y suman 228 entre todos, lo que ha impedido obtener subanlisis. Sin embargo, un estudio observacional demostr que el uso de betabloqueantes se asociaba a un 60% de reduccin en episodios de IC sintomtica en pacientes ancianos con disfuncin sistlica asintomtica tras infarto de miocardio28. La mayor fuente de informacin proviene de ensayos clnicos con inhibidores del ECA. El estudio SAVE que incluy pacientes con FEVI<40% y sin evidencia de insuficiencia cardiaca o isquemia activa, diseado para evaluar el efecto de captopril, mostr en un subanlisis posterior que el uso de betabloqueantes se asoci a una reduccin adicional del 27% de la incidencia de IC sintomtica29. De forma similar, el estudio SOLVD-prevencin que incluy 4223 pacientes asintomticos con FEVI<35% (80% con infarto previo) mostr que el 24% de los pacientes que reciban betabloqueantes y enalapril asociados presentaron menor mortalidad debida a IC sintomtica que aquellos que reciban solo enalapril (p=0.003), as como menores tasas de muerte arrtmica y de hospitalizacin por IC sintomtica30. En conclusin, tomando en consideracin toda la informacin disponible en pacientes asintomticos con disfuncin sistlica del ventrculo izquierdo e independientemente de su origen, parece evidente que el bloqueo neurohormonal con betabloqueantes revierte el remodelado ventricular y previene la progresin a IC sintomtica, mejorando el pronstico y la mortalidad de estos pacientes. Por tanto, siempre deberan prescribirse, a dosis ptimas y a largo plazo, en este grupo de pacientes.

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2. Infarto de miocardio El beneficio del uso crnico de betabloqueantes tras un infarto de miocardio, en ausencia de disfuncin ventricular sistlica, se encuentra bien establecido en meta-anlisis31 y as se recoge en las guas de prctica clnica32. Su indicacin se basa en una reduccin consistente a largo plazo de la mortalidad y del re-infarto, en torno al 25%. Sin embargo no existen datos especficos sobre su efecto en la prevencin de la insuficiencia cardiaca sintomtica en ausencia de disfuncin sistlica. A pesar de la ausencia de estos datos especficos, su indicacin es clara en esta poblacin y, en base a la reduccin de mortalidad, se ha de presuponer tambin una reduccin en la aparicin de IC a largo plazo. 3. Cardiopata hipertensiva La cardiopata hipertensiva representa una constelacin de anormalidades estructurales y funcionales, que fundamentalmente incluyen hipertrofia ventricular izquierda, disfuncin diastlica y fibrilacin auricular. La evolucin natural de todas estas alteraciones es la aparicin de sntomas y signos de IC, por lo que su presencia debe servir para identificar a pacientes de alto riesgo33.

- Hipertrofia ventricular. Nos referiremos aqu a la hipertrofia concntrica sin disfuncin sistlica, pues la excntrica con disfuncin sistlica ya ha sido abordada con anterioridad y es infrecuente como presentacin de la cardiopata hipertensiva por s sola33. La presencia de hipertrofia concntrica representa un marcador de riesgo en pacientes con hipertensin, y determina una mayor incidencia de IC sintomtica y mortalidad cardiovascular34. Por otro lado, su regresin determina una reduccin de este riesgo, independientemente de la presin arterial35,36. En un meta-anlisis de 104 estudios, los betabloqueantes fueron el grupo farmacolgico que menos reduccin de la hipertrofia ventricular produjo, en comparacin con otros antihipertensivos37. Sin embargo, es conocido que los niveles circulantes de noradrenalina se correlacionan con la masa ventricular izquierda independientemente de la presin arterial. Por otro lado, como ya se ha comentado, no todos los betabloqueantes son iguales. Tal y como se ha comentado para los estudios de hipertensin, la inmensa mayora de estos ensayos evaluaron betabloqueantes antiguos y especialmente al atenolol, el cual no reduce la presin

Figura 4. Efecto beneficioso del bloqueo sobre los parmetros de remodelado ventricular izquierdo. Volumen telesistlico (A), volumen
telediastlico (B), fraccin de eyeccin (C) y masa ventricular (D).

5 0 -5 -10 -15 -20

5 0

LVEDVI (mL/m2)

LIVESVI (mL/m2)

-5 -10 -15 -20

* *
Inicio 6 Meses

* * *
12 Meses

*
12 Meses

Inicio

6 Meses

10

D * *
LVMI (g/m2)

10 5 0 -5 -10 -15

* *

LVEF (%)

-5 Inicio 6 Meses 12 Meses

-20

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Inicio

6 Meses

12 Meses

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TABLA RESUMEN
Estado Condicin patolgica Evidencias Recomendacin

Hipertensin arterial A Diabetes y obesidad

Eficacia similar a otros antihipertensivos en la prevencin de IC. Control ms estricto de presin arterial. Bloqueo 2 empeora parmetros metablicos.

Segunda lnea, en asociacin para conseguir control ptimo de presin arterial. Preferibles 1 selectivos y/o vasodilatadores. Segunda lnea, en asociacin para conseguir control ptimo de presin arterial. De eleccin 1 selectivos o vasodilatadores. Posible valor aadido en jvenes con obesidad. Primera lnea. Administrar siempre y a largo plazo, salvo efectos adversos demostrados. Preferibles aquellos con beneficio demostrado en ensayos clnicos de IC (bisoprolol, carvedilol, metoprolol). Administrar siempre tras infarto y a largo plazo, salvo efectos adversos demostrados

Disfuncin sistlica de VI de cualquier etiologa

Mejoran los parmetros de remodelado ventricular y funcin contrctil. Disminuyen la incidencia de IC y la mortalidad. Efecto independiente y aadido al de los inhibidores del ECA. Disminucin de mortalidad y reinfarto. No estudiado efecto especfico en prevencin de IC.

Infarto de miocardio aislado B Cardiopata hipertensiva Hipertrofia ventricular

Reduccin menor de masa ventricular con atenolol que con otros frmacos antihipertensivos. Superioridad en el control de frecuencia y prevencin de IC.

Considerar en asociacin para mejorar el control de presin arterial. Preferibles 1 selectivos y/o vasodilatadores, por mayor reduccin de presin artica central. Siempre en estrategia de control del ritmo, salvo efectos adversos demostrados.

Fibrilacin auricular

artica central, que a su vez es el principal determinante del incremento de post-carga y del aumento de masa miocrdica. Frente a ello, podemos encontrar que el bloqueo altamente selectivo 1 con bisoprolol ha mostrado ser tan efectivo como la inhibicin del ECA en la reduccin de la masa ventricular izquierda38. Por tanto, en presencia de hipertrofia ventricular izquierda podemos aplicar las mismas recomendaciones que para la hipertensin arterial, si bien el control de presin debe ser ms estricto pues el riesgo de desarrollo de IC sintomtica es mucho mayor, considerando al betabloqueante como frmaco de segunda lnea y preferiblemente 1 altamente selectivos o vasodilatadores. - Fibrilacin auricular. La aparicin de fibrilacin auricular persistente conlleva un mayor riesgo de insuficiencia cardiaca39. Cuando esta aparece, los betabloqueantes son la mejor opcin en la estrategia de control de frecuencia40, adems de ejercer un efecto protector independiente41. En los ltimos aos, se han publicado diferentes ensayos clnicos evaluando una estrategia de control de frecuencia frente al control del ritmo. Estos estudios no han mostrado diferencias entre ambas estrategias, mostrando similares incidencias de IC sintomtica, sin embargo es de destacar que el

uso de betabloqueantes en ambas estrategias fue alto y superior al 80%. De hecho, en los ltimos aos la opcin ms usada en la prctica clnica, en base a estos resultados y su implementacin en las guas de prctica clnica, es la del control de frecuencia basado en el uso de betabloqueantes42.

Conclusiones
Los betabloqueantes tienen un papel fundamental en la prevencin de la IC, como se muestra en la tabla resumen anexa. En pacientes con hipertensin arterial y sin cardiopata estructural (estado A), el objetivo es un correcto control de las cifras de presin arterial que evite el desarrollo de cardiopatas hipertensivas (estado B). Los betabloqueantes han demostrado prevenir la IC, recomendndose su uso en segunda lnea y preferiblemente los 1 selectivos o vasodilatadores, por sus efectos favorables a nivel metablico y sobre la elasticidad vascular. La presencia de intolerancia a la glucosa, diabetes u obesidad no debera ser una contraindicacin, dado que estos pacientes estn en mayor riesgo, y ms an en presencia de enfermedad arteriosclertica. En pacientes que ya presentan cardiopata estructural (estado B) y, por tanto, en mayor riesgo para el desarrollo

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de IC sintomtica, los betabloqueantes han demostrado ampliamente su papel cardioprotector frente a la IC. En presencia de disfuncin sistlica ventricular izquierda de cualquier etiologa, o de infarto de miocardio aislado aunque la funcin sistlica est conservada, el betabloqueante es de primera eleccin y su administracin debe ser mantenida a largo plazo. En cardiopata hipertensiva, debern usarse como eleccin en presencia de fibrilacin auricular para el control de frecuencia y considerarse si existe hipertrofia ventricular izquierda aislada, especialmente los 1 selectivos o con efecto vasodilatador por reducir la presin artica central frente a otros betabloqueantes. Como ya se ha sealado, por los beneficios ampliamente demostrados en pacientes con IC sintomtica y su mejor perfil, los 1 altamente selectivos y/o vasodilatadores deben ser de eleccin, especialmente bisoprolol y carvedilol por ser los ms ampliamente estudiados.

Bibliografa
1. Rodriguez-Artalejo F, Banegas B, Jr., Guallar-Castillon P. [Epidemiology of heart failure]. Rev Esp Cardiol 2004;57(2):163-170. 2. Hunt SA. ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). J Am Coll Cardiol 2005;46(6):e1-82. 3. Ammar KA, Jacobsen SJ, Mahoney DW et al. Prevalence and prognostic significance of heart failure stages: application of the American College of Cardiology/American Heart Association heart failure staging criteria in the community. Circulation 2007;115(12):1563-1570. 4. Azevedo A, Bettencourt P, Dias P, breu-Lima C, Hense HW, Barros H. Population based study on the prevalence of the stages of heart failure. Heart 2006;92(8):1161-1163. 5. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield MM. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2006;355(3):251-259. 6. Levy D, Larson MG, Vasan RS, Kannel WB, Ho KK. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA 1996;275(20):1557-1562. 7. Otero-Ravina F, Grigorian-Shamagian L, Fransi-Galiana L et al. [Galician study of heart failure in primary care (GALICAP Study)]. Rev Esp Cardiol 2007;60(4):373-383. 8. Lloyd-Jones DM, Larson MG, Leip EP et al. Lifetime risk for developing congestive heart failure: the Framingham Heart Study. Circulation 2002;106(24):3068-3072. 9. Moser M, Hebert PR. Prevention of disease progression, left ventricular hypertrophy and congestive heart failure in hypertension treatment trials. J Am Coll Cardiol 1996;27(5):1214-1218.

10. Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L, Schersten B, Ekbom T, Wester PO. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991;338(8778):1281-1285. 11. Kostis JB, Davis BR, Cutler J et al. Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. SHEP Cooperative Research Group. JAMA 1997;278(3):212-216. 12. Bangalore S, Wild D, Parkar S, Kukin M, Messerli FH. Beta-blockers for primary prevention of heart failure in patients with hypertension insights from a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2008;52(13):1062-1072. 13. Cruickshank JM. Are we misunderstanding beta-blockers. Int J Cardiol 2007;120(1):10-27. 14. Bell DS. Heart failure: the frequent, forgotten, and often fatal complication of diabetes. Diabetes Care 2003;26(8):2433-2441. 15. Kenchaiah S, Evans JC, Levy D et al. Obesity and the risk of heart failure. N Engl J Med 2002;347(5):305-313. 16. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007;369(9557):201-207. 17. Pischon T, Sharma AM. Use of beta-blockers in obesity hypertension: potential role of weight gain. Obes Rev 2001;2(4):275-280. 18. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317(7160):703-713. 19. Deary AJ, Schumann AL, Murfet H, Haydock SF, Foo RS, Brown MJ. Double-blind, placebo-controlled crossover comparison of five classes of antihypertensive drugs. J Hypertens 2002;20(4):771-777. 20. Balamuthusamy S, Molnar J, Adigopula S, Arora R. Comparative analysis of beta-blockers with other antihypertensive agents on cardiovascular outcomes in hypertensive patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Am J Ther 2009;16(2):133-142. 21. Khattar RS. Effects of ACE-inhibitors and beta-blockers on left ventricular remodeling in chronic heart failure. Minerva Cardioangiol 2003;51(2):143-154. 22. Colucci WS, Kolias TJ, Adams KF et al. Metoprolol reverses left ventricular remodeling in patients with asymptomatic systolic dysfunction: the REversal of VEntricular Remodeling with Toprol-XL (REVERT) trial. Circulation 2007;116(1):49-56. 23. Remme WJ, Riegger G, Hildebrandt P et al. The benefits of early combination treatment of carvedilol and an ACEinhibitor in mild heart failure and left ventricular systolic dysfunction. The carvedilol and ACE-inhibitor remodelling mild heart failure evaluation trial (CARMEN). Cardiovasc Drugs Ther 2004;18(1):57-66. 24. van d, V, van Veldhuisen DJ, Goulder M, Zilahi Z, Meyer WR, Willenheimer R. The effect of treatment with bisoprolol-first versus enalapril-first on cardiac structure and

eta

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function in heart failure. Int J Cardiol 2010;144(1):59-63. 25. Held P. Effects of beta blockers on ventricular dysfunction after myocardial infarction: tolerability and survival effects. Am J Cardiol 1993;71(9):39C-44C. 26. Dargie HJ. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet 2001;357(9266):1385-1390. 27. Doughty RN, Whalley GA, Walsh HA, Gamble GD, Lopez-Sendon J, Sharpe N. Effects of carvedilol on left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: the CAPRICORN Echo Substudy. Circulation 2004;109(2):201-206. 28. Aronow WS, Ahn C, Kronzon I. Effect of beta blockers alone, of angiotensin-converting enzyme inhibitors alone, and of beta blockers plus angiotensin-converting enzyme inhibitors on new coronary events and on congestive heart failure in older persons with healed myocardial infarcts and asymptomatic left ventricular systolic dysfunction. Am J Cardiol 2001;88(11):1298-1300. 29. Vantrimpont P, Rouleau JL, Wun CC et al. Additive beneficial effects of beta-blockers to angiotensin-converting enzyme inhibitors in the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) Study. SAVE Investigators. J Am Coll Cardiol 1997;29(2):229-236. 30. Exner DV, Dries DL, Waclawiw MA, Shelton B, Domanski MJ. Beta-adrenergic blocking agent use and mortality in patients with asymptomatic and symptomatic left ventricular systolic dysfunction: a post hoc analysis of the Studies of Left Ventricular Dysfunction. J Am Coll Cardiol 1999;33(4):916-923. 31. Freemantle N, Cleland J, Young P, Mason J, Harrison J. beta Blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999;318(7200):17301737. 32. Van de WF, Bax J, Betriu A et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008;29(23):2909-2945.

33. Drazner MH. The progression of hypertensive heart disease. Circulation 2011;123(3):327-334. 34. Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel WB, Castelli WP. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 1990;322(22):1561-1566. 35. Okin PM, Devereux RB, Kjeldsen SE, Edelman JM, Dahlof B. Incidence of heart failure in relation to QRS duration during antihypertensive therapy: the LIFE study. J Hypertens 2009;27(11):2271-2277. 36. Okin PM, Devereux RB, Harris KE et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy is associated with less hospitalization for heart failure in hypertensive patients. Ann Intern Med 2007;147(5):311-319. 37. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003;115(1):41-46. 38. Gosse P, Roudaut R, Herrero G, Dallocchio M. Betablockers vs. angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension: effects on left ventricular hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16 Suppl 5:S145-S150. 39. Anter E, Jessup M, Callans DJ. Atrial fibrillation and heart failure: treatment considerations for a dual epidemic. Circulation 2009;119(18):2516-2525. 40. Olshansky B, Rosenfeld LE, Warner AL et al. The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study: approaches to control rate in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2004;43(7):1201-1208. 41. Hagens VE, Rienstra M, van Veldhuisen DJ, Crijns HJ, Van G, I. Determinants of sudden cardiac death in patients with persistent atrial fibrillation in the rate control versus electrical cardioversion (RACE) study. Am J Cardiol 2006;98(7):929-932. 42. Andrade JG, Connolly SJ, Dorian P et al. Antiarrhythmic use from 1991 to 2007: insights from the Canadian Registry of Atrial Fibrillation (CARAF I and II). Heart Rhythm 2010;7(9):1171-1177.

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J. F. Delgado Jimnez, A. Gonzlez Mansilla

X. BETABLOQUEANTES EN INSUFICIENCIA

Introduccin
Desde hace medio siglo los frmacos betabloqueantes (BB) han sido una parte esencial de la terapia en la enfermedad cardiovascular. Originalmente se desarrollaron para el tratamiento de la angina y la hipertensin, aunque muy pronto resultaron esenciales para pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) o taquiarritmias. El entusiasmo por el uso de estos frmacos en la insuficiencia cardiaca (IC) ha ido creciendo lentamente ya que, de forma tradicional, se consideraba contraindicado el uso de frmacos con accin inotropa negativa en pacientes con funcin sistlica deprimida. No fue hasta 1975 cuando Finn Waagstein et al1, utilizaron BB en siete pacientes con IC y disfuncin ventricular, convencidos de que la disminucin de la frecuencia cardiaca podra ser beneficiosa. Han pasado muchos aos desde entonces y la evidencia positiva acumulada a favor de los BB en el tratamiento de la IC ha sido abrumadora como veremos ms adelante. Sin embargo y aunque la tasa de prescripcin ha mejorado en la ltima dcada, el nmero de potenciales candidatos respecto al nmero de pacientes tratados no es el ptimo, sobre todo en nuestro pas2. En el presente captulo se describir detalladamente la evidencia clnica acumulada sobre el tratamiento betabloqueante en presencia de disfuncin sistlica del ventrculo izquierdo (VI).

duce efectos deletreos a largo plazo, ya que el aumento de las demandas de oxgeno y de la precarga causan un estrs adicional en el VI, que conlleva isquemia, fibrosis y necrosis miocitaria. La persistencia de esta activacin crnica del sistema nerviosos simptico contribuye al remodelado ventricular con dilatacin y deterioro de la funcin sistlica3. Estos efectos deletreos estn mediados principalmente por la estimulacin de los receptores adrenrgicos beta 1 y 24-6. La estimulacin crnica de los receptores beta-adrenrgicos reduce su capacidad de respuesta debido a la desensibilizacin y disminucin de la densidad de los mismos. El tratamiento con BB aumenta la densidad de los receptores beta-1 en el miocardio de pacientes con IC7, ayudando a restaurar la respuesta inotrpica y cronotropa, adems de mejorar la funcin contrctil. Adems se ha demostrado que los BB reducen los niveles circulantes de sustancias vasoconstrictoras como noradrenalina, renina y endotelina8, 9. La vasoconstriccin que producen estas hormonas aumenta la postcarga y la tasa de progresin de la difundin miocrdica. Por tanto el tratamiento crnico con BB disminuye el incremento de estrs sobre el VI, aumentando la fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo (FEVI) y disminuyendo la presin telediastlica10, 11.

Efectos beneficiosos de los betabloqueantes en la IC

Tres son los BB que han demostrado su eficacia en grandes estudios aleatorizados y controlados en el tratamiento de la IC con funcin sistlica deprimida: carvedilol, succinato de metoprololy bisoprolol. Los principales efectos beneficiosos conseguidos por estos frmacos son los siguientes: a) Mejora en la FEVI. La terapia a largo plazo con BB mejora la FEVI, siendo esta mejora ya visible tras 3-6 meses de tratamiento. Adems, los efectos de tratamiento con BB incluyen: un aumento del gasto cardiaco, reduccin de la presin capilar pulmonar (PCP) y

Fisiopatologa
La reduccin del gasto cardiaco en la IC conlleva una activacin del sistema nervioso simptico. La elevacin de los niveles de adrenalina produce una mejora en la contraccin ventricular, un incremento en la frecuencia cardiaca y de las resistencias vasculares perifricas. Inicialmente se consigue un aumento del gasto cardiaco y de la tensin arterial, pero este mecanismo compensatorio inicial pro-

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de la frecuencia cardiaca. As, en un estudio realizado en 415 pacientes con IC crnica estable se aleatoriz a tratamiento con carvedilol vs. placebo12. Tras 12 meses de seguimiento se demostr que en el grupo tratado con carvedilol la FEVI mejor en un 5.3% (p<0.0001) y se produjo un descenso en el dimetro telediastlico y telesistlico de 1.7 mm (p = 0.06) y 3.2 mm (p = 0.001), respectivamente. Otros muchos estudios confirman estos resultados tanto en pacientes tratados con carvedilol como con metoprolol y bisoprolol8, 12-18. A pesar de que son muchos los estudios que demuestran una mejora clara de la FEVI en pacientes tratados con BB independientemente del origen de la disfuncin sistlica12,15,17,18, no se ha encontrado un buen parmetro que sea capaz de predecir dicha mejora. Parece que el incremento en la FEVI depende de la reserva de contractilidad miocrdica y que la mejora en la contraccin en un segmento disfuncionante ocurre slo si el miocardio es viable. As lo han demostrado los siguientes hallazgos. Bello et al. disearon un estudio en 45 pacientes con miocardiopata dilatada e IC crnica (28 de origen isqumico y 17 no isqumicos), a los que se les realiz una cardio-resonancia magntica (CRM) utilizando contraste con gadolinio. Las imgenes mostraron un incremento de la contractilidad en las regiones sin cicatriz, mientras que el 97% de las regiones con ms del 75% de escara no mejoraban tras seis meses de tratamiento con BB19. Eichhorm et al. realizaron un ecocardiograma de estrs con dobutamina en 79 pacientes con IC crnica y disfuncin ventricular, que se encontraban en clase III o IV de la NYHA, antes de iniciar el tratamiento. Se demostr que el aumento de la reserva contrctil predeca una mejora en la FEVI tras tres meses de tratamiento con BB20. El estudio MERIT-HF fue el primero que demostr que el tratamiento con un beta-1 antagonista tena efectos antiremodelado en el VI de pacientes con IC y funcin sistlica deprimida. Se objetiv mediante CRMN, tras seis meses de tratamiento, una reduccin en los volmenes ventriculares indexados de 107 ml/m2 a 81 ml/ m2 (p = 0.001) y un aumento en la FEVI del 29% al 37% (p = 0.005) en los pacientes tratados con metoprolol14. Hay que destacar la importancia de la continuidad en el tratamiento, como qued ilustrado en un estudio de 33 pacientes con IC grave en los que se interrumpi el tratamiento con metoprolol. Tras una media de 16 meses se produjo un deterioro significativo en la FEVI con dos terceras partes de los pacientes, alcanzando los mismos beneficios tras la readministracin del frmaco21. b) Mejora clnica y de la capacidad de ejercicio. El beneficio sintomtico de los BB, objetivado por la mejora en las escalas de sntomas, clase funcional de la NYHA y/o tolerancia al ejercicio, se ha puesto de manifiesto en estudios aleatorizados que comparan el metoprololde

accin prolongada o el carvedilolcon placebo22-24. Este aumento en la capacidad de ejercicio en pacientes con IC se produce tanto en la miocardiopata dilatada idioptica como en la isqumica25, 26. En el estudio Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS), 641 pacientes con IC de distintas etiologas y FEVI< 40% que se encontraban en clase funcional III (95%) o IV (5%) de la NYHA, aquellos pacientes que recibieron tratamiento con bisoprolol mejoraron su clase funcional en al menos un estado de la NYHA (48 en el grupo de placebo vs. 68 en el grupo de bisoprolol, p=0.04), adems de una menor tasa de hospitalizaciones por descompensacin de IC16. Estos resultados han sido confirmados por otros estudios como el estudio PRECISE, que demostr una disminucin de los sntomas y un menor riesgo de deterioro clnico evaluado mediante la escala NYHA o mediante una valoracin subjetiva del paciente o del clnico. Adems, la mejora en los sntomas tras el tratamiento ocurrira tanto en los pacientes ligeramente sintomticos (clase II de la NYHA) como en aquellos con grados ms severos de la enfermedad (clase III y IV)12. Sin embargo, no se logr demostrar una mayor tolerancia al ejercicio o en la calidad de vida17. No obstante existen resultados controvertidos en la literatura acerca de la capacidad de los BB para producir mejora clnica. En un estudio realizado con carvedilol en 415 pacientes con IC crnica estable se demostr que tras un ao de tratamiento no existan diferencias en la capacidad de ejercicio estimada mediante una ergometra en cinta o mediante el test de los 6 minutos, en la clase funcional de la NYHA o en el nmero de espisodios de reagudizacin de la IC (82 vs. 75). Sin embargo, s que se produjo una disminucin significativa en la mortalidad y los ingresos hospitalarios en pacientes tratados con carvedilol. Resultados similares se publicaron en un trabajo realizado con metoprolol vs placebo en 426 pacientes con IC crnica estable. No se demostraron diferencias en el test de los 6 minutos, la clase funcional de la NYHA o la calidad de vida, aunque hubo menos muertes y menos hospitalizaciones en el grupo del metoprolol27. c) Aumento de la supervivencia. Los BB que han demostrado ser efectivos en la reduccin de la mortalidad en pacienstes con IC crnica y funcin sistlica deprimida son el bisoprolol28 y el succinato de metoprolol29 (bloqueadores selectivos de los receptores beta-1), y el carvedilol30,31 (bloqueante de los receptores alfa-1, beta-1 y beta-2). Por tanto, se afirma que los pacientes en IC en clase C deberan ser tratados con uno de estos tres BB. Los hallazgos positivos con estos frmacos, sin embargo, no se consideran efecto de clase, como se demuestra en la ausencia de efectividad de otros BB, como el bucindolol, y la menor efectividad de metoprolol de accin corta, en diferentes ensayos clnicos32.

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Los beneficios en la supervivencia han sido repetidamente confirmados en grandes estudios aleatorizados que muestran que el tratamiento crnico con carvedilol, bisoprolol y metoprolol reducen el riesgo relativo de muerte de cualquier causa (34-65%) y el de muerte sbita28,30. Esto se demuestra en un metanlisis que incluy 22 estudios con ms de 10.000 pacientes con IC y FEVI deprimida, casi todos en clase funcional II y III de la NYHA y que adems ya reciban tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)33. Los beneficios encontrados fueron los siguientes: los BB reducan la mortalidad de forma significativa tras un ao de seguimiento (OR 0.65) y a los dos aos (OR 0.72). Si asumimos una mortalidad del 12 % en el grupo placebo, los BB salvaran 3.8 vidas en el primer ao por 100 pacientes tratados. Tambin reduciran la tasa de hospitalizacin (OR 0.64) con un beneficio absoluto de cuatro hospitalizaciones menos en el primer ao por 100 pacientes tratados. El aumento de la supervivencia se debe tanto a la mejora que producen en la FEVI como por su capacidad para la prevencin de arritmias ventriculares y muerte sbita. Adems estos frmacos son capaces de prevenir arritmias como la fibrilacin auricular, tan frecuente en estos pacientes y que se relaciona con el doble de mortalidad cardiovascular que la existente en ritmo sinusal, independientemente de la etiologa y el grado de disfuncin ventricular. d) Mejora en el remodelado cardiaco. Los BB producen una mejora en parmetros de remodelado ventricular distintos a la FEVI. Estos incluyen el volumen telesistlico, el volumen telediastlico del VI y un aumento en la fraccin de acortamiento12,34,35. Esta mejora en la geometra del VI contribuye a una reduccin del grado de insuficiencia mitral funcional14,36. Los BB pueden tambin mejorar el remodelado ventricular en pacientes asintomticos con disfuncin ventricular. En el estudio REVERT 149 pacientes asintomticos con FEVI < 40% se randomizaron a tratamiento con 200 o 50 mg de metroprolol de accin prolongada o placebo, con un aumento de la FEVI en los dos grupos que recibieron tratamiento con BB frente al placebo37.

tratamiento crnico con BB en la miocardiopata dilatada. Para ello se aleatorizaron 383 pacientes a tratamiento con tartrato de metoprolol o su placebo (comenzando con dosis de 10 mg e incrementando las dosis lentamente hasta un mximo de 150 mg al da)38. Los pacientes incluidos haban sido diagnosticados de miocardiopata dilatada con IC sintomtica y FEVI <40%. Se excluyeron pacientes con enfermedad coronaria significativa, miocarditis activa o deterioro tras iniciar el tratamiento con metoprolol 5 mg dos veces al da durante dos a siete das. Todos reciban tratamiento previo con IECAS, diurticos y digoxina si eran necesarios. Tras una media de 12-18 meses de seguimiento, los beneficios en el grupo tratado con metoprolol fueron: una reduccin en la probabilidad de progresin y necesidad de trasplante cardiaco del 10%, un aumento de la FEVI (12 vs. 6%) y de la tolerancia al ejercicio y un mejora subjetiva en la calidad de vida. b) Estudio MERIT-HF. El estudio MDC demostr los beneficios hemodinmicos del metoprolol en pacientes con IC y disfuncin sistlica, sin embargo no se demostraron beneficios en la supervivencia. Por ello, unos aos ms tarde, se dise el estudio Metoprolol CR/ XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)29,39. El objetivo fue demostrar como el metoprolol de accin prolongada administrado una vez al da, junto con la terapia estndar de la IC, era capaz de disminuir la mortalidad en pacientes con FEVI deprimida y sntomas de IC. Para ello se seleccionaron 3991 pacientes en clase funcional II y III de la NYHA y FEVI < 40% que reciban tratamiento con digoxina, diurticos e IECAS, y se aleatorizaron a tratamiento con metoprolol de accin prolongada versus placebo. Se inici el tratamiento con 12.5 o 25 mg al da, aumentando la dosis hasta 200 mg al da. El estudio se suspendi de forma prematura cuando se demostraron beneficios significativos durante el seguimiento en el grupo del metoprolol: una reduccin del 34% del riesgo relativo en todas las causas de mortalidad a los 12 meses (7.2 vs. 11 %). Tambin se demostr una reduccin del objetivo combinado de muerte o necesidad de trasplante (7.5 vs. 10.3 %). Cuando se analizaron las causas de mortalidad, se demostr una disminucin significativa en el nmero de muertes sbitas (3.9 vs. 6.6%) y en aquellas producidas por empeoramiento de la IC a (1.5 vs. 2.9 %) en el grupo de metoprolol, y fue mas marcada en aquellos pacientes con mayor severidad de la IC. 2. Estudios con carvedilol - El Programa Americano de Carvedilol en la Insuficiencia Cardiaca (The United States CarvedilolHeart Failure Program)30. Consista en cuatro ensayos clnicos que incluyeron los estudios MOCHA40 y PRECISE17.

Estudios realizados con betabloqueantes

Los beneficios de los BB han sido ampliamente analizados en estudios clnicos aleatorizados. A continuacin describimos los ms importantes. 1. Estudios con metoprolol a) Estudio MDC. El estudio Metoprololin Dilated Cardiomyopathy (MDC) fue uno de los primeros estudios a gran escala diseados para evaluar los beneficios del

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Se dise inicialmente para evaluar objetivos no fatales en pacientes con IC leve o moderada. Los resultados se combinaron para formar un estudio controlado a doble ciego de casi 1.100 pacientes con IC en clase II y III de la NYHA. La mortalidad no se registr como un objetivo primario, aunque s fue registrada para evaluar la seguridad y el beneficio potencial del frmaco. Los pacientes mantenan el tratamiento estndar de la IC (digoxina, diurticos e IECAS), aleatorizndose en un grupo a placebo y en el otro a carvedilol, con una dosis de inicio de 6.25 mg dos veces al da y un incremento gradual de la dosis segn tolerancia hasta un mximo de 25 mg dos veces al da. La marcada mejora en la mortalidad en el grupo de tratamiento oblig a la suspensin precoz del estudio tras 25 meses de seguimiento. Se demostr una disminucin significativa en la mortalidad total (3.2 vs. 7.8 %) secundaria a una reduccin de la progresin de la IC y de la muerte sbita, independientemente de la edad, sexo, etiologa de la IC o FEVI (Figura 1). Hubo tambin una reduccin significativa en la necesidad de hospitalizacin (14.1 vs. 19.6 %) y en la estancia media hospitalaria. Estos beneficios se tradujeron en una disminucin de los costes estimados por cada paciente por ingresos de causa cardiovascular e IC del 57 al 81%, respectivamente41. El efecto adverso ms importante fue el empeoramiento de la clase funcional, aunque fue menos frecuente en el grupo de carvedilol que el grupo placebo. A pesar de los beneficios aparentes, este estudio ha sido criticado por diferentes aspectos. En primer lugar el seguimiento extremadamente corto de los pacientes (con una media de 6.5 meses) y no incluir la mortalidad como un objetivo primario prospectivo. Se realiz un periodo de prueba durante seis semanas de tratamiento con carvedilol y se excluyeron del estudio los pacientes con un empeormiento de la IC durante esta fase y los pacientes que fallecieron en esta fase. Teniendo en cuenta que los pacientes seleccionados se encontraban estables clnicamente esta morbilidad y mortalidad precoz no puede disociarse de un potencial efecto adverso del frmaco, por lo que debieran haberse incluido en el anlisis42. 3. Estudios con bisoprolol a) Estudio CIBIS I. El estudio CIBIS I16, 35 fue diseado para demostrar los beneficios del tratamiento crnico con bisoprolol en pacientes con IC secundaria a disfuncin sistlica. 641 pacientes en clase III (95%) y IV (5%) fueron aleatorizados a tratamiento con bisoprolol o placebo. A pesar de que el grupo que recibi tratamiento con BB mostr una mejora en la clase funcional y una menor tasa de hospitalizaciones por IC, no se logr alcanzar diferencias significativas en la tasa de mortalidad ni en la reduccin de muerte sbita, por lo que este punto quedaba sin aclarar.

Figura 1. Funcin de supervivencia observado en el Programa americano de Carvedilol

Supervivencia 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 Placebo (n= 398) Carvedilol (n= 696)

Reduccin del riesgo = 65% p < 0.001

50

100

150

200 Das

250

300

350

400

b) Estudio CIBIS II. La eficacia del bisoprolol fue evaluada con ms detalle en un estudio a mucha mayor escala, el CIBIS II28,43. Para ello se aleatorizaron 2647 pacientes en clase III y IV de la NYHA con IC y FEVI < 35%, a tratamiento con bisoprolol o placebo. Todos los pacientes reciban adems terapia estndar con IECAs y diurticos. Tras un seguimiento medio de 1.4 aos el estudio se suspendi de forma prematura cuando se observaron claros beneficios en el grupo del bisoprolol. El dato ms importante fue una reduccin significativa en todas las causas de mortalidad (11.8 vs. 17.3%) independientemente del grado de severidad o de la etiologa de la IC (Figura 2). Este beneficio se alcanz, fundamentalmente, por una disminucin en la tasa de muerte sbita (3.6 vs. 6.3%, p<0.001), y una tendencia no significativa a disminuir la mortalidad por IC. Adems se redujo en un 15% la hospitalizacin por cualquier causa con un 30% de reduccin en los ingresos por IC. Aunque la mortalidad y la tasa de hospitalizacin por IC se relacionaron con la frecuencia cardiaca, la mejora en el pronstico de los pacientes tratados con bisoprolol fue similar para cualquier frecuencia cardiaca en reposo o para cualquier cambio en la frecuencia cardiaca durante el seguimiento. 4. Estudios que comparan los distintos BB La eficacia de los BB en el tratamiento de la IC leve y moderada generaron un debate acerca de si dichos resultados eran estrictamente un efecto de clase dependiente del antagonismo de los receptores beta 1 adrenrgicos o se deba a propiedades farmacolgicas adicionales de algunos compuestos que hicieran aumentar la eficacia inherente en el bloqueo beta 1. Las distintas propiedades farmacolgicas de los BB utilizados con xito en el tratamiento de la IC

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Figura 2. Funcin de supervivencia observado en el Estudio CIBIS II

Supervivencia 1.0

0.8

Bisoprolol

0.6 Placebo 0

Reduccin del riesgo = 34% p < 0.001

200

400

600

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crnica y el importante marketing que gira en torno del desarrollo clnico, contribuyeron al diseo de diferentes estudios que demostraran de forma rigurosa las diferencias entre estos agentes. - Comparacin entre metoprolol y carvedilol. Tanto el succinato de metoprolol como el carvedilol haban mostrado una reduccin en la mortalidad de los pacientes con IC. Estos dos frmacos tenan diferentes propiedades farmacolgicas: el metoprolol un alto grado de especificidad para el receptor beta-1-adrenrgico, mientras que el carvedilol bloqueaba los receptores beta-1, beta-2 y alfa-1. El bloqueo sobre los receptores alfa parece no tener efectos significativos en los pacientes con IC44,45, sin embargo no se conoce si el efecto ms amplio en el bloqueo beta producido por el carvedilol podra conferir beneficios adicionales sobre los agentes selectivos beta-146. Los efectos del carvedilol y del metoprolol de accin corta (tartrato de metoprolol) fueron comparados de una forma directa en el estudio COMET (Carvedilol Or Metoprolol European Trial)32, que demostr una mayor eficacia del carvedilol en la reduccin de la mortalidad y en la reduccin de eventos vasculares47. Se seleccionaron 3029 pacientes con IC en clase II-IV, con al menos un ingreso por IC en los dos aos previos y una FEVI 35%. Los pacientes se aleatorizaron a tratamiento con carvedilol con dosis objetivo de 25 mg dos veces al da o tartrato de metoprolol con dosis objetivo de 50 mg dos veces al da. Tras un seguimiento medio de cinco aos, el brazo de carvedilol present una menor tasa de mortalidad por todas las causas (34 vs. 40%) que fue debida por completo a una reduccin de la mortalidad cardiovascular. Sin embargo, existe una importante limitacin

en estos hallazgos, ya que el grado de betabloqueo no fue equivalente en ambos brazos de tratamiento48. El brazo de carvedilol present una reduccin mayor en la frecuencia cardiaca (13.3 vs. 11.7 latidos por minuto con metoprolol) y en las cifras de presin arterial sistlica (3.8 vs. 2.0 mmHg). Estas diferencias pueden ser debidas a que las dosis alcanzadas en el grupo de carvedilol son las mismas que haban demostrado beneficios en los estudios previos con carvedilol 40, mientras que en el grupo de metoprolol las dosis objetivo fueron significativamente menores a aquellas que haban demostrado beneficios en los estudios MDC y MERIT-HF (100 vs. 150 y 200 mg al da)29,38,39,49. Otro problema potencial es que en el estudio COMET se utiliz el metoprolol de accin corta (tartrato de metoprolol), mientras que en el estudio MERIT-HF se utiliz la forma de liberacin prolongada (succinato de metoprolol). No existen datos directos disponibles que comparen los resultados del carvedilol con el metroprolol de liberacin prolongada. En cuanto a otros parmetros, un metanlisis de 15 estudios controlados con placebo (9 con carvedilol, 4 con metoprolol de accin corta y 2 con metoprolol de accin prolongada), sugieren que el carvedilol podra producir un incremento mayor en la FEVI50. Diferencias similares en el cambio de la FEVI se observaron tras el anlisis de los cuatro ensayos clnicos que comparaban el carvedilol con el metoprolol de accin corta y en otros estudios publicados. No obstante, la relevancia de estas diferencias en el cambio de la FEVI son inciertas. El carvedilol tiene actividad vasodilatadora, lo que producira una disminucin en la postcarga que conlleve un aumento en la FEVI. Sin embargo este aumento no implica necesariamente una mejora en la contractilidad miocrdica. Adems podran existir diferencias clnicas importantes entre estos BB debido a sus efectos sobre la presin arterial. Los pacientes con hipotensin arterial podran tolerar peor el tratamiento con carvedilol por su actividad vasodilatadora. Otros estudios han sugerido que el carvedilol es ms efectivo que el metoprolol a la hora de evitar el remodelado y en sus efectos hemodinmicos50 aunque los dos frmacos tendran efectos similares en la calidad de vida51 y el consumo pico de oxgeno. Slo un estudio reciente ha demostrado la superioridad en el aumento de la supervivencia del metoprolol de accin prolongada comparado con el carvedilol, en pacientes con IC y funcin sistlica deprimida de origen isqumico. Se incluyeron 1786 pacientes, con caractersticas basales similares, y una FEVI < 45%, aleatorizndose a tratamiento con carvedilol o succinato de metroprolol. El seguimiento medio fue de 4.8 aos. A los 3 y 5 aos se objetivaron mejoras significativas en la FEVI en el grupo de metoprolol (34.6 8.5 vs. 31.6 8.4, p<0.01 y 34.8 9.3 vs. 32.3 8.4, p<0.01

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respectivamente). Adems se demostr una mayor supervivencia en el grupo de metroprolol en todo momento durante el estudio, con un riesgo relativo de mortalidad ajustado en el grupo de metoprolol de 0.52 comparada con el grupo de carvedilol52. 5. Tratamiento con otros BB Los datos que comparan otros BB para el tratamiento de la IC son limitados. Un metanlisis compar los efectos de los BB con propiedades vasodilatadores, principalmente el carvedilol, con los BB no vasodilatadores, sobre todo el bisoprolol, usando la evidencia indirecta que proporcionaron diferentes estudios que comparaban distintos BB con el placebo53. Los BB vasodilatadores mostraron un mayor beneficio en la supervivencia al compararlos con los agentes no vasodilatadores (45 vs 27%), siendo estas diferencias ms acusadas en pacientes con IC de origen no isqumico. Otros estudios observacionales54,55 sugieren efectos beneficiosos sobre la mortalidad en pacientes con IC de frmacos BB distintos a los tres cuya eficacia ha sido demostrada en los grandes estudios (succinato de metroprolol, carvedilol y bisoprolol). Sin embargo, existen importantes limitaciones en estos estudios retrospectivos como la falta de informacin acerca de la severidad de la IC, la FEVI y la indicacin del tratamiento con BB (tratamiento de hipertensin o de IC). As, el estudio SENIORS se dise para demostrar el beneficio del tratamiento con un nuevo betabloqueante, el nebivolol, en pacientes de edad avanzada56. El nebivolol es un beta-bloqueante de tercera generacin, antagonista beta1 y agonista de receptores beta-3. Los receptores beta-3 tienen efectos inotropos negativos asociados con un aumento del xido ntrico en el VI, produciendo una vasodilatacin en la microcirculacin coronaria. Estos efectos podran explicar una mejora en el balance energtico ventricular con la consiguiente mejora en los parmetros hemodinmicos demostrado en los pacientes con IC que reciben tratamiento con este frmaco. En el estudio SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure) se incluyeron 2128 pacientes mayores de 70 aos (edad media de 76 aos)56 con antecedentes de un ingreso hospitalario previo por IC en el ao anterior o FEVI conocida 35%. Los pacientes se aleatorizaron a tratamiento con nebivolol o placebo. La mayora de los pacientes incluidos reciban tratamiento con IECAS y diurticos. Durante un seguimiento de 21 meses, el tratamiento con nebivolol se asoci a una reduccin significativa del objetivo primario combinado de todas las causas de mortalidad o ingreso hospitalario por causas cardiovasculares (31.1 vs. 35.3 %) y se objetiv una tendencia a la disminucin todas la mortalidad por todas las causas (15.8 versus 18.1%). Estos beneficios son menores que los demostrados en otros estudios. Algunas posibles explicaciones incluyen una alta tasa de discontinuacin del tratamiento con nebivolol

durante el estudio (35% frente al 14% del total y el 20% en pacientes 65 aos en el estudio MERIT-HF29,39), la edad avanzada de los pacientes y la inclusin de pacientes asintomticos con disfuncin ventricular. Si bien los beneficios clnicos fueron similares a los demostrados en otros estudios en pacientes con una FEVI mayor o menor al 35%29, 39, el remodelado reverso slo ocurri en pacientes con FEVI menor del 35%. 6. Pacientes en clase IV Los BB han demostrado reducir el riesgo de hospitalizacin y muerte en pacientes con IC leve o moderada. Los grandes estudios con bisoprolol, carvedilol y metroprolol incluan pacientes que se encontraban principalmente en clase funcional II y III de la NYHA, y provean poca informacin acerca de los efectos de estos frmacos en los pacientes con sntomas en reposo o con mnimos esfuerzos (clase IV de la NYHA). As, en un subanlisis del estudio MERIT-HF23 se analizaron 795 pacientes con IC severa (clase funcional III/IV) encontrando que el beneficio del metoprolol era similar al del resto de la poblacin del estudio. En este subgrupo el metoprolol redujo la mortalidad total (11.3 vs. 18.2%), la muerte sbita (5.5 vs. 9.8 %), la muerte por IC (3.3 vs. 7%) y el nmero de hospitalizaciones (15 vs. 26%). Resultados similares se objetivaron en el estudio COPERNICUS, diseado de forma especfica para valorar la eficacia de los BB en 2289 pacientes con IC severa en clase III, con un episodio de descompensacin reciente, y clase IV de la NYHA con FEVI menor del 25%22. El estudio se interrumpi prematuramente tras un ao de seguimiento porque se demostr una diferencia significativa en la reduccin de la mortalidad en el grupo de carvedilol comparado con el grupo placebo (tasa de mortalidad anual de 11.4 vs. 18.5%) (Figura 3). El tratamiento con carvedilol se asoci con una reduccin del nmero total de hospitalizaciones, hospitalizaciones de causa cardiovascular y por IC. Estos beneficios se objetivaron en todos los subgrupos independientementes de la edad, sexo, FEVI o miocardiopata. Adems, los pacientes tratados con carvedilol desarrollaron menos efectos adversos durante la hospitalizacin (muerte sbita, taquicardia ventricular o shock cardiognico) y tuvieron menos das de hospitalizacin22. Estos beneficios han sido confirmados en un subanlisis de 3836 pacientes en clase funcional III de la NYHA y FEVI menor del 25% que formaban parte del estudio COPERNICUS, MERIT-HF y CIBIS II23,57. 7. Pacientes asintomticos con funcin sistlica deprimida Existen menos datos disponibles acerca del tratamiento en pacientes asintomticos con disfuncin ventricular. Estudios poblacionales sugieren que esta situacin es al menos tan prevalente en la poblacin general, como la disfuncin sistlica asociada a IC en la poblacin general. La deteccin precoz es importante, ya que distintos estudios

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Figura 3. Funcin de supervivencia observado en el Estudio COPERNICUS

% Supervivencia 100

90

80

Carvedilol Placebo

70

Reduccin del riesgo = 35%

60

p = 0.00014
50 0 4 8 12 16 20 24 28

aleatorizados han demostrado que el tratamiento farmacolgico mejora el pronstico de estos pacientes y que existe una progresin a travs del tiempo hacia la IC sntomatica58,59. As, en el estudio SOLVD se demostr una tasa de mortalidad de un 16% en el grupo placebo a los tres aos de seguimiento. Esta tasa fue significativamente mayor que en el grupo que recibi tratamiento con BB e IECAS, pero menor que la descrita en pacientes con IC sintomtica. Adems se objetiv una tasa de progresin a IC sintomtica del 9.7% al ao en el grupo placebo56. El tratamiento de los pacientes asintomticos con funcin sistlica deprimida con IECAS y BB, disminuye la tasa de progresin de la disfuncin ventricular, retrasa el inicio de los sntomas de IC y disminuye la morbilidad y mortalidad56. Entre los diversos grupos de pacientes asintomticos con funcin sistlica deprimida, los pacientes con un IAM previo o con disfuncin sistlica crnica son los que ms podran beneficiarse de una intervencin farmacolgica precoz. La mayora de los pacientes con antecedentes de infarto reciben tratamiento con BB independientemente de su funcin ventricular. El papel de los BB cuando se utilizan de forma aislada en estos pacientes no est claro, ya que no existen estudios controlados. Si existen, sin embargo, estudios que sugieren un beneficio del tratamiento cuando los BB se combinan con IECAS. En el estudio CAPRICORNIO (Carvedilol Post-Infarct Survival Control in Left Ventricular Dysfunction), 2000 pacientes con FEVI 40 % tras un IAM (la mayora de los cuales estaban asintomticos) fueron tratados con IECAS y aleatorizados a tratamiento con carvedilol (6.25 mg al da inicialmente, con aumento de dosis de forma progresiva en las siguientes seis semanas hasta un mximo de 25 mg dos veces al da) o placebo31. Tras un seguimiento medio de 1.3

aos, no se consigui demostrar una reduccin del objetivo primario (todas las causas de mortalidad y hospitalizacin cardiovascular). Sin embargo, s se demostr una reduccin de forma aislada de todas las causas de mortalidad (12 vs. 15%) y del objetivo secundario de mortalidad cardiovascular y de infarto no fatal (3 vs. 6 %). En un anlisis retrospectivo de los datos del estudio SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) se demostr cmo el tratamiento con BB aadidos al tratamiento con IECAS disminuye la mortalidad en pacientes asintomticos con difundin del VI tras un IAM. En el estudio SAVE, el 35% de los pacientes reciban tratamiento con BB en el momento de su aleatorizacin a captopril o placebo. Tras ajustar, por las caractersticas basales, el tratamiento con BB se asoci con una reduccin significativa del 30% en el riesgo de muerte cardiovascular al ao (13 versus 22% en aquellos que no recibieron BB) y una reduccin significativa del 21% en el desarrollo de IC (17 versus 23%)60. El tratamiento con IECAS y posiblemente con BB, tambin podra ser beneficioso en pacientes asintomticos con difundin sistlica crnica de causa no isqumica. No existen estudios aleatorizados especficos en estos pacientes, aunque s encontramos evidencias indirectas en la literatura. En el estudio REVERT, 149 pacientes asintomticos con FEVI < 40% que fueron aleatorizados a tratamiento con 200 o 50 mg de metoprololde accin prolongada o placebo. Se observ un aumento en la FEVI en los dos grupos tratados con BB comparados con el grupo placebo (6 y 4 vs. 0% a los 12 meses de seguimiento). Los eventos clnicos no fueron evaluados de forma especfica en este estudio37. El estudio SOLVD aport una evidencia indirecta de los beneficios clnicos del tratamiento con BB, similar a aquellos descritos previamente en pacientes con antecedentes de IAM61. El 24% de los pacientes incluidos en el estudio, y que reciban tratamiento con enalapril, tambin recibieron tratamiento con BB, demostrndose en estos pacientes una reduccin independiente del riesgo de muerte (RR 0.70) y de la hospitalizacin o muerte por IC sntomtica (RR 0.64) comparado con el uso de enalapril de forma aislada. El beneficio en la mortalidad de la terapia con BB se debi a la reduccin de muertes de causa arrtmica y de fallo de bomba y no se demostr en los pacientes que fueron aleatorizados a placebo a pesar del tratamiento con IECAS. Por tanto, podemos concluir que en pacientes asintomticos y con funcin sistlica deprimida del VI, el tratamiento con los BB podra retrasar el inicio de los sntomas, reducir los eventos cardiovasculares y mejorar la supervivencia. Las guas de manejo de IC de la American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACC/AHA) recomiendan el tratamiento con IECAS y BB en estos pacientes3. Sin embargo, las guas de 2008 de la Sociedad Europea de Cardiologa recomiendan el tratamiento con IECAS, pero slo recomiendan los BB en pacientes con infarto previo62.

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Indicaciones del tratamiento con BB en pacientes con IC

En la mayora de las guas de prctica clnica se recomienda el uso de BB en el tratamiento de la IC secundaria a disfuncin sistlica: - Las guas de 2005 de la American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACC/AHA) recomendaban el tratamiento con BB en pacientes con antecedentes o sntomas actuales de IC y disfuncin sistlica del VI. Estas recomendaciones se mantienen en la actualizacin de 20093. - Las guas de 2006 de la Sociedad Americana de Insuficiencia Cardiaca (Heart Failure Society of America, HFSA) incluan unas recomendaciones similares para pacientes con IC y FEVI 40 %. Adems recomendaban iniciar el tratamiento con BB en pacientes estables hospitalizados siempre que fuera posible. - Las guas de 2008 de la Sociedad Europea de Cardiologa

(European Society of Cardiology, ESC) recomendaban el uso de BB en pacientes con IC y clase funcional II-IV de la NYHA con una FEVI 40 %62 (Figura 4). En resumen, los pacientes con IC en estado C deberan ser tratados con uno de los tres BB que han demostrado su eficacia en los distintos estudios.

Aspectos prcticos del inicio del tratamiento

Antes de iniciar el tratamiento con BB es importante informar al paciente de un posible empeoramiento de los sntomas. El inicio a bajas dosis y un seguimiento cuidadoso minimiza los efectos secundarios. La mayora de los efectos adversos que se producen durante la titulacin de estos frmacos son fcilmente tratables, como por ejemplo aumentar la dosis de diurticos si se producen sntomas congestivos. La hipotensin raramente limita la titulacin del metoprolol, pero no es infrecuente tras un aumento de dosis de carvedilol. Dado que la mayora de los pacientes

Figura 4. Algoritmo teraputico para el paciente con IC sintomtica y FEVI deprimida

Insuficiencia cardiaca asintomtica + Fraccin de eyeccin disminuida

Diurticos + IECA (o Bra) Ajustar la dosis hasta alcanzar estabilidad clnica

Detectar comorbidad y factores desencadenantes - No cardiovasculares: Anemia Enfermedad pulmonar Disfuncin renal Disfuncin tiroidea - Cardiovasculares: Isquemia / enfermedad coronaria Hipertensin Disfuncin valvular Disfuncin diastlica Fibrilacin auricular Disrrtmias ventriculares Braquicardia
S

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Persisten los signos y sntomas?

NO

AADIR antagonista de la aldosterona o BRA

Persisten los signos y sntomas?

NO

FEVI < 35%?

QRS > 120 ms?

S NO S NO

Considerar TRC-P o TRC-D

Considerar: tigoxina, hidralazina/nitrato, dispositivo de asistencia VI transplante

Considerar DAI

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No est indicado tratamiento subsiguiente

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con IC y disfuncin ventricular presentan cifras bajas de tensin arterial, esta debe tenerse en cuenta slo si produce signos o sntomas de hipoperfusin. Adems se deben reducir, en la medida de lo posible, la dosis de otros frmacos hipotensores distintos a los IECAS o ARA II como los nitratos o diurticos. Si la hipotensin arterial limitara la dosis objetivo a alcanzar con carvedilol podra considerarse un cambio a metoprolol. En la prctica clnica habitual una idea extendida es que el paciente debe recibir tratamiento previo con IECAS antes de iniciar el betabloqueo. La preferencia por esta estrategia se debe al hecho de que los ensayos clnicos con IECAS se realizaron con anterioridad a los ensayos con BB. No obstante, estudios posteriores, como el estudio CIBIS III63 sugieren que los resultados son similares si la terapia con BB se inicia en primer lugar. No obstante existen diferencias en el tiempo para obtener el beneficio esperado y en la importancia de la dosis objetivo a alcanzar entre estas dos clases de frmacos. As, mientras que los IECAS producen un beneficio hemodinmico rpido y no exacerban la congestin a corto plazo3, los beneficios hemodinmicos de los BB no son tan inmediatos (e incluso exite un empeoramiento transitorio cuando se inicia el tratamiento). La mejora a largo plazo en la FEVI y el aumento de la supervivencia alcanzada con los BB es dosis dependiente40. A pesar de esto se ha comprobado que los pacientes que no toleran la dosis objetivo podran alcanzar los mismos beneficios si en ellos el grado de betabloqueo es el suficiente, lo que puede comprobarse con la reduccin de la frecuencia cardiaca. En un anlisis post-hoc del estudio MERIT-HF64 se subividieron los pacientes en dos grupos: un grupo de dosis altas, que lograban alcanzar los 100 mg o ms de metoprolol de accin prolongada una vez al da y un grupo de dosis bajas, donde no se alcanzaban dichas dosis por intolerancia clnica. La reduccin del riesgo de mortalidad total fue la misma en los dos grupos frente a placebo con una frecuencia cardiaca media similar. De estos datos podemos inferir dos conclusiones. La primera es que existen pacientes con alta sensibilidad a los BB, por lo que en este grupo rara vez se consiguen alcanzar la dosis objetivo. La segunda es que el beneficio de los frmacos se consigue con el mximo grado de betabloqueo, que puede ser monitorizado en funcin de la frecuencia cardiaca, independientemente de la dosis. Los resultados del estudio IMPACT-HF y el estudio OPTIMIZE-HF apoyaron el inicio del tratamiento con BB en pacientes estables antes de su alta hospitalaria65,66. El estudio IMPACT-HF demostr que el inicio del tratamiento con BB en el hospital, comparado con una iniciacin ms tarda, se asociaba con un mayor uso de los BB a los 60 das sin aumento de las tasas de empeoramiento de la IC, hipotensin, bradicardia o interrupcin del frmaco. Adems de una reduccin significativa de la mortalidad precoz o rehospitalizacin (OR 0.71, p= 0.0175) comparados con los pacientes que recibieron el alta sin la introduccin de

los BB. Y concluyen que a partir de estos hallazgos podra recomendarse el inicio de carvedilol, bisoprolol o metoprolol antes del alta hospitalaria en pacientes con IC y funcin sistlica deprimida. En cuanto a la dosis, se debe comenzar el tratamiento con bajas dosis y doblarlas a intervalos regulares (por ejemplo cada dos o tres semanas) hasta conseguir la dosis objetivo o hasta que los sntomas sean limitantes67. Las dosis de inicio se muestran en la Tabla 1. Se debe intentar alcanzar la dosis objetivo en todos los pacientes. La proporcin de pacientes que alcanza la dosis objetivo es mayor en los estudios que en la poblacin general, quizs por un mayor envejecimiento y comorbilidad de los pacientes. Sin embargo, aunque no se alcancen las dosis ptimas incluso las dosis bajas son beneficiosas. TABLA 1. Dosis recomendadas de los BB ms frecuentemente usados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
Frmaco Bisoprolol Carvedilol S de Metoprolol Nebilvolol Dosis diaria (mg) 1.25 3.125 25 1.25 Dosis objetivo diaria 10 25-50 200 10

Efectos adversos
Los potenciales efectos adversos de los BB son el empeoramiento de la IC, la bradicardia, hipotensin, broncoespasmo y exacerbacin de la enfermedad vascular perifrica. La tasa de retirada de los BB, debida a efectos secundarios de los mismos, durante el periodo de seguimiento en los ensayos clnicos de IC fue de alrededor del 5 %33. La tasa global de retirada por cualquier causa en los pacientes en tratamiento activo con BB fue del 16%, que es menor a la observada entre los pacientes que recibieron placebo. Los efectos secundarios ms frecuentes en los ensayos clnicos fueron: mareos (22 frente a 17 por ciento con placebo) y bradicardia (6 frente a 2 por ciento)68. Es decir, aunque la terapia con BB se asocia con un pequeo nmero de efectos secundarios, el aumento absoluto del riesgo es muy pequeo y la retirada del tratamiento fue menor en el grupo de BB que en el grupo placebo en los grandes ensayos cnicos. Esta informacin debera tenerse en cuenta a la hora de prescribir este tratamiento, que salva vidas en pacientes con IC (Tabla 2). Tras la introduccin de los BB los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los sntomas de IC que suele durar de dos semanas a dos meses tras el inicio.

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TABLA 2. Contraindicaciones relativas para el uso de BB en pacientes con IC

Contraindicaciones relativas para el uso de BB

Conclusiones
La evidencia disponible apoya el uso de BB para el tratamiento de la IC debida a disfuncin sistlica3. Los ensayos clnicos han demostrado que la mejora en la capacidad de ejercicio, el incremento de la FEVI y la disminucin de la mortalidad son similares en las miocardiopatas isqumica y no isqumica53 y en pacientes asintomticos como en clase IV de la NYHA. En pacientes con antecedentes de IC o IC actual y una FEVI 40%, se recomienda el tratamiento con un bloqueador beta (recomendacin grado 1A)3. Los cnicos debern elegir uno de los BB de beneficio demostrado en los ensayos aleatorios (es decir, carvedilol, metoprolol de accin prolongada o bisoprolol). Antes de iniciar el tratamiento, el paciente no debe presentar sntomas congestivos y este inicio debe ser en pacientes estables antes del alta hospitalaria. Los BB proporcionan beneficios adicionales a los proporcionados por un inhibidor de la ECA, un ARA II o antagonista de la aldosterona. Los BB deben iniciarse a dosis muy bajas y duplicar la dosis a intervalos regulares (por ejemplo, cada dos o tres semanas) hasta que la dosis objetivo se alcance o se produzcan sntomas limitantes: empeoramiento de la IC, hipotensin sintomtica o bradicardia excesiva (frecuencia cardiaca <50 lat / min). Se debe hacer un esfuerzo para alcanzar la dosis objetivo a travs de un ajuste de la dosis individualizada. Cuando las dosis objetivo no se toleran, incluso las dosis bajas parecen ser de beneficiosas.

Frecuencia cardiaca < 60 lpm Hipotensin arterial sintomtica Evidencia de congestin Signos de hipoperfusin relativa Intervalo PR > 240 ms Antecedentes de asma o hiperreactividad bronquial Enfermedad vascular perifrica con isquemia en reposo

Estos sntomas se minimizan con bajas dosis de inicio y con aumento progresivo cada dos semanas hasta alcanzar las dosis objetivo. El principal factor limitante para el incremento de dosis es la bradicardia67. De igual forma se observ una baja tasa de eventos adversos durante la iniciacin del carvedilol en los pacientes ms graves (clase III y IV de la NYHA) en el estudio COPERNICUS. Durante las primeras ocho semanas del estudio la frecuencia de muerte y/o hospitalizacin por cualquier causa fue menor en el grupo de carvedilol (12.3 vs. 14.4 %)22. La tasa de empeoramiento de los sntomas de IC fue similar en ambos grupos (5.1 vs. 6.4 %). Las bajas tasas de empeoramiento de la IC son debidas, probablemente, a la exigencia de los clnicos de la euvolemia antes de iniciar el tratamiento y los vigorosos esfuerzos para mantener dicha euvolemia durante el seguimiento. Es importante ser prudentes en la iniciacin de la terapia con BB, especialmente en pacientes con IC avanzada. Una cuestin distinta es el manejo de una exacerbacin de IC en un paciente que se ha mantenido estable con tratamiento BB durante ms de tres meses. Dados los beneficios del bloqueo beta, el ACC / AHA y muchos cardilogos recomiendan continuar con frmaco betabloqueante y la intensificacin de otras terapias como los diurticos, si la exacerbacin se debe principalmente a la sobrecarga de lquidos y no existe inestabilidad hemodinmica3. La suspensin temporal del tratamiento con BB es razonable si la exacerbacin se caracteriza por hipoperfusin, bradicardia, o la necesidad de frmacos inotrpicos. Los frmacos inotrpicos que actan independientemente de los receptores adrenrgicos beta, como el inhibidor de la fosfodiesterasa milrinona o el sensibilizador al calcio levosimendan, pueden ser tiles en este contexto. Los BB debern ser reintroducidos a bajas dosis cuando la condicin clnica del pacientes lo permita y siempre antes del alta.

Bibliografa
1. Waagstein F, Hjalmarson A, Varnauskas E, Wallentin I. Proceedings: Chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J. 1976;38(5):537-538. 2. Maggioni AP, Dahlstrom U, Filippatos G, Chioncel O, Leiro MC, Drozdz J, Fruhwald F, Gullestad L, Logeart D, Metra M, Parissis J, Persson H, Ponikowski P, Rauchhaus M, Voors A, Nielsen OW, Zannad F, Tavazzi L. EURObservational Research Programme: the Heart Failure Pilot Survey (ESC-HF Pilot). Eur J Heart Fail 2010; 12(10):1076-1084. 3. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, Jessup M, Konstam MA, Mancini DM, Michl K, Oates JA, Rahko PS, Silver MA, Stevenson LW, Yancy CW. 2009 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Am Coll Cardiol. 2009;53(15):e1-e90.

122

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BETABLOQUEANTES EN INSUFICIENCIA CARDIACA CON FUNCIN SISTLICA DEPRIMIDA

4. Communal C, Singh K, Pimentel DR, Colucci WS. Norepinephrine stimulates apoptosis in adult rat ventricular myocytes by activation of the beta-adrenergic pathway. Circulation. 1998;98(13):1329-1334. 5. Kaumann AJ, Sanders L. Both beta 1- and beta 2-adrenoceptors mediate catecholamine-evoked arrhythmias in isolated human right atrium. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1993;348(5):536-540. 6. Billman GE, Castillo LC, Hensley J, Hohl CM, Altschuld RA. Beta2-adrenergic receptor antagonists protect against ventricular fibrillation: in vivo and in vitro evidence for enhanced sensitivity to beta2-adrenergic stimulation in animals susceptible to sudden death. Circulation. 1997;96(6):1914-1922. 7. Gilbert EM, Abraham WT, Olsen S, Hattler B, White M, Mealy P, Larrabee P, Bristow MR. Comparative hemodynamic, left ventricular functional, and antiadrenergic effects of chronic treatment with metoprolol versus carvedilol in the failing heart. Circulation. 1996;94(11):2817-2825. 8. Gilbert EM, Anderson JL, Deitchman D, Yanowitz FG, OConnell JB, Renlund DG, Bartholomew M, Mealey PC, Larrabee P, Bristow MR. Long-term beta-blocker vasodilator therapy improves cardiac function in idiopathic dilated cardiomyopathy: a double-blind, randomized study of bucindolol versus placebo. Am J Med. 1990;88(3):223-229. 9. Yoshikawa T, Handa S, Anzai T, Nishimura H, Baba A, Akaishi M, Mitamura H, Ogawa S. Early reduction of neurohumoral factors plays a key role in mediating the efficacy of beta-blocker therapy for congestive heart failure. Am Heart J. 1996;131(2):329-336. 10. Lechat P, Hulot JS, Escolano S, Mallet A, Leizorovicz A, Werhlen-Grandjean M, Pochmalicki G, Dargie H. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II Trial. Circulation. 2001;103(10):1428-1433. 11. Barone FC, Campbell WG, Jr., Nelson AH, Feuerstein GZ. Carvedilol prevents severe hypertensive cardiomyopathy and remodeling. J Hypertens. 1998;16(6):871-884. 12. Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Lancet. 1997;349(9049):375-380. 13. Bauer LA, Horn JR, Maxon MS, Easterling TR, Shen DD, Strandness DE, Jr. Effect of metoprolol and verapamil administered separately and concurrently after single doses on liver blood flow and drug disposition. J Clin Pharmacol. 2000;40(5):533-543. 14. Groenning BA, Nilsson JC, Sondergaard L, Fritz-Hansen T, Larsson HB, Hildebrandt PR. Antiremodeling effects on the left ventricle during beta-blockade with metoprolol in the treatment of chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2000;36(7):2072-2080. 15. Eichhorn EJ, Bedotto JB, Malloy CR, Hatfield BA, Deitchman D, Brown M, Willard JE, Grayburn PA. Effect of beta-adrenergic blockade on myocardial function and

energetics in congestive heart failure. Improvements in hemodynamic, contractile, and diastolic performance with bucindolol. Circulation. 1990;82(2):473-483. 16. A randomized trial of beta-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). CIBIS Investigators and Committees. Circulation. 1994;90(4):17651773. 17. Packer M, Colucci WS, Sackner-Bernstein JD, Liang CS, Goldscher DA, Freeman I, Kukin ML, Kinhal V, Udelson JE, Klapholz M, Gottlieb SS, Pearle D, Cody RJ, Gregory JJ, Kantrowitz NE, LeJemtel TH, Young ST, Lukas MA, Shusterman NH. Double-blind, placebo-controlled study of the effects of carvedilol in patients with moderate to severe heart failure. The PRECISE Trial. Prospective Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise. Circulation. 1996;94(11):2793-2799. 18. Colucci WS, Packer M, Bristow MR, Gilbert EM, Cohn JN, Fowler MB, Krueger SK, Hershberger R, Uretsky BF, Bowers JA, Sackner-Bernstein JD, Young ST, Holcslaw TL, Lukas MA. Carvedilol inhibits clinical progression in patients with mild symptoms of heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group. Circulation. 1996;94(11):2800-2806. 19. Bello D, Shah DJ, Farah GM, Di Luzio S, Parker M, Johnson MR, Cotts WG, Klocke FJ, Bonow RO, Judd RM, Gheorghiade M, Kim RJ. Gadolinium cardiovascular magnetic resonance predicts reversible myocardial dysfunction and remodeling in patients with heart failure undergoing beta-blocker therapy. Circulation. 2003;108(16):1945-1953. 20. Eichhorn EJ, Grayburn PA, Mayer SA, St John Sutton M, Appleton C, Plehn J, Oh J, Greenberg B, DeMaria A, Frantz R, Krause-Steinrauf H. Myocardial contractile reserve by dobutamine stress echocardiography predicts improvement in ejection fraction with beta-blockade in patients with heart failure: the Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial (BEST). Circulation. 2003;108(19):23362341. 21. Waagstein F, Caidahl K, Wallentin I, Bergh CH, Hjalmarson A. Long-term beta-blockade in dilated cardiomyopathy. Effects of short- and long-term metoprolol treatment followed by withdrawal and readministration of metoprolol. Circulation. 1989;80(3):551-563. 22. Packer M, Fowler MB, Roecker EB, Coats AJ, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, Rouleau JL, Tendera M, Staiger C, Holcslaw TL, Amann-Zalan I, DeMets DL. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation. 2002;106(17):2194-2199. 23. Goldstein S, Fagerberg B, Hjalmarson A, Kjekshus J, Waagstein F, Wedel H, Wikstrand J. Metoprolol controlled release/extended release in patients with severe heart failure: analysis of the experience in the MERIT-HF study. J Am Coll Cardiol. 2001;38(4):932-938. 24. Krum H, Sackner-Bernstein JD, Goldsmith RL, Kukin

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ML, Schwartz B, Penn J, Medina N, Yushak M, Horn E, Katz SD, et al. Double-blind, placebo-controlled study of the long-term efficacy of carvedilol in patients with severe chronic heart failure. Circulation. 1995;92(6):1499-1506. 25. Andersson B, Hamm C, Persson S, Wikstrom G, Sinagra G, Hjalmarson A, Waagstein F. Improved exercise hemodynamic status in dilated cardiomyopathy after beta-adrenergic blockade treatment. J Am Coll Cardiol. 1994;23(6):1397-1404. 26. Bristow MR, OConnell JB, Gilbert EM, French WJ, Leatherman G, Kantrowitz NE, Orie J, Smucker ML, Marshall G, Kelly P, et al. Dose-response of chronic betablocker treatment in heart failure from either idiopathic dilated or ischemic cardiomyopathy. Bucindolol Investigators. Circulation. 1994;89(4):1632-1642. 27. Effects of metoprolol CR in patients with ischemic and dilated cardiomyopathy : the randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction pilot study. Circulation. 2000;101(4):378-384. 28. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet. 1999;353(9146):9-13. 29. Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, Wedel H, Waagstein F, Kjekshus J, Wikstrand J, El Allaf D, Vitovec J, Aldershvile J, Halinen M, Dietz R, Neuhaus KL, Janosi A, Thorgeirsson G, Dunselman PH, Gullestad L, Kuch J, Herlitz J, Rickenbacher P, Ball S, Gottlieb S, Deedwania P. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT-HF). MERIT-HF Study Group. Jama. 2000;283(10):1295-1302. 30. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, Rouleau JL, Tendera M, Castaigne A, Roecker EB, Schultz MK, DeMets DL. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 2001;344(22):1651-1658. 31. Dargie HJ. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet. 2001;357(9266):1385-1390. 32. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, Di Lenarda A, Hanrath P, Komajda M, Lubsen J, Lutiger B, Metra M, Remme WJ, Torp-Pedersen C, Scherhag A, Skene A. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet. 2003;362(9377):7-13. 33. Brophy JM, Joseph L, Rouleau JL. Beta-blockers in congestive heart failure. A Bayesian meta-analysis. Ann Intern Med. 2001;134(7):550-560. 34. Doughty RN, Whalley GA, Gamble G, MacMahon S, Sharpe N. Left ventricular remodeling with carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Australia-New Zealand Heart Failure Research Co-

llaborative Group. J Am Coll Cardiol. 1997;29(5):1060-1066. 35. Lechat P, Escolano S, Golmard JL, Lardoux H, Witchitz S, Henneman JA, Maisch B, Hetzel M, Jaillon P, Boissel JP, Mallet A. Prognostic value of bisoprolol-induced hemodynamic effects in heart failure during the Cardiac Insufficiency BIsoprolol Study (CIBIS). Circulation. 1997;96(7):2197-2205. 36. Bellenger NG, Rajappan K, Rahman SL, Lahiri A, Raval U, Webster J, Murray GD, Coats AJ, Cleland JG, Pennell DJ. Effects of carvedilol on left ventricular remodelling in chronic stable heart failure: a cardiovascular magnetic resonance study. Heart. 2004;90(7):760-764. 37. Colucci WS, Kolias TJ, Adams KF, Armstrong WF, Ghali JK, Gottlieb SS, Greenberg B, Klibaner MI, Kukin ML, Sugg JE. Metoprolol reverses left ventricular remodeling in patients with asymptomatic systolic dysfunction: the REversal of VEntricular Remodeling with Toprol-XL (REVERT) trial. Circulation. 2007;116(1):49-56. 38. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, Camerini F, Fowler MB, Silver MA, Gilbert EM, Johnson MR, Goss FG, Hjalmarson A. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group. Lancet. 1993;342(8885):1441-1446. 39. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet. 1999;353(9169):2001-2007. 40. Bristow MR, Gilbert EM, Abraham WT, Adams KF, Fowler MB, Hershberger RE, Kubo SH, Narahara KA, Ingersoll H, Krueger S, Young S, Shusterman N. Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure. MOCHA Investigators. Circulation. 1996;94(11):28072816. 41. Fowler MB, Vera-Llonch M, Oster G, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Gilbert EM, Lukas MA, Lacey MJ, Richner R, Young ST, Packer M. Influence of carvedilol on hospitalizations in heart failure: incidence, resource utilization and costs. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. J Am Coll Cardiol. 2001;37(6):1692-1699. 42. Pfeffer MA, Stevenson LW. Beta-adrenergic blockers and survival in heart failure. N Engl J Med. 1996;334(21):1396-1397. 43. Leizorovicz A, Lechat P, Cucherat M, Bugnard F. Bisoprolol for the treatment of chronic heart failure: a metaanalysis on individual data of two placebo-controlled studies--CIBIS and CIBIS II. Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study. Am Heart J. 2002;143(2):301-307. 44. Kubo T, Azevedo ER, Newton GE, Parker JD, Floras JS. Lack of evidence for peripheral alpha(1)- adrenoceptor blockade during long-term treatment of heart failure with carvedilol. J Am Coll Cardiol. 2001;38(5):1463-1469. 45. Hryniewicz K, Androne AS, Hudaihed A, Katz SD. Comparative effects of carvedilol and metoprolol on regional

124

eta

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BETABLOQUEANTES EN INSUFICIENCIA CARDIACA CON FUNCIN SISTLICA DEPRIMIDA

vascular responses to adrenergic stimuli in normal subjects and patients with chronic heart failure. Circulation. 2003;108(8):971-976. 46. Bristow MR. What type of beta-blocker should be used to treat chronic heart failure? Circulation. 2000;102(5):484-486. 47. Remme WJ, Cleland JG, Erhardt L, Spark P, Torp-Pedersen C, Metra M, Komajda M, Moullet C, Lukas MA, Poole-Wilson P, Di Lenarda A, Swedberg K. Effect of carvedilol and metoprolol on the mode of death in patients with heart failure. Eur J Heart Fail. 2007;9(11):1128-1135. 48. Dargie HJ. Beta blockers in heart failure. Lancet. 2003;362(9377):2-3. 49. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, Shusterman NH. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med. 1996;334(21):1349-1355. 50. Packer M, Antonopoulos GV, Berlin JA, Chittams J, Konstam MA, Udelson JE. Comparative effects of carvedilol and metoprolol on left ventricular ejection fraction in heart failure: results of a meta-analysis. Am Heart J. 2001;141(6):899-907. 51. Bolger AP, Al-Nasser F. Beta-blockers for chronic heart failure: surviving longer but feeling better? Int J Cardiol. 2003;92(1):1-8. 52. Shore S, Aggarwal V, Zolty R. Improved survival with sustained release metoprolol when compared to carvedilol in patients with ischemic heart failure: a comparative effectiveness analysis. J Heart Lung Transplant. 2011;30(4S):S78. 53. Bonet S, Agusti A, Arnau JM, Vidal X, Diogene E, Galve E, Laporte JR. Beta-adrenergic blocking agents in heart failure: benefits of vasodilating and non-vasodilating agents according to patients characteristics: a meta-analysis of clinical trials. Arch Intern Med. 2000;160(5):621-627. 54. Go AS, Yang J, Gurwitz JH, Hsu J, Lane K, Platt R. Comparative effectiveness of different beta-adrenergic antagonists on mortality among adults with heart failure in clinical practice. Arch Intern Med. 2008;168(22):2415-2421. 55. Kramer JM, Curtis LH, Dupree CS, Pelter D, Hernandez A, Massing M, Anstrom KJ. Comparative effectiveness of beta-blockers in elderly patients with heart failure. Arch Intern Med. 2008;168(22):2422-2428; discussion 2428-2432. 56. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, Van Veldhuisen DJ, Parkhomenko A, Borbola J, Cohen-Solal A, Dumitrascu D, Ferrari R, Lechat P, Soler-Soler J, Tavazzi L, Spinarova L, Toman J, Bohm M, Anker SD, Thompson SG, PooleWilson PA. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J. 2005;26(3):215-225. 57. Macdonald PS, Keogh AM, Aboyoun CL, Lund M, Amor R, McCaffrey DJ. Tolerability and efficacy of carvedilol in patients with New York Heart Association class IV heart failure. J Am Coll Cardiol. 1999;33(4):924-931.

58. Yusuf S, Pepine CJ, Garces C, Pouleur H, Salem D, Kostis J, Benedict C, Rousseau M, Bourassa M, Pitt B. Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fractions. Lancet. 1992;340(8829):1173-1178. 59. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, Basta L, Brown EJ, Jr., Cuddy TE, Davis BR, Geltman EM, Goldman S, Flaker GC, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med. 1992;327(10):669-677. 60. Vantrimpont P, Rouleau JL, Wun CC, Ciampi A, Klein M, Sussex B, Arnold JM, Moye L, Pfeffer M. Additive beneficial effects of beta-blockers to angiotensin-converting enzyme inhibitors in the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) Study. SAVE Investigators. J Am Coll Cardiol. 1997;29(2):229-236. 61. Exner DV, Dries DL, Waclawiw MA, Shelton B, Domanski MJ. Beta-adrenergic blocking agent use and mortality in patients with asymptomatic and symptomatic left ventricular systolic dysfunction: a post hoc analysis of the Studies of Left Ventricular Dysfunction. J Am Coll Cardiol. 1999;33(4):916-923. 62. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, McMurray JJ, Ponikowski P, Poole-Wilson PA, Stromberg A, van Veldhuisen DJ, Atar D, Hoes AW, Keren A, Mebazaa A, Nieminen M, Priori SG, Swedberg K. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur J Heart Fail. 2008;10(10):933-989. 63. Willenheimer R, van Veldhuisen DJ, Silke B, Erdmann E, Follath F, Krum H, Ponikowski P, Skene A, van de Ven L, Verkenne P, Lechat P. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: results of the randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation. 2005;112(16):2426-2435. 64. Wikstrand J, Hjalmarson A, Waagstein F, Fagerberg B, Goldstein S, Kjekshus J, Wedel H. Dose of metoprolol CR/ XL and clinical outcomes in patients with heart failure: analysis of the experience in metoprolol CR/XL randomized intervention trial in chronic heart failure (MERITHF). J Am Coll Cardiol. 2002;40(3):491-498. 65. Gattis WA, OConnor CM, Gallup DS, Hasselblad V, Gheorghiade M. Predischarge initiation of carvedilol in patients hospitalized for decompensated heart failure: results of the Initiation Management Predischarge: Process for Assessment of Carvedilol Therapy in Heart Failure

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(IMPACT-HF) trial. J Am Coll Cardiol. 2004;43(9):15341541. 66. Fonarow GC, Abraham WT, Albert NM, Stough WG, Gheorghiade M, Greenberg BH, OConnor CM, Sun JL, Yancy C, Young JB. Carvedilol use at discharge in patients hospitalized for heart failure is associated with improved survival: an analysis from Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-HF). Am Heart J. 2007;153(1):82 e81-11.

67. Gottlieb SS, Fisher ML, Kjekshus J, Deedwania P, Gullestad L, Vitovec J, Wikstrand J. Tolerability of beta-blocker initiation and titration in the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Circulation. 2002;105(10):1182-1188. 68. Ko DT, Hebert PR, Coffey CS, Sedrakyan A, Curtis JP, Krumholz HM. Beta-blocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction. Jama. 2002;288(3):351-357.

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CARDIACA CON FUNCIN SISTLICA NORMAL

L. Grigorin Shamagin, J.R. Gonzlez-Juanatey

XI. BETABLOQUEANTES EN INSUFICIENCIA

Introduccin. Situacin epidemiolgica actual y la investigacin en la IC con Funcin Sistlica Normal

Los avances en las ltimas dcadas del tratamiento farmacolgico e intervencionista en el campo de la insuficiencia cardiaca (IC) con funcin sistlica deprimida (FSD) se han traducido en la mejora progresiva de la supervivencia de los pacientes que padecen dicho sndrome a lo largo de los ltimos aos1,2, situacin contraria a la observada en la poblacin con IC sin disfuncin sistlica, denominada IC con funcin sistlica normal (FSN) o preservada (FSP). En esta ltima, a pesar de la elevada y creciente prevalencia e incidencia, que supone alrededor de 1% anual1, la mortalidad anual se aproxima al 50% en algunas series de pacientes hospitalizados3,4, similar a la de los pacientes con IC-FSD, sin experimentar ninguna mejora a lo largo de ms de diez aos1,2. Existen varias razones que pueden justificar este estancamiento de las tasas de mortalidad en pacientes con ICFSN. En primer lugar, la gran mayora los ensayos clnicos aleatorizados realizados en pacientes con IC han excluido, por sistemtica, la IC con FSN5-8. Se especulan numerosos motivos responsables de la exclusin de esta poblacin de pacientes de los ensayos clnicos. La falta de reconocimiento de este tipo de IC como una entidad aislada y la magnitud del problema relacionado estrictamente con la misma, fueron posiblemente los responsables en la etapa inicial de la investigacin en este campo. Ms adelante, factores como la dificultad de la caracterizacin de la poblacin y de la seleccin de criterios de inclusin y exclusin que garanticen la idoneidad de la muestra, as como la necesidad de realizacin de tcnicas ms complejas e inusuales en la prctica clnica diaria para su diagnstico, una edad de pacientes ms avanzada y ligada a una mayor comorbilidad que dificulta su participacin en un estudio de investigacin, que, adems, en su mayora son atendidos por otros especialistas, no cardilogos, han favorecido la actitud inerte de los organismos implicados hacia la IC-FSN. Adems una vez

planteados, ante la industria y las agencias gubernamentales, estos estudios se solan rechazar por falta de acuerdo sobre los criterios de inclusin y exclusin, as como los objetivos que se han de plantear, en parte debido al relativo desconocimiento de las tasas de eventos en este grupo de pacientes y, tambin, a la adecuacin de los mismos. Por otra parte, la ausencia en el mercado, en aquel momento, de frmacos con capacidad de modular directamente la funcin diastlica y la duda sobre el efecto de los principios activos utilizados en la IC sistlica sobre los objetivos propuestos en la IC-FSN tambin dificultaban la aceptacin de estos estudios. Adicionalmente, el miedo de las compaas farmacuticas al fracaso de estos estudios y la dificultad para introducir estas molculas en el mercado con nuevas indicaciones, relacionado, en parte, con una mayor resistencia a la adopcin de cambios por parte de la Atencin Primaria, responsable principal de atender a esta poblacin de pacientes, frenaba el proceso de desarrollo de estos estudios. Sin duda, la globalizacin bajo el trmino de IC de ambos tipos de disfuncin cardiaca para la indicacin de frmacos que se han investigado exclusivamente en pacientes con IC-FSD favoreca la actitud pasiva inicial de la industria farmacutica ante el planteamiento de estudios en el grupo de IC-FSN. En segundo lugar, los pocos ensayos clnicos a gran escala, realizados en la ltima dcada en pacientes con IC-FSN, no fueron capaces de demostrar la eficacia de los principios activos investigados en ellos9-11, siendo estos hallazgos discordantes con los obtenidos en los estudios llevados a cabo en pacientes con IC-FSD5-8. Las teoras que sustentan dichos resultados son, por una parte, la inadecuacin de las muestras incluidas12-14, de modo que en muchos de los pacientes seleccionados el cuadro clnico, principalmente la disnea, no era secundaria a la IC, sino al descondicionamiento fsico justificado por comorbilidades subyacentes como la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, la obesidad, la artrosis, etc, todas ellas altamente prevalentes en pacientes aosos, caractersticos de este subtipo de IC. Por otra parte, existen hiptesis que justifican dicha discordancia de resultados de los estudios en IC con FSD

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y FSN por las diferencias estructurales y funcionales a nivel del miocardio que existen entre ambos tipos de IC15. Por ello algunos autores defienden la teora de que las dos formas de IC son entidades fisiopatolgicas totalmente separadas12-14, que confluyen en un sndrome clnico, con similares tasas de morbilidad y mortalidad en relacin con la afectacin multisistmica presente en pacientes con IC en general, independiente de la fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo (FEVI) y que incluye una disfuncin vascular generalizada, alteraciones del msculo esqueltico, hipertensin pulmonar, insuficiencia renal, anemia y fibrilacin auricular, entre otras16. Un estudio reciente que corrobora dicha teora es el publicado por Hamdani N y col, en el que se evalu el efecto del tratamiento con betabloqueantes sobre la estructura miocrdica, funcin cardiomiocitaria y composicin de las protenas miocrdicas en las biopsias endomiocrdicas de pacientes con IC-FSN y IC-FSD17. A pesar del pequeo tamao muestral (tan solo 71 pacientes), el estudio demostr que existen efectos asociados al tratamiento con betabloqueantes que son comunes a ambos tipos de IC y otros, que son especficos de cada una de las formas del sndrome. As, en el estudio de Hamdani se vi que una mayor fuerza pasiva (de reposo) de los cardiomiocitos, una menor fraccin del volumen de colgeno y del dimetro cardiomiocitario (Figura 1), as como una menor expresin de la protena G estimuladora se asociaba al uso de betabloquenates nicamente

en pacientes con IC-FSN, mientras que una menor expresin de la protena G inhibidora era nica al grupo de IC-FSD. Los resultados del estudio previamente presentado pueden ser responsables de los diferentes hallazgos encontrados en los ensayos clnicos con betabloquenates en pacientes con IC: coincidencia en los beneficios obtenidos con la prescripcin de estos frmacos sobre el pronstico en pacientes con disfuncin sistlica y, resultados dispares en los estudios llevados a cabo en pacientes con IC-FSN.

Bases fisiopatolgicas que sustentan el uso de betabloqueantes en la IC con Funcin Sistlica Normal
La base fisiopatolgica que apoya el empleo de los betabloqueantes en pacientes con IC-FSN es menos rotunda que en el caso de los bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Aunque los efectos que ejercen los betabloqueantes sobre el corazn de forma aguda son potencialmente negativos: bloquean la actividad inotropo-positiva de las catecolaminas y enlentecen la tasa de relajacin ventricular, empeorando la funcin diastlica18, la principal indicacin de los bloqueadores de los receptores beta-adrenrgicos segn las guas de prctica clnica es el control de la frecuencia cardiaca (FC), evitando la taquicardizacin19,20.

Figura 1. Diferente efecto miocrdico de los betabloqueantes en la IC-FSN e IC-FSD

CVF: fraccin de volumen de colgeno; MyD: dimetro de cardiomiocitos; FibD: densidad miofibrilar; F-active: fuerza cardiomiocitaria activa; F-passive: fuerza cardiomiocitaria basal, pasiva; pCa: sensibilidad al calcio.
CVF
20 15 20 15 20 15

Factiva
20 15

KNm2

10 5 0

10 5 0

KNm2
Fpasiva

10 5 0

10 5 0

MyD
25 20 25 10 8

10 8

* m

20

* KNm2
pCa50

15 10 5 0

KNm2

15 10 5 0

6 4 2 0

6 4 2 0

FibD
60 50 40 30 20 10 0 60 50 40 30 20 10 0 5.80 5.75 5.90 5.85

5.90 5.85 5.80 5.75

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IC - FSN

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IC - FSD

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Figura 2. Efectos fisiopatolgicos de los betabloqueantes en pacientes con IC-FSN

Efectos desfavorables Efectos favorables

Inotropismo

Empeoramiento de la Funcin Diastlica

Ralentizacin de la Relajacin Ventricular

BETABLOQUEANTES
Presin arterial

Mejora de la Microcirculacin Coronaria

Control de la Frecuencia Cardiaca (evitar taquicardizacin)

Regresin de la HVI Tiempo Perfusin Miocrdiaca Demanda Miocrdica de O2 Alargamiento de la Distole

Regresin del remodelado del VI

Mejora Llenado de VI

Mejora de la Funcin Diastlica

Presin en AI Grado de Isquemia Miocrdica Congestin Pulmonar

Figura 3. Papel relativo de los betabloqueantes en los diferentes objetivos de control recomendados por las Guas de prctica en la IC-FSN
Control de la presin arterial Reducccin de la Isquemia Miocrdica

Betabloqueantes

Betabloqueantes

Betabloqueantes

Evitar la taquicardia

Mantener el ritmo sinusual

Betabloqueantes Regresar la HVI y la Fibrosis Miocrdica

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Aunque hace algn tiemAunque la interpretacin de los resultados relacionados con los efectos farmacolgicos derivados de registros epidemiolgicos se ha de tomar con la debida cautela por la falta de aleatorizacin de stos ltimos, al realizarse en poblaciones no seleccionadas o, al menos, ms generalizables que las de los estudios clnicos, aportan ciertas ventajas respecto a los clsicos ensayos clnicos. Los efectos sobre las tasas de morbilidad y mortalidad asociados al uso de betabloquentes se han evaluado en diferentes registros, con resultados discordantes (Tabla 1)25-27. As, en una cohorte de pacientes con IC-FSN, seguidos a lo largo de 25 meses tras hospitalizacin, la prescripcin de betabloquentes al alta se acompa de una reduccin de la mortalidad global en un 43%25. De forma similar, en el registro comunitario COHERE (Carvedilol Heart Failure Registry) se observ una menor mortalidad en pacientes tratados con carvedilol aunque la mejora era de menor magnitud que la observada en el estudio previo (6% de reduccin de mortalidad en pacientes con FEVI > 40%)26. En este registro la menor tasa de mortalidad en la rama de carvedilol se mantena a lo largo de todo el espectro de la FEVI, sin embargo, la mejora funcional y la reduccin de las tasas de hospitalizacin era menos notoria en el TABLA 1. Criterios de inclusin y resultados de registros poblacionales en IC-FSN en los que grupo de FEVI > 40%. se ha analizado el efecto de los betabloqueantes sobre el pronstico Por ltimo, en el registro OPTIMIZEEstudio Dobre y col. COHERE OPTIMIZE-HF HF (Organizad ProFrmaco Betabloqueantes Carvedilol Betabloqueantes gram to Initiate Lifesaving Treatment in Seguimiento 25 meses 1 ao 60 - 90 das, 1 ao Hospitalizad Patients Sntomas y signos de IC presentes presentes presentes with Heart Failure) la prescripcin de betaFSN FEVI > 40% FEVI > 50% FEVI > 50% bloqueantes al alta no Disfuncin diastlica de VI tena ningn efecto sobre la mortalidad, ni - 6 % mortalidad, Efecto sobre los eventos - 43% mortalidad hospitalizaciones las rehospitalizaciones a los 60, 90 das, ni al ao
FSN: funcin sistlica del ventrculo izquierdo normal; FEVI: fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo; IC: insuficiencia cardiaca.

La reduccin de la FC se traduce en una menor demanda miocrdica de oxgeno, un mayor tiempo de perfusin miocrdica y un alargamiento del tiempo de la distole cardiaca y, por tanto, puede favorecer el llenado ventrcular que se encuentra dificultado por la rigidez del ventrculo presente en este tipo de IC. Esto es, especialmente, relevante en pacientes con estenosis mitral en los que la presin de la aurcula izquierda es extremadamente sensible a la FC y su control puede aliviar la congestin pulmonar asociada18. Sin embargo, en ausencia de estenosis mitral el flujo sanguneo a travs de la vlvula durante la segunda fase de la distole cardiaca (diastasis) es muy limitado y, teniendo en cuenta, que es la fase que ms se alarga con la bradicardizacin, se puede deducir que el efecto sobre el llenado ventricular puede ser escaso y, contrariamente, favorecer la reduccin del gasto cardiaco. Por tanto, mientras evitar la taquicardia en pacientes con IC-FSN puede ser beneficioso, la reduccin de la FC por debajo de 60 lpm puede resultar perjudicial en los casos que no se acompaan de estenosis mitral. Aunque el tratamiento crnico con betabloqueantes puede resultar en regresin de la hipertrofia ventricular izquierda (HVI), del remodelado ventricular y mejorar su relajacin y distensibilidad, factores asociados con una mejora de la funcin diastlica21,22, los beneficios a corto plazo de estos frmacos parecen depender ms de sus efectos indirectos, a travs del control de la presin arterial (PA) sistlica que de sus acciones directas sobre el miocardio18. Por ltimo, la prevencin y la reduccin del grado de isquemia miocrdica producidos por los betabloqueantes, es otro de los mecanismos que puede justificar su uso en pacientes con disfuncin diastlica en particular y en otros tipos de IC-FSN en general. Se sabe que uno de los efectos ms precoces de la isquemia miocrdica es la reduccin de la velocidad de relajacin del ventrculo izquierdo y la elevacin de la presin telediastlica en el interior de la cavidad ventricular23. La isquemia miocrdica puede ser frecuente en los pacientes con IC-FSN dada la edad avanzada, otros factores de riesgo y las comorbilidades asocia-

das en esta poblacin, por lo que, controlar su aparicin y su grado puede asociarse con una importante mejora de la funcin diastlica. En relacin con esto, la indicacin de los betabloqueantes en pacientes con IC y FSVI preservada con antecedentes de infarto de miocardio se sustenta sobre un nivel de evidencia A19,20. Se ha hipotetizado que la restauracin de la microcirculacin coronaria puede ser til incluso para mejorar la disfuncin diastlica en la cardiopata hipertensiva24. Los efectos fisiopatolgicos de los betabloqueantes estn resumidos en las Figuras 2 y 3.

Efecto de los betabloqueantes en pacientes con IC y Funcin Sistlica Normal en estudios observacionales

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de seguimiento en pacientes con IC-FSN, a diferencia de la ICFSD en los que ambos objetivos fueron favorablemente afectados por la prescripcin de este grupo farmacolgico27.

Ensayos clnicos a gran escala con betabloqueantes

Hasta la fecha, el nico ensayo a gran escala con betabloqueantes, con resultados publicados y que ha incluido pacientes con IC y FSN ha sido el SENIORS (The Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure)28. Aunque, no especficamente diseado para el grupo de IC-FSN, incluy 2128 pacientes ancianos, mayores de 70 aos, sin que la FEVI normal constituyera un criterio de exclusin en los casos de hospitalizacin previa por IC en los ltimos seis meses. Esto permiti que el 35% de la poblacin total del estudio presentara una FEVI>35%, aunque solamente el 20% tena FEVI>45%. Otra limitacin, de forma similar al estudio CHARM-Preservado, consista en las diferencias demogrficas (63% varones) y clnicas (en el 76% la etiologa era isqumica) de la muestra estudiada en comparacin con los estudios epidemiolgicos realizados en esta poblacin de pacientes. Los resultados en el subgrupo de pacientes con FEVI>45% no han sido publicados, sin embargo, en la poblacin global, el tratamiento con nebivolol frente a placebo se asoci con una reduccin del 14% en el objetivo primario de muerte u hospitalizacin por causa cardiovascular (hazard ratio: 0,86; IC 95%: 0,73-0,99; p=0,039), con una tendencia no significativa hacia una mejor supervivencia (hazard ratio: 0,88; IC 95%: 0,71-1,08; p=0,214). El anlisis de subgrupos mostr resultados similares en los pacientes con FEVI mayor y menor de 35% (Figura 4)29, en ambos sexos y menor beneficio en enfermos mayores de 75 aos. Sin embargo, en los resultados del eco-subestudio, realizado en 104 pacientes de los cuales 61 tenan una FEVI>35%, se observ que mientras en el grupo de disfuncin sistlica moderada-severa, el tratamiento con nebivolol se asoci al ao de seguimiento con un incremento de la FEVI (p=0,008) y reduccin del volumen telesistlico del ventrculo izquierdo (p=0,016), no hubo ninguna modificacin significativa en los marcadores ecocardiogrficos de disfuncin diastlica o sistlica en pacientes con FEVI>35%30. Segn un subestudio publicado hace dos aos, el tratamiento con nebivolol en comparacin con tratamiento estndar en pacientes incluidos en el SENIORS supone un ahorro de 3.926 euros (IC 95% 3731 4159) por ao de vida ajustado por calidad, pudindose ser considerado como coste-efectivo31. El otro estudio clnico con un menor tamao muestral (el objetivo de inclusin son un total de 800 pacientes, 400 en cada brazo de tratamiento) es el J-DHF (Japanese Diastolic Heart Failure Study), un estudio multicntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto, con asignacin de eventos de forma ciega, cuyo objetivo principal es la evaluacin del efecto del tratamiento con carvedilol (el nico betabloqueante

aprobado en Japn para el tratamiento de pacientes con IC) sobre el combinado de muerte cardiovascular y/o hospitalizacin por IC32. El protocolo del estudio fue aprobado en febrero de 2005 y su finalizacin estaba prevista para marzo de 2011, sin que de momento se conozcan los resultados. Sin embargo, el diseo del estudio presenta al menos dos aspectos que pueden limitar los resultados, as como su interpretacin y/o generalizacin. En primer lugar los amplios criterios de inclusin (diagnstico clnico de IC en base a los criterios modificados de Framingham y una FEVI>40%) no Figura 4. Curvas de Kaplan-Meier del objetivo primario del estudio SENIORS (mortalidad total y/o hospitalizaciones por causa cardiovascular) en los subgrupos con fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo (FEVI) y > 35%
Brazo de nebivolol lnea roja; brazo de placebo lnea azul. El nebivolol fue superior a placebo en ambos grupos con una HR 0,86 (IC 95%: 0,72 1,04, p: 0,117) en pacientes con una FEVI 35% y una HR 0,81 (IC 95%: 0,63 1,04, p: 0,104), p=0,720 para interaccin entre ambos grupos, lo que implica ausencia de diferencias en el efecto de nebivolol en ambos subgrupos de FEVI.

0.5

Proporcinde pacientes con evento

0.4

0.3

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FEVI 35%

0.1

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Seguimiento (meses) Proporcin de pacientes con evento

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Tomada de van Veldhuisen DJ y cols. 29.

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Seguimiento (meses)

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garantizan una adecuada seleccin de pacientes con IC-FSN, hecho ya corroborado y debatido en base a los resultados de la mayora de los previos estudios en esta patologa. Por otra parte, la dosis objetivo de carvedilol en J-DHF es de 20 mg /da (dosis mxima permitida en Japn) que supone menos de la mitad de la dosis recomendada en pases occidentales. De cualquier forma, en caso de resultar positivos, los resultados del presente estudio, en concordancia con los del estudio SENIORS pueden ser decisivos para reforzar la indicacin del uso de betabloqueantes en pacientes con IC-FSN.

Pequeos ensayos clnicos

Existen numerosos pequeos estudios mecanicistas que analizan el efecto de diferentes estrategias teraputicas sobre parmetros clnicos y hemodinmicas en pacientes con IC-FSN (Tabla 2)33-36. En uno de ellos, el estudio ELANDD (The Effect of Long-term Administration of Nebivolol on clinical symptoms, exercise capacity and left ventricular function in patients with Diastolic Dysfunction), an en marcha y que parte del estudio SENIORS, se ha planteado investigar el efecto a largo plazo del tratamiento con nebivolol frente a placebo, sobre el cuadro clnico, capacidad de ejercicio y parmetros de funcin del VI en 120 pacientes que renen los siguientes criterios de inclusin: sntomas y signos de IC, asociado a una FEVI 45% y demostracin mediante ECO-Doppler de disfuncin diastlica del VI33. En el estudio SWEDIC (Swedish Doppler-Echocardiographic Study) con unos criterios estrictos para la seleccin de pacientes con disfuncin diastlica (requera demostracin de disfuncin diastlica ajustada por la edad mediante ECO-

Doppler del flujo transmitral o de las venas pulmonares), no se pudo demostrar mejora clnica, ni del score integrado de todos los ndices de disfuncin diastlica con el tratamiento con carvedilol a lo largo de 6 meses, lo que constitua el objetivo primario del estudio34. Sin embargo, el uso de este betabloqueante se acompa de una mejora del ndice E/A del flujo transmitral, aunque dicho efecto se observ nicamente en el grupo con FC basal > 71 lpm (Figura 5), hallazgo que est en lnea con la hiptesis que sostiene que los beneficios asociados al uso de estos frmacos en pacientes con IC-FSN se pierden con la bradicardizacin excesiva (ver apartado de efectos fisiopatolgicos de los betabloqueantes). Otro estudio, llevado a cabo en 26 pacientes, en el que se compararon estrategias basadas en el uso de dos betabloqueantes, nebivolol y atenolol, en pacientes con IC-FSN seleccionados en base a los nuevos criterios de definicin recomendados por las guas de prctica clnica, se vio una mejora del ndice E/A, as como una reduccin de la masa del VI tras 6 meses de tratamiento con ambos frmacos, aunque los cambios fueron ms notorios en el caso de nebivolol (en ese sentido el ndice E/A pas de 0,79 a 0,91 frente al observado en el grupo de atenolol, de 0,84 a 0,89; p <0,004)35. Adems, solamente en la rama del tratamiento con nebivolol hubo un descenso significativo de la presin de enclavamiento del capilar pulmonar, tanto en reposo como durante el ejercicio y un aumento del ndice cardiaco. Por ltimo, el estudio de Aronow y col, demostr mejora pronstica asociada al empleo de propranolol, con un descenso de la mortalidad del 30%36, en un subtipo especial de IC-FSN caracterstico de pacientes que desarrollan IC tras un infarto de miocardio de limitada extensin y, por tanto, improbable remodelado excntrico de VI, tpico de la IC-FSD.

TABLA 2. Criterios de inclusin y resultados de pequeos ensayos clnicos con betabloqueantes en pacientes con IC-FSN
Estudio Frmaco Seguimiento Sntomas y signos de IC Aronow y col. Propanolol 32 meses presentes (previo IAM) FEVI > 40% Nodari y col. Nebivolol vs. Atenolol 6 meses presentes ( VO2 ) FEVI > 50% DTDVI < 60 mm PCP en reposo > 12 PCP en ejercicio > 20 E/A < 1.0 Masa VI; E/A; solamente Nebivolol: VO2, PCP OPTIMIZE-HF Carvedilol 6 meses presentes FEVI > 45% ndice de motilidad de la pared E/A < 1.0 TRI > 85 ms S/D < 1.0 VMVP > 0,45 m/s Ard-Ad > 20 ms E/A

FSN

Disfuncin diastlica de VI

Efecto sobre los eventos

- 30% mortalidad FEVI, Masa VI

FSN: funcin sistlica del ventrculo izquierdo normal; FEVI: fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo; IC: insuficiencia cardiaca; IAM: infarto agudo de miocardio; VO2: consumo miocrdico de oxgeno; DTDVI: dimetro telediastlico del ventrculo izquierdo; PCP: presin del capilar pulmonar; TRI: tiempo de relajacin isovolumtrica; S/D: ndice de la velocidad de flujo sistlico/diastlico en las venas pulmonares; VMVP: velocidad mxima de la vena pulmonar-aurcula; Ard-Ad: duracin de la inversa de la velocidad del flujo sistlico de la vena pulmonar- aurcula duracin de la onda auricular de la velocidad del flujo transmitral.

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Figura 5. Cambios del ndice E/A del flujo transmitral a los 6 meses de tratamiento con carvedilol. Se puede observar que la mejora del ndice se limita al grupo con una frecuencia cardiaca basal mayor de 71 lpm. Resultados del estudio SWEDIC

estudios realizados con anterioridad. As, en el registro multicntrico BADAPIC42 y en otro, registro del Hospital Clnico de Santiago4, el uso de betabloqueantes en IC-FSN, a Frecuencia Cardiaca 71 lpm Frecuencia Cardiaca > 71 lpm 1.2 principios de la dcada pasa1.2 (a) (b) p = 0.002 ns da (2000-2002), era prximo 1.0 1.0 p < 0.001 al 50%. La mayor edad de los ns ns ns 0.8 0.8 pacientes (76 aos frente a 660.6 70 aos), mayor prevalencia 0.6 de mujeres (52% frente a 300.4 0.4 40%) y el mbito de atencin 0.2 0.2 (Atencin Primaria frente a 0.0 Unidades especficas de IC 0.0 Carvedilol Placebo Carvedilol Placebo en el BADAPIC y Servicio de Cardiologa en el estudio de Basal Basal Santiago) en el estudio GA6 meses 6 meses LICAP, sin duda condicionan estos hallazgos. De hecho, en el Euro Heart Failure Survey I se demostr en un anlisis multivariante que los factores predictores de la prescripcin La prescripcin de los betabloqueantes en de betabloqueantes son: atencin especializada por Cardiola IC con Funcin Sistlica Normal en la loga (el factor ms potente), una edad inferior a 70 aos, ser prctica clnica varn, presentar cardiopata isqumica de base y ausencia de enfermedad respiratoria38. Por ltimo, cabe destacar que de forma general, la presDe forma general se puede confirmar que las tasas de cripcin de betabloqueantes en IC en Espaa en comparaempleo de los betabloquentes en pacientes con IC-FSN son cin con la media europea, es inferior. En este sentido, en bastante similares en los grandes registros realizados en Estael Euro Heart Failure Survey I (aos 2000-2001), cuando la dos Unidos y Europa, se sitan en torno al 50% a mediados media se situaba en el 37%, en nuestro pas menos del 20% de la dcada pasada (Figura 6), con una tendencia creciente a lo largo de los ltimos aos27,37-40. Aunque la prescripcin de estos frmacos es ms frecuente (al menos estadsticamente) en la poblaFigura 6. Prescripcin de betabloqueantes a pacientes con IC-FSN en diferentes cin con IC-FSD, llama la atencin registros y estudios observacionales que se aproxima bastante a la observada en pacientes sin disfuncin sistlica, en los que no existe una FEVI 40% FEVI 40% FEVI 40% FEVI 45% FEVI 50% 26322 pac. 21149 pac. 3969 pac. 1416 pac. 493 pac. clara indicacin para su uso. Ene 2004 Mar03-Dic04 Mar00-May01 1999-2003 2005-2006 Las diferencias observadas 80 entre los estudios ms pequeos (nacionales) se pueden justificar 70 por las caractersticas peculiares 60 de las poblaciones analizadas. 50 En este sentido, en el estudio 40 GALICAP (Estudio Gallego de 30 Insuficiencia Cardiaca en Aten41 cin Primaria) , la prescripcin 20 de betabloqueantes era llamativa10 mente ms baja (tan solo 25,2% 0 en pacientes con una FEVI50%) EHFS-1 BADAPIC ADHERE OPTIMIZE GALICAP en comparacin con otros datos EE.UU. Europa Espaa reportados en Espaa, incluso de
E/A ratio Pacientes (%)

E/A ratio

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de pacientes con IC de forma global (IC-FSN e IC-FSD) reciban bloqueadores beta-adrenrgicos, porcentaje nicamente similar al reportado por Portugal en el mismo registro38. Aunque, con una tendencia creciente a lo largo de la dcada, el empleo de estos frmacos en Espaa se mantiene por debajo del observado en otros pases europeos. As, en el previamente comentado registro GALICAP (2005-2006), en una poblacin aosa (edad media de 76 aos), la prescripcin era del 26% y del 43% en los pacientes con IC-FSN y IC-FSD, de forma respectiva41. En el Euro Heart Failure Survey II llevado a cabo un ao antes (2004-2005), en el subgrupo de 415 enfermos mayores de 80 aos, el uso de betabloqueantes era del 56% en aquellos con una FEVI<45% y, cercano al 50% en octogenarios con una FEVI45%43. En los ltimos aos, se ha observado un incremento considerable, alcanzando las tasas de prescripcin de estos frmacos prcticamente sus mximos (teniendo en cuenta la tolerancia y la ausencia de contraindicaciones formales). As, en el Heart Failure Pilot Survey llevado a cabo en el marco del EURObservational Research Programme (2009-2010), la prescripcin de betabloqueantes era del 80% al alta en pacientes con IC aguda (grupo de hospitalizados) y del 87% en la IC crnica (grupo de pacientes ambulatorios)40. Los datos respecto al tratamiento de pacientes con IC-FSN no se han reportado, pero se conoce que cerca del 40% de la poblacin global (1892 pacientes con IC aguda y 3226 con IC crnica) tenan una FEVI > 40%. En Espaa, en el registro multicntrico OBELICA (2008-2009), en el que se evalu el efecto de un programa de formacin sobre las tasas de prescripcin de betabloqueantes en pacientes aosos (mayores de 70 aos, con una edad media de 77 aos), con IC, en el mbito de Atencin Primaria, cerca del 90% de pacientes reciban estos frmacos44. Hay que tener en cuenta que en este estudio se excluyeron los pacientes con contraindicaciones para el tratamiento con betabloqueantes, lo que sobrestima la tasa de prescripcin global y, seguramente influye en esa diferencia entre los datos nacionales y europeos. Finalmente, segn los datos del ltimo registro europeo, el betabloqueantes ms frecuentemente administrado en la IC es el carvedilol (43%), seguido de bisoprolol (32%) y metoprolol (19%)40. El empleo de otros betabloqueantes es inferior al 6%.

repercusiones positivas en esta poblacin, como son el control de la frecuencia cardiaca, de la presin arterial, regresin del la hipertrofia del ventrculo izquierdo y reduccin del grado de isquemia, entre otros. A pesar de una tasa de prescripcin farmacolgica similar en la IC-FSN e IC-FSD, el pronstico de pacientes con IC sin disfuncin sistlica permanece sombro y sin mejora en las ltimas dcadas, lo que implica la necesidad de potenciar la investigacin en este campo con estudios clnicos aleatorizados que se cie estrictamente a los criterios diagnsticos de IC-FSN, establecidos por las actuales guas de prctica clnica, con el fin de garantizar una adecuada seleccin de la muestra poblacional.

Bibliografa
1. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, et al. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2006;355:251-9. 2. Grigorian Shamagian L, Gonzalez-Juanatey JR, Varela Roman A, et al. The death rate among hospitalized heart failure patients with normal and depressed left ventricular ejection fraction in the year following discharge: evolution over a 10-year period. Eur Heart J2005; 26: 2251-2258. 3. Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, et al. Outcomes of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med 2006;355:260-9. 4. Varela Roman A, Grigorian Shamagian L, Barge Caballero E, et al. Heart failure with preserved and deteriorated left ventricular ejection farction. Heart 2005;91:489-94. 5. Konstam MA, Rousseau MF, Kronenberg MW, et al. Effects of the angiotensin converting enzyme inhibitors enalapril on the long term progression of left ventricular disfunction in patients with heart failure. SOLVD Investigators. Circulation 1992;86:431-38. 6. CIBIS II. Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999;353:9-13. 7. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure. Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERITHF). Lancet 1999;353:2001-7. 8. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomised Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999;341:709-717. 9. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARMPreserved trial. Lancet 2003;362:777-81. 10. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, et al; for the I-PRESERVE Investigators. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med

Conclusiones
A pesar de que existen fundamentos fisiopatolgicos que apoyan el uso de betabloquenates en IC-FSN, la evidencia cientfica robusta sobre la utilidad del empleo de estos frmacos es muy limitada. En clara diferencia con la poblacin con IC-FSD, en los que la prescripcin de los betabloqueantes se sustenta sobre una evidencia de grado IA, en pacientes con IC-FSN las recomendaciones de las guas de prctica clnica son totalmente especulativas, basadas en los efectos fisiopatolgicos que tiene este grupo farmacolgico, con posibles

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BETABLOQUEANTES EN INSUFICIENCIA CARDIACA CON FUNCIN SISTLICA NORMAL

2008;359:2456-67. 11. Cleland JG, Tendera M, Adamus J, et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006;27:2338-45. 12. Hamdani N, Paulus WJ. Treatment of heart failure with normal ejection fracion. Cur Treat Op in Cardiovasc Med 2001;13:26-34. 13. Borlaug BA, Paulus WJ. Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Eur Heart J 2011;32:670-679. 14. Paulus WJ, van Ballegoij JJ. Teratment of heart failure with normal ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2010;55:526-37. 15. van Heerebeek L, Borbely A, Niessen HW, et al. Myocardial structure and function differ in systolic and diastolic heart failure. Circulation 2006;113:1966-73. 16. Maeder MT, Kaye DM. Heart Failure with normal left ventricular ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2009;53:905-918. 17. Hamdani N, Paulus WJ, van Heerebeek L, et al. Distinct myocardial effects of beta-blocker therapy in heart failure with normal and reduced left ventricular ejection fraction. Eur Heart J 2009;30:1863-72. 18. Little WC, Brucks S. Therapy for diastolic heart failure. Progress in Cardiovascular Diseases 2005;47:380-8. 19. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. Eur Heart J 2008;29:2388-2342. 20. Jessup M, Abraham WT, Casey DE, et al. 2009 focused update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation 2009;119:19772016. 21. Palazzuoli A, Carrera A, Calabria P, et al. Effects of carvedilol therapy on restrictive diastolic filling pattern in chronic heart failure. Am Heart J 2004;147:E2. 22. Wachtell K, Bella JN, Rokkedal J, et al. Change in diastolic left ventricular filling after one year of antihypertensive treatment. Circulation 2002;105:1071-76. 23. Grossman W. Defining diastolic dysfunction. Circulation 2000;101:2020-21. 24. Schwartzkopff B, Brehm M, Mundhenke M, et al. Repair of coronary arterioles after treatment with perindopril in hypertensive heart disease. Hypertension 2000;36:220-25. 25. Dobre D, van Veldhuisen DJ, DeJongste MJ, et al. Prescription of betablockers in patients with advanced heart failure and preserved ejection fraction. Clinical implications and survival. Eur J Heart Fail 2007;9:280-6. 26. Massie BM, Nelson JJ, Lukas MA, et al, for the COHERE Participants Physicians. Comparison of outcomes and usefulness of carvedilol across a spectrum of left ventricular ejection fraction in patients with heart failure in clinical practice. Am J Cardiol 2007; 99:1263-8. 27. Fonarow GC, Stough WG, Abraham WT, et al, for the

OPTIMIZE-HF Investigators and Hospitals. Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry. J Am Coll Cardiol 2007;50:768-77. 28. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26:215-225. 29. van Veldhuisen D, Cohen-Solal A, Bhm M,et al on behalf of the SENIORS Investigators. Beta-Blockade With Nebivolol in Elderly Heart Failure Patients With Impaired and Preserved Left Ventricular Ejection Fraction Data From SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure). J Am Coll Cardiol 2009;53:21508. 30. Ghio S, Magrini G, Serio A, et al. Effects of nebivolol in elderly heart failure patients with or without systolic left ventricular dysfunction: results of the SENIORS echocardiographic substudy. Eur Heart J 2006;27:562-68. 31. Yao G, Freemantle N, Flather M, Tharmanathan P, Coats A, Poole-Wilson PA; SENIORS Investigators. Long-term cost-effectiveness analysis of nebivolol compared with standard care in elderly patients with heart failure: an individual patient-based simulation model. Pharmacoeconomics. 2008;26(10):879-89. 32. The J-DHF Program Committee. Rationale and design of a randomized trial to assess the effects of beta-blocker in diastolic heart failure; Japanese Diastolic Heart Failure Study (J-DHF). J Card Fail 2005;11:542-547. 33. Kamp O, Metra M, De Keulenaer GW, et al. Effect of the long-term administration of nebivolol on clinical symptoms, exercise capacity and left ventricular function in patients with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction: background, aims and design of the ELANDD study. Clin Res Cardiol 2010;99:75-82. 34. Bergstrom A, Andersson B, Edner M, et al. Effect of carvedilol on diastolic function in patients with diastolic heart failure and preserved systolic function. Results of the Swedish Doppler echocardiographic study (SWEDIC). Eur J Heart Fail 2004;6:453-61. 35. Nodari S, Metra M, Dei Cas L. Beta-blocker treatment of patients with diastolic heart failure and arterial hypertension. A prospective, randomized comparison of long-term effects of atenolol vs. nevibolol. Eur J Heart Fail 2003;5:621-627. 36. Aronow WS, Ahn C, Kronzon I. Effects of propranolol versus no propranolol on total mortality plus nonfatal myocardial infarction in older patients with prior myocardial infarction, congestive heart failure, and left ventricular ejection fraction 40% treated with diuretics plus angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am J Cardiol 1997;80:207-9. 37. Yancy CW, Lopatin M, Stevenson LW, et al. Clinical presentation, management, and in-hospital outcomes of pa-

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tients admitted with acute decompensated heart failure with preserved systolic function: a report from the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) database. J Am Coll Cardiol 2006;47:7684. 38. Komajda M, Follath F, Swedberg K, et al. The EuroHeart Failure Survey programmea survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe: Part 2: treatment. Eur Heart J 2003;24:464474. 39. Komajda M, Hanon O, Hochadel M et al. Contemporary management of octogenarians hospitalized for heart failure in Europe: Euro Heart Failure Survey II. Eur Heart J 2009:30;478486. 40. Maggioni A, Dahlstrom U, Filippatos G, et al, on behalf of the Heart Failure Association of the ESC (HFA). EURObservational Research Programme: The Heart Failure Pilot Survey (ESC-HF Pilot). Eur J Heart Fail doi:10.1093/ eurjhf/hfq154.

41. Otero-Ravia F, Grigorian-Shamagian L, Fransi-Galiana L, et al. Galician study of heart failure in primary care (GALICAP Study). Rev Esp Cardiol 2007;60:373-83. 42. Castillo J, Anguita M, Jimnez Mon behalf of the BADAPIC group. Outcome of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Multicentre Spanish Registry. Current 43. Komajda M, Hanon O, Hochadel M, et al. Contemporary management of octogenarians hospitalized for heart failure in Europe: Euro Heart Failure Survey II. Eur Heart J 2009;30:478486. 44. Anguita Snchez M, Jimnez-Navarro M, Crespo M, et al, on behalf of the OBELICA study researchers. Effect of a Training Program for Primary Care Physicians on the Optimization of Beta-Blocker Treatment in Elderly Patients With Heart Failure. Rev Esp Cardiol 2010;63:677-85.

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XII. GUAS Y ALGORITMOS DE UTILIZACIN DE

BETABLOQUEANTES EN LA PRCTICA CLNICA
J. Lpez-Sendn, F. de Torres Alba, S. Garca Blas

Introduccin
Los frmacos betabloqueantes tienen un efecto antihipertensivo, antiarrtmico y antiisqumico plenamente demostrado en mltiples escenarios clnicos, fisiolgicos y patolgicos. Durante los ltimos 50 aos la investigacin con betabloqueantes permiti demostrar su beneficio en el amplio espectro de la patologa cardiovascular y paralelamente se incorporaron al arsenal teraputico nuevos frmacos ms especficos y con menos efectos secundarios. Desde hace aos, los betabloqueantes ocupan un lugar destacado en las recomendaciones prcticas de las sociedades cientficas (Tablas 1 y 2) y, a pesar de otros avances mdicos todava siguen siendo frmacos imprescindibles en muchas patologas1-12. En este captulo se resumen de forma prctica las guas y algoritmos para su utilizacin, basndose principalmente en las recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiologa.

Tipo de recomendacin y evidencia

Las recomendaciones y el grado de evidencia en el que se apoyan siguen una definicin arbitraria, pero ayudan a entender la recomendacin (Tabla 1)1-10,11. Las recomendaciones de las guas de prctica clnica ayudan a orientar el diagnstico y tratamiento, pero las decisiones siempre son individuales. Adems de la clase y el grado de evidencia es preciso analizar el tipo de beneficio que se obtiene: una recomendacin de clase I con un grado de evidencia A puede servir para reducir la mortalidad o simplemente para reducir un parmetro clnico inapreciable para el enfermo como puede ser una cifra de laboratorio. Por otra parte, la misma recomendacin por ejemplo clase I grado de evidencia A, indica que el frmaco es til y puede usarse pero pueden existir otras opciones teraputicas igual de beneficiosas y con el mismo tipo de recomendacin, siendo decisin del

TABLA 1. Clases de recomendacin y nivel cientfico de evidencia

Clase de recomendacin
Clase I Clase II a Clase II b Clase III Nivel de evidencia Nivel de evidencia A Nivel de evidencia B Nivel de evidencia C

TABLA 2. Situaciones clnicas en las que los betabloqueantes tienen algn tipo de recomendacin Clase I y evidencia A
Situacin clnica
Infarto agudo de miocardio Post-infarto de miocardio Isquemia miocrdica crnica Arritmias Prevencin muerte sbita

Definicin
Recomendacin clara de un procedimiento o tratamiento por su beneficio Recomendacin de un procedimiento o tratamiento con divergencia de opinin sobre su beneficio Recomendacin en favor de un procedimiento o tratamiento con indicacin no bien establecida Procedimiento o tratamiento contraindicado

Recomendacin
I I I I I I I I

Nivel de evidencia
A A A A A A B A

Evidencia de mltiples ensayos clnicos Evidencia de un solo estudio o mltiples no aleatorizados Consenso basado en opinin de expertos, registros o estudios retrospectivos

Hipertensin arterial Ciruga no cardiaca alto riesgo Insuficiencia cardiaca

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TABLA 3. Betabloqueantes ms utilizados por va oral y existentes en Espaa. Dosis y situaciones clnicas especficas con evidencia de beneficio clnico
Betabloqueante ASI Vasod Perif. Dosis oral Estudios clnicos aleatorios con beneficio en:

Antagonistas B1 + B2 no selectivos
Nadolol Propranolol Sotalol Timolol 0 0 0 0 5-40 mg / 12h 40-320 mg / 12h 40-180 mg /12h HTA, Angina, Arritmias HTA, Angina, post IAM, Arritmias Arritmias HTA

Antagonistas B1 selectivos
Atenolol Betaxolol Bisoprolol Celiprolol Esmolol Metoprolol Nebivolol 0 0 0 + 0 0 0 + + 25-100 / 24h 5-20 mg / 24h 2,5-10 mg / 24h 200-600 mg / 24h Solo i.v. 50-200 mg / 12-24h 2,5-5 mg / 24h HTA, Angina, post IAM, Arritmias HTA HTA, Angina, post IAM, Arritmias, Insuficiencia cardiaca HTA, Angina, Arritmias Arritmias HTA, post IAM, Insuficiencia cardiaca HTA, Insuficiencia cardiaca

Antagonistas 1- y
Carvedilol Labetalol 0 + + + 3,125-50 mg /12h 200-800 mg / 12h HTA, Angina, Arritmias, Insuficiencia cardiaca HTA

IAM: infarto agudo de miocardio; HTA: Hipertensin Arterial; Vasod Perif: Vasodilatacin perifrica.

mdico seleccionar una u otra. En otras ocasiones coexisten varias indicaciones haciendo ms importante su empleo, por ejemplo isquemia miocrdica, hipertensin y arritmias o insuficiencia cardiaca. Por ltimo, las recomendaciones solo son aplicables en pacientes sin contraindicaciones especficas o efectos secundarios durante el tratamiento1.

TABLA 4. Betabloqueantes intravenosos

Frmaco clnica preferente Atenolol Esmolol Dosis inicial 5 + 5 mg Dosis mantenimiento oral, 50-100mg/da Situacin IAM Arritmias Crisis HTA IAM

0.5 mg/ kg en 1-5 min. 0.05-0.3 mg/kg/min 20 mg en 2 min. 2.5 mg i.v. bolo en 2 min; hasta 3 dosis 0.15 mg/kg 2-10 mg/12h 25-100 mg/12h 0.10-0.20 mg/kg/min oral 80-240 mg/da

Tipos de betabloqueantes
Aparte de un efecto de clase, los frmacos betabloqueantes son muy diferentes entre s, lo que permite seleccionar betabloqueantes especficos en algunas situaciones particulares y lo que impide su empleo indiferente en situaciones clnicas. Adems, con algunos betabloqueantes est demostrado un beneficio en situaciones concretas y no se dispone de ninguna informacin, o el efecto es negativo, con otros betabloqueantes1. En la Tabla 3 se detalla la dosis y situaciones clnicas preferentes de los betabloqueantes ms utilizados, y en la Tabla 4 los betabloqueantes que pueden administrarse

Labetanol Metoprolol

Propranolol

IAM: Infarto agudo de miocardio; HTA: Hipertensin arterial.

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por va intravenosa. En general, es recomendable utilizar un nmero reducido de frmacos, lo que facilita el adquirir experiencia prctica con posibles cambios de dosis, efectos secundarios, etc.

GUAS Y ALGORITMOS DE UTILIZACIN DE BETABLOQUEANTES EN LA PRCTICA CLNICA

Insuficiencia cardiaca
A pesar de un efecto inotrpico negativo los betabloqueantes son fundamentales en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crnica con fraccin de eyeccin reducida. Mejoran el pronstico reduciendo mortalidad global TABLA 5. Betabloqueantes en insuficiencia cardiaca crnica2
Situacin clnica IC sintomtica con FEVI reducida Disfuncin ventricular asintomtica post IAM Insificiencia cardiaca diastlica Arritmias Beneficio Reduccin de morbi-mortalidad Reduccin de morbi-mortalidad Reduccin de frecuencia cardiaca Reduccin de muerte sbita

y muerte sbita; en cardiopata isquemia reducen adems el infarto durante la evolucin crnica de la insuficiencia cardiaca (Tabla 5). Pueden asociarse a otros frmacos como IECAs e inhibidores de la aldosterona. Solo deben utilizarse los que han demostrado beneficio en ensayos clnicos (Tabla 6), deben de indicarse lo ms precozmente posible, la dosis se aumenta de forma progresiva y. en general, el procedimiento y los controles clnicos en estos enfermos son sencillos (Tabla 7).

Recomendacion y Nivel de evidencia I-A I-A I-A I-A

Arritmias y prevencin de muerte sbita 3,4,5,6

Los betabloqueantes ejercen un efecto antiarrtmico con beneficio clnico en taquicardias supraventriculares y ventriculares y son el nico grupo de frmacos con propiedades antiarrtmicas que ha demostrado de forma consistente (en insuficiencia cardiaca, post infarto de miocardio y en un amplio espectro de siDosis tuaciones clnicas) reduccin de la muerte sbita. 10 mg Sus indicaciones son diversas, siendo difcil reco50 mg pilar indicaciones especficas con el mismo grado 100 mg de recomendacin en 10 mg diferentes guas (Tablas 8, 9 y 10). En cualquier caso, los betabloqueantes se consideran los frmacos antiarrtmicos fundamentales.

TABLA 6. Dosis de betabloqueantes en insuficiencia cardiaca

Frmaco objetivo Bisoprolol 24h Carvedilol 12 h Metoprolol 12h Nebivolol 24h Dosis inicial 1,25 mg / 12h 3,125 - 6,250 mg / 12h 12,5 - 25mg / 12h 1,25mg /24h Incremento 2,5 - 3, 75 - 5 - 7,5 - 10 6,25 - 12,5 - 25 - 50 25 - 50 - 100 2,5 - 3,75 - 5 - 7,5 - 10

TABLA 7. Utilizacin prctica de betabloqueantes en IC

Indicados en todos los pacientes con IC y FEVI < 40 - 45%

Utilizar solo los frmacos con beneficio demostrado (bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol)

Contraindicaciones: asma bronquial, enfermedad bronquial grave, hipotensin o bradicardia sintomticas, Bloqueo AV 2-3 sin marcapasos Iniciar el tratamiento en paciente estable, sin necesidad de medicacin i.v. El inicio del tratamiento preferiblemente debe ser controlado por un especialista, si: a) la insuficiencia cardiaca es severa (grados III-IV) b) se desconoce la etiologa c) existen contraindicaciones relativas (hipotensin, bradicardia) d) existe intolerancia a dosis bajas e) utilizacin previa de betabloqueantes que se suspendi por sntomas Iniciar el tratamiento con dosis bajas. Aumentar la dosis de forma progresiva Pueden aparecer sntomas de insuficiencia cardiaca, hipotensin o bradicardia al inicio del tratamiento. En este caso, reducir la dosis, ajustar diurticos e IECAs, disminuir vasodilatadores si hay hipotensin Reducir la dosis o suspender temporalmente si precisa inotrpicos i.v. Controles clnicos: sntomas, tensin arterial, frecuencia cardiaca El paciente debe ser advertido de posibles sntomas al inicio del tratamiento El paciente no puede modificar la dosis del betabloqueante

Infarto agudo de miocardio7

La indicacin de betabloqueantes en el infarto agudo de miocardio se basa fundamentalmente en estudios realizados antes de la era de revascularizacin. Reducan el tamao del infarto y la mortalidad por rotura cardiaca. En el momento actual su empleo en la fase hiperaguda y por va intravenosa es ms

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TABLA 8. Betabloqueantes en arritmias

Situacin clnica Arritmias supraventriculares Taquicardia sinusal Taquicardia auricular focal (para cardioversin) Taquicardia auricular focal (para evitar recurrencia) Taquicardia nodal WPW, con via accesoria son conduccin antergrada WPW con arritmias sintomticas Flutter auricular Control de frecuencia cardiaca Atrial fibrillation (ESC /AHA/ACC) Prevencin (post AMI, IC, HTA, post ciruga, post cardioversin) Control de la frecuencia cardiaca Control de la frecuencia cardiaca en IC Control frecuencia cardiaca en hipertiroidismo (B1 selectivos: bisoprolol) Arritmias ventriculares Control de arritmias fase aguda IAM (i.v.) Control de arritmias post IAM Arritmias ventriculares sin criterio de DAI Taquicardia ventricular monomrficas recurrente Taquicardia ventricular polimrfica por catecolaminas Taquicardia ventricular polimrfica (i.v.) Taquicardia ventricular incesante Arritmias ventriculares sostenidas o no sostenidas Arritmias ventricular sintomticas en pacientes sin cardiopata I-A I-A IIb - C IIa - C I -C IIb - C IIb - C I -C IIa - C I-A I-B I-A I -C I-C IIa - C I-C IIa - C I-B I-C Recomendacin

TABLA 9. Betabloqueantes y dosis para el control de la frecuencia cardiaca en la fibrilacin auricular

Bloqueantes Atenolol Bisoprolol Carvedilol Esmolol i.v. no estudios 50 - 200 g/kg/min 2.55 mg bolo i.v. en 2 min; puede repetirse 3 veces 0.15 mg/kg i.v. en 1 min Oral, mantenimiento 25 100 mg / 24 h 2,5 10 mg / 24h 3,125 25 / 24h -

Metoprolol

100 - 200 mg / 24h

Propanolol

10 40 mg / 8h

* Administracin intravenosa solo cuando la situacin clnica requiere un control rpido de la frecuencia cardiaca. Evitar en insuficiencia cardiaca.

TABLA 10. Betabloqueantes en prevencin de muerte sbita

Situacin clnica IAM Post - IAM Post - IAM Post - IAM Insuficiencoia cardiaca Miocardiopata dilatada Puente miocrdico Sndrome QT Largo Sndrome QT Largo Sndrome QT Largo Base gentica de sndrome QT con QT normal TV catecolaminrgica Prevencin primaria o secundaria Prevencin primaria Prevencin secundaria Indicacin Prevencin primaria Prevencin primaria, en IC o disfuncin ventricular Prevencin primaria durante y post IAM Post TV / FV Prevencin primaria o secundaria Prevencin primaria o secundaria Prevencin primaria Prevencin primaria - sintomtico Prevencin primaria betabloqueantes + DAI Prevencin primaria asintomtico Recomendacin I-A I-A I-A IIa - C I-A I-B IIa - C I-B I-C IIa - C

TABLA 11. Betabloqueantes en el infarto agudo de miocardio con elevacin de ST

Situacin clnica Administracin i.v. durante fase aguda (no en insuficiencia cardiaca) Hipertensin arterial arritmias Administracin oral, desde el 1 da
er

Recomendacin

I-B

IIa - C IIa - C IIa - C

I-B

Cardiomiopata de VD Pacientes con DAI

Todos los pacientes sin contraindicaciones

I-A

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IC: Insuficiencia cardiaca; IAM: infarto agudo de miocardio; DAI: desfibrilador automtico implantable; FV: fibrilacin ventricular; TV: Taquicardia ventricular; VD: ventrculo derecho.

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TABLA 12. Betabloqueantes en sndrome coronario agudo sin elevacin de ST

Situacin clnica Todos los enfermos sin contraindicaciones, especialmente si presentan hipertensin arterial o taquicardia Recomendacin

TABLA 15. Betabloqueantes en HTA

Situacin clnica Para control de cifras de tensin arterial I-B Situaciones de indicacin preferente Insuficiencia cardiaca, arritmias post-infarto de miocardio Isquemia miocrdica, alto riesgo de enfermedad coronaria, diabetes Recomendacin I-A I-A

TABLA 13. Betabloqueantes en prevencin secundaria post infarto

Situacin clnica Para mejorar el pronstico Para prevenir el re-infarto Prevencin primaria de muerte sbita Recomendacin I-A I-A I-A

TABLA 16. Betabloqueantes antes de ciruga no cardiaca 12

Para reducir complicaciones cardiovasculares, fundamentalmente isquemia e infarto perioperatorio Continuar betabloqueantes en uso crnico Test de ejercio positivo antes de ciruga * Cardiopata isqumica diagnosticada Ciruga programada de riesgo cardiaco alto * Ciruga programada de riesgo cardiaco intermedio * Ciruga de bajo riesgo Dosis alta sin ajustar a tensin arterial y frecuencia cardiaca Recomendacin I-C I-B I-B I-B IIa - B III III

TABLA 14. Betabloqueantes en cardiopata isqumica crnica estable

Situacin clnica Recomendacin

Infarto previo o insuficiencia cardiaca

Para mejorar el pronstico Para prevenir el re-infarto Para prevenir / controlar la isquemia I-A I-A I-A

Sin infarto previo o insuficiencia cardiaca

Para mejorar el pronstico Para prevenir el re-infarto Para prevenir / controlar la isquemia I-C I-B I-A
*: Los betabloqueantes deben de iniciarse al menos una semana antes de la ciruga (preferentemente 1 mes antes), sin bajar la tensin arterial de 100 mmHg y la frecuencia cardiaca de 60-70 latidos por minuto.

discutido y la recomendacin en general es iniciar los betabloqueantes en el primer da del infarto y por va oral, siempre que no existan contraindicaciones absolutas (asma) o relativas (insuficiencia cardiaca o hipotensin sintomtica) que recomienden demorar su empleo. La administracin intravenosa est contraindicada en insuficiencia cardiaca y solo se recomienda en casos seleccionados con hipertensin arterial y/o arritmias.

Prevencin secundaria post-infarto9,10

En prevencin secundaria y en ausencia de isquemia miocrdica, los betabloqueantes se consideran indicados en todos los pacientes que no presenten contraindicaciones, por un tiempo indefinido si son bien tolerados.

Isquemia crnica. Angina estable9

Desde hace ms de 30 aos los betabloqueantes constituyen un elemento fundamental en el tratamiento de la isquemia miocrdica y la angina de pecho estable. La recomendacin actual los sita en la primera lnea de tratamiento mdico; ms por la evidencia global acumulada en general en la cardiopata isqumica que por estudios parciales frente a nuevos frmacos.

Sndrome coronario agudo sin elevacin de ST8

En pacientes con sndrome coronario agudo, los betabloqueantes estn recomendados en enfermos sin contraindicaciones, particularmente en los que presentan hipertensin arterial o taquicardia. La administracin debe iniciarse por va oral desde el primer da de evolucin.

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Hipertensin arterial11
Los betabloqueantes, igual que otros frmacos antihipertensivos, pueden utilizarse como primera lnea de tratamiento para el control de la hipertensin arterial. Si no se consigue un control inicial, pueden utilizarse en asociacin con otros frmacos. Se recomienda especialmente su empleo en las siguientes situaciones clnicas: insuficiencia cardiaca, cardiopata isqumica o alto riesgo de enfermedad coronaria y diabetes.

Ciruga no cardiaca12
La ciruga no cardiaca puede suponer un aumento del riesgo cardiovascular en dos situaciones: alto riesgo por cardiopata (cardiopata isqumica, mala funcin ventricular, arritmias, mltiples factores de riesgo) o alto riesgo por el tipo de ciruga (el mayor riesgo es en ciruga vascular perifrica o de aorta, seguido de ciruga torcica, abdominal incluida la laparoscpica, neurociruga, y ciruga urolgica o traumatolgica mayores). El estrs contribuye al riesgo cardiovascular por lo que los betabloqueantes son de ayuda. Sin embargo, su empleo indiscriminado y sobre todo el inicio el da de la ciruga o el da anterior y en dosis altas, puede ser perjudicial. Por ello, las recomendaciones son restringidas a grupos de riesgo, iniciando el tratamiento al menos una semana antes y ajustando la dosis para evitar hipotensin y bradicardia. Slo se ha demostrado beneficio en estudios con bisoprolol.

Bibliografa
1. Lpez-Sendn J, Swedberg K, McMurray J, Tamargo J, Maggioni AP, Dargie H, et al. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers. The task Force on betablockers of the European Society of Cardiology. European Society of Cardiology consensus statement. Eur Heart J 2004;25:1341-1362 2. Dickstein K, Cohen Solar A, Filipatos G, McMurray J, Ponilowski P, Pool-Wilson Ph et al for the Task force for the diagnosis and treatment of heart failure. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2008;29:2388-2442 3. Blomstrm-Lundqvist C, Scheinman MM, Aliot EM, et al. ACCC/AHA/ESC Guidelines for he management of patients with supraventricular arrhythmias A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines and the European Society of Cardiology committee for practice guidelines (committee to develop guidelines for the management of patients with supraventricular arrhythmias) developed in collaboration with the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Eur Heart J 2003; 24: 1857-97

4. Zipes D, Camm J, Borrgrefe M, Buxton A, Chaitman B, Fromer M, et al, Task force of the American College of cardiology, American Heart Association, European Society of Crdiology, European Heart Rithm Association and heart Rhythm Society for developing guidelines for managing patients with ventricular arrythmias and prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2006;27:2009-2140 5. Camm J, Lip G, Schitten U. Savelieva I, Ernst S, Van gelder I, Al-Attar N, et al, for The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Guidelines for the management of atrial Fibrillation. Eur Heart J, 2010;31: 2369-2429 6. Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C, et al. Update of the guidelines on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003;24:13-15 7. van de Werf F, Bax J, Betriu A, Blomstrom-Lundqvist K, Crea F, Falk V, Filippatos G, Fox K, Huber K, Kastrati A, Rosengren A, Steg G, Tubaro M, Verheugt F, Franz Weidinger F, Weis M. For the Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2008;2909-2945 8. Bassand JP, Hamm C, Ardissino D, et al, for The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary sndromes. Eur Heart J 2007;28:1598-1660 9. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectorisof the European Society of Cardiology. Fox K,Alonso MA, Ardissino D, Buszman P, Camici PG, Crea P, Daly C, De Backer G, Hjemdahl P, Lopez-Sendon J, Marco J, Morais J, Pepper J, Udo Sechtem U, Simoons M, Thygesen K, Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart J 2006;27:2341-1381 10. Graham I, Atar D, Borch K, Boysen G, Burell G, Cifkova R, et al, for the Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2007;28:2375-2414 11. Bakris G, Black H, Cushman W, Green L, Izzo J, Jones D, et al, for VII Joint Committee Task Force. The seventh reporto f the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES National Institutes of Health National Heart, Lung, and Blood Institute National High Blood Pressure Education Program. NIH Publication No. 04-5230 August 2004. 12. Mancia JA, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano J, et al for the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterialhypertension. Eur Heart J 2007;28:1462-1536.

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GUAS Y ALGORITMOS DE UTILIZACIN DE BETABLOQUEANTES EN LA PRCTICA CLNICA

13. Poldermans D, Bax J, Boersma E, De Hert S, Eeckhout E, Fowkes G, Gorenek B, Hennerici M, Iung B, Kelm M, Per Kjeldsen K, Dalby Kristensen S, Lopez-Sendon J, Pelosi P, Phillipe F, Luc Pierard L, Ponikowski P, Schmid JP, Sellevold O, Sicari R, The Task Force for Preoperative Cardiac Risk Assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European Society of Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery. Eur Heart J 2009;30, 27692812.

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Cuestionario de Acreditacin MDULO 3

- Nombre y apellidos __________________________________________

- Direccin ___________________________________________________ - Telfono / Telf. mvil ____________________________ - Lugar de trabajo _____________________________

Correo electrnico Provincia

En base a la evidencia disponible y acerca del uso de betabloqueantes para la prevencin de insuficiencia cardiaca en pacientes hipertensos en el estado A de la clasificacin del AHA, cul de las siguientes afirmaciones es ms acertada?:

a) No deben usarse en pacientes hipertensos. b) Pueden usarse pero son menos efectivos que otros antihipertensivos en la prevencin de insuficiencia cardiaca sintomtica. c) Pueden aumentar el riesgo de diabetes debido al bloqueo 1. d) Son igual de efectivos que el resto de antihipertensivos, si bien deben usarse de segunda lnea y preferible un bloqueo 1 altamente selectivo o con efecto vasodilatador. e) Todas son correctas.

En base a la evidencia disponible y acerca del uso de betabloqueantes para la prevencin de insuficiencia cardiaca en pacientes en el estado B de la clasificacin del AHA, cul de las siguientes afirmaciones es ms acertada?:

a) En presencia de disfuncin sistlica asintomtica, mejoran el remodelado ventricular independientemente de la etiologa. b) En presencia de disfuncin sistlica asintomtica, previenen la aparicin de sntomas de insuficiencia cardiaca independientemente del uso de inhibidores del ECA. c) La presencia de hipertrofia ventricular izquierda el control de presin arterial debe ser ms estricto, pudiendo usarse en segunda lnea y preferiblemente el bloqueo 1 selectivo o con efecto vasodilatador. d) En presencia de fibrilacin auricular persistente, son los frmacos de eleccin para el control de la frecuencia y prevencin del desarrollo de insuficiencia cardiaca sintomtica. e) Todas son correctas.

Uno de los siguientes betabloqueantes no ha tenido un desarrollo clnico en los grandes estudios sobre insuficiencia cardiaca y funcin sistlica deprimida:

a) Atenolol. b) Succinato de metoprolol. c) Carvedilol. d) Bisoprolol. e) Nevibolol.

Uno de los siguientes efectos no est relacionado con el empleo de betabloqueantes en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con FEVI deprimida:

a) Mejora de la FEVI. b) Mejora de la capacidad funcional. c) Mejora de la supervivencia. d) Efecto antiremodelado ventricular. e) Aumento de la insuficiencia mitral funcional.

Los estudios CIBIS I y CIBIS II representaron el desarrollo clnico en insuficiencia cardiaca con funcin sistlica deprimida, de qu betabloqueante?:

a) Metoprolol. b) Bisoprolol. c) Carvedilol. d) Bucindolol. e) Atenolol.

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ACTUALIZACIN EN BETABLOQUEANTES
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Curso

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El estudio dirigido a evaluar la eficacia de carvedilol en pacientes con insuficiencia cardiaca clase III y IV fue el estudio:

a) MERIT. b) CIBIS I. c) COPERNICUS. d) CAPRORNIO. e) EPHESUS.

Se recomienda que la dosis de inicio de bisoprolol, en el paciente con insuficiencia cardiaca y funcin sistlica deprimida sea de:

a) 1.25 mg cada 24 horas. b) 3.125 mg cada 12 horas. c) 25 mg cada 12 horas. d) 6.25 mg cada 12 horas. e) Ninguna de las anteriores es cierta.

Cul de los siguientes efectos de los betabloqueantes no se puede considerar favorable en pacientes con IC-FSN?:

a) Alargamiento de la distole. b) Alargamiento de la relajacin ventricular. c) Alargamiento de la perfusin miocrdica. d) Reduccin de la demanda miocrdica de oxgeno. e) Regresin del remodelado del ventrculo izquierdo.

Cul de los siguientes es el mayor ensayo clnico aleatorizado con betabloqueantes que incluy pacientes con IC-FSN y cules son sus resultados?

a) El ELANDD, con mejora significativa de los parmetros de disfuncin diastlica en el brazo de nebivolol. b) El J-DHF, con una tendencia no significativa hacia una menor mortalidad en la rama del tratamiento con carvediol. c) El SWEDIC, con una reduccin del 8% del objetivo combinado de muerte total y/o hospitalizaciones por causas cardiovasculares. d) El SENIORS, con reduccin del 14% de muerte total y/o hospitalizaciones por causas cardiovasculares. e) El SENIORS, con reduccin del 14% de muerte cardiovascular y/o hospitalizaciones por IC.

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En relacin con el ensayo anteriormente citado, marcar la afirmacin falsa:

a) Los efectos sobre el objetivo primario eran independientes de la fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo. b) El tratamiento con el principio activo investigado se demostr que era coste-eficaz. c) El incremento de la fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo al ao de tratamiento se limitaba a pacientes con una menor disfuncin sistlica basal. d) La reduccin del volumen telesistlico del ventrculo izquierdo solamente era significativa en pacientes con una fraccin de eyeccin menor del 35%. e) El diseo no fue especficamente dirigido a reclutar pacientes con IC-FSN.

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Cual de los siguientes tipos de ciruga debe considerarse siempre como ciruga de alto riesgo para complicaciones cardiolgicas?:

a) Neurolgica. b) Ninguna de las citadas aqu. c) Todas las citadas aqu. d) Torcica. e) Vascular perifrica.

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Los betabloqueantes intravenosos en el infarto:

a) Estn indicados siempre si no hay contraindicaciones. b) Slo se recomiendan en casos especiales. c) No deben de usarse nunca, es mejor empezar por va oral. d) Usarlos nicamente despus de trombolisis / angioplastia.

Con cul de los siguientes betabloqueantes no se ha demostrado beneficio sen pacientes con insuficiencia cardiaca?:

a) Atenolol. b) Bisoprolol. c) Carvedilol. d) Metoprolol. e) Nevibolol.

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El tratamiento con betabloqueantes despus de un episodio de insuficiencia cardiaca con ingreso en hospital:

a) Slo debera iniciarse con el enfermo estable fuera del hospital. b) Siempre lo debe de controlar un cardilogo o experto en insuficiencia cardiaca. c) No puede iniciarse antes que los IECAs. d) No estn contraindicados en diabetes, insuficiencia renal y bronquitis crnica. e) Todas las anteriores son ciertas.

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En el tratamiento de la hipertensin arterial, los betabloqueantes:

a) Slo estn indicados en primera lnea si existe otra indicacin como isquemia miocardiaca o arritmias. b) Estn contraindicados si existe hipercolesterolemia. c) Deberan de utilizarse siempre porque son baratos. d) Pueden asociarse con inhibidores de la angiotensina y dihidropiridinas. e) Todas las anteriores son ciertas.

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