Você está na página 1de 39

ESQUIZOFRENIA

ENSINANDO E APRENDENDO SOBRE ESQUIZOFRENIA Um programa educacional

WPA-ABP

TRATAMENTO
Resumo e Concluso Este mdulo foi projetado para fornecer aos estudantes um panorama do desenvolvimento das terapias somticas nos transtornos psicticos e revisar a farmacologia bsica e o mecanismo de ao dos medicamentos comumente usados, bem como resumir os dados que sustentam sua eficcia na psicose aguda e na terapia de manuteno crnica. Questes prticas tambm sero discutidas, tais como freqncia e tratamento dos efeitos adversos, uso de compostos orais versus de depsito e os prs e contras da interrupo das medicaes. Diversos tipos de terapias sociais tambm so descritos. Este mdulo oferece material til aos estudantes de todos os nveis.

TERAPIAS SOMTICAS
BASES FARMACOLGICAS Introduo da Clorpromazina O tratamento farmacolgico eficaz da esquizofrenia comeou com a introduo da clorpromazina, no incio da dcada de 50. Antes disso, a nica droga supostamente eficaz era a reserpina. O componente ativo dos extratos da planta Rauwolfia serpentina foi utilizado no tratamento de doenas mentais na ndia por vrios sculos, porm, apenas com o isolamento do principal alcalide, a reserpina, por Bein e colegas em 1952, sua utilidade farmacolgica foi plenamente compreendida. Algum tempo depois, demonstrou-se que as principais aes da droga dependiam da sua capacidade de esgotar os estoques endgenos das monoaminas noradrenalina e 5-hidroxitriptamina (e posteriormente, dopamina), evidncias decisivas para a formulao das teorias monoaminrgicas das doenas afetivas e para o desenvolvimento dos medicamentos antidepressivos. No entanto, as propriedades tranqilizantes da reserpina e sua eficcia teraputica na esquizofrenia so limitadas, alm de apresentar desvantagens como o surgimento de hipotenso. Com a introduo da clorpromazina, o uso da reserpina como antipsictico foi logo superado. A descoberta dos efeitos antipsicticos da clorpromazina, bem como a introduo de vrios outros tratamentos em psiquiatria, uma notvel histria de descobertas casuais. Charpentier e seus colegas do laboratrio Rhone-Poulenc, na Frana, haviam sintetizado compostos fenotiaznicos com vistas a possveis efeitos antihelmnticos. Alguns apresentavam aes anti-histamnicas. Laborit, farmacologista interessado em compostos com aes sobre o sistema nervoso central, esperava encontrar um tratamento que produzisse "hibernao artificial". Com a clorpromazina, ele produziu certo grau de hipotermia em experimentos animais e previu que ela poderia ser til na prtica psiquitrica. Aps algumas tentativas iniciais desencorajadoras de uso da droga em pacientes com hipomania, Delay e Deniker realizaram um estudo sistemtico de doses que foram a princpio consideradas relativamente elevadas (75 a 150 mg por dia) em um grupo de pacientes psicticos agitados. Em maio de 1952, relataram suas observaes em 38 pacientes, descrevendo como a droga reduzia a agitao manaca e psictica

naqueles resistentes a eletrochoque ou sonoterapia. Observaram igualmente que a clorpromazina mostrava-se eficaz no tratamento de pacientes confusos e, neste aspecto, diferia das drogas sedativas, que pioravam estes pacientes. Esta droga melhorava a agitao, a agressividade e os estados delirantes dos pacientes esquizofrnicos. Hiptese Dopaminrgica Surgiram vrias teorias bioqumicas sobre os efeitos subjacentes esquizofrenia. Algumas teorias iniciais postulavam que os sintomas se deviam produo endgena de um alucingeno, como o LSD, ou a uma neurotoxina, como a 6-OH dopamina, metilao anormal das catecolaminas ou a um excesso ou dficit de 5hidroxitriptamina (5HT). Nenhum destes mecanismos postulados foi comprovado por estudos neuroqumicos post mortem de crebros. A hiptese dopaminrgica, entretanto, foi notavelmente bem sucedida em explicar vrias observaes concernentes exacerbao e melhora dos sintomas. Um predecessor da hiptese dopaminrgica foi a observao inicial de Delay e Deniker de que a clorpromazina era capaz de induzir um estado de acinesia e tremor muito semelhante doena de Parkinson (paralysis agitans), efeito que no havia sido previamente observado com a administrao da droga. Deniker props a hiptese de que os efeitos parkinsonianos e teraputicos estavam intimamente relacionados, teoria que provou ter notvel valor produtivo. Com o desenvolvimento de tcnicas para o estudo das catecolaminas cerebrais, verificou-se a presena de elevadas concentraes de dopamina no corpo estriado: descreveu-se uma via neuronal contendo dopamina que se projetava dos corpos celulares da substncia negra aos terminais do corpo estriado. Hornykiewicz e colegas descobriram que este sistema se encontrava degenerado na doena de Parkinson, o que levou concluso de que os sintomas daquele quadro clnico eram atribuveis a uma deficincia da transmisso dopaminrgica no estriado. Carlsson e Lindqvist tambm haviam verificado, em experincias com ratos, que as drogas conhecidas naquele momento como eficazes no tratamento de doenas psicticas (ex., clorpromazina e haloperidol) provocavam aumento do acmulo de cido homovanlico (HVA), metablito da dopamina no crebro. Carlsson e Lindqvist propuseram que este aumento era uma resposta secundria, por retroalimentao (feedback) do neurnio dopaminrgico pr-sinptico ao bloqueio do receptor dopaminrgico ps-sinptico, interpretao agora amplamente aceita. Uma segunda linha de evidncias para a hiptese da dopamina adveio de observaes sobre as psicoses encontradas em indivduos que haviam tomado grandes doses de anfetaminas e compostos relacionados. Observou-se que tais psicoses incluam algumas das caractersticas das doenas esquizofrnicas (ex., sintomas de primeira ordem schneiderianos), na medida em que estas doenas eram muitas vezes erroneamente diagnosticadas como esquizofrenia. Uma diferena chave, no entanto, que geralmente havia remisso dos sintomas alguns dias aps a interrupo das anfetaminas e os sintomas negativos, de modo geral, encontravam-se ausentes. Em estudos com voluntrios, Griffith e colegas mostraram que os sintomas psicticos podiam ser induzidos em todos os indivduos se uma dose cumulativa suficientemente grande fosse administrada. Parece, portanto, que uma resposta psictica anfetamina ou a um composto relacionado no uma reao idiossincrsica, mas reflete um efeito farmacolgico direto sobre os mecanismos neurais que se pode supor estarem perturbados na psicose. Com base nestas

observaes clnicas, Randrup, Munkvad e colegas conduziram uma srie de experimentos animais com o propsito de esclarecer o mecanismo de ao das anfetaminas. Eles descreveram, em ratos, uma sndrome consistindo de fungar, lamber e roer, bem como padres relacionados de atividade em outras espcies de mamferos, rpteis e aves. O comportamento repetitivo e desajustado ("estereotipado") em cada caso era um componente importante da sndrome induzida por anfetamina. Em experimentos farmacolgicos, estes pesquisadores foram capazes de demonstrar que a expresso desta sndrome dependia de estoques intactos de dopamina; ou seja, se provocasse o esgotamento da dopamina no crebro, os comportamentos no eram observados aps a administrao de anfetamina. Alm disso, os comportamentos eram bloqueados pela administrao de neurolpticos e (de modo importante), em determinados nveis de dose, no apenas os comportamentos anormais eram antagonizados como o comportamento exploratrio normal retornava. As estruturas qumicas da dopamina e da anfetamina so tambm muito semelhantes. Com base nisto, a hiptese dopaminrgica foi formulada: a psicose est associada a um excesso de transmisso dopaminrgica no crebro e este excesso corrigido pela ao dos neurolpticos que atuam ao nvel do receptor dopaminrgico. Esta hiptese estimulou pesquisa produtiva tanto sobre a psicose quanto sobre a farmacologia das drogas antipsicticas. H dois componentes na hiptese da dopamina. O primeiro focaliza a natureza do distrbio cerebral na psicose (transmisso dopaminrgica excessiva). O segundo diz respeito ao mecanismo do efeito antipsictico (bloqueio dos receptores da dopamina). As evidncias para o primeiro componente, transmisso dopaminrgica excessiva, so equvocas. Estudos iniciais do lquido cefalorraquidiano (LCR) e do tecido cerebral post mortem determinaram que, conforme refletido nos nveis de metablitos da dopamina, como HVA e cido dihidoxifenilactico (DOPAC), o turnover de dopamina no est aumentado. Isto pareceu descartar a possibilidade de que os neurnios dopaminrgicos sejam hiperativos. Durante algum tempo, as evidncias sugeriram que o nmero de receptores dopaminrgicos (particularmente receptores D2) no crebro poderia estar aumentado. Conforme estudos realizados por mtodos de ligao (ligand binding), h um aparente aumento do nmero de receptores no corpo estriado e no nucleus accumbens (reas de projeo dos neurnios dopaminrgicos). No entanto, a questo de se saber se este aumento foi secundrio ao tratamento neurolptico, conforme observado em experincias animais, no foi resolvida. Estudos recentes com tcnicas de PET scan sugerem que, pelo menos conforme estudado por mtodos mais diretos, o nmero de receptores dopaminrgicos nos pacientes com doenas psicticas agudas, no tratados com neurolptico, provavelmente no est aumentado.As evidncias quanto ao segundo componente, de que os neurolpticos exercem seus efeitos teraputicos atravs de bloqueio dos receptores dopaminrgicos, permanecem fortes. Este aspecto da teoria tambm se mostrou capaz de acomodar algumas alteraes aparentes. Por exemplo, o primeiro ensaio disponvel sobre a atividade dos receptores dopaminrgicos dependeu da capacidade dos compostos em antagonizarem a estimulao pela dopamina da enzima adenilato ciclase no tecido estriatal; enquanto havia uma boa correlao neste sistema entre as atividades antipsictica e farmacolgica das fenotiazinas, as butirofenonas mostraram-se menos eficazes do que teria sido esperado a partir de sua potncia clnica. Com a introduo de um segundo tipo de ensaio que depende da ligao de um marcador butirofennico (ex., espiperona) ao tecido estriatal, verificou-se que a atividade relativa das butirofenonas estava aumentada e a discrepncia foi resolvida. Atualmente considera-se que o ensaio com adenilato ciclase detecta aes no receptor D1 e a ligao da butirofenona avalia a atividade do receptor D2; este segundo aspecto pode ser mais relevante para o efeito antipsictico. Trabalhando independentemente, tanto o grupo de Seeman no Canad, como o de Crease e Snyder nos EUA, demonstraram ntima correlao entre dose clnica e ligao ao

receptor D2.Uma segunda discrepncia apareceu na relao entre eficcia antipsictica e a induo de efeitos extrapiramidais (parkinsonianos). Mostrou-se, em ensaios clnicos, que algumas drogas (por exemplo, a tioridazina) so to eficazes quanto a clorpromazina na prtica clnica, porm, aparentemente esto associadas a menos efeitos parkinsonianos. Isto pareceu contradizer a afirmao de Deniker de que as duas aes estavam relacionadas e desafiava a hiptese de que o antagonismo dopaminrgico era a base comum de ambos. No entanto, os neurolpticos tambm diferem em sua capacidade de antagonizar os receptores colinrgicos muscarnicos e uma ao neste receptor provoca reduo dos efeitos extrapiramidais. Verificou-se que a tioridazina apresenta maior atividade anticolinrgica intrnseca do que a clorpromazina. Sendo assim, esta aparente discrepncia na hiptese dopaminrgica foi tambm resolvida. A questo da relao entre eficcia teraputica e efeitos extrapiramidais assumiu importncia crescente nos ltimos anos, com o desenvolvimento dos neurolpticos "atpicos" que apresentam boa eficcia teraputica, porm, efeitos extrapiramidais mnimos. Este tpico relevante quanto questo do local do efeito antipsictico, que ser discutido adiante. Classes de Neurolpticos Sabe-se agora que vrias classes de compostos apresentam atividade neurolptica. As fenotiazinas, das quais a clorpromazina foi o prottipo, tm uma estrutura com trs anis na qual a cadeia lateral ligada ao N do anel tiazina (mdio) explica as variaes entre os compostos. Em termos de estrutura da cadeia lateral, as fenotiazinas so geralmente subclassificadas da seguinte forma: compostos aminoalqulicos, como a clorpromazina compostos piperaznicos, como a trifluoperazina e a flufenazina compostos piperidnicos, como a tioridazina Afirma-se, s vezes, que os compostos aminoalqulicos so mais sedativos e intermedirios quanto aos efeitos extrapiramidais, enquanto os compostos piperaznicos so menos sedativos, porm, apresentam maior tendncia de provocarem efeitos extrapiramidais e os compostos piperidnicos apresentam menor incidncia de efeitos colaterais. Estas so regras gerais, para as quais pode haver excees. Embora a base farmacolgica de alguns efeitos (ex., a relevncia da potncia anticolinrgica para a atividade antiparkinsoniana) esteja clara, o mecanismo de outras (ex., os efeitos sedativos) no tem sido investigado de forma sistemtica. As butirofenonas so um grupo de compostos investigados e introduzidos especificamente por seus efeitos neurolpticos e vrios dentre eles provaram ser eficazes com alta potncia. O haloperidol a estrutura de referncia. Um grupo de compostos inteiramente relacionados a srie difenilbutilpiperidina, da qual a pimozida e o penfluridol so exemplos. Vrias butirofenonas e difenilbutilpiperidinas so antagonistas potentes e relativamente seletivos do receptor D2. O composto benzisoxazol recentemente introduzido, a risperidona, derivado da classe butirofenona. Os tioxantenos diferem das fenotiazinas pelo fato de possurem um tomo de carbono no lugar do nitrognio na estrutura central em anel. Isto lhes confere a propriedade farmacologicamente interessante de estereoisomerismo (ver abaixo). As benzamidas incluem a sulpirida e a remoxiprida. Estes compostos apresentam incidncia relativamente baixa de efeitos extrapiramidais. Visto no serem

anticolinrgicos potentes, a base para isto ainda no foi esclarecida. A dibenzodiazepina clozapina incomum tanto em relao sua estrutura quanto ao seu perfil de atividade farmacolgica. Apresenta atividade anticolinrgica relativamente elevada, que pode explicar a ausncia de efeitos extrapiramidais com o seu uso. Por outro lado, ela menos eficaz como antagonista do receptor D2, com relao sua potncia antipsictica, do que poderia ser esperado com base em uma simples interpretao da hiptese dopaminrgica. Observou-se que a clozapina demonstra elevada afinidade com o receptor dopaminrgico D4, ao que tem estimulado interesse em relao ao seu perfil de atividade antipsictica. EFICCIA NA PSICOSE AGUDA Aps a introduo da clorpromazina, um grande nmero de ensaios controlados foi conduzido com o propsito de determinar a extenso da eficcia dos neurolpticos. Estes ensaios determinaram claramente que vrios compostos eram superiores ao placebo e aos barbitricos no tratamento de pacientes com episdios agudos de doena psictica. Verificou-se que alguns compostos fenotiaznicos e butirofennicos apresentavam eficcia igual da clorpromazina, embora alguns (ex., promazina, que ineficaz como antagonista da dopamina) fossem menos eficazes. Diversos estudos iniciais de grande importncia foram conduzidos nas dcadas de 50 e 60 para avaliar a eficcia em relao a placebo, os tipos de sintomas alvo aliviados, a relao entre dose e resposta teraputica, o tempo para a resposta e a eficcia dos antipsicticos em comparao com outros tratamentos amplamente utilizados na poca (ex., psicoterapia, terapia ambiental (milieu therapy), eletroconvulsoterapia). Um indcio til da dimenso do efeito a ser esperado foi fornecido por um ensaio conduzido sob os auspcios do National Institute of Mental Health. Os pacientes foram escolhidos aleatoriamente para receberem fenotiazina ou placebo logo aps a admisso. Foram ento acompanhados durante as quatro semanas que se seguiram internao. No grupo com fenotiazina, 75% dos pacientes melhoraram significantemente; apenas 5% deixaram de ser ajudados em algum grau e 2% pioraram, Em contrapartida, no grupo sob placebo, menos de 25% dos pacientes foram classificados como muito melhores e mais de 50% no apresentaram mudanas ou pioraram. Em uma anlise suplementar dos achados deste estudo, Goldberg e colaboradores demonstraram que a melhora era observada em uma ampla gama de sintomas, incluindo no apenas os "positivos" mais caractersticos, como alucinaes e delrios, mas tambm aspectos como retraimento social e falta de cuidado consigo prprio, que poderiam ser classificados como sintomas "negativos". Davis investigou a relao entre dose e resposta teraputica nos estudos que haviam comparado clorpromazina com placebo a fim de verificar se uma diferena significativa havia sido demonstrada em relao dose de clorpromazina administrada. Dos 31 ensaios que utilizaram uma dose de 400 mg ou mais, apenas um falhou em demonstrar que a clorpromazina era definitivamente mais eficaz. Entre os 34 ensaios nos quais a dose foi inferior a 400 mg, dezenove no tiveram efeito ou foram apenas levemente superiores clorpromazina. A concluso bvia que, no tratamento da psicose aguda, uma dose prxima de 400 mg de clorpromazina o limiar para o efeito teraputico. Uma questo de importncia prtica e terica o tempo para o efeito do antipsictico. Vrios estudos demonstram que este surge bastante lentamente. Por exemplo, no ensaio conduzido por Casey e outros, o intervalo entre o tratamento com neurolptico e barbitrico um tanto prolongado com os principais aumentos ocorrendo entre quatro e doze semanas aps o incio da medicao.

A importante questo a respeito da eficcia do tratamento neurolptico em relao a outras formas de terapia foi abordada em um estudo inicial conduzido por May e colaboradores. Eles compararam cinco diferentes regimes de tratamento em pacientes recentemente admitidos com o primeiro episdio de psicose em um hospital estadual para doentes mentais da Califrnia. Dois grupos receberam neurolptico, mas um destes tambm foi submetido a psicoterapia; um grupo adicional foi tratado apenas com psicoterapia, o quarto foi submetido a eletroconvulsivoterapia (ECT) e o quinto grupo obteve terapia ambiental, o que significou ser exposto ao ambiente padro da enfermaria, sem tratamentos especficos adicionais. Quanto ao resultado imediato, os pacientes tratados com neurolpticos apresentaram o melhor desempenho, sem acrscimo significativo da psicoterapia ao efeito. Os grupos tratados apenas com neurolpticos ou com neurolpticos associados a psicoterapia apresentaram desempenho substancialmente melhor do que os grupos tratados apenas com terapia ambiental ou psicoterapia. O grupo tratado com ECT apresentou desfecho imediato intermedirio entre os dois grupos tratados com neurolpticos e o que no foi tratado com neurolpticos. Em longo prazo, os grupos tratados com neurolpticos e ECT apresentaram o melhor resultado e o grupo tratado apenas com psicoterapia, o pior. Houve algumas evidncias de que a psicoterapia, de fato, retardou a alta hospitalar. H outros estudos sobre a interao de drogas com outros tipos de terapia durante a recuperao da fase aguda da doena. Por exemplo, Greenblatt e colaboradores compararam pacientes em quatro grupos: os tratados com e sem neurolptico e aqueles com e sem terapias sociais intensivas (isto , um misto de psicoterapia e reabilitao psicossocial). Os achados indicam novamente que, para um resultado ideal, o tratamento com drogas importante para facilitar a alta e manter a melhora, mas h evidncias de que as terapias psicossociais podem tambm interagir com a resposta ao tratamento e trazer melhora adicional ao desfecho. Para a maioria dos pacientes, no entanto, o tratamento farmacolgico parece ser necessrio. Os pacientes que receberam medicao nos primeiros seis meses de tratamento no alcanaram o grupo tratado com droga, quando foram subseqentemente tratados com drogas, apesar de terem recebido tratamento psicossocial intensivo na fase inicial. A concluso parece ser que, embora os tratamentos psicossociais possam melhorar os efeitos dos neurolpticos no sentido de facilitar a recuperao, no podem substitu-los. O tratamento com drogas desempenha um papel integral no tratamento da maioria dos episdios de doena psictica, se no de todos. A forma da doena prediz a resposta ao tratamento? Conforme foi discutido no mdulo 1 , o limite preciso entre as psicoses esquizofrnica e afetiva tema de debate. Supe-se com freqncia que a eficcia do neurolptico est limitada s doenas esquizofrnicas. Embora as psicoses afetivas possam, s vezes, ser tratadas com neurolpticos, espera-se que estas apresentem uma resposta mais especfica aos antidepressivos e ao ltio. Estas suposies so questionadas pelos resultados do estudo sobre "psicoses funcionais" do Northwick Park. Os pacientes foram includos com base na presena de sintomas psicticos (na ausncia de uma causa "orgnica" identificvel). No foram distribudos em uma categoria diagnstica, embora fossem estratificados nos grupos com humor predominantemente elevado, com humor predominantemente deprimido e sem nenhuma mudana consistente do humor. Os 120 pacientes inseridos no ensaio foram aleatoriamente designados para receberem pimozida (um neurolptico antagonista da dopamina), ltio, a combinao dos dois medicamentos ou placebo.

A pimozida reduziu os sintomas psicticos em todos os grupos de pacientes, sendo o efeito igualmente importante nos pacientes com humor predominantemente elevado, naqueles com humor predominantemente deprimido, bem como no grupo sem mudana consistente do humor. O nico efeito significativo do ltio foi reduzir o humor elevado. Assim, parece que os efeitos do neurolptico (conforme exemplificado pela pimozida) so relevantes para o controle1 dos sintomas psicticos em todos os tipos de doenas psicticas "funcionais". Estes compostos so mais antipsicticos do que antiesquizofrnicos, enquanto os efeitos menos intensos do ltio podem estar limitados ao transtorno de humor. Os benefcios da pimozida estenderam-se, no ensaio, fase de acompanhamento. Entre pacientes que haviam se recuperado durante o ensaio com a medicao, aqueles que continuaram com a pimozida apresentaram resultados significativamente melhores (p=0,01) do que os que continuaram com placebo, enquanto os benefcios da manuteno do ltio no foram significativos. Os resultados no do qualquer sustentao viso de que a distino diagnstica entre as psicoses afetiva e esquizofrnica seja um indicador decisivo de resposta ao tratamento com neurolpticos. Mecanismo de Ao O pressuposto de que os efeitos antipsicticos dos neurolpticos esto relacionados s suas aes nos receptores da dopamina apoiado pelos resultados de um ensaio no qual os pacientes recentemente admitidos com psicoses agudas foram aleatoriamente alocados ao alfa (cis-) ismero do flupentixol (que exerce atividade antagnica dopamina), ao beta (trans-) ismero (que no exerce atividade antagnica dopamina) e a placebo. Embora houvesse uma melhora substancial em todos os trs grupos, aps trs e quatro semanas de tratamento, os pacientes sob o ismero alfa melhoraram significativamente mais do que aqueles sob o ismero beta ou placebo. J que os dois ismeros no diferem em vrias propriedades farmacolgicas (ex., anticolinrgicas, antiadrenrgicas), os resultados so consistentes com o conceito de que o bloqueio dopaminrgico o componente decisivo. interessante observar, no entanto, que j que os dois ismeros em realidade diferem (o ismero alfa sendo mais potente) em suas aes no receptor da serotonina, um elemento antiserotonrgico no est descartado. Efeitos dos agentes antipsicticos mais recentes Alguns pacientes no respondem adequadamente ao tratamento durante o primeiro episdio da doena e, em outros, a resistncia droga manifesta-se em um estgio mais tardio. Devido suspeita de que alguns pacientes que no respondiam a outros neurolpticos apresentavam melhor desempenho com a dibenzodiazepina clozapina, este composto foi reintroduzido na prtica clnica, apesar de sua ocasional capacidade de provocar o srio efeito agranulocitose. Em um importante estudo, Kane e colegas investigaram esta possibilidade selecionando pacientes que no haviam respondido a pelo menos trs antipsicticos diferentes e iniciando o tratamento em carter simples-cego com haloperidol (dose mdia de 61 mg). Os pacientes cujo quadro clnico permaneceu sem melhora foram ento aleatoriamente distribudos para receberem clozapina (at 900 mg/dia) ou clorpromazina (at 1800 mg/dia). Um total de 268 pacientes foi includo no estudo, sendo que 88% dos pacientes tratados com clozapina e 87% dos tratados com clorpromazina completaram o perodo de tratamento de seis semanas. Quando critrios de recuperao a priori foram aplicados, 30% dos pacientes tratados com clozapina

foram classificados como respondedores, em comparao com apenas 4% dos pacientes tratados com clorpromazina. A clozapina produziu melhora significativamente maior em termos das avaliaes pela BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), pela CGI (Clinical Global Impression) e pela NOSIE (Nurses Observation Scale for In-Patient Evaluation). Este estudo sugere que a clozapina exerce efeitos teraputicos nos pacientes resistentes a outros medicamentos. Porquanto a clozapina relativamente menos eficaz em antagonizar o receptor D2 da dopamina, esta concluso desafia a viso amplamente mantida at recentemente de que a atividade antagnica sobre D2 seja o nico componente do efeito antipsictico. Os benefcios da clozapina em um subgrupo de pacientes seriamente comprometidos, refratrios ou apenas parcialmente responsivos ao tratamento, so agora amplamente reconhecidos. Todavia, a clozapina apresenta srio risco de agranulocitose, com incidncia de at 4% nos pacientes tratados. Conseqentemente, os pacientes em uso de clozapina devem ser cuidadosamente monitorizados atravs de contagens semanais ou bimensais dos glbulos brancos (aps os primeiros 18 meses). Atualmente, outros novos neurolpticos esto sendo comercializados, os quais so conhecidos como "neurolpticos atpicos", uma vez que exercem significantemente menos efeitos extrapiramidais. A remoxiprida foi o primeiro a ser introduzido. Trata-se de uma benzamida substituda, farmacologicamente mais potente, porm semelhante sulpirida em outros aspectos. Atua sobre os receptores D2 (possivelmente um subgrupo deles), porm, possui poucas aes conhecidas sobre outros receptores do CNS. Provoca incidncia significantemente inferior de sintomas extrapiramidais, de acordo com vrios relatos provenientes da Sucia. Infelizmente, relatos de anemia aplstica ocorreram no Reino Unido e no Canad; portanto, esta droga requer atualmente o mesmo tipo de monitoramento que a clozapina, tendo sido retirada do mercado em alguns pases. Foi recentemente introduzida a risperidona, um derivado benzisoxasol. Trata-se de um neurolptico atpico com baixa incidncia de efeitos extrapiramidais na faixa teraputica de 2 a 6 mg/dia. A risperidona provoca um bloqueio mais potente dos receptores 5HT2 (serotoninrgicos) do que dos receptores D2 e exerce aes mais fracas nos receptores alfa 1 , alfa 2 e histaminrgicos H1. Em um ensaio duplocego com durao de oito semanas, os pacientes em uso de 6, 10 e 16 mg dirios de risperidona demonstraram melhora significantemente maior do que aqueles em uso de placebo. Os pacientes que utilizaram 5mg de risperidona apresentaram melhora significantemente maior do que os tratados com 20 mg/dia de haloperidol. Os pacientes em uso desta dose de risperidona apresentavam significantemente menos efeitos extrapiramidais. Houve tambm evidncias de reduo da discinesia. Os neurolpticos melhoram os sintomas negativos? Durante a dcada de 80 e nos ltimos anos, psiquiatras do mundo inteiro comearam novamente a enfatizar a importncia de se tratarem tanto os sintomas positivos como os negativos. Em que extenso podem os neurolpticos melhorar os sintomas negativos? A resposta depende em parte de como os sintomas negativos so definidos. Foi estabelecido h muito tempo (e isto lugar comum na prtica clnica) que algumas "caractersticas negativas" (ex., falta de cuidado pessoal e retraimento social) melhoram com tratamento farmacolgico. Isto ocorre possivelmente porque elas so secundrias a sintomas positivos, tais como delrios e alucinaes, que fazem com que o paciente se torne temeroso e retrado devido sua natureza ameaadora. Em outros casos, no entanto, os pacientes podem mostrar-se muito retrados na ausncia de quaisquer sintomas positivos. Alm disso, h alguns sintomas negativos (freqentemente referidos como sintomas

negativos "primrios") que respondem menos bem medicao e podem at mesmo ser agravados pelo tratamento devido aos efeitos adversos extrapiramidais. Tais sintomas podem incluir, por exemplo, achatamento do afeto e pobreza do discurso. A extenso na qual os neurolpticos, particularmente os atpicos, podem ajudar no tratamento dos sintomas negativos , atualmente, uma questo em aberto. Alguns neurolpticos, pelo menos em alguns pacientes, podem ser eficazes nos sintomas negativos primrios. Local do efeito antipsictico Onde, no crebro, os neurolpticos exercem seus efeitos antipsicticos? Dois sistemas dopaminrgicos mais importantes projetam-se dos corpos celulares do mesencfalo ventral: o sistema nigroestriatal, que inerva o corpo do estriado, e o sistema mesolmbico, que surge dos corpos celulares mais medialmente situados no mesencfalo ventral e se projeta para o nucleus accumbens, tubrculo olfativo e algumas reas do crtex frontal. J foi assinalado que os efeitos antiparkinsonianos e teraputicos podem, at certo ponto, estar dissociados, como no caso da clorpromazina e da tioridazina. A tioridazina produz menos efeitos extrapiramidais do que a clorpromazina, talvez devido sua maior potncia anticolinrgica. O fato de a tioridazina ser aproximadamente to potente quanto a clorpromazina em seu efeito teraputico sugere que os efeitos antipsicticos e extrapiramidais (amplamente reconhecidos como devidos ao bloqueio dos receptores D2) ocorram em diferentes locais do crebro. Uma hiptese plausvel a de que os efeitos extrapiramidais decorram do bloqueio de D2 no corpo estriado, enquanto o efeito antipsictico est mais relacionado com o bloqueio de D2 do sistema mesolmbico. H evidncias de que as aes de diferentes agentes sobre os mecanismos dopaminrgicos no accumbens se correlacionam melhor com a potncia teraputica do que com as aes no corpo estriado. EFEITOS ADVERSOS As drogas antipsicticas so relativamente seguras e apresentam elevado ndice teraputico (definido como a razo entre as doses teraputica e txica). No obstante, esto associadas a uma ampla gama de efeitos colaterais, particularmente nos sistemas nervoso central e autnomo, sendo que estes efeitos podem limitar a aderncia ao tratamento. Diversos efeitos colaterais ocorrem com freqncia devido ao tratamento com os neurolpticos. Estes incluem os seguintes. Os efeitos extrapiramidais assemelham-se aos observados na doena de Parkinson idioptica e so, supostamente, secundrios ao bloqueio da transmisso dopaminrgica que inclui acinesia, rigidez e tremor. Embora estes possam ser melhorados com medicao anticolinrgica, uma reduo na dose do neurolptico deveria ser considerada como primeira interveno. Estes sintomas esto geralmente relacionados dose e podem ocorrer em qualquer estgio do tratamento. As distonias, que se apresentam como anomalias da postura e do tnus, comumente da musculatura axial (ex., do pescoo), podem ocorrer muito cedo no tratamento, porm, tambm so observadas em outros momentos. Podem, s vezes, ser confundidas com anomalias da postura, (ex., maneirismos e catatonia) associadas ao processo da doena. Uma subclasse particular de distonias, descrita como crises oculgiras, afeta os msculos extensores do pescoo e provoca movimentos involuntrios dos olhos para cima, s vezes afetando tambm os msculos da lngua e maxilares. Tais sintomas podem causar considervel

ansiedade no paciente e no mdico desavisado, porm, de modo geral, so prontamente revertidos com medicao anticolinrgica. A acatisia (impacincia subjetiva e objetiva, particularmente dos membros inferiores) comum; muitas vezes no reconhecida e aparentemente no est relacionada com os efeitos descritos acima. considerada um dos efeitos colaterais mais desagradveis e s vezes impede que se atinja uma dose antipsictica adequada. H evidncias de que a acatisia responde melhor a antagonistas betaadrenrgicos do que aos anticolinrgicos, embora, s vezes, seja resistente a ambos. Vrios outros efeitos sobre o sistema nervoso central e o autnomo podem tambm ocorrer em alguns pacientes. Tais efeitos incluem hipotenso ortosttica, sonolncia, boca seca, constipao e viso embaada. Podem ocorrer precocemente no tratamento e ento diminuir. Alguns destes efeitos podem dever-se a aes antiadrenrgicas ou anticolinrgicas, embora o mecanismo preciso seja, muitas vezes, obscuro e os efeitos em um paciente sejam imprevisveis. Quando so persistentes e problemticos, a mudana para um outro composto pode ser necessria. Convulses so ocasionalmente observadas, embora possam tambm ser uma manifestao concomitante do processo patolgico. A discinesia, movimento involuntrio ou espasmdico comumente observado na regio perioral, podendo tambm ocorrer na musculatura axial e nas extremidades, muitas vezes atribuda aos neurolpticos. Embora no haja dvida de que as discinesias so s vezes exacerbadas (mas tambm reduzidas) pelo tratamento com neurolpticos, no est claramente determinado se as discinesias persistentes observadas em alguns pacientes crnicos so necessariamente devidas ao tratamento com estes compostos. Estas condies so conhecidas como "discinesias tardias" (com a implicao de que so efeitos tardios e irreversveis). Tais anormalidades do movimento foram bem descritas em pacientes antes da era dos neurolpticos e tambm so relatadas em pacientes contemporneos que jamais receberam estas medicaes. Esto presentes com maior freqncia nos pacientes com sintomas negativos e podem ser um componente do estado deficitrio. Os efeitos colaterais no neurolgicos dos neurolpticos tambm so bem reconhecidos. Estes incluem casos ocasionais de ictercia obstrutiva e anemia aplstica, que foram descritos muito cedo, por exemplo, com a clorpromazina. A agranulocitose um risco reconhecido da administrao da clozapina, porm, raramente ocorre com outras drogas. A interrupo desta droga em particular necessria em cada um destes casos, com mudana para outra classe de agente. A hipertermia ocorrncia ocasional nos pacientes sob tratamento neurolptico. Refere-se a este fenmeno como "sndrome neurolptica maligna", embora este termo tenha sido usado para cobrir uma variedade de manifestaes, algumas das quais podem estar relacionadas com outros efeitos da medicao (ex, parkinsonismo) ou com componentes do processo patolgico (ex., catatonia). Variantes mais leves desta sndrome podem ser mais comuns e menos malignas do que geralmente se pensa e podem no exigir necessariamente interrupo. Sensibilidades cutneas tambm so observadas, entre as quais, fotossensibilidade (particularmente com a clorpromazina) a mais comum, seguida de prurido com este e outros agentes. Podem, muitas vezes, ser tratadas por proteo contra a luz solar ou pela administrao de anti-histamnicos, ao invs de suspenso da droga.

A mais importante dentre as alteraes oculares relatadas a corioretinopatia central, pigmentao irreversvel da retina associada a doses elevadas (800 mg ou mais) de tioridazina. ASPECTOS PRTICOS DO TRATAMENTO Doses Devido crescente preocupao em relao aos efeitos colaterais, incluindo discinesia tardia, os psiquiatras tiveram que encontrar meios para reduzir com segurana a exposio dos seus pacientes ao tratamento antipsictico. As estratgias teraputicas iniciais tenderam a enfatizar o uso de doses mais elevadas, muitas vezes usando o surgimento de efeitos extrapiramidais como indcio de que uma dose teraputica fora atingida. Mais recentemente, esta estratgia foi reavaliada e os investigadores comearam a enfatizar o valor de se usar a dose mais baixa possvel. No perodo em que os tratamentos com altas doses eram enfatizados, diversos investigadores apresentaram evidncias sugerindo que a eficcia dos neurolpticos poderia ser medida pela dose na qual surgisse micrografia (uma diminuio no tamanho da escrita), indicando aumento de rigidez muscular e tremor devidos aos efeitos do bloqueio dopaminrgico induzido pelo neurolptico no sistema extrapiramidal. Se a ao dos neurolpticos estivesse baseada apenas ou primariamente no bloqueio de D2, ento esta estratgia seria racional, contanto que os receptores D2 mesolmbicos fossem afetados no mesmo nvel de doses. Outros estudos mostraram que uma dose de neurolpticos na faixa de 5 mg/dia de haloperidol eficaz. Para a fase aguda da doena, nenhuma dose precisa pode ser arbitrariamente recomendada. A melhor estratgia provavelmente titular lentamente a dose at que os sintomas alvo (ex., delrios, alucinaes) comecem a ceder. O tamanho corporal e o sexo do paciente tambm devem ser levados em conta ao se prescreverem as medicaes, pois mostrou-se que as mulheres so mais sensveis ao desenvolvimento de discinesia tardia. Quanto manuteno, a dose ideal a mais baixa possvel, porm, no est determinada com certeza a melhor forma de se atingi-la. Foram feitas tentativas de se reduzir em 50 a 90% a dose mdia usada durante a fase aguda. Esta estratgia foi testada sob condies aleatoriamente controladas. Um estudo no qual se utilizaram doses baixas, foi conduzido por Kane e colegas, envolvendo 126 pacientes aleatoriamente distribudos para continuarem a receber 12,5 a 50 mg de decanoato de flufenazina a cada duas semanas no grupo controle, em comparao com a dose anterior de 1/10 no grupo experimental. Revelou-se uma taxa de recada de 50% no grupo com reduo da dose e uma taxa de 7% naqueles que no tiveram reduo. Em outro trabalho, Johnson e colegas verificaram que, quando os pacientes tiveram sua dose de manuteno prvia reduzida em 50%, 32% recaram no primeiro ano, 56% no segundo e 70% ao final do terceiro. Sendo assim, h evidncias esmagadoras de que tanto a retirada da medicao utilizada em longo prazo, como a reduo da dose em 50% ou mais, apresentem risco significativo de recada. Uso de Anticolinrgicos Os anticolinrgicos so amplamente utilizados para reduzir os efeitos colaterais do tratamento com neurolpticos. Estes se mostram mais eficazes contra os efeitos parkinsonianos (tremor, rigidez, acinesia) e as distonias, porm, menos contra a acatisia e as discinesias. Embora o uso de compostos anticolinrgicos traga grande benefcio ao tratamento de episdios agudos de sintomas extrapiramidais, seu uso em longo prazo mais questionvel. Eles esto associados a efeitos colaterais prprios, principalmente aqueles atribuveis ao bloqueio do sistema parassimptico:

distrbio de acomodao, boca seca, constipao e dificuldade miccional. Podem tambm causar problemas de memria e do sono. Todos estes efeitos esto relacionados com a dose. Os anticolinrgicos podem tambm diminuir os efeitos teraputicos da medicao neurolptica, particularmente sobre os sintomas positivos. Uma estratgia razovel a ser adotada no tratamento dos efeitos extrapiramidais considerar primeiramente se a dose do neurolptico pode ser reduzida. Somente quando esta providncia no pode ser tomada, ou no pode ser tomada imediatamente, um curso regular de medicao anticolinrgica deve ser institudo. Neurolpticos Orais vs. de Depsito Leff e Wing foram os primeiros a demonstrarem de forma conclusiva a eficcia da medicao oral na reduo de recadas, porm, seu estudo sugeriu que a medicao oral no exercia um efeito significativo nos casos iniciais leves do grupo mais grave. Hirsch e colegas demonstraram que os neurolpticos de depsito proporcionam acentuado benefcio aos pacientes com histria crnica que poderiam ser equilibrados e controlados com tratamento de ao prolongada. Davis e Andriukaitis revisaram 35 estudos com medicao oral e de ao prolongada, controlados por placebo e calcularam uma taxa mdia de recada superior a 50% com placebo, comparada com aproximadamente 20% nos pacientes em uso de medicao neurolptica. Os estudos aleatrios com medicao oral, comparados aos de depsito, foram incapazes de demonstrar quaisquer diferenas nas taxas de recada, porm, muitos especialistas acreditam que a medicao de ao prolongada est associada a um risco significativamente mais baixo de recada, provavelmente porque a falta de aderncia manifesta prevenida pela necessidade dos pacientes se apresentarem para a injeo de ao prolongada a intervalos regulares. As injees de ao prolongada baseiam-se no princpio de que um ster decanoato do neurolptico pode ser dissolvido em leo de ssamo ou em uma substncia lipdica similar e ser lentamente hidrolizado aps injeo intramuscular profunda, sendo assim liberado no fluxo sangneo ao longo de semanas. A flufenazina e o decanoato de haloperidol podem ser usados de rotina mensalmente ou com maior freqncia e o flupentixol recomendado uma vez a cada trs semanas. No existem concluses consistentes que indiquem que um preparado de depsito seja melhor do que o outro ou provoque menos efeitos colaterais, porm, quase todos os estudos controlados aleatoriamente mostraram acentuada vantagem nos pacientes que permanecem sob medicao contnua. Interrompendo a medicao e desfecho em longo prazo A interrupo do tratamento neurolptico nos pacientes previamente bem controlados est associada a uma taxa de recada significantemente mais elevada do que com a sua manuteno, mesmo entre os pacientes mantidos livres de recada durante at cinco anos sob medicao antes da interrupo. Embora o tratamento em longo prazo com neurolpticos reduza a freqncia e a gravidade da recada, pode-se esperar que a maioria dos pacientes recaia em algum momento, mesmo que permaneam sob medicao. Estudos de acompanhamento conduzidos por Hogarty e colegas, quando os resultados eram extrapolados para alm de trs anos, previram que 87% dos pacientes apresentariam recada sob placebo e 65% sob medicao. Um acompanhamento de sete a oito anos de 81 pacientes bem mantidos com neurolpticos revelou que 83% apresentaram pelo menos uma recada. Portanto, quer os pacientes tenham sido tratados vigorosamente, ou no, a recada muito comum nos pacientes esquizofrnicos.

Tratamento Dirigido Intermitente Breve A observao de que a recada esquizofrnica precedida por sintomas prodrmicos em mais de 90% dos casos encorajou o conceito de que seria possvel prevenir a recada clinicamente significativa, iniciando os neurolpticos quando do surgimento de sintomas neurticos e prodrmicos no especficos. Isto foi denominado Tratamento Dirigido Intermitente Breve (Brief Intermitent Targeted Treatment). Um estudo realizado na Alemanha, envolvendo quatro centros diferentes, testou este conceito na esperana de que os pacientes esquizofrnicos pudessem receber menos medicao se a dose fosse aumentada apenas quando a recada fosse tratada. Os pacientes pertencentes aos grupos experimentais foram tratados com neurolpticos orais durante duas semanas aos primeiros sinais de sintomas prodrmicos ou recada precoce e os pacientes do grupo controle receberam tratamento padro de manuteno oral ou sob a forma de depsito. O desfecho clnico em dois anos para todos os quatro centros mostrou grande e significativa vantagem para o tratamento contnuo em relao ao Tratamento Dirigido Intermitente Breve. Os sintomas prodrmicos foram mais freqentemente relatados nos pacientes sob tratamento intermitente e mais de 50% dos pacientes apresentaram desempenho fraco. Tratar os pacientes apenas quando os sintomas prodrmicos ocorreram esteve associado a uma taxa mais elevada de recorrncia dos sintomas. No entanto, quando comparados aos pacientes que tiveram a medicao interrompida e subseqentemente receberam neurolpticos apenas quando os sintomas esquizofrnicos recorreram, o Tratamento Dirigido Intermitente apresentou uma taxa de recada significativamente inferior. As taxas de recada neste estudo alemo foram: Tratamento Medicao contnua Tratamento Neurolptico Breve, precocemente, ao primeiro sinal de sintomas prodrmicos Tratamento da crise quando a recada esquizofrnica ocorreu Taxa de recada 23% 49% 63%

A quantidade de medicao que os pacientes receberam enquanto sob Tratamento Intermitente Breve foi de aproximadamente metade da recebida pelo grupo com tratamento padro e, grande parte do tempo, eles no receberam qualquer medicao ativa. Apesar disso, no foi concretizada a esperana de que perodos de interrupo do tratamento estariam associados a uma sensao de melhora do estado de alerta e bem-estar ou que haveria uma melhora geral do funcionamento social, apesar da taxa mais elevada de recorrncia dos sintomas. Dois centros mostraram deteriorao geral de emprego ou uma carga para a famlia. No houve tampouco diminuio demonstrvel dos efeitos extrapiramidais ou da freqncia dos sintomas de discinesia tardia. No entanto, deve-se observar que o perodo total de acompanhamento foi de apenas dois anos, o que pode ser demasiado breve para obter informaes vlidas em longo prazo, particularmente em relao discinesia tardia. Vale notar, igualmente, que durante este perodo de dois anos, aproximadamente 40% dos pacientes sob regime de Tratamento Dirigido Intermitente Breve apresentaram bom desempenho e no recaram. Estratgias de Manuteno da Menor Dose Ideal

Alm deste grande estudo multicntrico alemo, diversas equipes americanas de investigao na UCLA e em Pittsburgh exploraram o valor das estratgias de baixas doses. Considerados em conjunto, estes estudos de fato apiam o uso de tratamentos com doses baixas para alguns pacientes em determinadas situaes clnicas. Basicamente, estes estudos sugerem que a prescrio de medicao adicional, to logo apaream os sintomas afetivos prodrmicos, bem como sintomas no especficos, ou to logo a deteriorao esquizofrnica seja uma ameaa, tanto a freqncia como a gravidade da recada diminui, assim como a necessidade de hospitalizao. Esta abordagem pode ser combinada ao tratamento contnuo com neurolpticos de depsito nos pacientes que tendem a mostrar-se no aderentes ao tratamento. Para os pacientes afetados por efeitos colaterais ou que sentem averso pela medicao, uma abordagem alternativa reduzir gradual e cautelosamente a dose abaixo daquela utilizada na manuteno, com o aumento da dose intermitente breve, embora isto esteja associado a uma maior taxa de recorrncia dos sintomas. Levando-se em considerao todas as evidncias disponveis, o clnico deve concluir que quaisquer regras arbitrrias para a reduo da dose no podem ser rigidamente aplicadas. Embora os pacientes possam beneficiar-se da reduo da dose aps a fase aguda, tais redues devem ser cuidadosamente prescritas e individualmente ajustadas a cada paciente, levando em considerao uma variedade de fatores. Estes fatores incluem gravidade dos sintomas, grau de insight, disponibilidade de uma estrutura de apoio, sexo e a escolha do paciente em particular. Em uma situao ideal, mdico e paciente (e talvez familiares) discutiro juntos os prs e os contras da reduo da dose e o risco de recada versus o desconforto dos efeitos colaterais e o risco de desenvolver discinesia tardia. Juntos, eles decidiro sobre um plano apropriado a ser seguido durante a fase de manuteno. Infelizmente, esta situao ideal nem sempre pode ser alcanada. Pode a Medicao Antipsictica Prevenir Deteriorao? Sendo to limitado o nosso entendimento do processo da doena e do seu tratamento, esta pode parecer uma pergunta surpreendente. A disponibilidade de medicamentos eficazes para a fase aguda e para a preveno de recada poderia ser considerada suficientemente feliz. H, porm, duas bases para levantar esta questo. A primeira que dois estudos mostraram forte relao entre a durao dos sintomas antes da primeira admisso e o risco de recada depois disso. Isto poderia ser decorrente do fato de as doenas com desfecho pobre estarem geralmente associadas a atraso na admisso, porm, pode ser que o tratamento precoce previna o desenvolvimento de um elemento de cronicidade. A segunda razo para se pensar sobre escopo e magnitude precisos dos efeitos da medicao neurolptica so as evidncias de uma relao temporal entre a introduo destes agentes na dcada de 50 e a subseqente tendncia decrescente na populao de pacientes internados por longos perodos. Diversos estudos mostraram claramente que houve um pico no nmero de pacientes internados durante a dcada de 50 que, posteriormente, caiu. Sugere-se, s vezes, que esta tendncia decorre de mudanas sociais e legislativas. A relao temporal, porm, notvel (tanto nos Estados Unidos corno no Reino Unido) e a possibilidade alternativa de que desde sua introduo, os neurolpticos tenham contribudo para prevenir o acmulo de deficincias crnicas (seja qual for o mecanismo) tambm merece considerao. RESUMO E CONCLUSES CONCERNENTES TERAPIA SOMTICA

A administrao de neurolpticos o principal suporte do tratamento da esquizofrenia. Estas drogas diminuem os sintomas positivos dos episdios agudos da doena e no tratamento em longo prazo, so eficazes em prevenir recadas. Seus efeitos so mais antipsicticos do que especificamente antiesquizofrnicos e podem tambm aliviar algumas das caractersticas "negativas" da doena. Em comparao com a eficcia dos neurolpticos, outros tratamentos (comportamentais e psicoterapias), por si ss, apresentam valor limitado, embora os pacientes que j recebem medicao em nveis ideais possam auferir benefcios adicionais. Apesar de no haver indicaes claras de uma anormalidade da transmisso dopaminrgica, evidncias considerveis conferem suporte hiptese de que o antagonismo aos receptores D2 um ingrediente chave para o efeito antipsictico. At recentemente sups-se que todas as medicaes apresentavam mecanismo de ao semelhante, porm, a observao de que a clozapina (que relativamente menos eficaz como antagonista D2) possui efeitos sobre pacientes resistentes a outras medicaes sugere que outra ao teraputica, alm do antagonismo a D2, possa existir. Isto pode incluir aes em outros receptores dopaminrgicos, ou da serotonina, ou talvez at mesmo nos receptores adrenrgicos. Os neurolpticos provocam uma gama de efeitos extrapiramidais (parkinsonianos) indesejveis, bem como distonias, discinesias e acatisia. Os efeitos extrapiramidais de modo geral melhoram com tratamento anticolinrgico, porm, uma melhor estratgia pode ser a reduo da dose do neurolptico. As distonias tambm respondem ao tratamento anticolinrgico, embora as discinesias e a acatisia tendam a apresentar resposta menos favorvel. No ficou provado at o momento que quaisquer dos efeitos neurolgicos dos neurolpticos (ex., discinesia) sejam irreversveis. Todos os pacientes que experimentaram doena esquizofrnica devem ser advertidos de que a medicao contnua diminuir a probabilidade de recada. Pode-se chegar empiricamente s doses convencionais da medicao; redues significativas esto associadas a maior risco de recada (bem como as interrupes no tratamento), embora mesmo doses baixas confiram alguma proteo em comparao com placebo.

ESQUIZOFRENIA
ENSINANDO E APRENDENDO SOBRE ESQUIZOFRENIA Um programa educacional

WPA-ABP

TRATAMENTOS PSICOSSOCIAIS
A associao entre fatores psicolgicos e a esquizofrenia tem uma longa histria, datando das observaes de Kraepelin e Bleuler. Os dois pioneiros observaram o efeito muitas vezes adverso de estresses ambientais sobre o curso e o desfecho clnico deste transtorno. Uma srie de estudos sistemticos de stress ambiental associou stress elevado persistente a morbidade elevada nos casos estabelecidos. Esforos para definir um papel etiolgico claro para o stress e outros fatores psicossociais foram limitados pela dificuldade de se conduzir estudos prospectivos na populao em geral. Quando tais estudos foram conduzidos nos grupos com um risco familiar elevado para a esquizofrenia, os resultados foram contraditrios. O estudo piloto da OMS sobre a esquizofrenia, no entanto, mostrou que a evoluo clnica de pacientes esquizofrnicos em pases em desenvolvimento melhor do que em pases industrializados. Isso pode dever-se importncia dos laos familiares nestes pases, os quais so teis para o paciente, proporcionando maior

apoio e, portanto, diminuindo o stress na vida cotidiana. De modo geral, este no o caso para os pacientes de pases desenvolvidos. Por outro lado, nvel elevado de emoo expressa, representando crticas ou superenvolvimento, podem tambm ser fatores predisponentes recada, visto que as habilidades dos pacientes em lidar com os problemas ficam sobrecarregadas. Alm disso, est claro que a natureza intrnseca do processo de doena na esquizofrenia geralmente conduz a srias deficincias nos relacionamentos interpessoais. Isso se deve s percepes errneas do paciente do que est ocorrendo ao seu redor. Isso tambm se deve ao fato de que as respostas dos esquizofrnicos so inapropriadas em relao aos familiares e pessoas no ambiente. Tais percepes errneas e respostas inapropriadas levam a mal-entendidos, atmosfera desfavorvel, ansiedade de ambos lados e, s vezes, a aumento de agressividade. A conseqncia deste prejuzo na comunicao e nos relacionamentos interpessoais pode, por fim, transformar-se em uma exacerbao dos sintomas ou recada. As intervenes psicossociais, portanto, visam reforar as habilidades do paciente de comunicar-se de um modo positivo e de tornar-se mais adaptado e independente. Podem tambm envolver familiares, que necessitam de apoio psicolgico adicional para saber conviver com o stress provocado pela presena de um familiar doente. Os familiares podem tambm se beneficiar de aprender como obter maior tolerncia aos sintomas do paciente. Embora se tenha demonstrado que muitos tipos de intervenes teraputicas exercem um impacto positivo no especfico sobre a maioria das doenas mentais, os tratamentos psicossociais usados na esquizofrenia tm que estar voltados para a natureza especfica da doena. Por exemplo, as terapias embasadas em insight geralmente pioram o estado do paciente esquizofrnico, enquanto as terapias de apoio so mais benficas. No suficiente o terapeuta apoiar o paciente, mas deve tambm funcionar como embaixador da realidade" para ele. Isso significa que as escolhas feitas pelo paciente, especialmente as mais importantes, deveriam levar em conta os recursos e habilidades disponveis, tanto internos como externos e no deveriam ser feitas apenas com base nos seus desejos. Tomadas de decises do paciente, quando bem sucedidas combatem a deteriorao social freqentemente observada na esquizofrenia. Na verdade, fracassos repetidos em metas ou projetos podem levar o paciente a tornar-se at mesmo mais retrado, ameaando tentativas futuras de melhorar sua condio social. A combinao de medicaes neurolpticas e intervenes psicossociais apresenta melhor resultado do que qualquer uma isoladamente. Embora as medicaes antipsicticas sejam usualmente consideradas obrigatrias para o tratamento da esquizofrenia, os clnicos, s vezes, negligenciam o fato de que podem fazer uso das intervenes psicossociais para melhorar o insight e a predisposio do paciente em colaborar. A pesquisa psicossocial conduziu ao desenvolvimento de um modelo que postula que episdios de sintomas esquizofrnicos decorrem de interaes entre vulnerabilidade biolgica e fatores de stress psicossocial. Enquanto as intervenes biomdicas podem reduzir a vulnerabilidade, as intervenes psicossociais podem aumentar a capacidade da pessoa para lidar com os inmeros estresses provocados pela busca de realizao pessoal e pela convivncia com todas as formas de adversidade. O controle de alguns estressores ambientais, como os que esto relacionados retrao social, torna-se mais eficaz a partir de um acompanhamento do tipo assistncia social, que tenta prover alojamento, recursos financeiros, trabalho e lazer adequados. J o acompanhamento psicolgico visa fortalecer nos pacientes a capacidade de maximizar suas habilidades pessoais e

minimizar seus distrbios funcionais dentro dos limites da comunidade em que vivem. As estratgias de tratamento psicossocial incluem: Diagnstico e interveno precoce; Aceitao de farmacoterapia; Tratamentos especficos durante a internao; Controle do stress familiar; Treinamento em habilidades bsicas; Tcnicas educacionais e terapia familiar; Manejo de caso social; Intervenes cognitivo-comportamentais especficas. DIAGNSTICO E INTERVENO PRECOCE Embora a preveno da esquizofrenia no seja ainda passvel, existe um grande nmero de evidncias de que o prognstico pode ser melhorado quando um tratamento eficaz iniciado precocemente. No entanto, o diagnstico em um estgio inicial pode ser extremamente difcil, particularmente em casos com incio insidioso. O diagnstico precoce ainda mais dificultado pelo estigma associado popularmente ao transtorno e pela convico de que se trata de uma doena incurvel. necessrio que se promova com urgncia a atualizao dos profissionais nas tcnicas de diagnstico e que se desperte a conscincia pblica para os benefcios dos tratamentos atuais. O diagnstico e a interveno precoce, combinadas com as outras estratgias de tratamento psicossocial e biomdico, donos esperana de que os nveis de recuperao sero melhorados e as incapacidades e deficincias sero reduzidas em longo prazo. Os pacientes e profissionais de sade que lidam com a esquizofrenia (incluindo mdicos de famlia, profissionais de sade mental e familiares) podem ser treinados para reconhecer os sinais iniciais de exacerbaes iminentes para que haja o mnimo de atraso possvel no controle eficaz da crise. FACILITACO DA FARMACOTERAPIA A terapia com drogas neurolpticas, somada a um ambiente tranqilo e amparador, so as bases para facilitar a recuperao de episdios psicticos floridos. Trs entre quatro casos obtm benefcios substanciais deste regime, muito embora a remisso total dos sintomas ocorra em menos de dois teros, com um tero adicional apresentando distrbio cognitivo persistente e dficits associados de humor, motivao e respostas comportamentais (s vezes denominados sintomas "negativos"). O prosseguimento da terapia com droga, depois de comprovada melhora dos episdios floridos, reduziu metade a taxa de recorrncia no primeiro ano aps um episdio; este efeito profiltico da farmacoterapia exige um alto nvel de adeso ao tratamento com droga. preciso que se esclarea sobre os benefcios e prejuzos" (efeitos indesejveis) do tratamento com drogas em longo prazo, aliado a tratamentos psicolgicos que envolvem participao ativa para enfrentar em conjunto os problemas, particularmente os que tendem a reduzir a aceitao da medicao. Quase todos os tratamentos psicossociais esto voltados para o aumento do nvel de entendimento do paciente e para o interesse que ele demonstra a respeito da natureza e do controle clnico ideal da esquizofrenia. As deficincias cognitivas, associadas ao transtorno, reduzem a eficcia deste processo, a menos que esforos

especficos sejam empreendidos para combat-las em cada caso. Algumas estratgias incluem simplificar a apresentao das informaes, realizar sesses breves, usar repetio, maximizar a ateno, envolver o paciente como "expert", fornecer folhetos claramente escritos, prover recursos visuais e assegurar que a educao seja um processo contnuo. Reunies que envolvem familiares e profissionais, assim como os pacientes, por si s, no mostraram qualquer impacto na reduo em episdios agudos. H evidncias, porm, de que a educao continuada pode contribuir para aumentar a adeso s drogas. TRATAMENTO PSICOSSOCIAL DURANTE A INTERNAO Quando pacientes psicticos crnicos hospitalizados apresentam deficincias graves devido ausncia de atividades e estmulos, o sistema de troca de tikets pode, s vezes, produzir uma melhora significativa. O paciente recompensado por atividades do dia-a-dia com tikets que podem ser trocados por artigos que lhe agradem. Esta troca pode representar um primeiro passo na reabilitao de esquizofrnicos cronicamente hospitalizados. MANEJO DO STRESS FAMILIAR Iniciativas que facilitam o controle do stress, em ambientes onde residem pessoas sujeitas a episdios esquizofrnicos agudos, reduzem o risco de exacerbao durante dois anos aps um episdio florido. Este resultado positivo parece ser melhor quando tais iniciativas so combinadas com drogas ideais, so mantidas em longo prazo, empregam tcnicas cognitivas e comportamentais (ex: educao do paciente, comunicao interpessoal e treinamento em resoluo de problemas) e so integradas a controles eficazes. A melhora do desempenho social parece depender de iniciativas que visam no meramente reduo do stress ambiental, mas que, tambm, encorajam os pacientes a aumentar seu campo de atividades sociais e incorporam tcnicas de treinamento em habilidades bsicas. TREINAMENTO EM HABILIDADES BSICAS Embora a remisso clnica e a recuperao social estejam intimamente associadas, a meta principal do tratamento deve ser a recuperao do desempenho. A reabilitao psicossocial amplia os benefcios obtidos pelo tratamento sintomtico de modo a minimizar os efeitos de incapacidades e deficincias. Algumas tcnicas foram eficazmente empregadas para auxiliar pacientes esquizofrnicos a retomar a um estilo de vida normal, mesmo quando os sintomas do transtorno persistem. O treinamento social uma forma amplamente utilizada de terapia comportamental que visa treinar pacientes com deficincias de relacionamento, promovendo atividades como prtica de conversao, desenvolvimento de novas amizades, busca de emprego ou de atividades recreativas. Os pacientes simulam relacionamentos que, quando em grupo, consideram estressantes e recebem treinamento dos lderes e dos companheiros de grupo. Esforos subseqentes para lidar com situaes semelhantes na vida real so repetidos nas sesses seguintes, com prtica e treinamento adicionais, quando necessrio. A principal evidncia que confirma a eficcia desta abordagem vem de um estudo ambulatorial que compara os benefcios de se acrescentar treinamento em habilidades sociais e controle de stress familiar terapia de drogas. Esta tcnica diminuiu pela metade a freqncia de episdios psicticos, com a terapia de droga aplicada isoladamente durante o primeiro ano de tratamento posterior. No entanto, os benefcios do treinamento em habilidades sociais foram perdidos nos dois anos. O foco sobre a preveno de recada tornou difcil a avaliao dos benefcios sociais, mas ficou, de alguma forma, evidente que o retraimento social foi reduzido. Outros

estudos mostraram benefcios clnicos e sociais em pacientes gravemente incapacitados e internados. Liberman e colegas desenvolveram uma srie de cadernos de exerccios e programas em vdeo para facilitar o treinamento em uma ampla gama de habilidades. MANEJO DE CASO SOCIAL O apoio dado de forma prtica, como disponibilidade de alojamento, cuidado diurno, emprego supervisionado, essencial para o controle abrangente da esquizofrenia, em longo prazo. Quando conduzido de forma sistemtica por assistentes sociais por um longo perodo, foram observados benefcios clnicos e sociais especficos. Na fase aguda, nenhum benefcio adicional foi demonstrado quando estratgias psicossociais foram acrescentadas ao tratamento com drogas. Evidentemente, indispensvel que o tratamento seja adequadamente supervisionado, em um ambiente que transmita a sensao de amparo e segurana. Alm dos hospitais, existem outros locais que se mostram adequados para o tratamento intensivo e eficaz. Estes locais incluem a comunidade e o prprio lar. Tais abordagens podem reduzir a morbidade social relacionada ao desestmulo para o tratamento residencial. TCNICAS EDUCACIONAIS E TERAPIA FAMILIAR Uma das metas da terapia educacional e familiar explicar ao paciente, assim como a seus familiares, a natureza e o curso da esquizofrenia. A orientao sobre os tipos de tratamento disponveis e a importncia da aceitao do tratamento beneficia tanto os pacientes quanto seus familiares, reduzindo entre estes o nvel de estigma e aumentando a percepo que o paciente tem de sua doena. Se o terapeuta bem sucedido em reduzir a "emoo expressa" na famlia, a freqncia de recada tambm se reduz substancialmente, mesmo com uma menor dosagem de neurolpticos. O paciente e os familiares aprendem a identificar problemas interpessoais e como reouv-los. Evitar os sentimentos e emoes negativos e favorecer os positivos criam na famlia um clima menos estressante para o paciente e permite que ele aumente seu nvel de interao interpessoal dentro e fora de casa. Isso pode tambm ser obtido atravs de terapia de grupo, especialmente para o treinamento que visa aumentar as habilidades sociais do paciente. Tal treinamento aplicado para aumentar sua autonomia e sua capacidade de relacionar-se na comunidade. Durante as sesses, o paciente encena um papel que, para ele, geralmente difcil enfrentar na realidade. Seu comportamento analisado em seus diversos componentes: contato olho a olho, entonao vocal, gestos, adequao das respostas; o paciente ento solicitado a mudar o que parece ser um obstculo para um bom processo de comunicao. As sesses podem ser gravadas em vdeo e a fita pode ser analisada com o paciente. Ele solicitado a treinar em casa e na comunidade, em situaes reais, para fortalecer os comportamentos aprendidos. bvio que tal treinamento deve ocorrer fora das fases agudas da doena, pois pensamentos ou experincias delirantes tendem a interferir na terapia e desviar uma significativa quantidade de energia. Procurar trabalho tambm importante durante a fase de recuperao da doena. Um grupo de auto-ajuda (composto por pacientes em vrios estgios de recuperao) pode ser extremamente til nesta situao. Moradia supervisionada e oficinas protegidas podem tambm prover importantes fontes de apoio aps o tratamento de internao. Embora terapias educacionais ambulatoriais e familiares sejam altamente dispendiosas, provavelmente a relao custo-benefcio seja melhor do que na forma tradicional de

controlar os pacientes, especialmente se forem necessrias vrias hospitalizaes. A meta reduzir tanto quanto possvel o nmero de hospitalizaes, ajudando os pacientes e suas famlias a obter um melhor entendimento e motivao e, assim, resolver problemas concretos do dia-a-dia. ESTRATGIAS PSICOLGICAS ESPECFICAS Uma ampla gama de estratgias psicolgicas foram integradas no manejo abrangente da esquizofrenia em longo prazo. Alm de treinamento em habilidades e de estmulo aceitao, programas funcionais, tcnicas de controle de raiva, ansiedade e depresso e orientao sexual, todos foram aplicados para auxiliar em problemas especficos. Sua eficcia foi comprovada em estudos de casos. Aplicaes recentes de intervenes comportamental-cognitivas buscaram reduzir a morbidade dos sintomas psicticos refratrios farmacoterapia. Tarrier e colegas demonstraram a eficcia de uma abordagem que visa ensinar os pacientes a ampliar as estratgias que eles empregam para lidar com os delrios e alucinaes persistentes. SUSTENTANDO OS BENEFCIOS Os benefcios combinados de profilaxia por droga e controle psicossocial no persistem aps a suspenso do tratamento, necessitando aplicao continuada. Conforme discutimos na seo "Terapia Somtica", os clnicos devem explorar a implementao de um "regime de dosagem baixa" para terapias tanto psicossociais como somticas, aps os primeiros trs a seis meses de atendimento. Porm, reforos de maior intensidade podem ser necessrios para combater stress de maior durao ou quando pode acontecer uma exacerbao de sintomas. H alguma evidncia de que tal abordagem pode facilitar a recuperao clnica e social quando mantida durante pelo menos dois anos.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
Mdulo 1 - Apresentao Clnica
American Psychiatric Association Committee on Nomenclature and Statistics (1994). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition-Re vised). Washington, D.C., American Psychiatric Association. Andreasen NC, Carpenter WT: Diagnosis and classification of schizophrenia. Schizophr Bull 1993; 19(2):199-214. Andreasen NC, Falum M: Schizophrenia: The Characteristic Symptoms. Schizoph Bull 1991; 17(1):2749. Andreasen NC: Negative symptoms in schizophrenia: Definiton and reliability. Arch Gen Psychiatry 1982; 39:784-788. Andreasen NC, Olsen S: Negative vs positive schizophrenia. Definition and valida tion. Arch Gen Psychiatry 1982;39:789-794. Andreasen NC: the diagnosis of schizophrenia. Schizophr Bull 1987; 13:9-22. Astrup C, Noreik K: (1966). Functional Psychoses: Diagnostic and Prognostic Models. Springfield, Charles C. Thomas.

Babigian HM, Gardner EH, Miles HC, Romano J: Diagnostic consistency and change in a follow-up study of 1215 patients. Am J Psychiatry 1965; 121 :895:901. Bilder RM, Mukherjee S, Rieder RO, Pandurangi AK: Symptomatic and neuropsychological components of defect states. Schizophr Bull 1985; 11(3):409491. Birchwood M, Cochran R, Macmillan F, Copestake S, Kucharska J. Cariss M: The influence of ethnicity and family structure on relapse in first-episode schizophrenia: A comparison of Asian, Afro-Carribean and white patients. Br J Psychiatry 1992: 161:783-790. Bleuler E: Translated by J.Zinkin. Dementia Praecox of the Group of Schizophrenias (1911). New York, International Universities Press (1950). Carpenter WT, Jr., Heinrichs DW, Wagman AMI: Deficit and nondeficit forms os schizophrenia: The concept. Am J Psychiatry 1989; 145:578-583. Carr VJ: Recovery from schizophrenia: a review of patterns of psychosis. Schizophr Bull 1983; 9:95-121. Ciompi L: Three lectures on schizophrenia. Br J Psychiatry 1980; 136:413-420. Cooper J, Sartorius N: Cultural and temporal vriations in schizophrenia: A speculation on the importance of industrialization. Br J Psychiatry 1977; 130:50-55. Crow TJ: Molecular pathology of schizophrenia: More than one disease process? Br Med J 1980;280:66-68. Fakhr EI, Islam M: A better outlook for shcizophrenics living in extended families. Br J Psychatry 1979;1 35:343-347. Feighner JP, Robins E, Guze SB, Woodruff RA, Jr Winokur G, Munoz R: Diagnostic criteria for use in psychiatric research. Arch Gen Psychiatry 1972; 26:57-63. Fenton WS, McGIashanTH: Natural history of schizophrenia subtypes: I. Longitudinal study of paranoid, hebephrenic and undifferentiated schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:969-977. Fish FJ:(1962). Schizophrenia. Bristol, John Wright & Sons Ltd. Fish FJ: Leonhard's classification of schizophrenia. J Ment Sci 1958;104:943-971. Fish FJ: The classification of schizophrenia. The views of Kleist and his co-workers. J Ment Sci 1957; 103:443-463. Hawk AB, Carpenter WT, Straus JS: Diagnostic criteria and five-year outcome in schizophrenia: a report from de WHO international pilot study of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1975; 32:343-347. Huber G, Gross G, Shuettler R: A long-term follow-up study of schizophrenia: psychiatric course of illness and prognosis. Acta Psychiat Scand 1975;52:49-57. Jablensky A, Sartorius N,Ernberg G, Anker M, Korten A,CooperJE, Day R, Bertelsen A: Schizophrenia: manifestatiosnm, incidence and course in different cultures. A

World Health Organization Ten-country Study. Psychological Medicine Supp 1992;20:197. Jackson JH:(1931). Selected writings of J.H.Jackson. London, Hodder and Stoughton. Kendell RE, Cooper JE, Gourlay AG: Diagnostic criteria of American and British psychiatrists. Arch Gen Psychiatry 1971;25:123-130. Kleist K: Schizophrenic symptoms and cerebropathology. J. Ment Sci 1960; 106:246-255. Kraepelin E, Barclay RM, Robertson GM: (1919). Dementia Praecox and Paraphrenia. Edinburgh, E&S Livingstone. Kreitman N, Sainsbury P, Morrissey J: The reliability of pscyhicatric assessment: An analysis. J Ment Sci 1961; 107:887-908. Kulhara P, Wig NN: The chronicity of schizophrenia in North West India: Results of a follow-up study. Br J Psychiatry 1978; 132:186-190. Langfeldt G: Schizophrenia, diagnosis and prognosis. Behav Sci 1969; 14:173-182. Langfeldt G: The prognosis of schizophrenia. Acta Psychiatrica Neurologica et Psychiatrica 1956; 110: 7-62. Leonhard K: The question of prognosis in schizophrenia. Int J Psychiatry 1966; 2:633-635. Liddle PF, Barnes TRE: Syndromes of chronic schizophrenia. Br J Psychiatry 1990; 157:558-561 . Liddle PF, Schizophrenic syndromes, cognitive performance and neurological dysfunction. Psychol Med 1987;7:49-57. Liddle PF, Friston KJ, Frith CD, Frackowiak RSJ: Cerebral blood flow and mental processes in schizophrenia. JR Soc Med. 1992; 85(4):224-226. Malamud W, Render N: course and prognosis in schizophrenia. Am J Psychiatry 1939; 95:1039-1057. McGlashan TH, Fenton WT: The positive-negative distintion in schizophrenia: Re view of natural history validators. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:63-72. McGlashan TH: The prediction of outcome in chronic schizophrenia: IV. The chestnut lodge follow-up study. Arch GenPsychiatry 1986;43:167-176. Mellor CS: First-rank symptoms of schizophrenia. Br J Psychiatry 1970; 117: 15-23. Nakane Y, Ohta Y, Rdford MHB: Epidemiological studies of schizophrenia in Japan Schizophr Bull 1992; 18:75-84.

Ogawa K, Miya M, Watari A: A long-term follow-up study of schizophrenia Japan with special reference to the course of social adjustment. Br J Psychiatry 1987: 151 :758-765. Parnas J, Schulsing2r F, Teasdale TW, Schulsinger H, Feldman PM, Mednick SA: Perinatal complications and clinical outcome within schizophrenia spectrum, Br J Psychiatry 1982: 140:416-420. Pogue-Geile MF, Harrow M: Negative symptoms in schizophrenia: Their longitudinal course and prognostic importance. Schizophr Bull 1985; 11 :427-439. Pope HG Jr., Lipinski JF, Jr.: Diagnosis in schizophrenia and maniac-depressive illness: a reassessment of the specificity of 'schizophrenic' symptoms in the light of current research. Arch Gen Psychiatry 1978; 35:811-828. Rennie TAC, Fowler JB: Follow-up study of five hundred patients with schizophrenia admitted to the hospital from 1913 to 1923. Arch Neur Psychiatry 1939;42:877891. Rupp C, Fletcher EK: A five to ten year follow-up study of 641 schizophrenic cases. Am J Psychiatry 1939; 96:877-888. Schneider K: (1959). Clinical Psychopathology. Translated by M.W.Hamiltoi. New York, Grune & Stratton, Inc. Strauss JS, Carpenter WT, Bartko JJ: The diagnosis and understanding of schizophrenia: III. Speculations on the processes that underlie schizophrenia symptoms and signs. Schizophr Bull 1974;1:61-69. Tsuang MT, Woolson RF, Fleming JA: Long-term outcome of major psychoses. I. schizophrenia and affective disorders compared with psychiatrically symptom-free surgical conditions. Arch Gen Pschychiatry 1979; 39:1295-1301. Vaillant GE: Prospective prediction of schizophrenic remission. Arch Gen Psychiatry 1964; 11 :509-518. Vaughn CE, Leff JP: The influence of family and social factors as the course of psychiatric illness. Br J Psychiatry 1976; 129:125-137. Waxler, N.E. Is outcome for schizophrenia better in nonindustrial societies? J Nev Ment Dis 1979;167(3):144-158. Wing JK, Cooper JE, Sartorius N:(1974). The Measurement and Classification of Psychiatric Symptoms. Cambridge, Cambridge University Press. Wing J, Nixon J: Discriminating symptoms in schizophrenia: A report from the international pilot study of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1975; 32:853-859. Winokur G, Morrison J, Clancy J, Crowe R: lowa 500: The clinical and genetic distinction of hebephrenic and paranoid schizophrenia. J Nerv Ment Dis 1974; 159(1):12-19.

Mdulo 2 - Mecanismos Fisiopatolgicos


REFERNCIAS: EPIDEMIOLOGIA

Beiser M, lacono WG: An update on the epidemiology of schizophrenia. Canadian Journal of Psychiatry 35:657-668, 1990. Bk JA, Wetterberg L, Modrzewska K: Schizophrenia in a Norfh Swedish geographical isolate, 1900-1977: Epidemiology, genetics and biochemistry. Clinical Genetics 14:373-394, 1978. Dohrenwend BP, Levav I, Shrout PE, Schwartz S, Naveh G, Link BG, Skodol AE, Stueve A: Socioeconomic status and psychiatric disorders: The causation-selection issue. Science 255:946-952, 1992. Eaton WW: Epidemiology of schizophrenia. Epidemiologic Reviews 7:105-126, 1985. Faraone SV, Tsuang MT: (no prelo). Methods in Psychiatric Genetics. In M. Tohen, M.T.Tsuang, & G.E.P.Zahner (Eds.), Textbook in Psychiatric Epidemiology New York, NY: John Wiley. Goldberg EM, Morrison SL: Schizophrenia and social class. Br J Psychiatry 109, 785802, 1963. Goldstein JM Tsuang MT, Faraone SV: Gender and schizophrenia: Implications for understanding the heterogeneity of the illness. Psychiatry Res 28:243-253, 1989. Jablensky A: Epidemiology of schizophrenia: A European perspective. Schizophr Bulletin 12:52-73,1986. REFERNCIAS: GENTICA Allen MG, Cohen S, Pollin W: Schizophrenia in veteran twins: a diagnostic review. Am J Psychiatry 128: 939-945, 1972. Aschauer HN, Aschauer-Treiber G, Isenberg KE, Todd RD, Knesevich MA, Garner DL, Reich T, Cloninger CR: No evidence for linkage between chromosome 5 markers and schizophrenia. Hum Hered 40:109-115, 1990. Baron M, Gruen R, Rainer JD, Kane J, Asnis L: Lord S: A family study of schizophrenic and normal control probands: Implications of the spectrum concept of schizophrenia. Am J Psychiatry 142:447-455, 1985. Bassett AS, McGillivray BC, Jones BD, Pantzar JT: Partial trisomy of chromosome 5 cosegregation with schizophrenia. Lancet i:799-139, 1988. Cavalli-Sforza LL, King M-C: Detecting linkage for genetically heterogeneous diseases and detecting heterogeneity with linkage data. Am J Hum Genet 38:599616, 1986. Chen WJ, Faraone SV, Tsuang, MT: Linkage studies of schizophrenia: A simulation study of statistical power. Genet Epidemiol 9:123-139, 1992. Collinge J, DeLisi LE,Boccio A,Johnstone EC, Lane A, Larkin C, Leach M., Lofthouse R, Owen F, Poulter M, Shah T, Walsh C, Crow TJ: Evidence for a pseud-autosomal

locus for schizophrenia using the method of affected sibling pairs. Br J Psychiatry 158:624-629, 1991. Crow TJ, DeLisi LE, Johnstone EC: Concordance by sex in sibling pairs with schizophrenia is paternally inherited: Evidence for a pseudoautosomal locus. Br J Psychiatry 155:92-97, 1989. Crowe RR, Black DW,Wesner R, Andreasen NC, Cookman A, Roby J: Lack of linkage to chromosome 5q11-q13 markers in six schizophrenia pedigrees. Arch Gen Psychiatry 48:357-361, 1991. DeLisi LE, Crow TJ, Davies KE, Terwilliger JD, Ott J, Ram R, Flint T, Boccio A: No genetic linkage detected for schizophrenia to Xq27-q28. Br J Psychiatry 158:630634, 1991. Detera-Wadleigh SD, Goldin LR, Sherrington R, Encio I, de Miguel C, Berrettini W, Gurling H, Gershon ES: Exclusion of linkage to 5q11-13 in families with schizophrenia and other psychiatric disorders. Nature 340:391-393, 1991. Falconer DS: The inheritance of liability to certain diseases, estimated from the incidence among relatives. Ann Hum Gen 29:51-76, 1965. Faraone SV, Tsuang MT:Methods in Psychiatric Genetics. In: Textbook in Psychiatric Epidemiology, ed. M. Tohen, M.T. Tsuang and G.E.P.Zahner. NewYork, NY:John Wiley, 1994. Faraone SV, Tsuang MT: Quantitative models of the genetic transmission of schizophrenia. Psychol Bull 98:41-66, 1985. Gershon ES, DeLisi LE, Hamovit J, Nurnberger JI, Maxwell MD, Schreiber J, Dauphinais D, Dingman CW, Guroff JJ: A controled family study of chronic psychoses. Arch Gen Psychiatr 45:328-336, 1988. Goldin LR, Gershon ES: Power of the affected-sib-pair method for heterogeneous disorders. Genet Epidemiol 5:35-43, 1988. Gottesman II, McGuffin P, Farmer AE: Clinical genetics as clues to the "real" genetics of schizophrenia: A decade of modest gains while playing for time. Schizophr Bull 13:2347, 1987. Guze SB, Cloninger CR, Martin RL, Clayton PJ: A follow-up and family study of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 40:1273-1276, 1983. Hallmayer J, Maier W, Ackenheil M, Ertle MA, Schmidt S, Minges J, Lichtermann D, Wildenauer D: Evidence against linkage of schizophrenia to chromosome 5q11-q13 markers in systematically ascertained families. Biol Psychiatry 31: 83-94, 1992. Heston LL: Psychiatric disorders in foster home reared children of schizophrenic mothers. Br J Psychiatry 112:819-825, 1966. Kaufmann CA, DeLisi LE, Lehner T, Gilliam TC: Physical mapping, linkage analysis of a putative schizophrenia locus on chromossome 51. Schizophr Bull 15: 441-452, 1989.

Kendler KS Robinette CD: Schizophrenia in the National Academy of Sciences National Research Council twin registry: A 16 year update. Am J Psychiatry 140:1551-1563, 1983. Kendler KS. Diagnostic approaches to schizotypal personality disorder: A historical perspective. Schizophr Bull 11 :583-553, 1985. Kendler KS. Diehl, SR: The genetics of schizophrenia: A current, geneticepidemiologic perspective. Schizophr Bull, 19:261-285, 1993. Kennedy JL, Giuffra LA, Moises HW, Cavalli-Sforza LL, Pakstis AJ, Kidd JR, Castiglione CM, Sjogren B, Wetterberg L, Kidd KK: Evidence against linkage of schizophrenia to markers on chromossome 5 in a norther Swedish pedigree. Nature 336: 167- 170, 1988. Kety SS, Rosenthal D, Wender PH: Schulsinger F: The types and prevalence of mental illness in teh biological and adoptive families of schizophrenics. J Psychatr Res 6:345-362, 1968. Kety SS: Schizophrenic illness in the families of schizophrenic adoptees: Findings from the Danish national sample. Schizophr Bull 14:217-222, 1988. Kety SS: The significance of genetic factors in the etiology of schizophrenia: Results from the national study of adoptees in Denmark. J Psychiatr Res 21:423-429, 1987. McGuffin P, Sargeant M, Hetti G, Tidmarsch S, Whatley S, Marchbanks RM: Exclusion of schizophrenia susceptibility gene form the chromosome 5q11-q13 region: new data and a reanalysis of previous reports. Am J Hum Genet 47:524534, 1990. McGuffin P, Sturt E: Genetic markers in schizophrenia. Hum Hered 36:65-88, 1986. Risch N, Baron M: Segregation analysis of schizophrenia and related disorders. Am J Hum Gent 36: 1039-1059, 1984. Risch N: Genetic linkage and complex diseases with special reference to psychiatric disorders. Genet Epidemiol 7:3-16, 1990. Risch N: Linkage strategies for genetically complex traits. I. Multilocus models. Am J Hum Genet 46: 222-228, 1990. Sherrington R, Brynjolfsson B, Petursson H, Potter M, Dudleston K, Barraclough B, Wasmuth J, Dobbs M, Gurling H: Localization of a susceptibility locus for schizophrenia on chromosome 5. Nature 336:164-167, 1988. Tsuang MT, Gilbertson MW, Faraone SV: The genetics of schizophrenia: Current knowledge and future directions. Schizophr Res 4:157-171 , 1991. Tsuang MT, Winokur G, Crowe RR: Morbidity risks of schizophrenia and affective disorders among first-degree relatives of patients with schizophrenia, mania, depression and surgical conditions. Br J Psychiatry 137:497-504, 1980. Wendler PH, Rosenthal D, Kety SS, Schulsinger F, Welner J: Cross fostering: A research strategy for clarifying the role of genetic and experimental factors in the etiology of schizophrenia. Arch Gen Pscychiatry 30: 121-128, 1974.

REFERNCIAS: NEUROPATOLOGIA Altshuler LL, Conrad A, Kovelman JA, Scheibel A: Hippocampal pyramidal cell orientation in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 44: 1094-1098, 1987. Beckmann H, Jakob H: Prenatal disturbances of nerve cell migration in the entorhinal region: A common vulnerability factor in functional psychoses? J Neural Transmission 84:155-164, 1991. Benes FM, Bird ED: An analysis of the arrangement of neurons in the cingulate cortex of schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry 44:608-616, 1987. Benes FM, Davidson J, Bird ED: Quantitative cytoarchitectural studies of the cerebral cortex of schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 43:31-35, 1986. Benes, FM Majocha R, Bird ED, Marotta CA: Increased vertical axon numbers in cingulate cortex of schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 44: 1017-1021, 1987. Benes FM, McSparren J, Bird ED, SanGiovanni JP, Vincent SL: L Deficits in small interneurons in preforntal and cingulate cortices of schizophrenic and schizoaffective patients. Arch Gen Psychiatry 48: 996-1001 , 1991. Bogerts B, Meertz E, Schnfeldt-Bausch R. Basal ganglia and limbic system pathology in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 42:784-791, 1985. Bogerts B, Falkai P, Haupts M: Post-mortem volume measurements of limbic system and basal ganglia structures in chronic schizophrenics: Initial results from a new brain collection. Schizophr Res 3: 295-301, 1990. Bogerts B: Recent advances in the neuropahology of schyzophrenia. Schizophr Bulletin 19:431-445, 1993. Brown R, Colter N, Corselis JAN, Crow TJ, Frith CD, Jagoe R, Johnstone EC, March L: Post-mortem evidence of structural brain changes in schizophrenia: Differences in brain weight, temporal horn area, and parahippocampal gyrus compared with affective disorder. Arch Gen Psychiatry 43:36-42, 1986. Falkai, P, Bogerts B: Cell loss in the hippocampus of schizophrenics. Euro Arch Psychiatr Neurological Science 236:154-161, 1986. Falkai P, Bogerts B, Greve BUP, Machus B, Folsch-Reetz B, Majtenji C: Ovary I. Loss of sylvian fisure asymmetry in schizophrenia: A quantitative post mortem study. Schizophr Res 7:23-32, 1992. Fisman M: The brain stem in psychosis. Br J Psychiatry 126:414-422, 1975. Geschwind N Levitsky W: Human brain: Leff-right asymmetries in temporal speech region. Science 161:186-187, 1968. Jakob J Beckmann H: Prenatal developmental disturbances in the limbic allocortex in schizophrenics. J Neural Transmission 65:303-326, 1986. Karson CN, Garcia-Rill E, Biedermann JA, Mrak RE, Husain MM: Skinner RD: The brain stem reticular formation in schizophrenia. Psychiatr Res 40:31-48, 1991.

Kovelman JA, Scheibel AB: A neurohistological correlate of schizophrenia. Biol Psychiatry 19:1601-1621, 1984. Rossi A, Stratta P, D'Albenzio L, Tartaro A, Schiazza G, di Michele V, Bolino F,Casacchia M: Reduced temporal lobe areas in schizophrenia: Preliminary evidence from a controlled multiplanar magnetic resonance imaging study. Biol Psychiatry 27:61-68, 1990. Scheibel AB, Kovelman JA: Disorientation of the hippocampal pyramidal cell and its processes in the schizophrenic patient (letter). Biol Psychiatry 16-101-102, 1981. Stevens CD, Altshuler LL, Bogerts B Falkai P: Quantitative study of gliosis in schizophrenia. Biol Psychiatry 24:697-700, 1988. Stevens JR: Abnormal reinnervation as a basis for schizophrenia: A hypothesis. Arch Gen Psychiatry. 49:238-243, 1992. Stevens JR: An anatomy os schizophrenia? Arch Gen Psychiatry 29:177-189, 1973. Stevens JR: Neuropathology of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 39:1131-1139, 1982. REFERNCIAS: NEUROIMAGEM Andreasen NC, Carson R, Diksic M, Evans A, Farde L, Gjedde A, Hakim A, Lal S, Nair N, Sedvall G, Tune L, Wong D.: Workshop on schizophrenia, PET, and dopamine D2 receptors in the human neostriatum. Schizophr Bull 14:471-484, 1988. Andreasen NC, Nasrallah HA, Dunn VD, Olson SC, Grove WM, Ehrhardt JC, Coffman JA, Crossett-JHW: Structural abnormalities in the frontal system in schizophrenia: A magnetic resonance imaging study. Arch Gen Psychiatry 43:136-144, 1986. Andreasen NC, Swayze II VW, Flaum M, Yates WR, Arndt S, McChesney C: Ventricular enlargement in schizophrenia evaluated with computed tomographic scanning: effects of gender, age, and stage of illness. Arch Gen Psychiatry 47:1008-1015, 1990. Andreasen NC: Brain imaging: Applications in psychiatry. Science 239:1381-1388, 1988. Andreasen NC, Cizadlo T, Harris G, Swayze V, O'Leary DS, Cohen G, EhrhardtJ, Yuh WTC: Voxel processing techniques for the antemortem study of neuroanatomy and neuropathology using magnetic resonance imaging. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, 5:121-130, 1993. Andreasen NC, Cohen GC, Frank R, Parkkinen J, Rezai K, Swayze VW: Image processing for the study of brain structure and function: problems and programs. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neuroscience, 4: 125-133, 1992. Andreasen NC, Rezai K, Alliger R, Swayze VW, Flaum M, Kirchner P., Cohen G, O'Leary DS: Hypofrontality in neuroleptic-naive and chronic schizophrenic patients: Assessment with xenon-133 single-photon emision computed tomography and the Tower of London. Arch Gen Psychiatry 49:943-958, 1992.

Barta PE, Pearlson GD, Powers RE, Richards SS,Tune LE: Auditory hallucinations and smaller superior temporal gyral volume in schizophrenia. Am J Psychiatry 147: 1457-1462, 1990. Belliveau JW, Kennedy DN, McKinstry RC, et al: Functional mapping of the human visual cortex by magnetic resonance imaging. Science 254:716-719, 1991. Bogerts B, Ashtari M, Degreef G, Alvir JMJ, Bilder RM, Lieberman JA: Reduced temporal limbic structure volumes on magnetic resonance images in first episode schizophrenia: Psychiatry Research: Neuroimaging 35: 1-13, 1990. Bottomley PA: Human in vivo NMR spectroscopy in diagnostic medicine: Clinical tool or research probe? Radiology 170:1-15, 1989. Buchsbaum MS, Nuechterlein KH, Haier RJ, et al: Glucose metabolic rate in normals and schizophrenics during the continuous performance test assessed by positron emission tomography: Br J Psychiatry 156: 216-227, 1990. Degreef G., Lantos G, Bogerts B, Ashtari M, Lieberman J: Abnormalities of the septum pellucidum on MR scans in first-episode schizophrenic patients. AJNR 13:835-840, 1992. DeLisi LE, Hoff AL, Schwartz JE, Shields GW, Halthore SN, Gupta SM, Henn FA, Anand AK: Brain morphology in first-episode schizophrenic-like psychotic patients: a quantitative magnetic resonance imaging study. Biol Psychiatry 29:159-175, 1991. Devous Sr MD, Stokely EM, Chehabi HH, Bonte FJ: Normal distribution of regional cerebral blood flow medsured by dynamic single-photon emission tomography. J Cereb Blood Flow Metab 6:95-104, 1986. Farde L, Wiesel F-A, Halldin C, Sedvall G: Central D2-dopamine receptor occupancy in schizophrenic patients treated with antipsychotic drugs. Arch Gen Psychiatry 45:71-76, 1988. Farde L, Wiesal FA, Stone-Elander L, Halldin S, Nordstrom C, Hall AL, Sedvall G: D2 dopamine receptors in neuroleptic-naive schizophrenic patients: A positron emission tomography study with (11C) raclopride. Arch Gen Psychiatry 47:213219, 1990. Fox PT, Mintun MA, Raichle ME, Miezin FM, Allman JM, Van Essen DC: Mapping human visual corfex with positron emission tomography. Nature 323:806-809, 1986. Gur RC, Gur RE, Resnick SM, Skolnick BE, Alavi A, Reivich M: The effect of ansiety on cortical cerebral bood flow and metabolism. J Cereb Blood Flow Metab 7:173177, 1987. Gur RE, Mozley PD, Resnick SM, et al: Magnetic resonance imaging in schizophrenia: I: Volumetric analysis of brain and cerebrospinal fluid. Arch Gen Psychiatry 48:407-412, 1991. Gur,RE Pearlson, GD: Neuroimaging in schizophrenia research. Schizophr Bull 19:337353, 1993.

Ingvar DH, Franzn G:Abnormalities of cerebral blood flow distribution in patients with chronic schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 50:425-462, 1974. Jernigan TL, Zisook S, Heaton RK, Moranville JT, Hesselink JR,Braff DL: Magnetic resonance imaging abnormalities in lenticular nuclei and cerebral cortex in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 48:881-890, 1991. Johnstone EC,Frith CD, Crow TJ, Husband J, Kreel L: Cerebral ventricular size and cognitive impairment in chronic schizophrenia. Lancet 2:924-926, 1976. Kanno I, Uemura K, Miura Y, Miura S, Takahashi S, Kawata Y: Evaluation of methods for calculating regional cerebral blood flow from tomographic data of Xe133 concentration: J Cereb Blood Flow Metab l: S21-S22, 1981. Lewis SW, Mezey GC: Clinical correlates of septum pellucidum cavities: an unusual association with psychosis. Psychol Med 15:43-54, 1985. Lewis SW, Reveley MA, David AS, Ron MA: Agenesis of the corpus callosum and schizophrenia: A case report. Pscychol Med 18:341-347, 1988. Liddle PF, Morris DL: Schizophrenic syndromes and frontal lobe performance: Br J Psychiatry 158: 340-345, 1991. Mathew RJ, Wilson WH: Substance abuse and cerebral blood flow. Am J Psychiafry 148:292-305, 1991. Mazziotta JC, Phelps ME, Carson RE, Kuhl DE: Tomographic mapping of human cerebral metabolism: Auditory stimulation. Neurology 32: 921-937, 1982. Nasrallah HA, McCalley-Whitters M, Jacoby CG: Cortical atrophy in schizophrenia and mania: A comparative T study. J Clin Psychiatry 43: 439-441, 1982. Owens DGC, Johnstone EC, Crow TJ, Frith CD, Jagoe JR, Kreel L: Lateral ventricular size in schiophrenia: Relationship to the disease process and its clinical manifestations. Psychol Med 15: 27-41, 1985. Pardo JV, Fox PT, Raichle ME: Localization of a human system for sustained attention by positron emission tomography. Nature 349: 61-64, 1991. Paulman RG, Devous Sr: MD, Gregory RR, Herman JH, Jennings L: Bonte FJ: Nasrallah HA, Raese JD: Hypofrontality and cognitive impairment in schizophrenia: dynamic single-photon tomography and neuropsychological assessment of schizophrenic brain function. Biol Psychiatry 27:377-399, 1990. Pearlson GD, Kim WS, Kubos KL, Moberg PJ, Jayaram G, Bascom MJ, Chase GA, Goldfinger AD, Tune LE: Ventricle-brain ratio, computed tomographic density, and brain area in 50 schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 46:690-697, 1989. Pettegrew JW, Keshavan MS, Panchalingam K, Strychor S, Kaplan DB, Tretta MG, Alen M: Alterations in brain high-energy phosphate and membrane phospholipid metabolism in first-episode, drug-naive schizophrenics: A pilot study of the dorsal prefrontal cortex by in vivo phosphorus 31 nuclear magnetic resonance spectroscopy. Arch Gen Psychiatry 48:563-568, 1991.

Posner MI, Petersen SE, Fox PT, Raichle ME: Localization of cognitive operations in the human brain. Science 240: 1627-1631, 1988. Renshaw PF, Wicklund S: In vivo measurement of lithium in humans by nuclear magnetic resonance spectroscopy. Biol Psychiatry 23:465-475, 1988. Reveley AM, Clifford CA, Reveley MA, Murray RM: Cerebral ventricular size in twins discordant for schizophrenia. Lancet 1 :540-541, 1982. Rieder RO, Mann LS, Weinberger DR, van Kammeri DP, Post RM: Computed tomographic scans in patients with schizophrenia, schizoaffective, and bipolar affective disorder. Arch Gen Psychiatry 40: 735-739, 1983. Sedvall G, Farde L, Persoon A, Wiesel FA: Imaging of neurotransmitter receptors in the living human brain. Arch Gen Psychiatry 43:995-1005, 1986. Suddath RL, Casanova MF, Goldberg TE, Daniel DG, Kelsoe JR, Weinberger DR: Temporal lobe pathology in schizophrenia: A quantitative magnetic resonance imaging study. Am J Psychiatry 146: 464-472, 1989. Suddath RL, Christison GW, Torrey EF,Casanova MF, Weinberger DR: Anatomical abnormalities in the brains of monozygotic twings discordant for schizophrenia. N Engl J Med 322: 789-794, 1990. Swayze II VW, Andreasen NC, Ehrhardt JC, Yuh WTC, Alliger RJ, Cohen GA: Developmental abnormalities of the corpus callosum in schizophrenia. Arch Neurol 47:805-808, 1990. Vita A, Sacchetti E, Valvassori G, Cazzullo CL: Brain morphology in schizophrenia: A 2- to 5- year CT scan follow-up study. Acta Psychiatr Scand 78: 618-621, 1988. Volkow ND, Wolf AP, Van Gelder P, Brodie JD, Overall JE, Cancro R, Gomez-Mont F: Phenomenological correlates of metabolic activity in 18 patients with chronic schizophrenia. Am J Psychiatry 144:151-158, 1987. Weinberger DR, Berman KF Zec RF: Physiologic dysfunction of dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia: I: Regional cerebral blood flow evidence. Arch Gen Psychiatry 43: 114-124: 1986. Weinberger DR, DeLisi LE, Perman GP, Targum S, Wyatt RJ: Computed tomography in schizophreniform disorder and other acute pscychiatric disorders. Arch Gen Psychiatry 39: 778-783, 1982. Wong DF, Wagner HN, Dannals RF, et al: Effects of age on dopamine and serotonin receptors measured by positron tomography in the living human brain. Science 226: 1393-1396, 1984. Wong DF, Wagner HN, Tune LE, Dannals RF, Pearlson GD, Links JM, Tamminga CA, Broussolle EP, Ravert HT, Wilson AA, Thomas-Toung JK, Malat J, Williams JA, O'Tuama LA, Snyder SH, Kuhar MJ, Gjedde A: Positron emission tomography reveals elevated D2 dopamine receptors in drug-naive schizophrenics. Science 234:1558-1563, 1986.

Zipursky RB, Lim KO, Sullivan EV, Brown BW, Pfefferbaum A: Widespread cerebral gray matter volume deficits in schizophrenia. Arch Gen Psychitry 49: 195-205, 1992. REFERNCIAS: NEUROPSICOLOGIA Bentall RP, Kaney S: Content specific information processing and persecutory delusions: An investigation using the emotional Stroop test: Br J clin Psychol 30:13-23, 1989. Bentall RP, Baker GA, Havers S: Reality monitoring and psychotic hallucinations. Br J Clin Psychol 30: 213-222, 1991. Bilder RM, Mukherjee S, Rieder RO, Pandurangi AK: Symptomatic and neuropsychological components of defect states. Schizophr Bull 11 :409-491, 1985. Chapman LJ, Chapman JB: The measurement of differential deficit. J Psychiatr Res 14: 303-311, 1978. Cutting J, Murphy D: Impaired ability of schizophrenic patients, relatives to manics or depressives, to apreciate social knowledge about their culture. Br J Psychiatry 157:355-358, 1990. Frith CD, Done DJ: Towards a neuropsychology of schizophrenia. Br J Psychiatry 153:437-443, 1988. Frith CD: Consciousness, informafion processing and schizophrenia. Br J Psychiatry 134:225-235, 1979. Frith CR, Done DJ: Experiences of alien control in schizophrenia reflect a disorder in the central monitoring of action. Psychol Med 19:359-363, 1989. Gray JA, Feldon J, Rawlins JNP, Hemsley DR, Smith AD: The neuropsychology of schizophrenia. Behav Brain Sci 14:1-84, 1991. Green M, Walker E: Attentional performance in positive-and negativsymptomschizopre J Nerv Ment Dis 174:208-213, 1986. Hoffman RE: Verbal hallucinations and language production processes in schizophrenia. Behav Brain Sci 9:503-548, 1986. Huq SF, Garety PA, Hemsley DR: Probabilistic judgements in deluded and nondeluded subjects. Quarferly Journal of Experimental Psychology 40A:801-812, 1988. Kaney S, Wolfenden M, Dewey ME, Bentall RP: Persecutory delusions and recall of threatening propositions. Br J Clin Psychol 31: 85-87, 1991. Kolb B, Wishaw IQ: Performance of schizophrenic patients on tests sensitive to left or right frontal, temporal or paretal function in neuronal patients. J Nerv Ment Dis 171 , 435-443, 1983. Rosvold HE, Mirsky AF, Sarason I, Bransome JE: D, Beck LH: A continuous performance test of brain damage: J Consult Psychol 20: 343-350, 1956.

Shakow D, Huston PE: Studies of motor function in schizophrenia: I. Speed of tapping. J Gen Psychol 15: 63-108, 1963. Shakow D: Segmental set: A theory of the formal psychological deficit in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 6:1-17, 1962. Silverman J: The problem of attention in research and theory in schizophrenia: Psychol Rev 71: 352-379, 1964. Strauss ME: Behavioral differences between acute and chronic schizphrenics. Course of psychosis, effects of institutionalization or sampling biases? Psychol Bull 79:271-279, 1973. REFERNCIAS: NEUROFISIOLOGIA Blackwood DH, St: Clair DM, Muir WJ, Duffy JC: Auditory P300 and eye tracking dysfunction in schizophrenia pedigrees. Arch Gen Psychiatry 48: 899-909. 1991. Braff DL, Geyer MA: Sensorimotor gating and schizophrenia: Human and animal model studies. Arch Gen Psychiatry 47:181-188, 1990. Braff DL, Grillon C, Geyer MA: Gating and habituation of the startle reflex in schizoprhenic patients. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:206-215, 1992. Braff DL. Information processing and attention dysfunctions in schizophrenia. Schizophr Bull 1993; 19:233-259, 1993. Callaway E, Naghdi S: An information processing model for schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1982; 39:339-347, 1982. Clementz BA, Grove WM, lacono WG, Sweeney JA: Smooth pursuit eye movement dysfunction and liability for schizophrenia: Implications for genetic modeling. J Abnorm Psychol 101:117-129, 1992. Clementz BA, Sweeney JA: Is eye movemnt dysfunction a biological marker for schizophrenia? A methodological review. Psychol Bull 108:77-92, 1990. Freedman R, Adler LE, Waldo MC, Pachtman E, Franks RD: Neurophysiological evidence for a defect in inhibitory pathways in schizophrenia: comparison of medicated and drug-free patients. Biol Psychiatry 18:537-551, 1983. Grove WM, Clementz BA, lacono WG, Katsanis J: Smooth pursuit ocular motor dysfunction in schizophrenia: Evidence for a major gene. Am J Psychiatry 149:13621368, 1992. Holzman PS, Kringlen E, Matthysse S, Flanagan SD, Lipton RB, Cramer S, Levin S, Lange K, Levy DL: A single dominant gene can account for eye tracking dysfunctions and schizophrenia in offspring of discordant twins. Arch Gen Psychiatry 45:641-647, 1988. Holzman PS, Proctor LR, Hughes DW: Eye tracking patterns in schizophrenia. Science 181:179-180, 1973. Holzman PS: Recent studies of psychophysiology in schizophrenia. Schizphr Bull 13:49-76, 1987.

McCarley RW, Faux SF, Shenton ME, Cane M, LeMay M, Ballinger R Dufy FH: CT abnormalities in schizophrenia: A preliminary study of their correlations with P300/P200 electrophysiological features and positive/negative symptoms. Arch Gen Psychiatry 46:698-708, 1989. McCarley RW, Faux SF, Shenton ME, Nestor PG, Adams J: Event-related potentials in schizophrenia: Their biological and clinical correlates and a new model of schizophrenic pathophysiology: Schizophr Res 4:209-231, 1991. McGhie A, Chapman J: Disorders of attention and perception in early schizphrenia: Br J Med Psychology 34: 103-116, 1961. Morstyn R, Duffy FH, McCarley RW: Altered P300 topography in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 40: 729-734, 1983. Reite M, Teale P, Zimmerman J, Davis K, Whalen J: Source location of a 50 msec latency auditory evoked field component. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 70:480-488, 1988. Siever LJ, Haier RJ, Coursey RD, Sostek AJ, Murphy DL, Holzman PS, Buchsbaum MS: Smooth pursuit eye tracking impairment: Relation to other 'markers' of schizophrenia and psychologic correlates. Arch Gen Psychiatry 39:1001-1005, 1982. Siever LJ, Keefe R, Bernstein DP, Coccaro EF, Klar HM, Zemishlany Z, Peterson AE, Davidson M, Mahon T, Horvath T, Mohs R: Eye tracking impairment in clinically identified patients with schizotypal personality disorders. Am J Psychiatry 147:740745, 1990. Swerdlow NR, Braff DL, Geyer MA, Koob GF: Central dopamine hyperactivity in rats mimics abnormal acoustic startle response in schizophrenics. Biol Psychiatry 21:2333, 1986. FATORES VIRAIS/TRAUMATISMOS NO NASCIMENTO /Obs.do T.: birth injuries Adams W, Kendell RE, Hare EH, Munk-Jorgensen P: Epidemiological evidence that maternal influenza contributes to the aetiology of schizophrenia. Br J Psychiatry 163:522-534, 1993. Cannon TD, Mednick SA, Parnas J, Schulsinger F, Praestholm J, Vestergaard A: Developmental brain dbnormalities in the offspring of schizophrenic mothers: Contributions of genetic and perinatal factors. Arch Gen Psychiatry 50:551-564, 1993. Haug JO: Pneumoencephalographic studies in mental disease. Acta Psychiatr Scand 38:104, 1962. Huber G: Pneumoencephalograpfhische und psychopathologische Bilder Bei endogen Psychosen: In Gesamtgebiete der Psychiatrie und Neurologie. Springer Berlin-Gottingen-Heidelberg: /Obs.do T.: est assim no original, acho que falta numerao das pginas e a data/

Mednick SA, Machon RA, Huttunen MO, Bonett D: Adult schizophrenia following prenatal exposiure to an influenza epidemic. Arch Gen Psychiatry 45:189-192, 1988. Mednick SA, Parnas J, Schulsinger F: The Copenhagen High-Risk Project, 1962-86. Schizophr Bull 13:485-495, 1987. Parnas J. Schulsinger F, Teasdale TW, Schulsinger H. Feldman PM. Mednick SA: Perinatal complications and clinical outcome within the schizophrenia spectrum. Br J Psychiatry 140: 416-420, 1982. Schulsinger F, Parnas J, Petersen ET, Schulsinger H, Teasdale TW, Mednick SA, Moller L, Silverton L: Cerebral ventricular size in the offspring of schizphrenic mothers: A preliminary study. Arch Gen Psychiatry 41:602-606, 1984.

Mdulo 3 - Tratamento
REFERNCIAS: TERAPIA SOMTICA Bristow MF, Kohen D: How "malignant" is the neuroleptic malignant syndrome? Br Med J 307:1223-1224, 1993. Carlsson A, Lindqvist M: Effect of chlorpromazine and haloperidol on formation of 3methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain. Acta Pharmacol Toxicol 20:140-144, 1963. Carpenter W, Hanlon T, Heinrichs D, Kirkpatrick B, Levine J, Buchanan R: Continuous versus targeted medication in schizophrenic patients: outcome results, Am J Psychiatry 147:1138-1148, 1990. Casey JF, Lasky JJ, Klett CJ, Hollister LE: Treatment of schizophrenic reactions with phenothiazine derivatives. Am J Psychiatry 117:97-105, 1960. Cole JO, Klerman GL, Goldberg SC, et al: Phenothiazine treatment of acute schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 10:246-261, 1964. Committee of Safety of Medicines/Medicine Control Agency Remoxipride (Roxiam) aplastic anemia. Curr.ProbI.Pharmac. 1993;19:9. Creese I, Burt DR, Snyder SH: Dopamine receptor binding predicts clinical and pharmacological potencies of antischizophrenic drugs. Science 192:481-483, 1976. Crow T J, Deakin JFW Longden A. The nucleus accumbens - possible site of antipsychotic action of neuroleptic drugs? Psychol. Med. 1977;7:213-221. Crow RJ, Mcmillan JF, Johnson AL, Johnstone EC: A randomised controlled trial of prophylactic neuroleptic treatment. Br J Psychiatry 148:120-127, 1986. Crow TJ, Owens DGC, Johnstone EC, Cross AJ, Owen F: Does tardive dyskinesia exist? Mod Probs Pharmacopsych 21:206-219, 1983. Curson DA, Barnes TRE, Bamber R, Platt SD, Hirsch SRH, Duffy JA: Seven-year followup study of MRC 'Modecate' trial. Br J Psychiatry 146:464-480, 1985.

Davis JM, Andriukaitis S: The natural course of schizophrenia and effective maintenance drug treatment. J Clin Psychopharmacol 6:25, 1986. Dencker SJ, Lepp M Malm U: Do schizophrenics well adapted in the community need neuroleptics? A depot withdrawal study. Acta Psychiatr Scand Suppl 279:6466, 1980. Ellinwood EH: Amphetamine psychosis I: Description of the individuals and the process. J Nerv Ment Dis 144:274-283, 1967. Goldberg SC, Klerman GL, Cole JO: Changes in schizophrenic psychopathology and ward behavior as a function of phenothiazine treatment. Br J Pscychiatry 111:120133, 1965. Griffith JD, Cavanaugh J, Held J, Oates JA: Dextroamphetamine: evaluation of pscychotomimetic properties in man. Arch Gen Psychiatry 26:7-100, 1972. Gunne LM, Angaard E, Jonsson LE: Clinical trials with amphetamine blockintg drugs. Psych Neurol Neurochirurg 75:225-226, 1972. Herz MI, Glazer WM, Mostert MA, Sheard MA,Szymdnski HV, Hafez H, Mirza M, Vana J: Intermittent vs maintenance medication in schizophrenia. Two year results. Arch Gen Psychiatry 48:333-339, 1991. Herz MI, Melville C: Relapse in schizophrenia. Am J Psychiatry 137:801-805, 1980. Hirsch SR,Gaind R, Rohde PD, Stevens BC, Wing JK: Outpatient maintenance of chronic schizophrenic patients with long-acting fluphenazine: double-blind placebo trial. Br Med J 1:633-637, 1973. Hogarty GE, Mc Evoy JP, Munetz K, et al: Dose of fluphenazine, familial expressed emotion and outcome in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 45: 797-805, 1988. Hogarty GE, Ulrich RF: Temporal effects of drug and placebo in delaying relapse in schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry 34:297-301, 1977. Johnson DAW, Ludlow JM, Street K Taylor RDW. Double-blind comparison of halfdose and standard-dose flupenthixol decanoate in the maintenance treatment of stablised outpatients with schizophrenia. Br J Psychiatry 151:634-638, 1987. Johnstone EC, Crow TJ, Ferrier IN, Frith CD, Owens DGC, Bourne RC, Gamble SJ: Adverse effects of anticholinergic medication on positive schizophrenic symptoms. Psychol Med 13:513-527, 1983. Johnstone EC, Crow, TJ, Frith CD, Carney MWP, Price JS: Mechanism of the antipsychotic effect in the treatment of acute schizophrenia, Lancet ii: 848-851, 1978. Johnstone EC, Frith CE, Crow TJ, Owens DG: The Northwick Park "functional" Psychosis Study: diagnosis and treatment response Lancet 2:119-126, 1988. Johnstone EC, Frith CD, Crow TJ, Owens DG, Done DJ, Baldwin EJ, Charlette A: The Norfhwick Park "Functional" Psychosis Study; diagnosis and outcome. Psychol Med 22:331-346, 1992.

Jolley AG, Hirsch SR, Morrison E, McRink A, Wilson L: Trial of brief intermittent neuroleptic prophylaxis for selected schizophrenia outpatients: clinical and social outcome at two years. Br Med J 301:837-842, 1990. Kane J, Honigfeld G, Singer J, et al: Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. Arch Gen Psychiatry 45:789-796, 1988. Kane J, Rifkin A, Woerner M, Reardon G, Sarrantakos S, Schiebel D, Ramos Lorensi J: Low dose neuroleptic treatment of out-patient schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 40:893-896, 1983. Leff JP, Wing JK: Trial of maintenance therapy in schizophrenia. Br Med J 3:599604, 1971. Lewander T, Westerbergh SE, Morrison D: Clinical profile of remoxipride - a combined analysis of a comparative double-blind multicentre trial programme. Acta Psychiatr Scand 82:92-98, 1990. Liddle PF Barnes TRE, Speller J, Kibel D: Negative symptoms as a risk factor for tardive dyskinesia in schizophrenia. Br J Psychiatry 163;776-780, 1993. Loebel AD, Lieberman JA, Alvir JM, Mayerhoff DI, Geisler SH, Szymanski SR: Duration of psychosis and outcome in first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry 149:1183-1188, 1992. Marder SR, Van Putten T, Mintz J, Lebell M, McKenzie J, May PRA: Low and conventional dose maintenacne therapy with fluphenazine decanoate: Two-year outcome. Arch Gen Psychiatry 44:518-521, 1987. May PRA: Treatment of Schizophrenia, New York: Science House, 1968. McEvoy JP, Hogarty GE, Steingard S: Optimal dose of neuroleptic in acute schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 48:739-745, 1991 . Miller RJ, Hiley CR: Antimuscarinic properties of neuroleptic drugs and drug-induced Parkinsonism. Nature 248:596, 1974. Pietzcker A, Gaebel W, Kopcke W. Linden M, Muller P, Muller-Spohn F, Schussler G, Tegeler J: A German multi-centre study on the neuroleptic long-term therapy of schizophrenic patients:preliminary report. Pharmacopsychiatry 19:161-166, 1986. Randrup A, Munkvad I: Stereotyped activities produced by amphetamine in several animal species and man. Psychopharmacologia 11:300-310, 1967. White DA: Catatonia and the NMS - a single entity? Br J Psychiatry 161:558-560, 1993. Wistedt B: A depot neuroleptic withdrawal study. Acta Psychiatr. Scand 64:65-84, 1981. Wyatt RJ: Neuroleptics and the natural course of schizophrenia. Schizophr Bull 17:325-351, 1991. TERAPIAS PSICOSSOCIAIS

Birchwood M, Smith JVE, Macmillan JF: The development and implementation of an early warning system to control relapse in schizophrenia. Psychol Med 19:649-656, 1989. Birley JLT, Brown GW: Crises and life changes preceding the onset or relapse of acute schizophrenia: Clinical aspects. Br J Psychiatry 116:327, 1970. Carpenter WT, Heinrichs DW,Hanlon TE: A comparative trial of pharmacologic strategies in schizophrenia. Am J Psychiatry 144:1466-1470, 1987. Creed F, Black D, Anthony P: Day hospital and community treatment for acute psychiatric ilness. Br J Psychiatry 154:300-310, 1989. Falloon IRH, Shanahan WJ: Community management of schizophrenia. Br J Hosp Med 43:62-66, 1990. Faloon IRH, McGill CW,Boyd JL, Pederson J: Family management in the prevention of morbidity of schizophrenia: social outcome of a two-year longitudinal study. Psychol Med 17:59, 1987. Falloon IRH: Early intervention for first episodes of schizophrenia: A preliminary exploration. Psychiatry 55:1-12, 1992. Falloon IRH: Expressed emotion: The current status. Psychol Med 18:269-274, 1988. Goldstein MJ, Asarnow JR, Prevention of schizophrenia: What do we know. In Barter PP, Talbot S, Primary Prevention: The State of the Art. Washington, D.C., American Psychiatric Press, 1986. Hall J:Chronic psychiatric handicaps. In Hawton K, Cognitive Behaviour Therapy for Psychiatric Problems. Oxford, Oxford University Press, 1989. Hertz MI, Melville C: Relapse in schizophrenia. Am J Psychiatry 137:801-805, 1980. Herz MI, Szymanski HV, Simon JC: Intermittent medication for stable schizophrenic outpatients: An alternative to maintenance medication. Am J Psychiatry 139:918922, 1982. Hogarty GE, Goldberg SC: The collaborative study group drugs and sociotherapy in the affercare of schizophrenic patients: one-year relapse rates. Arch Gen Psychiatry 28:54-64, 1973. Hogarty GE, Anderson CM, Reiss DJ, Kronblith SJ, Greenwald DP, Javna CD, Madonia MJ: Family psycho-education, social skills training and maintenace chemotherapy in the aftercare treatment of schizophrenia. Arch Gen Pscychiatry 43:633-642, 1986. Hogarty GE, Goldberg SC, et al: The cllaborative study group: Durg and sociotherapy in the affercare of schizophrenic patients. II two year relapse rates. Arch Gen Psychiatry 31:603-608, 1974. Lam DH: Psychological family intervention in schizophrenia: A review of empirical studies. Psychol Med 21 :423-431 , 1991.

Lamb HR, Goerzel V: Discharged mental patients - Are they really in the community? Arch Gen Psychiatry 24:29-34, 1971. Linn MW, Caffey EM, Klett J, Hogarty GE, Lamb HR: Day treatment and psychotropic drugs in the affercare of schizophrenic patients: A Veterans Administrative cooperative study. Arch Gen Psychiatry 36:1055-1066, 1979. Strachan AM: Family intervention for the rehabilitation of schizophrenia: Toward protection and coping. Schizophr Bull 12:678-698, 1986. Tarrier N, Barrowclough C, Vaughn C, Bamrah JS, Porceddu K, Watts S,Freeman H: The community management of schizophrenia: A controlled trial of a behavioural intervention with families to reduce relapse. Br J Psychiatry 153:532-542, 1988. Wallace CJ, Liberman RP: Social skills training for patients with schizophrenia: A controlled clinical trial. Psychiatr Res 15:239-247, 1985. Wyatt RJ: Neuroleptics and the natural course of schizophrenia. Schizophr Bull 17 325-351, 1991.