Gros plan sur

LA TOXINE BOTULIQUE
Dr Christian Gny (neurologue, Centre Hospitalier de Pau)
q Le botulisme est une toxi-infection alimentaire redoute, souvent rapporte aprs absorption de jambon artisanal. Les mcanismes de cette affection ltale ont t reconnus ds le XIXe sicle par E.P. van Ermengen, qui a identifi une bactrie anarobie, Clostridium botulinum, comme son agent causal. q Le tableau clinique, relativement strotyp, apparat

Lintuition dun clinicien a fait de la dangereuse toxine botulique un vritable mdicament, dj utilis dans certaines affections peu frquentes mais trs pnibles, et dont les indications pourraient bien se multiplier.

DU JAMBON AVARI AU MUSCLE HUMAIN : LE PARCOURS SINGULIER DE LA TOXINE BOTULIQUE

produite par la bactrie prsente dans la nourriture avarie (plus rarement, chez lenfant, la bactrie est dabord ingre et colonise le tube digestif avant de librer la toxine. Ce mode de contamination pourrait expliquer certaines morts subites du nourrisson). Les patients prsentent des troubles moteurs type de diplopie, ptsis, difficult avaler et parler. Dans les formes svres existe une atteinte du systme nerveux autonome. Lvolution se fait vers une paralysie gnralise, fatale en labsence d'assistance respiratoire. En France, on estime lincidence annuelle de laffection 70 cas.
q La toxine botulique est donc particulirement dangereuse et son utilisation thrapeutique semble paradoxale. Vers 1980,

LA TOXINE BOTULIQUE PROVOQUE UNE DNERVATION CHIMIQUE DU MUSCLE

q Le mode daction molcu-

gnralement 3 4 jours aprs labsorption de la toxine

lophtalmologiste californien Alan Scott eut le premier lide gniale dutiliser cette toxine doses infimes pour traiter le strabisme, aprs de prudentes exprimentations chez le primate. Ces premiers travaux ont fait passer la toxine botulique du domaine de la toxicologie celui de la thrapeutique.

Clostridium botulinum (MEB, x 38 000) : bactrie dangereuse et fabricant de mdicament.

BIEN DAUTRES APPLICATIONS SONT LTUDE

Les utilisations de la toxine botulique sont en thorie trs larges (voir tableau). On pourrait lutiliser dans les pathologies en rapport avec une hyperactivit musculaire plutt tonique, condition que le dficit musculaire induit par la toxine soit moins handicapant que lhyperactivit pathologique et que le risque li la diffusion potentielle du produit soit faible.
q De nombreuses dystonies en dehors du blpharospasme, de lhmispasme facial et du torticolis spasmodique peuvent bnficier de ce traitement. La plus connue est sans doute la crampe de lcrivain (et du musicien). Ces affections sont cependant assez rares et touchent parfois des muscles difficilement accessibles linjection, comme les muscles thyro-arythnodiens dans les dysphonies spasmodiques (voir encadr). q Parmi les autres applications potentielles, la spasticit semble tre la plus intressante. De nombreuses tudes suggrent lintrt de cette technique pour amliorer la fonction et diminuer la douleur chez les hmiplgiques (pied spastique de certaines hmiplgies) et chez les infirmes moteurs crbraux. Toutefois, la porte de ces tudes est encore limite en labsence de suivi de longue dure. Le cot de la toxine impose une valuation rigoureuse avant de la proposer comme une thrapeutique antispastique.

laire des neurotoxines clostridiales botulique et ttanique a t rcemment lucid. Elles entranent une lyse de protines impliques dans lexocytose de certains neuromdiateurs. Ainsi, la toxine ttanique bloque la libration de GABA et de glycine dans le systme nerveux central. La toxine botulique agit au niveau de la jonction neuromusculaire, en inhibant la libration dactylcholine. Il existe sept srotypes de toxines botuliques, mais seule la toxine A est utilise en clinique humaine.
q Lors de la transmission synaptique dans un muscle sain, la dpolarisation induite par le potentiel daction entrane une activation des canaux calciques. Ces canaux souvrent, laissant pntrer des ions Ca++ dans la terminaison synaptique. Laugmentation de la concentration de calcium va induire une cascade dvnements aboutissant la fixation des vsicules la membrane synaptique et la libration dactylcholine dans la fente synaptique. q Les protines impliques

Interneurone inhibiteur

LES DYSTONIES SONT LES SEULES INDICATIONS RECONNUES

Inhibition GABAergique Lindication principale de la toxine botulique concerne les dystonies focales. Ces affections se caractrisent par des mouvements involontaires, soit lents et maintenus, soit rapides sous la forme de spasmes. Actuellement, trois indications seulement sont reconnues en France.
q Le torticolis spasmodique apparat gnralement lge adulte et est rarement symptomatique dune lsion cervicale. Parfois trs invalidant, il peut imposer un arrt de travail. Le patient souffre de douleurs musculaires locales intenses et parfois mme de nvralgies. Le traitement mdicamenteux par voie gnrale (anticholinergiques, benzodia-

CNRI

UTILISATIONS ACTUELLES ET POTENTIELLES DE LA TOXINE BOTULIQUE s Efficacit reconnue avec A.M.M. Hmispasme facial Blpharospasme Torticolis spasmodique s Efficacit dmontre dans plusieurs tudes avec une mthodologie de qualit Crampe de lcrivain et du musicien Dysphonie spasmodique Dystonie oro-mandibulaire Dystonies focales Spasticit Strabisme s Efficacit rapporte dans des tudes isoles Achalasie Bruxisme Cphales de tension Dys-synergie vsicosphinctrienne Dyskinsies tardives Fissure anale Hyperhidrose Ptosis thrapeutique Tennis elbow Tremblement intentionnel Trismus Vaginisme

Motoneurone

zpines, baclofne) est le plus souvent inefficace.

q Le blpharospasme se manifeste par une contracture inopportune et rpte des paupires, pouvant entraner une ccit fonctionnelle. q Lhmispasme facial nest pas proprement parler une dystonie. Cest un syndrome correspondant des contractions unilatrales et involontaires des muscles dune hmiface, qui provoquent des clignements intempestifs de lil, voire une grimace. Dans certains cas, cette affection est lie un conflit entre une boucle vasculaire et le nerf facial.

DAUTRES MUSCLES PEUVENT ETRE INJECTS : LEXEMPLE DE LA DYSTONIE LARYNGE

Linjection des muscles laryngs, particulirement impressionnante, peut tre trs efficace chez les patients souffrant de dysphonie spasmodique. Ce trouble de la phonation, qui se traduit par une voix hache ou une voix murmure, est assez rare. Mais cette affection est particulirement invalidante, car elle rend la communication verbale prilleuse. Ltude lectrophysiologique a confirm la nature dystonique du trouble, incitant plusieurs auteurs essayer de traiter ces patients avec de la toxine botulique. Pour cela, ces auteurs ont utilis des aiguilles qui permettent lenregistrement lectromyographique en mme temps que linjection. Ils implantent une telle aiguille-lectrode par voie percutane et essayent de reprer les muscles thyro-arythnodiens en demandant aux patients de prononcer la voyelle . Lenregistrement dune activit lectrique au cours de cette manuvre indique la bonne position de llectrode, permettant dinjecter au bon endroit une dose infime de toxine. Cette technique trs spectaculaire est le plus souvent couronne de succs. Cependant, cette indication nest pas pour linstant officiellement valide.

Systme nerveux central Toxine ttanique Fibres musculaires Toxine botulique La toxine botulique agit directement sur la plaque motrice, dont elle bloque la transmission cholinergique, provoquant une paTransmission cholinergique ralysie flasque. La toxine ttanique, elle, remonte laxone du motoneurone jusquau SNC et bloque les neurones inhibiteurs, provoquant une paralysie spastique.

Plaque motrice cholinergique

LUTILISATION DE LA TOXINE EN PRATIQUE

q Dans les centres qui la pratiquent, linjection de toxine se droule selon un protocole trs prcis. En effet, en raison du cot dun flacon et de la faible dure de conservation de la solution reconstitue, il est ncessaire dapprcier avec exactitude la quantit de produit injecter. Les doses, dtermines de manire empirique, dpendent du muscle trait. Avant linjection de la toxine, il faut donc analyser le mouvement dystonique afin didentifier les muscles cibles. Le reprage lectromyographique du muscle nest pas forcment ncessaire. Linjection dans le corps musculaire est rapide et non douloureuse. Dans le cas dun torticolis spasmodique, la plupart des praticiens injectent le sternoclido-mastodien, le splnius et le trapze ou angulaire, aprs avoir prvenu de la possibilit de troubles de dglutition transitoires.

Ca++ La toxine botulique pntre dans la terminaison synaptique. Sa chane lgre se dtache : cest une endopeptidase qui va dtruire les protines permettant aux vsicules dactylcholine de se fixer sur la membrane synaptique. Toxine botulique

Complexe protique Normalement, lentre de calcium fait migrer les vsicules dactylcholine vers la membrane synaptique, laquelle un complexe protique lui permet de se lier. Ca++

dans larrimage des vsicules la membrane synaptique sont les cibles de la toxine botulique. La chane lgre de cette toxine nest autre quune enzyme qui provoque leur lyse, bloquant lexocytose de lactylcholine. Linhibition de la libration dactylcholine peut durer de plusieurs semaines plusieurs mois, entranant un certain degr datrophie musculaire. Mais les effets de cette dnervation chimique sont annuls par la rinnervation par bourgeonnement axonal, qui peut survenir rapidement aprs linjection. Cette proprit explique leffet transitoire de linjection de toxine botulique.

Vsicules dactylcholine

Le patient sera gnralement revu tous les deux quatre mois pour une nouvelle injection. q Deux toxines sont actuellement disponibles en France : Botox et Dysport. Elles se distinguent par des diffrences de dosage, de cot et de mode de conservation. Leur prescription ne peut tre faite que par un mdecin spcialiste form la technique et en milieu hospitalier. Ces mdicaments ne sont pas rembourss par la Scurit sociale et leur cot entre donc dans le budget global de ltablissement. Le prix du flacon est de lordre de 1 500 F, mais le cot journalier du traitement est modr (de 2 francs pour un hmispasme 15 pour un torticolis) en raison de lefficacit durable du produit. Cependant, le mode de prescription limite actuellement lutilisation du traitement.

q Plusieurs quipes ont essay la toxine botulique dans dautres indications et sur dautres muscles, comme les sphincters anal et vsical (dys-synergie vsicosphinctrienne, fissure anale). Les rsultats sont le plus souvent satisfaisants mais demandent tre confirms, comme les tudes sur des affections aussi varies que certaines formes de tennis elbow ou, tout rcemment les mains moites (hyperhidrose) (Arch. Dermatol., 1998 ; 134 : 301-4).

Particularits de lutilisation de la toxine botulique en France

UNE EFFICACIT SPECTACULAIRE

Chane lgre (endopeptidase) Complexe protique Lendopeptidase de la toxine botulique dtruit le complexe protique, empchant la fusion des vsicules avec la membrane. Plaque motrice et rcepteurs cholinergiques
q Lefficacit de la toxine atteint 90 % dans lhmispasme facial et le blpharospasme. Lamlioration observe est maximale 8 jours aprs linjection et dure 3 4 mois. Dans le cas du torticolis spasmodique,

lamlioration est significative chez 75 % des patients. Elle porte sur lamplitude de la rotation de la tte, mais aussi sur le handicap et la douleur. q Les effets secondaires sont assez rares. Ils sont lis la possible diffusion du produit aux muscles adjacents. Quelques ptsis et diplopies ont pu tre observs

aprs injection du muscle orbiculaire de lil. Des incidents plus gnants, type de dysphagie, ont pu tre rapports aprs injection des muscles cervicaux. La bonne tolrance et les bons rsultats ont encourag de nombreux auteurs essayer ce produit dans dautres affections.

Prescription restreinte lusage hospitalier Pas de nomenclature spcifique pour cet acte Respect dune chane du froid pour la conservation du produit (rfrigrateur pour Dysport, conglateur pour Botox) Recommandations strictes pour lutilisation Injection par des mdecins spcialistes comptents (neurologues, ORL, ophtalmologistes)