Anticoagulao Autores 1 Erich Vidal Carvalho 2 Bruno do Valle Pinheiro

Publicao: Set-2005

1 - O que a heparina? Quais so os tipos de heparina existentes? A heparina uma glicosaminoglicana (polissacardeo) com poder anticoagulante. Sua ao resultado da capacidade de inibir a sntese da trombina, necessria para converso do fibrinognio em fibrina. H dois grupos de heparinas disponveis: heparina no-fracionada ou "standard", extrada da mucosa intestinal porcina ou de pulmes bovinos, e a de baixo peso molecular, que so fragmentos da heparina no-fracionada, obtidos por mtodos enzimticos ou de despolimerizao qumica. 2 - Qual a diferena estrutural entre a heparina no-fracionada e a heparina de baixo peso molecular (HBPM)? Da mesma forma que a heparina no-fracionada, as HBPM so glicosaminoglicanas, porm essas ltimas so fragmentos da primeira, obtidos por mtodos enzimticos ou de despolimerizao qumica, resultando em molculas de pesos moleculares mais uniformes, em torno de 5.000 Daltons. J a heparina no fracionada um pool de molculas de pesos variando de 3.000 a 30.000 Daltons. Como o peso molecular tem implicaes na farmacocintica das heparinas, como ser discutido adiante, as HBPM tm efeitos mais previsveis que a no-fracionada. 3 - Quais os mecanismos de ao das heparinas? A heparina liga-se antitrombina III (AT), formando o complexo heparina-AT, que inativa uma srie de protenas da coagulao: fatores IIa (trombina), Xa, IXa, XIa e XIIa. Entre esses fatores, o IIa e o Xa so os mais sensveis inibio. Dentro da cascata da coagulao, essas aes inibem a sntese da trombina, necessria para a converso do fibrinognio em fibrina. Ao inibir a sntese da trombina, a heparina inibe a ativao dos fatores V e VIII por ela induzida. Outro efeito anticoagulante deve-se induo da secreo pelas clulas endoteliais de um inibidor da ao procoagulante do fator tissular VIIa. As HBPM interagem com a antitrombina por uma seqncia de cinco sacardeos, promovendo alterao em sua conformao, o que acelerar a inativao do fator Xa. Essa mesma seqncia existe na heparina no-fracionada, que tambm catalisa a inativao do fator Xa pela antitrombina. J a interao com a antitrombina para catalisar a inativao da trombina depende da presena de uma seqncia de 18 sacardeos, a qual no existe nas HBPM, apenas na heparina nofracionada. Isso explica porque as HBPM no tm importante efeito na inibio da trombina. Assim como a heparina no fracionada, as HBPM tambm induzem a secreo pelas clulas endoteliais de um inibidor do fator tissular VIIa, contribuindo para suas aes antitrombticas. Outras interaes da heparina com clulas endoteliais e plaquetas podem contribuir ainda para seu efeito anticoagulante.

1 Pneumologista do Servio de Pneumologia do Hospital Universitrio da UFJF; Especialista em Pneumologia, titulado pela Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia 2 Professor adjunto do Departamento de Clnica Mdica da UFJF; Doutor em Pneumologia pela UNIFESP Escola Paulista de Medicina.

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4 - Quais so as principais caractersticas farmacolgicas das heparinas? As principais caractersticas farmacolgicas das heparinas esto resumidas na tabela 1. Tabela 1. Caractersticas farmacocinticas das heparinas Heparina no-fracionada HBPM As HBPM no so absorvidas no No absorvida no intestino, intestino, devendo ser devendo ser administrada de administradas de forma forma parenteral, por via parenteral. A via de subcutnea ou endovenosa. administrao a subcutnea. Em funo de seus menores pesos moleculares, as HBPM Liga-se a vrias protenas ligam-se em menor intensidade plasmticas, bem como s s protenas plasmticas, bem clulas endoteliais e como s clulas endoteliais e macrfagos. Essas ligaes so macrfagos. Essas menores responsveis, em parte, pelas ligaes so responsveis, em variaes nas respostas parte, pelas menores variaes clnicas s doses de heparina. nas respostas clnicas s doses de HBPM. A principal via de eliminao das A maior parte da heparina HBPM a renal, sendo degradada pelo sistema necessrios ajustes de doses em reticuloendotelial, sendo uma pacientes com insuficincia menor frao eliminada pelos renal. Como a HBPM no se liga rins. Pequenas dosagens no aos macrfagos, elas no so degradadas so eliminadas na eliminadas pelo sistema retculourina. endotelial. Imediato quando administrada por via endovenosa, podendo 1 a 2 horas quando administrada levar de 1 a 2 horas quando por via subcutnea. administrada por via subcutnea. Varia em funo da dose administrada (por exemplo, 30, 60 e 150 minutos, aps doses endovenosas de 25, 100 e 400 Aproximadamente o dobro em u/kg). Encontra-se aumentada relao no-fracionada, em pacientes com cirrose variando de 3 a 6 horas aps heptica e insuficincia renal sua administrao subcutnea. crnica e reduzida em pacientes com tromboses extensas e/ou embolia pulmonar.

Absoro

Circulao

Eliminao

Inicio de ao

Meia-vida

5 - Quais so as implicaes clnicas das diferenas entre a heparina de baixo peso molecular (HBPM) e a no fracionada(HNF)? A principal diferena entre as HBPM e a HNF, decorrente das diferenas farmacolgicas entre elas, a ao anticoagulante mais previsvel aps a administrao da HBPM. A menor ligao da HBPM s protenas plasmticas e ao endotlio aumenta sua biodisponibilidade. Como as protenas plasmticas s quais a HNF se liga podem ter suas concentraes aumentadas na vigncia de doenas agudas (ex: fibronectina) ou de fenmenos trombticos (ex: fator plaquetrio 4 e fator de Von Willebrand) e como somente a HNF livre exercer seu efeito anticoagulante, doses diferentes de HNF podem ser necessrias em diferentes condies clnicas. A menor ligao da HBPM aos www.pneumoatual.com.br ISSN 1519-521X

macrfagos, impedindo sua via de eliminao pelo sistema retculo-endotelial, aumenta sua meiavida e permite sua administrao em intervalos maiores. 6 - Como deve ser monitorada a anticoagulao com a heparina no-fracionada (HNF)? Em funo da grande variao na resposta anticoagulante administrao de HNF, esta deve ser monitorada laboratorialmente com medidas do TTPA (tempo de tromboplastina parcial ativado). O TTPA deve ser medido aps seis horas do incio da heparinizao e, a seguir, a cada seis horas. Aps duas medidas seguidas dentro da faixa teraputica desejada, ou seja, entre 1,5 e 2,5 vezes o valor do testemunho, a medida do TTPA pode ser feita a cada 24 horas. 7 - Como deve ser monitorada a anticoagulao com a heparina de baixo peso molecular (HBPM)? Em funo de seu efeito ser previsvel, no h necessidade de se monitorar laboratorialmente a anticoagulao com as HBPM, exceto em condies especiais, tais como obesidade, pacientes com peso muito abaixo ou acima do normal (menos de 30 e mais de 100 kg para alguns autores) e insuficincia renal crnica. Via de regra, a anticoagulao com HBPM feita com doses fixas, calculadas por quilo de peso e administradas por via subcutnea. 8 - Como anticoagular o paciente com a heparina no fracionada (HNF)? A heparinizao pode ser feita pelas vias subcutnea ou endovenosa, esta por infuso contnua ou administrao intermitente. Embora a administrao intermitente da heparina, endovenosa ou subcutnea, seja possvel, sua monitorao mais difcil e os riscos de sangramento ou de anticoagulao insuficiente so maiores. Sendo assim, descreveremos inicialmente apenas a anticoagulao venosa contnua, que acreditamos ser a ideal, em dois esquemas possveis, um com doses baseadas no peso do paciente e um com doses empricas. O esquema com doses empricas mais simples e tem resultados satisfatrios, podendo ser adotado no dia-a-dia. Qualquer que seja o esquema adotado, ele ser baseado nos resultados do TTPA, pois a heparina no-fracionada apresenta caractersticas farmacolgicas que tornam imprevisveis os seus resultados em diferentes pacientes (a administrao de uma dose fixa de heparina no garante a anticoagulao do paciente). Heparinizao com doses baseadas no peso do paciente Dose inicial de 80 u/kg, endovenosa Infuso contnua de 18 u/kg/hora Dose ajustada segundo resultado de TTPA colhido a cada 6 horas: TTPA < 1,2 do valor do testemunho novo bolus de 80 u/kg IV, aumento da infuso contnua em 4 u/kg/h TTPA entre 1,2 e 1,5 novo bolus de 40 u/kg IV, aumento da infuso contnua em 2 u/kg/h TTPA entre 1,5 e 2,3 manter a infuso sem alteraes TTPA entre 2,4 e 3,0 reduo da infuso contnua em 2 u/kg/h TTPA acima de 3,0 interrupo da infuso contnua por 1 hora seguida de reduo da infuso contnua de 3 u/kg/h Aps dois resultados de TTPA na faixa teraputica, o exame passa a ser realizado a cada 24 horas. Se o TTPA sair da faixa teraputica, retorna-se para o esquema acima. Heparinizao com doses empricas Dose inicial de 5.000 u endovenosa Infuso contnua de 1250 u/h Dose ajustada segundo resultado do TTPA colhido a cada 6 horas: TTPA < 1,5 do valor do testemunho novo bolus de 5.000 u IV, aumento da infuso contnua em 250 u/h TTPA entre 1,2 1,5 aumento da infuso contnua em 250 u/h TTPA entre 1,5 2,3 manter a infuso sem alteraes TTPA entre 2,4 3,0 reduo da infuso contnua em 250 u/h www.pneumoatual.com.br ISSN 1519-521X

TTPA acima de 3,0 interrupo da infuso contnua por 1 hora seguida de reduo da infuso contnua de 250 u/h Aps dois resultados de TTPA na faixa teraputica, o exame passa a ser realizado a cada 24 horas. Se o TTPA sair da faixa teraputica, retorna-se para o esquema acima. A posologia em crianas a seguinte: Ataque: 50 u/kg, IV. 2 Manuteno: 20.000 u/m /24h, IV em infuso contnua. A heparina deve ser mantida por um mnimo de cinco dias e no deve ser suspensa at que se atinjam nveis adequados de anticoagulao oral. 9 - Pode haver resistncia administrao de heparina no fracionada (HNF)? Sim, alguns pacientes no atingem a faixa teraputica do TTPA com doses habituais de HNF. A resistncia heparina definida quando doses acima de 35.000 u/dia so necessrias, fato que ocorre em at 25% dos pacientes com tromboembolia venosa. Os fatores que podem determinar resistncia heparina so: deficincia de antitrombina; aumento da depurao da heparina; elevao dos nveis de protenas sricas que se ligam heparina; nveis aumentados de fator VIII, fibrinognio, ambos ocorrendo durante doenas agudas e gravidez; nveis aumentados de fator plaquetrio 4; administrao concomitante de nitroglicerina (controverso). Nesses casos, a monitorizao da anticoagulao no deveria ser feita pelo TTPA, mas pela concentrao da heparina anti-Xa, sobretudo em pacientes com alto risco para sangramento. A concentrao da heparina anti-Xa deve ser mantida entre 0,35 e 0,70 u/ml. Infelizmente, em nosso meio, esse exame raramente disponvel. 10 - Como deve ser preparada a soluo para administrao venosa contnua da heparina no fracionada? Sugesto de preparo da soluo de infuso de heparina Soro glicosado 5% - 250ml Heparina standard - 5 ml (25.000 u) 1ml (= 20 gotas ou = 60 microgotas) = 100 u Obs: a soluo deve ser trocada ou agitada pelo menos a cada 6 horas, para evitar a precipitao da heparina no frasco. 11 - Como pode ser feita a administrao subcutnea de doses teraputicas de heparina no-fracionada (HNF)? A administrao subcutnea da heparina mais difcil de ser controlada, com risco aumentado de se ter o paciente com nveis de anticoagulao maiores ou menores do que os desejados. Alm disso, o incio de ao anticoagulante no ser imediato, como na administrao endovenosa, demorando de 1 a 2 horas. Exemplificando, em estudo publicado no NEJM em 1986, comparando a administrao subcutnea ou endovenosa contnua de doses dirias fixas de heparina (30.000 u) para o tratamento de trombose venosa profunda, aps 24 horas, apenas 37% dos pacientes que receberam a heparina por via subcutnea apresentavam o TTPA na faixa teraputica. Entre os pacientes tratados por via endovenosa contnua, essa taxa foi de 71%. Optando-se pela via subcutnea, a dose diria inicial deve ser de 30.000 u, fracionada em duas a quatro aplicaes. Essa dose deve ser precedida pela administrao de uma dose de ataque de 5.000 u endovenosa. O controle do TTPA e os ajustes subseqentes das doses so semelhantes aos descritos na administrao endovenosa.

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12 - Como anticoagular o paciente com a heparina de baixo peso molecular (HBPM)? As heparinas de baixo peso molecular que dispomos no momento so a nadroparina, a enoxiparina e a dalteparina. A posologia de cada uma delas est ilustrada na tabela 2. Tabela 2. Posologia das HBPM no tratamento da TEP Posologia Nadroparina Enoxiparina Dalteparina 225 unid/kg/dia, subcutnea, de 12/12 horas (cada 0,3 cc 3075 unidades) 2 mg/kg/dia, subcutnea, de 12/12 horas (cada 0,2 cc 20 mg) 200 unid/kg/dia, subcutnea, de 12/12 horas (1 ampola 10 ml 10.000 unidades)

No h necessidade de se monitorar a anticoagulao dos pacientes, pois as caractersticas farmacocinticas e farmacodinmicas das HBPM garantem que, com as doses preconizadas, a anticoagulao ser obtida. Devem ser administradas pelo mesmo tempo que se administra a nofracionada e o incio do anticoagulante oral tambm segue as mesmas normas. 13 - Como anticoagular pacientes obesos ou com menos de 35 kg com heparina de baixopeso molecular (HBPM)? Certamente a utilizao de doses de HBPM calculadas a partir do peso real destes pacientes poderia resultar em doses altas, entre os obesos, e baixas, entre os com peso abaixo do normal. Por outro lado, no h estudos mostrando a eficcia de se usar doses de HBPM calculadas a partir do peso ideal dos pacientes. Recomenda-se hoje que, nesta populao, optando-se pelo uso da HBPM, sua ao anticoagulante deva ser monitorada, pelo menos nos primeiros dias. Estabelecendo-se a dose ideal, o tratamento pode prosseguir sem a necessidade de monitoraes repetidas. A forma mais difundida de se monitorar a anticoagulao com HBPM a dosagem dos nveis de anti-Xa, que deve ser feita aps quatro horas da administrao subcutnea do medicamento. Os nveis ideais so entre 0,6 e 1,0 UI/ml, nos pacientes recebendo HBPM a cada 12 horas e entre 1,0 e 2,0 UI/ml naqueles recebendo HBPM a cada 24 horas. Vale a pena lembrar que as HBPM no alargam o TTPA, que, portanto, no serve para monitorar seus efeitos. Na impossibilidade de dosagem dos nveis de anti-Xa, a anticoagulao desses pacientes com heparina no-fracionada parece ser a opo mais acertada. 14 - Como anticoagular pacientes com insuficincia renal com heparina de baixo-peso molecular (HBPM)? Ao contrrio da heparina no-fracionada, as HBPM so eliminadas basicamente pelos rins. Na vigncia de insuficincia renal (depurao da creatinina < 30 ml/mln), a eliminao da HBPM fica comprometida e ajustes nas doses so necessrios. A forma mais difundida de se monitorar a anticoagulao com HBPM a dosagem dos nveis de anti-Xa, que deve ser feita aps quatro horas da administrao subcutnea do medicamento. Entre os pacientes com insuficincia renal, a HBPM deve ser administrada por via subcutnea a cada 12 horas e os nveis ideais so entre 0,6 e 1,0 UI/ml. Vale a pena lembrar que as HBPM no alargam o TTPA que, portanto, no serve para monitorar seus efeitos. Na impossibilidade de dosagem dos nveis de anti-Xa, a anticoagulao desses pacientes com heparina no fracionada parece ser a opo mais acertada. 15 - Quais so as principais indicaes teraputicas das heparinas na prtica clnica? Tratamento da trombose venosa profunda indicao absoluta. Tratamento da tromboembolia pulmonar indicao absoluta. Angina instvel e infarto miocrdico sem onda Q a heparina, sobretudo em associao com a aspirina, reduz os riscos de infarto e bito; www.pneumoatual.com.br ISSN 1519-521X

Infarto agudo do miocrdio em pacientes no submetidos, por algum motivo, a terapia tromboltica ou angioplastia, a heparina reduz os riscos de reinfarto e de formao de trombos murais. Terapia seqencial aps trombolticos no infarto agudo do miocrdio indicao hoje questionada, pois os pequenos benefcios da associao da heparina so superados pela maior incidncia de sangramento. Durante angioplastia coronariana para evitar a ocluso precoce por trombose. Aps o procedimento, atualmente, o uso da associao da aspirina com a ticlopidina ou com o clopidogrel tem substitudo a heparinizao. Outras indicaes coagulao intravascular disseminada, durante cirurgias cardiovasculares com circulao extracorprea, durante cirurgias vasculares.

16 - H evidncias para se realizar o tratamento da tromboembolia pulmonar com heparina de baixo peso molecular (HBPM)? Sim. J existem estudos suficientes comprovando a eficcia e a segurana de se tratar tanto a trombose venosa profunda (TVP), quanto a tromboembolia pulmonar (TEP), com heparina de baixo peso molecular. Em funo das facilidades de suas utilizaes em comparao com a heparina no fracionada, elas constituem boas opes para o tratamento dessas condies clnicas. Entretanto, alguns pontos precisam de destaque: nos estudos com HBPM para tratamento de TEP, os pacientes com quadros macios, com indicao para trombolticos, so excludos. Portanto, para pacientes instveis, optando-se ou no pelo uso de trombolticos, a anticoagulao subseqente deve ser feita com HNF e warfarina. Conforme j discutido, a utilizao das HBPM em pacientes obesos ou com pesos muito abaixo do ideal e naqueles com insuficincia renal requer a monitorao laboratorial dos nveis de anti-Xa. Quando esse exame no est disponvel, a utilizao da heparina nofracionada prefervel. 17 - Quais as indicaes e como feita a profilaxia de trombose venosa profunda (TVP) com a heparina no fracionada (HNF)? A heparina no-fracionada (HNF), administrada pela via subcutnea eficaz na profilaxia da tromboembolia venosa em diversas condies clnicas e cirrgicas. Os esquemas recomendados para as principais condies esto descritos na tabela 3. Tabela 3. Propostas de profilaxia de trombose venosa profunda Condio Recomendao Pacientes internados por condies clnicas, com 5.000 u de HNF subcutnea a cada 8 ou 12 mais de 40 anos e restritos ao leito horas. Pacientes com acidente vascular cerebral 5.000 u de HNF subcutnea a cada 8 ou 12 isqumico, com paralisia de membros inferiores horas. HNF subcutnea a cada 8 horas, em doses ajustadas para manter o TTPA ao redor de 1,5 vezes o testemunho. Outras possibilidades Pacientes com trauma raquimedular evoluindo incluem heparina de baixo peso molecular (ex: com paraplegia ou tetraplegia enoxiparina 20 mg a cada 12 horas ou doses equivalentes da nadroparina ou dalteparina) e warfarina, em doses ajustadas para manter a RNI ao redor de 2. Cirurgias de baixo risco para trombose venosa No h necessidade de profilaxia (cirurgias pequenas, em pacientes com menos medicamentosa, apenas orientao de de 40 anos e sem outros fatores de risco para deambulao precoce. trombose venosa) Cirurgias de moderado risco para trombose 5.000 u de HNF subcutnea 2 horas antes da www.pneumoatual.com.br ISSN 1519-521X

venosa (grandes cirurgias, ou qualquer cirurgia cirurgia e depois a cada 12 horas. em paciente com mais de 40 anos, sem outro fator de risco para trombose venosa) Cirurgias de alto risco para trombose venosa (grandes cirurgias em pacientes com mais de 40 5.000 u de HNF subcutnea 2 horas antes da cirurgia e depois a cada 8 horas. anos e com fatores de risco adicionais para trombose venosa) 5.000 u de HNF subcutnea 2 horas antes da cirurgia e depois a cada 8 horas associada, se Cirurgias de altssimo risco para trombose possvel, a compresso pneumtica intermitente venosa (grandes cirurgias em pacientes com de membros inferiores. Outras possibilidades mais de 40 anos e que apresentem episdio incluem heparina de baixo peso molecular (ex: prvio de tromboembolia venosa, ou neoplasia, enoxiparina 20 mg a cada 12 horas ou doses ou cirurgia ortopdica, ou fratura de quadril, ou equivalentes da nadroparina ou dalteparina) e AVC ou leso da medula espinhal) warfarina, em doses ajustadas para manter a RNI entre 2 e 3. O uso de heparina no fracionada pode no ser suficiente. Idealmente deve-se usar heparina de Cirurgias para prtese total de joelho baixo peso molecular (ex: enoxiparina 20 mg a cada 12 horas ou doses equivalentes da nadroparina ou dalteparina). O uso de heparina no fracionada pode no ser suficiente. Idealmente deve-se usar heparina de baixo peso molecular (ex: enoxiparina 20 mg a Cirurgias de quadril cada 12 horas ou doses equivalentes da nadroparina ou dalteparina) ou warfarina, em doses ajustadas para manter a RNI entre 2 e 3. Compresso pneumtica intermitente de membros inferiores associada ou no a meias Cirurgias intracranianas elsticas. Na impossibilidade dessas medidas, a heparina subcutnea, 5.000 u a cada 12 horas, pode ser uma alternativa. 18 - Quais as indicaes de profilaxia de trombose venosa com heparinas de baixo peso molecular (HBPM) e quais as suas vantagens em relao heparina no fracionada? Sempre que se tem indicao de profilaxia de trombose venosa com heparina, essa pode ser feita com HBPM. Na tabela 4 esto descritas essas indicaes e so apontadas algumas peculiaridades de se fazer a profilaxia com HBPM em relao heparina no fracionada (HNF). Tabela 4. Utilizao das HBPM na profilaxia de trombose venosa Vantagens em relao HNF Mesma eficcia que HNF, com a vantagem de dose nica Cirurgia geral diria. Mais eficaz do que HNF em doses habituais. Mais eficaz do Cirurgia ortopdica que warfarina em pacientes submetidos a grandes cirurgias de joelho, no h necessidade de monitorizao. Efetiva, enquanto doses habituais da HNF no o so e doses Trauma raquimedular maiores aumentam os riscos de sangramento. Politrauma Mais eficaz do que HNF. Mesma eficcia que HNF, com a vantagem de dose nica Condies clnicas diria. Indicaes

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19 - Quais so as posologias das principais heparinas de baixo peso molecular (HBPM) na profilaxia da TVP? Tabela 5. Posologia das principais HBPM na profilaxia de trombose venosa Indicaes Posologias Dalteparina 2.500u 1-2h antes da cirurgia e 1 x/dia aps a cirurgia Enoxiparina 2.000u 1-2h antes da cirurgia e 1 x/dia aps a cirurgia Cirurgia geral de baixo risco Nadroparina 3.100u 1-2h antes da cirurgia e 1 x/dia aps a cirurgia Dalteparina 5.000u 10-12h antes da cirurgia e 1 x/dia aps a cirurgia Enoxiparina 4.000u 10-12h antes da cirurgia e 1 x/dia aps a Cirurgia geral de alto risco cirurgia Nadroparina 6.200u 10-12h antes da cirurgia e 1 x/dia aps a cirurgia Dalteparina 5.000u 8-10h antes da cirurgia e 1 x/d, iniciando 12h aps Cirurgia ortopdica Enoxiparina 3.000u 2 x/dia ou 4.000u 1 x/d, iniciando 12h antes Nadroparina 40u/kg 2h antes e 1x/dia depois da cirurgia por 3 dias. Depois aumentar para 60 u/kg 1x/dia Dalteparina 5.000 u 2 x/dia Trauma raqui-medular Enoxiparina 3.000 u 2 x/dia Nadroparina 6.200 u 2 x/dia Dalteparina 5.000 u 2 x/dia Politrauma Enoxiparina 3.000 u 2 x/dia Nadroparina 6.200 u 2 x/dia Dalteparina 2.500 u 1 x/dia Condies clnicas Enoxiparina 2.000 u 1 x/dia Nadroparina 3.100 u 1 x/dia 20 - Quais so as principais complicaes relacionadas ao uso das heparinas? Hemorragias; trombocitopenia; osteoporose: pode ocorrer com o uso prolongado da heparina (acima de trs meses); alteraes discretas na funo heptica (elevaes de transaminases, bilirrubinas e fosfatase alcalina); hiperpotassemia; alteraes alrgicas; inibio da secreo de aldosterona. 21 - Quais so os fatores que potencializam o risco de sangramento durante o tratamento com heparina? Algumas variveis associam-se a maior risco de sangramento com heparina: dose de heparina: doses dirias maiores associam-se a maiores riscos; resposta do paciente: embora alguns autores relatem associao entre nveis maiores de TTPA e sangramento durante a heparinizao, essa correlao no est totalmente definida; forma de administrao da heparina: a administrao intermitente, sobretudo pela via subcutnea, apresenta maior risco de sangramento em relao venosa contnua; outros fatores relacionados ao paciente: comorbidades: (doena pptica, neoplasias, insuficincia renal aguda, doena heptica, coagulopatia); etilismo; www.pneumoatual.com.br ISSN 1519-521X

uso concomitante de aspirina; idade acima de 65 anos; sexo feminino (controverso).

22 - Como reverter a anticoagulao de pacientes em uso de heparina no fracionada (HNF) e heparina de baixo peso molecular (HBPM)? Os efeitos da HNF administrada endovenosamente desaparecem em poucas horas aps sua suspenso. Sendo assim, sangramentos leves e superficiais no requerem tratamentos especiais, apenas a suspenso do anticoagulante. Nos sangramentos mais graves, a reverso da heparinizao feita com sulfato de protamina. Cada 1 mg de protamina reverte 100 u de heparina. A dose usual de 50 mg de protamina em infuso venosa de 10 minutos, dose que seria suficiente para reverter os efeitos de 5.000 u de heparina administrada por via endovenosa. Os efeitos colaterais da protamina so raros: anafilaxia (mais comum em diabticos que recebem insulina), hipertenso pulmonar e insuficincia ventricular direita, hipotenso, neutropenia transitria. Em doses elevadas as HBPM apresentam algum efeito sobre a antitrombina e podem alargar o TTPA. Esse efeito neutralizado pela protamina. J a inativao do efeito sobre o fator Xa incompleta. No se sabe ao certo, do ponto de vista clnico, o impacto da utilizao da protamina nas complicaes hemorrgicas em pacientes usando HBPM, mas ela sempre recomendada nessas situaes. A dose de protamina de 1 mg para cada 100 UI de anti-Xa. 23 - Como se d a trombocitopenia induzida pela heparina? A trombocitopenia induzida pela heparina mediada por anticorpos da classe IgG, produzidos contra o complexo formado pela ligao da heparina ao fator 4 plaquetrio, pequeno peptdeo armazenado dentro das plaquetas e liberado durante a heparinizao. A plaquetopenia resultante da ativao e consumo das plaquetas pelo complexo IgG-heparina-fator 4 e associa-se a fenmenos trombticos venosos e arteriais. A trombocitopenia induzida por heparina caracterizada quando os valores de plaquetas caem para menos de 50% dos valores basais, 3 mesmo que isso resulte na manuteno da contagem de plaquetas acima de 150.000/mm . Clinicamente, comum o surgimento de equimoses nos locais de administrao da droga. A trombocitopenia ocorre em uma incidncia que varia de 0% a 30% em diferentes estudos, sendo que em 1% a 2% a queda das plaquetas progressiva e o risco de fenmenos trombticos maior. Ela tipicamente ocorre aps uma semana do incio da heparina (entre cinco e dez dias). Em pacientes que usaram anteriormente heparina, sobretudo nas ltimas trs semanas e no mximo nos ltimos 100 dias, a plaquetopenia pode ocorrer j no primeiro dia, em virtude da presena de anticorpos ainda circulantes. Aps esse perodo, com o desaparecimento dos anticorpos, o risco de recorrncia da plaquetopenia com a utilizao de heparina pequeno. As HBPM tambm podem causar trombocitopenia, embora com uma freqncia menor do que a no-fracionada (HNF). Entretanto, a troca da HNF pela HBPM est contra-indicada na vigncia de plaquetopenia induzida por heparina, pois a formao de anticorpos pode manter-se e os riscos de fenmenos trombticos secundrios a eles so altos (necrose de pele, gangrena de extremidades, embolia pulmonar, infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral). 24 - Qual a conduta frente a trombocitopenia induzida pela heparina? Sabendo-se desta potencial complicao, o nmero de plaquetas deve ser monitorado freqentemente durante as duas primeiras semanas de heparinizao, mesmo quando essa usada em doses profilticas. Identificando-se redues nesses valores, a monitorao deve passar a ser diria. O tratamento da plaquetopenia por heparina sempre se baseou na suspenso da medicao, 3 considerando-se, em geral, o valor de 100.000/mm como ponto de corte abaixo do qual ela suspensa. Entretanto, na vigncia de fenmenos tromboemblicos associados ao quadro (necrose de pele, gangrena de extremidades, embolia pulmonar, infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral), outro anticoagulante deve ser mantido. Nesses casos, o uso isolado da warfarina parece www.pneumoatual.com.br ISSN 1519-521X

no ser seguro, com risco significativo de gangrena venosa de membros. Os autores recomendam a associao da warfarina com outro anticoagulante, sobretudo o danaparide (orgaran ). 25 - As heparinas podem ser usadas durante a gestao? Sim, elas no ultrapassam a barreira placentria, no sendo associadas a malformaes ou sangramento no feto. Como os anticoagulantes orais no podem ser usados na gravidez, as heparinas so a opo teraputica durante toda a gestao. 26 - Qual o mecanismo de ao da warfarina sobre a coagulao? A vitamina K, em sua forma reduzida vitamina KH2, um cofator essencial para a ativao de protenas da coagulao, os chamados fatores da coagulao vitamina K-dependentes: protrombina, fator VII, fator IX e fator X. A warfarina inibe as enzimas responsveis pela converso da vitamina K epxido em vitamina KH2, determinando a depleo desta, com conseqente reduo da sntese dos fatores da coagulao vitamina K-dependentes. A warfarina, pelo mesmo mecanismo de reduo dos nveis de vitamina KH2, inibe a sntese das protenas C e S, protenas com ao anticoagulante. Esses efeitos determinariam uma ao prcoagulante, a qual no ocorre, entretanto, em funo da inibio da sntese dos fatores da coagulao vitamina K-dependentes. 27 - Quais so as caractersticas farmacocinticas de importncia clnica da warfarina? Absoro oral rpida, atingindo a concentrao plasmtica mxima em 90 minutos. Meia-vida de 36 a 42 horas. Circula ligada s protenas plasmticas, sobretudo albumina. Metabolismo heptico pelo sistema enzimtico do citocromo P450. Excretada principalmente na urina, sob a forma de metablitos inativos. Uma pequena frao, tambm de metablitos inativos, excretada pelas fezes. Durao da ao de dois a cinco dias. 28 - Como deve ser monitorado o tratamento anticoagulante com a warfarina? A monitorao da anticoagulao com a warfarina feita com a determinao do tempo de protrombina (TP), analisado sempre em relao ao TP de um plasma de controle ou testemunho. O teste deve ser feito em jejum, 8 a 14 horas aps a ltima dose. O TP alarga-se com a reduo dos nveis de fibrinognio, fator V e os fatores vitamina K-dependentes II, VII e X, estes trs ltimos inibidos pela warfarina. Alguns fatores podem influenciar os resultados do TP: mtodos de coleta, transporte e armazenamento antes da realizao do exame; sensibilidade do reagente (tromboplastina) utilizado; mtodo de deteco do cogulo; plasma utilizado como controle. Entre esses fatores, a presena de reagentes com diferentes sensibilidades j foi causa de problemas com o uso da warfarina. Os reagentes usados nos EUA eram menos sensveis do que aqueles usados na Europa, levando utilizao de doses maiores que as necessrias e aumentando os riscos de sangramento. Para uniformizar esses resultados, foi criada a RNI (relao normatizada internacional), que corrige os resultados do TP segundo a sensibilidade do reagente utilizado. Sendo assim, o conceito de se controlar a anticoagulao mantendo-se o TP de 1,4 a 2,5 vezes o valor do testemunho foi substitudo pela manuteno da RNI, na maior parte das condies clnicas onde h indicao de anticoagulao, entre 2 e 3.

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29 - Quais so os nveis de RNI recomendados nas principais condies clnicas em que a anticoagulao est indicada? Tabela 6. Nveis de RNI recomendados em diferentes condies clnicas Indicaes RNI Profilaxia de trombose venosa em cirurgias de alto risco 2,0 3,0 Tratamento de trombose venosa profunda 2,0 3,0 Tratamento de tromboembolia pulmonar 2,0 3,0 Preveno de embolia sistmica Valva cardaca biolgica Doena valvar cardaca 2,0 3,0 Fibrilao atrial Infarto agudo do miocrdio - miocardiopatia Valva cardaca metlica 2,5 3,5 30 - Como deve ser iniciada a anticoagulao com a warfarina? Nas condies clnicas em que se deseja um rpido efeito anticoagulante, como nos tratamentos das tromboses venosas profundas e das tromboembolias pulmonares, a warfarina deve ser iniciada junto com a heparina. A warfarina, por agir inibindo a sntese dos fatores da coagulao dependentes da vitamina K (fatores II, VII, IX e X), no determina anticoagulao imediata. Seu efeito surge apenas aps o desaparecimento da circulao dos fatores j previamente sintetizados, o que ocorre em at 72 horas em relao aos fatores VII e IX, mas que pode levar mais de 96 horas em relao protrombina, sendo a inibio deste ltimo crucial para o efeito antitrombtico. Em uma fase inicial, por inibir tambm a sntese das protenas C e S, que tm uma vida mais curta que os fatores da coagulao, a warfarina tem um paradoxal efeito pr-trombtico, embora de importncia clnica discutvel. Por isso, a anticoagulao deve ter obrigatoriamente um perodo de superposio de heparina e anticoagulante oral de no mnimo quatro dias. Em pacientes instveis, com possibilidade de serem submetidos a procedimentos invasivos, como traqueostomia, punes venosas profundas, inseres de cateteres, bipsias ou cirurgias, o incio da warfarina protelado, pois a reverso de seu efeito mais difcil do que a simples reverso da heparinizao. Nas condies clnicas em que o tratamento no urgente, por exemplo, na fibrilao atrial crnica, a warfarina pode ser iniciada ambulatorialmente, na dose de 5 mg por dia, com ajustes subseqentes, se necessrios, para a manuteno da RNI na faixa teraputica. A warfarina deve ser administrada em dose nica, idealmente s 18 horas, para que o controle do RNI seja feito com sangue colhido pela manh, em jejum e aps aproximadamente 12 a 14 horas da ltima dose. 31 - Quais so as principais interaes medicamentosas com a warfarina? Drogas que diminuem os efeitos da warfarina: colestiramina: diminui a absoro e aumenta a eliminao; fenobarbital, fenitona, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina, uso crnico de lcool (sem cirrose heptica), tabagismo: aumentam o metabolismo heptico da warfarina; azatioprina, ciclosporina, dicloxacilina: h relatos na literatura de reduo dos efeitos da warfarina. Drogas que aumentam os efeitos da warfarina: amiodarona, dissulfiram, lcool (ingesto aguda), fluconazol, cimetidina, omeprazol, fenilbutazona, sulfas, propafenona, quinolonas, tamoxifen, disopiramida: diminuem o metabolismo heptico da warfarina; antiinflamatrios no-hormonais: liberam a varfarina ligada albumina (pouca importncia clnica em termos de aumentar o RNI, mas deve-se lembrar do potencial de leso gstrica e a ao anti-plaquetria dessas drogas, aumentando o risco de hemorragia digestiva); antibiticos: alteram a flora intestinal e diminuem a sntese de vitamina K. www.pneumoatual.com.br ISSN 1519-521X

32 - H necessidade de ajuste de doses da warfarina em indivduos com insuficincia renal ou heptica? Na insuficincia heptica, como era de se esperar, o efeito anticoagulante da warfarina mais intenso, justificando o uso de doses menores e controles mais freqentes de RNI, que dever ser mantido nas faixas teraputicas normalmente recomendadas. J na insuficincia renal, no h necessidade de ajustes de doses, visto que os metablitos eliminados pelos rins so inativos. 33 - A anticoagulao com warfarina em pacientes idosos requer cuidados especiais? Sim, a depurao da warfarina diminui com a idade, sobretudo aps 60 anos, fazendo com que a dose necessria para se atingir a faixa teraputica seja menor. Alm disso, os idosos tm mais freqentemente condies clnicas que podem interferir com a resposta warfarina, como, por exemplo, o uso de outros medicamentos e a presena de co-morbidades que podem aumentar o risco de complicaes hemorrgicas (ex.: doena pptica ou neoplasias). Em funo dessas consideraes, no idoso, a dose inicial dever ser menor e a monitorizao da RNI mais freqente. Por exemplo, como sugesto, a dose inicial pode ser de 2,5 mg, com controles dirios de RNI at que se atinja a faixa teraputica. A seguir, o controle pode ser semanal no primeiro ms e, depois, a cada 15 dias. 34 - Quais so as condies clnicas que interferem sobre os efeitos da warfarina? Alteraes dietticas dietas ricas em vitamina K reduzem a resposta warfarina (ex: dietas para reduo de peso ricas em vegetais, suplementos alimentares ricos em vitamina K, dietas parenterais com vitamina K); dietas pobres em vitamina K potencializam a resposta warfarina (ex: dietas enterais ou parenterais sem vitamina K). Reduo da absoro da vitamina K sndromes de m absoro de gorduras; colestases. Estados hipermetablicos: aumentam o catabolismo dos fatores da coagulao vitamina K dependentes febre; hipertiroidismo. Insuficincia heptica: diminui a sntese dos fatores da coagulao. 35 - H resistncia gentica aos efeitos da warfarina? Sim, alguns pacientes apresentam resistncia hereditria warfarina, necessitando de doses de 5 a 20 vezes maiores que as habituais para obterem os nveis de anticoagulao desejados. A alterao gentica, cujo mecanismo de transmisso no est definido, reduz a afinidade dos receptores warfarina, visto que nveis plasmticos mais elevados so necessrios para alcanar os efeitos teraputicos. 36 - A warfarina pode ser usada durante a gravidez? No, a gravidez contra-indicao absoluta para o uso da warfarina. Malformaes fetais, sobretudo hipoplasia nasal e anormalidades em sistema nervoso central, podem ocorrer com o seu uso em qualquer perodo da gestao. Alm disso, hemorragias fetais ou neonatais e bito intrauterino podem ocorrer mesmo com nveis maternos de anticoagulao normais. Quando h indicao de anticoagulao durante a gravidez, ela dever ser feita com heparina nofracionada ou com heparina de baixo peso molecular. 37 - Quais so os fatores associados a maior risco de sangramento com o uso da warfarina? Intensidade da anticoagulao h aumento exponencial no risco de sangramento quando a RNI est acima de 5. Nveis de RNI entre 2 e 3 so habitualmente seguros. Caractersticas dos pacientes www.pneumoatual.com.br ISSN 1519-521X

histria de sangramento prvio, sobretudo gastrintestinal principal fator preditor de ocorrncia de sangramento; antecedente de acidente vascular enceflico; outras co-morbidades insuficincia renal, anemia, hipertenso; idade no h consenso se a idade avanada por si s um fator de risco para a ocorrncia de sangramento; uso de medicamentos que aumentam o efeito anticoagulante da warfarina ou que predispem a sangramento (ex: aspirina e outros antiinflamatrios). Periodicidade da monitorao do RNI a monitorao mais freqente da RNI diminui o risco de sangramento, pois reduz o tempo em que o paciente eventualmente ficaria exposto a nveis supranormais de RNI. Esse fator torna-se mais importante na medida em que outros fatores de risco para sangramento esto presentes. 38 - Quais so as complicaes no hemorrgicas relacionadas ao uso da warfarina? As complicaes no hemorrgicas com a warfarina so raras: necrose de pele ocorre entre o terceiro e oitavo dia de tratamento e causada por trombose de capilares e vnulas do tecido adiposo subcutneo. H uma associao com a deficincia da protena C e, menos comumente, com a deficincia da protena S, embora possa ocorrer em indivduos sem essas alteraes; surgimento de reas de colorao azulada na superfcie plantar ou na lateral dos pododctilos, s vezes dolorosas; alopcia; urticria; dermatite; febre; sintomas gastrintestinais nuseas, diarria, dor abdominal, anorexia. 39 - Como reverter os efeitos anticoagulantes da warfarina? A tabela 7 sugere um esquema de reverso da anticoagulao com warfarina:
Tabela 7. Reverso da anticoagulao com warfarina Situao clnica Conduta RNI entre 3 e 5, sem sangramento ou necessidade Suspender a warfarina, repetir a RNI a cada 48 h, de reverso rpida para cirurgia. retornar com a metade da dose quando a RNI atingir a faixa teraputica. RNI entre 5 e 9, sem sangramento, ou necessidade Suspender a warfarina. Vit K 1 a 2,5 mg, VO. Repetir a de reverso rpida para cirurgia. RNI em 24 h. Se esta estiver acima de 6, fazer 1 a 2 mg VO de Vit K. Repetir esse procedimento at que a RNI fique menor que 5, passando a seguir s orientaes da situao acima. RNI entre 3 e 9, sem sangramento, com Suspender a warfarina. Vit K 4 mg, VO, com necessidade de reverso rpida para cirurgia. expectativa de reduo da RNI em 24 h. RNI acima de 9, sem sangramento. Suspender a warfarina. Vit K 3 a 5 mg, VO. Repetir a RNI a cada 6 h e repetir a Vit K at que se atinjam as condies acima. RNI acima de 20, ou presena de sangramento. Suspender a warfarina. Vit K 10mg IV (infuso em 10 minutos), associada a 2 unidades de plasma fresco congelado. Repetir a RNI a cada 6 horas e, se necessrio, a Vit K e o plasma a cada 12 h. Sangramento com risco de vida (ex: acidente Suspender a warfarina. Vit K 10mg IV (infuso em 10 vascular cerebral hemorrgico, hemorragia minutos), associada a 10 unidades de crioprecipitado. digestiva). Repetir a RNI a cada 6 h e, se necessrio, a Vit K e o crioprecipitado.

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Obs: as doses de vitamina K sugeridas para administrao VO podem ser administradas tambm por via SC, porm sem vantagens e com respostas menos previsveis. Apresentao parenteral 1 ampola (kanakion) 1 ml e 10 mg (0,1 ml = 1 mg). Apresentao oral 1 ampola (kanakion peditrico) 0,2 ml e 2 mg (0,1 ml = 1 mg). 40 - A warfarina pode ser usada na profilaxia de TVP aps procedimentos cirrgicos? Sim, ela pode ser usada na profilaxia de trombose venosa profunda no ps-operatrio de cirurgias de quadril e de cirurgias neoplsicas plvicas. Nesses casos a dose deve ser ajustada para se manter a RNI ao redor de 2. O risco de sangramentos clinicamente importantes com essas doses pequeno, sendo suplantado pelos benefcios de se evitar eventos tromboemblicos. 41 - Como anticoagular uma paciente durante a lactao? Tanto a heparina quanto a warfarina so seguras na lactao. A warfarina secretada na forma de metablitos inativos no leite materno. 42 - O que o ximelagatran? O ximelagatran um novo anticoagulante oral que, ao contrrio da heparina e da warfarina, atua diretamente como inibidor da trombina. Estudos pr-clnicos e clnicos revelaram resultados promissores com o emprego de ximelagatran na profilaxia e tratamento do tromboembolismo venoso. Alm do risco de sangramentos, inerente s medicaes anticoagulantes, a droga se relacionou elevao das transaminases em uma pequena parcela de pacientes, porm a conseqncia disso no est bem definida. Ainda so necessrios mais estudos para definir o papel dessa nova droga na prtica clnica. 43 - Leitura recomendada Ansell J, Hirsh J, Poller L et al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126: 204S233S. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA et al. Prevention of venous thromboembolism. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126: 338S-400S. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126: 188S-203S. Levine MN, Raskob G, Beyth RJ et al. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126: 287S310S. McCullough PA, Dorrel KA, Sandberg HR et al. Ximelagatran: a novel oral direct thrombin inhibitor for long-term anticoagulation. Rev. Cardiovasc. Med. 2004;5:99-103. Warkentin T, Greinacher A. Heparin-induced Thrombocytopenia: recognition, treatment and prevention. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:311S-337S.

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