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GENTICA HUMANA MAT

MEDICINA

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NDICE
I. Conceptos Bsicos de Gentica Humana...5-18 Cromosomas y Cariotipo....5-9 Genoma Humano..9-13 Mutaciones....13-18 Herencia de los Caracteres y Enfermedades Humanas.....19-28 Determinacin y Diferenciacin del Sexo......19-22 Modelos de Herencia...22-23 Enfermedades Monognicas..24-26 Factores...26-28 Mitocondrias28 Citogentica Clnica..29-37 Anomalas Numricas.29-30 Reordenaciones Estructurales..30-33 Sndromes..34-35 FISH...36-37 Variabilidad Gnica, Mapas y Diagnstico Gentico Molecular....39-44 Variabilidad Gnica..39-41 Mapas41-43 Diagnstico Gentico Molecular..43-44 Herencia Multifactorial..45-51 Gentica del Desarrollo.45-46 Caracteres Multifactoriales.46-50 Gentica del Comportamiento..50-52 Gentica de las Poblaciones Humanas.....53-59 Poblaciones.......53-54 Diferencias Genticas entre las Poblaciones...54-57 Pruebas Genticas.57-58 Poblaciones Humanas59-60 Perspectivas Integradas de la Gentica Clnica...61-70 Cncer..61-62 Diagnstico Prenatal...63-65 Asesoramiento Gentico...65-67 Terapia Gentica67-70

II.

III.

IV.

V.

VI.

VII.

Miguel Argello de Toms

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CONCEPTOS BSICOS DE GENTICA HUMANA

La gentica humana es la disciplina que se ocupa de la variacin y herencia en los seres humanos. Esto reconoce que las personas son diferentes por variaciones que pueden entrar en el rango de la normalidad o la patologa, variacin que puede heredarse La gentica mdica se ocupa de la variacin gentica de significado mdico. La diferencia entre lo patolgico y lo normal no siempre est clara.

CROMOSOMAS Y CARIOTIPO
Los cromosomas en interfase son estructuras bipartitas formadas por dos cromtidas con la misma informacin porque son copias de la misma molcula de DNA. Los cromosomas suelen dividirse en brazo corto y brazo largo por el centrmero: el brazo corto suele llamarse P (petit) y el grande o largo se llama Q. Segn la posicin del centrmero los cromosomas son metacntricos si est en el centro, si un brazo es un poco menor que el otro es submetacntrico y si un brazo es muy pequeo que el anterior el cromosoma es acrocntrico. En los seres humanos no hay en condiciones normales cromosomas telocntricos, es decir, que carecen de brazo P. Un cariotipo es el conjunto de cromosomas organizados segn una nomenclatura muy rgida para dar facilidades al interpretarlo; el tamao del 1 al 22 va de mayor a menor, aunque en realidad el 21 es menor que el 22. Primero hay 22 pares de autosomas y por ltimo un par sexual. En los brazos P aparecen en los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22 unas estrangulaciones o constricciones secundarias que originan el satlite. La constriccin secundaria contiene el NOR o Regin Organizadora del Nuclolo. Como consecuencia de la tincin aparecen unas bandas en los cromosomas que permiten la identificacin de los cromosomas. Los cromosomas se dividen en varios grupos: A, B, C, D, E, F, G y sexuales. Estos grupos son de carcter clsico porque con las tinciones antiguas slo se tean los cromosomas de color oscuro y se colocaban los cromosomas segn el tamao, por ejemplo, 1, 2 y 3 conformaban el grupo A y el cromosoma X se identificaba en el grupo C.

Para expresar el cariotipo se usa la frmula cromosmica que en primer lugar incluye el nmero normal de cromosomas, luego los cromosomas sexuales, a continuacin las anomalas que definen a la persona y pueden ser o no patolgicas. Frmula cromosmica: 46, XX, +21 (Hombre con Sndrome de Down) Pgina Con el bandeado cromosmico aparecen unas bandas de manera estable que permiten diferenciar en varias regiones en cada brazo (1, 2 y/o 3) que se pueden subdividir.

Locus es una posicin fsica que ocupa algo en un cromosoma, como por ejemplo un gen. Se expresa: 7q31.2 = Cromosoma 7, Brazo Q, Regin 31.2 La mitosis (1-2h) contina con la interfase, que tiene varios periodos: G1: los cromosomas slo tienen una cromtida 5-9h S: los cromosomas tienen do cromtidas 6-9h G2: 2-5h El nmero de cromosomas es siempre el mismo (46 cromosomas) slo que segn el momento del ciclo vara el nmero de cromtidas. De este modo, en las clulas hijas se mantiene la misma informacin gracias a dos procesos independientes: la replicacin del DNA que se da en la interfase y la separacin de las cromtidas en la mitosis; as se intenta reducir el nmero de errores. Para obtener los cromosomas humanos se usan linfocitos T de sangre perifrica, que no se dividen con frecuencia en condiciones normales pero s en condiciones de cultivo. Tambin se usan clulas fetales, pero al igual que los linfocitos T son cultivos de poca duracin (pocos das), por lo que de forma ocasional y si hay motivos para ello se usan cultivos de larga duracin a partir de fibroblastos, leucocitos transformados por un virus que los convierte en inmortales o de mdula sea. Suelen usarse para estudios especficos o investigacin. Ocasionalmente se pueden usar biopsias de tejidos como mdula sea, testculo o tumor para patologas concretas. Para la obtencin de metafases se usa un cultivo celular junto a: PHA (fitohematoglutinina, que estimula la divisin celular) durante 3 das a 37C. Pasados esos 3 das se da un tratamiento con Colchicina durante 2 das que inhibe la polimerizacin de la cromatina impidiendo que se forme el huso; as no se puede formar la anafase y la clula queda en prometafase. Se recoge el cultivo y se colocan las clulas en una solucin hipotnica de KCl de modo que entra agua en la clula, esta se hincha y se consigue separar las clulas; esto dura unos 15min. Para fijar se usa metanol-actico 3.1 y se consigue que las clulas estn en suspensin y fijadas, de modo que al depositarlas mediante una pipeta Pasteur a un porta quedan fijas y explotan. De una misma persona (0,5mL) se pueden sacar de 15 a 20 preparaciones.

Tinciones
Tincin tradicional o con Giemsa con un tampn permite teir los cromosomas para dividirlos en grupos. El resto de tinciones necesita un tratamiento previo ms la tincin de Giemsa: Bandeo G: tincin Giemsa + tratamiento de 15-20 segundos con tripsina que ataca las P del cromosoma. En aquellas donde la enzima ha digerido ms hay mayor cantidad de material, pero en las menos digeridas hay menos material y en consecuencia hay mayor o menor densidad al aadir el colorante. Las regiones sensibles a la tripsina son constantes en todos los seres humanos e incluso entre especies cercanas. Bandeo R o Reverse, es como el negativo del anterior: tratamiento previo con calor que tras aadir el calor aparecen zonas claras y oscuras al contrario que el anterior. El Bandeo G y R son los ms usados porque son baratas, rpidas y fciles de realizar, por lo que se pueden desarrollar de rutina en casi cualquier laboratorio. El Bandeo C necesita un tratamiento previo con sales y Ba(OH)2 que tie la heterocromatina (zonas ms condensadas) al aadir la tincin de Giemsa. Mediante esta tcnica, que no es de rutina, no se pueden identificar bien todos los cromosomas. Hay tambin bandeos de alta resolucin, que son bandeos G o R aplicados a cromosomas de profase, cuando el cromosoma est mucho ms alargado. Para conseguir detener los cromosomas en profase es que necesita un estudio continuo. Con este bandeo se pueden ver cambios muy pequeos en la estructura del cromosoma porque las bandas que aparecen en la metafase aparecen subdivisiones menores.

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Para el sndrome del X-frgil se usa la tincin de sitios frgiles que necesita un cultivo celular especial pobre en timidina y cido flico junto a la tincin tradicional. De este modo en los pacientes del sndrome X-frgil aparecen en el cromosoma X unas estructuras pequeas redondeadas en el brazo Q. La citogentica molecular es el estudio de los cromosomas mediante tcnicas de biologa molecular y de citogentica. Se usan sondas de DNA, que pueden ser especficas de un gen, de una secuencia, de una regin cromosmica o incluso de todo un cromosoma. Se usa una base comn a todos los cromosomas sobre la que destaca la sonda en la zona a estudiar. Esta tcnica se usa FISH o Hibridacin In Situ con zona Fluorescente. Hay tcnicas que permiten teir con colores especficos a cada cromosoma, pero es una tcnica muy cara por lo que no se puede usar de rutina.

Meiosis
La meiosis son dos divisiones consecutivas que estn destinadas a la formacin de los gametos, de modo que se localiza exclusivamente en la gnada. Como consecuencia de este proceso se consigue reducir a la mitad el nmero de cromosomas (en la fase I) y despus dividir a la mitad el nmero de cromtidas (fase II).

Proceso
La primera profase es la ms compleja e incluye a la paquitena, diplotena y diacinesis, entre otras: Los cromosomas homlogos comienzan a aparearse en la leptotena, generalmente empiezan en los extremos (cigotena) y termina con el apareamiento completo de los cromosomas en toda su longitud (paquitena). En este momento ya no se habla de cromosomas, si no de bivalentes, de modo que no hay en la clula 46 cromosomas, sino 23 bivalentes. Entre los cromosomas homlogos hay sobrecruzamiento en cantidad y localizacin azarosa; en la prctica suele haber un nmero bajo de sobrecruzamientos (de 1 o 2 hasta 5) y suele darse ms a nivel de los extremos. Adems, las cromtidas pueden sobrecruzarse cualquiera con cualquiera, debido a que la distancia entre todas ellas es igual (no estn en un plano). Como resultado del sobrecruzamiento se da un quiasma, y entonces en diplotena se cortan los segmentos delimitados y se unen a la nueva cromtida. En diacinesis hay una estructura muy similar a la de diplotena, pero hay mayor condensacin y desaparece la membrana nuclear. En la metafase I no se separan cromtidas, si no que se separan las bivalentes. As, lo que se orientan hacia los polos opuestos son los centrmeros de cada cromosoma completo y en anafase I se separan. La informacin que contiene cada cromosoma es diferente (uno fue heredado del materno y otro del paterno) aunque hay sobrecruzamientos; as las clulas resultantes tienen diferente informacin gnica que la original. Tras la telofase I llega una intercinesis muy breve que en algunas ocasiones no se da, pero que en la especie humana permite cierta descondensacin de los cromosomas. La mitosis II es normal, lo nico que la clula de partida es n (en vez de 2n) con una condensacin (metafase II), separacin de cromtidas (anafase II) y telofase.

Significado Biolgico de la Meiosis

1. 2. 3. 4. Reduccin en el nmero de cromosomas de 46 a 23 Segregacin de los alelos para formar gametos que contienen slo un alelo de cada Mezcla del material gentico materno y paterno porque las distintas parejas de cromosomas se separan de forma independiente, luego se puede originar cualquier combinacin de alelos. ( 3 Ley de Mendel) Recombinacin como resultado del sobrecruzamiento para loci situados en un mismo cromosoma, lo que lleva a la creacin de combinaciones genticas que no estaban presentes en los padres.

Gametognesis y Fecundacin
La espermatogonia da lugar a un espermatocito primario; este, mediante la 1 divisin de la meiosis, origina un espermatocito secundario, que origina con la mitosis II una espermtida. As, el material gentico de la espermtida es igual al del espermatozoide (se puede fecundar in vitro con espermtidas). La formacin de un espermatocito es un proceso que dura 2 meses (64 das) y depende de las condiciones del medio, como la temperatura; situaciones de fiebre o infeccin pueden afectarla.

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En la mujer, como resultado de la meiosis, resultan dos clulas con la misma informacin gnica pero una de ellas hereda todo el citoplasma, por lo que como resultado de la primera divisin meitica del oocito primario (que deriva de la oogonia) resultan el primer corpsculo polar y un oocito secundario, que es el nico que se divide en la mitosis II en un segundo corpsculo polar y un vulo. En el feto femenino ya hay todos los oocitos primarios, pero hasta que la mujer es frtil la meiosis no comienza. A decir verdad, la meiosis no se completa nunca en la mujer a menos que se de la fecundacin porque est bloqueada en oocito secundario a menos que entre un espermatozoide y provoque la segunda divisin con la emisin del segundo corpsculo polar y el vulo que ser fecundado. Mientras el espermatozoide sufre transformaciones citolgicas, como la formacin del proncleo, se da esta meiosis. De este modo, slo se libera un oocito y no un ovocito. La fecundacin restaura el nmero diploide de cromosomas y a partir de la formacin del zigoto 2n=46 se dan mitosis sucesivas para formar el organismo.

Transmisin de Loci Independientes

Como resultado de una meiosis que incluya sobrecruzamiento de un gen en cuestin, si los genes estn localizados en cromosomas diferentes se forman todas las combinaciones allicas con la misma probabilidad, es decir, en las clulas hijas se forman todas las combinaciones posibles. Si encontramos sobrecruzamientos fuera del gen a estudiar no afecta, obviamente, a la transmisin de ese gen. Si no hay sobrecruzamiento, hay dos anafases posibles y aunque cada una de ellas por separado no incluye a todas las posibilidades, pero en conjunto s, como las dos ocurren con la misma probabilidad, se siguen formando todas las combinaciones allicas con la misma probabilidad.

Transmisin de Loci Ligados

Si no hay sobrecruzamiento entre los genes a estudiar, que estn en el mismo cromosoma, slo se forman dos tipos de gametos y que estaban en los cromosomas de la clula madre o cromosomas parentales. Si hay sobrecruzamiento se van a formar las cuatro combinaciones. En conjunto, si hay sobrecruzamiento se forman todas las combinaciones, pero si no hay sobrecruzamiento se dan las combinaciones parentales.

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Conceptos: p y 2p
La frecuencia de cruzamiento o 2p vara entre 0 y 1; de este modo, 1-2p es la frecuencia de no sobrecruzamiento. EJERCICIO 1 Ejercicio: calcula la 2p de c1a1

c1a1 y c2a2 son combinaciones parentales y c1a2 y c2a1 son las combinaciones recombinantes; siempre hay menos recombinantes que parentales. La distancia gentica entre los loci o p es inversamente proporcional a la 2p, es decir, que cuanto ms lejos estn ms probabilidad hay de que se de la recombinacin. La p es un valor comprendido entre 0 y 0,5 y se mide en Morgan, aunque tambin se usan los centiMorgan (cM) con un rango entre 0 y 50. De este modo, si tenemos una p de 50, la 2p es de 100 por lo que el nmero de recombinaciones asegura que el nmero de recombinaciones sea igual al de parentales. Si tenemos dos genes en dos cromosomas diferentes, se comportan como si estuvieran a una distancia de 50cM y siempre se recombinan. De manera similar, podramos decir que en un mismo cromosoma si los genes estn a una p igual o mayor de 50cM se comportan como independientes. Si tenemos una p baja, habr una mayor frecuencia de cromosomas parentales que recombinantes.

El sobrecruzamiento es un proceso citolgico que no implica recombinacin de todas las cromtidas, si no slo de las implicadas. As, la recombinacin es la consecuencia gentica del sobrecruzamiento. As, para tener cromosomas recombinantes TODOS las cromtidas deben estar recombinadas.

GENOMA HUMANO
Los eucariontes estn varios rdenes por encima de los procariontes, tanto en nmero de pares de bases (miles de millones de p.b.), genes y complejidad.

Valor C
Pgina El valor C es la cantidad de DNA por genoma haploide de una especie; as en el inicio de la intercinesis (tras la mitosis) tenemos 2C y tras la duplicacin del genoma tenemos 4C.

El valor C humano es de 3,2Gpb, es decir, 3,2x10 pb, organizados en unos 24000 genes, aunque antes se supona que haba unos 30000genes. Como una protena (P) tiene unos 1000 aminocidos (aa), como para cada aa se necesitan 3pb, como hay unas 30000 P debera haber unas 90 millones de pb, slo el 3% del valor C. Por ello, el resto de pb corresponden a DNA no codificante con funcin no gnica. El nmero creciente de pb en las especies crea la paradoja del valor C: La cantidad de DNA aumenta de bacterias y hongos a eucariotas porque se van acumulando genes desde las especies ms inferiores a las ms superiores por motivos de la evolucin. De todos modos, esto no se cumple en gran medida porque las especies ms desarrolladas, los mamferos, tienen ms DNA que las aves, pero los seres humanos tienen un valor C similar a los grillos e inferior al de una rana, saltamontes o plantas como la cebolla. As, es evidente que la complejidad del organismo no es directamente proporcional a la cantidad de DNA. El Proyecto Genoma Humano (PGH) est terminado pero an no se conoce realmente la funcin de toda la secuencia de DNA. De esta secuencia se pueden diferenciar dos partes: Genes: segmentos funcionales del DNA que codifican una P. Secuencias sin funcin codificadora: su funcin no se expresa de modo de P, si no que alomejor tiene funcin estructural en el DNA (DNA centromrico y telomrico) o DNA espaciadores.

Localizacin Genes
La distribucin de los genes es muy heterognea en el DNA: hay zonas muy ricas en genes si hay un gen por cada 20kb, o una regin pobre si el gen est cada 200kb. Suponiendo el total del genoma, menos de la tercera parte del genoma (25-30%) est ocupada por genes. Adems, los genes no siempre estn dispuestos con la misma direccin de lectura, si no que unos pueden ser ledos sentido 53 y otros 35. La riqueza de genes no slo se basa en el tamao (cromosoma 1 con 1gen cada 250Mb y en el 21 cada 48Mb), tambin en el tipo de cromosoma (el 21 tiene 425 y el 22, que es ms pequeo, tiene 835 genes, por lo que estn ms apretados). Se sabe que en los regiones subtelocntricas hay mayor densidad de genes. Las zonas claras tienen una mayor densidad de genes; en el cromosoma 6 hay una regin clara que corresponde a 170 genes que codifican el CMH en 4Mb. Tambin hay genes en las bandas oscuras, pero con menor densidad, como en el cromosoma X que presenta el gen de la distrofina en 2,4Mb. Adems, los genes estn fragmentados y no se organizan en los cromosomas segn las distintas localizaciones anatmicas o funciones, si no que estn aleatoriamente dispuestos en los cromosomas.

Intrones
El nmero de intrones que tiene un gen es muy variable, puede que no presente intrones como el gen de la histona H4, interfern o el SRY (determinante de Y), pero hay otros genes como el de la distrofina en el que los intrones suponen un 99,4% de los pb. Los intrones permiten que las P que codifica el genoma sean ms complejas que el propio genoma, de este modo se consiguen crear ms P distintas que genes debido a los splicing o procesos alternativos que originan mRNA diferentes y en consecuencia P diferentes. Uno de los ejemplos caractersticos es un gen que se expresa en la glndula tiroides e hipfisis pero con consecuencias diferentes: en la tiroides se lee del segmento 1 hasta el 4, pero en la hipfisis se lee desde el segmento 1 hasta el 6; tras el procesamiento en la tiroides quedan los segmentos 1, 2, 3 y 4, pero en la hipfisis se pierde el 4 (quedan 1,2,3,5 y 6). As, en la tiroides se forma la calcitonina y en la hipfisis (CGRP o P asociada con el gen de la calcitonina). Revisando las estructuras de las prehormonas se vio que tenan ms de un 50% en comn, lo que permiti conocer este proceso.

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Un gen no es slo aquello que aparece en el mRNA y en consecuencia en la P, ya que tambin estn formados por un promotor (cajas TATA en -30pb y otras en posiciones ms a la izquierda) y un terminador que marca el final de la transcripcin. Adems, hasta miles de pb antes del gen (en cantidad y posicin variable) aparecen los centros de regulacin inhibidores o intensificadores donde se unen factores de transcripcin regulando la expresin del gen desde un nivel nulo de expresin, a uno bajo hasta el mximo. As, aunque no se expresan, el gen tambin consta de secuencias reguladoras de la expresin y transcripcin. En trminos estadsticos, con una gran dispersin, se podra determinar que un gen medio tiene:

5UTR: desde que se da la secuencia del gen hasta la codificante CDS: tamao final de la P.

El gen que ms se parece a este gen medio es el gen del sistema ABO, aunque con valores un poco inferiores. Estos valores no son concluyentes.

(azul claro intrones | azul oscuro exones)

Genes
En el genoma puede haber genes que slo estn una vez en el genoma, por lo que se conocen GENES NICOS. Segn el momento del ciclo puede haber de 1 hasta 4 copias. Lo ms comn es que haya varias copias de un gen por genoma haploide porque sus productos son necesarios de manera continua o en elevadas cantidades. Pueden ocupar regiones concretas de determinados cromosomas o hallarse dispersos: La repeticin puede ser en tndem (seguidos) como los genes rRNA, tRNA y de las histonas; todos cumplen funciones bsicas en la clula. La repeticin puede ser dispersa como en los genes de las queratinas (ms de 20 genes), actinas (5-30) o de las inmunoglobulinas. Estos genes no siempre son exactamente iguales, por lo que forman Familias de Genes que tienen un gen comn que en un organismo inferior al dividirse sufri un error de modo que se replicaron en diferentes lugares, incluso cromosomas. De este modo, las mutaciones que sufre cada gen son diferentes y las pequeas diferencias hacen que estos dos genes muy parecidos haga que su expresin se especialice en un tipo celular, funcin o momento de la vida; las globinas segn dnde se expresen hay mioglobina o hemoglobina, y esta a su vez segn el momento de la vida en fetal, adulto, nio,

5 = inicio en el gen 3= fin del gen Amino = inicio P Carboxilo = fin P

Secuencias No Codificantes
Hay secuencias no codificadoras con funcin estructural, como en el centrmero y los telmeros.

Centrmero
Secuencias muy repetidas en los diferentes cromosomas con algunas variaciones en torno a un patrn comn; adems, suele estar unidas a P que estabilizan la estructura.

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DNA Satlite
Al centrifugar el DNA aparecen unas bandas de DNA que se denominaron DNA satlite. Tras la desnaturalizacin de todo el DNA, el DNA normal tarda mucho en renaturalizarse porque est formada por secuencias nicas complejas, pero el DNA satlite tarda poco en renaturalizarse porque son secuencias repetidas y poco complejas.

Aunque son segmentos pequeos, al repetirse en gran cantidad forman repeticiones de miles de veces. El DNA satlite tienen unidades de tamao variable (<200pb) repetidas miles a millones de veces que forman bloques de varias megabases en regiones concretas, telomrica en el cromosoma Y pero pericentromricas en el resto de cromosomas. Aunque hay muchas variaciones polimrficas entre los individuos, que ocupa ms o menos tamao (hasta 10-15 millones de pb ms) pero no hay consecuencias fenotpicas (esto es ms comn en los cromosomas 1, 9, 16 e Y).

Telomros
Estn formadas por miles de repeticiones de la secuencia TTAGGG, una secuencia comn en todos los mamferos (en todos los eucariotas hay repeticiones, pero con variacin en la secuencia). El DNA telomrico tiene como funcin el matenimiento de la estructura cromosmica porque tras las replicaciones el DNA se hace ms corto de modo que permite amortiguar mediante la telomerasa las variaciones en la longitud de la molcula; el nmero de secuencias es variable, siendo mayor en la juventud. No se conoce el papel del DNA telomrico en el desarrollo de enfermedades, pero se estudia hoy en da.

DNA Espaciadores
DNA que separa dos genes, carecen de funcin codificante de protenas pero suelen actuar regulando los genes cercanos. Las secuencias son muy variables.

Seudogenes
Son falsos genes con una secuencia muy semejante al gen funcional pero con varias mutaciones que impiden su expresin. Esto puede ser tolerable si el gen no es necesario o si tiene un gen homlogo en otro punto del mismo u otro cromosoma. La formacin de estos genes se remonta a los primeros organismos y se van heredando En el Homo Sapiens hay una gran cantidad de seudogenes para receptores odorferos o para algunas enzimas. Por ejemplo, hay dos regiones con los mismos genes en el hombre y el ratn (mus musculus) en el que aparece el gen GULO, que codifica una enzima que est involucrada en la sntesis de cido ascrbico, pero en el hombre hay un seudogen llamado GULOP para la sntesis del cido ascrbico (vitamina C).

DNA Repetido Disperso

Son secuencias de tamao moderado, pero mayor que los satlites, con familias como SINE de 200pb (como Alu) o LINE de 15kpb (L1). Son secuencias derivadas de virus o transposones (segmentos de DNA de pocos miles de pb que tienen la capacidad de escindirse de una parte del genoma para unirse a otra; tienden a repetirse mucho, aunque en el hombre no se conocen transposones). Se encuentran a lo largo de todo el genoma formando hasta 10 mil repeticiones que conforman aproximadamente el 50% del genoma humano. Suelen encontrarse en los DNA espaciadores y, raramente, en los intrones.

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DNA Repetido en Tandem

Es un DNA similar a satlite pero con repeticin de unidades muy pequeas. As sera: Microsatlite: 1-8pb Minisatlite: 9-80pb Se encuentran en todo el genoma y las repeticiones pueden ser: 1 nucletido: las ms comunes son A y T formando repeticiones (hasta unos pocos cientos) que en total son unos 10millones de pb (0,3% del genoma) Dinucletidos: CA (0,5% genoma) o CT (0,2% genoma) Tri o tetranucletidos: comparativamente menos comunes Suelen aparecer en el DNA espaciador, pero tambin podemos encontrarlos formando parte de algunos genes. El DNA repetido en tndem es muy frecuentemente polimrficos, es decir, hay variaciones entre dos individuos (podran heredarse un nmero diferente de repeticiones de la madre y el padre), pero no conlleva consecuencias fenotpicas. Esta variabilidad permite realizar pruebas de identificacin en criminalstica o pruebas parentales (se suelen usar unos 20 marcadores).

Otros Datos del Genoma Humano

Transmisin Horizontal Hay cientos de genes de origen bacteriano (menos del 1% del total) que se han transmitido durante la evolucin de los vertebrados en un proceso casual que no aparecen en especies de mismo nivel evolutivo o incluso inferior, por lo que su aparicin se puede dar a una infeccin y asimilacin de un DNA bacteriano a lo largo de la escala evolutiva de una determinada especie. Slo un 22% de nuestros genes son exclusivos de vertebrados, 24% comunes en los animales, 32% comunes con los eucariotas y un 21% de bacteria y procariota.

Transposones: no hay ninguno en activo en el hombre La recombinacin es ms frecuente en las regiones distales de los cromosomas (las ltimas 20 millones de pb).

MUTACIONES GNICAS
En sentido amplio, una mutacin es cualquier cambio en el genoma y se pueden clasificar en: Mutacin gnica, a nivel molecular que afecta a los pb Mutaciones cromosmicas

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Mutacin Puntual: Sustituciones

De todos los cambios posibles en los pb, se conoce una transicin cuando se cambia una BN por otra del mismo tipo (prica por prica, por ejemplo) y transversiones si el cambio es entre BN de distinto tipo (menos fcil qumicamente).

Se dan por problemas en la replicacin, aunque esto ocurre muy pocas veces porque est muy controlada y el error slo se da en 10 9 1pb por cada 10 pb (el genoma son 3,110 ) por lo que ni siquiera es igual que el total de pb del genoma, pero los errores se dan y pueden originar patologas.

Despurinizacin
Se da porque hay una enlace glicosdico lbil entre la BN y la desoxirribosa, de modo que se pierde, generalmente en medio cido. Existen Ez que lo reparan, pero si ocurre justo en el momento de una replicacin, la DNA polimerasa al encontrarse el hueco, va a sintetizar una hebra complementaria en la que va a colocar una BN cualquiera al no encontrar la BN complementaria.

Agentes Mutagnicos
Anlogos de BN Tienen similitud con BN como el 5-bromo-uracilo (parecido a la T se entremete en la secuencia del DNA y puede formar enlaces tambin con la G) o la 2-amino-purina. Modificacin qumica El EMS (etil-metil-sulfonato) introduce grupos alquilo en diversas posiciones de los nt (transiciones) modificando la forma de aparearse las BN. La hidroxilamina o NH2-OH acta frente a bases pirimidnicas, pero slo provoca mutaciones a travs de la C; CG TA. El cido nitroso (HNO2) provoca la desaminacin a grupos ceto y transiciones. Los agentes mutagnicos actan formando BN alterada qumicamente, de modo que su apareamiento va a ser diferente (una T que cambia a X puede que aparee con G). Esto suele detectarse, pero si no se arregla, la hebra que tiene la BN modificada va a determinar una hebra complementaria con la BN alterada (la X es complementaria con la G, no con la A como debera) por lo que tras unos ciclos de replicacin el par T-A en ese punto se transforma en uno X-G y finalmente en uno C-G.

Mutaciones que afectan al nmero de pares de bases

Deleciones
Pgina Una secuencia con dos T seguidas bajo luz UV (afectan ms los UVB y UVC porque tienen ms potencia) produce un dmero de timina por la formacin de dos enlaces covalentes entre las T. Estas alteraciones se forman en todos los organismo que estn

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expuestos al sol, pero gracias a la enzima de la fotorreactivacin (PRE) usa un fotn de luz visible para romper el dmero. Como esto es un proceso muy comn en animales, plantas y procariotas, la enzima aparece en gran cantidad de organismos. Los dmeros de T producen deleciones si no se repara, ya que la DNA polimerasa interpreta el dmero de T como una sola, de modo que el par de T se traduce en la nueva cadena como una sola T.

El xeroderma pigmentario se da por alteraciones de la PRE. Los pacientes son extremadamente fotosensibles ya que los mecanismos complementarios de eliminacin de los dmeros de T son mucho ms lentos. Producen quemaduras muy grandes y cncer de piel.

Adiciones
Para la adicin puntual de nucletidos uno de los mecanismos ms clsicos es el uso de agentes mutagnicos del tipo intercalantes como la proflavina. La proflavina est formada por 3 anillos que conforman una estructura muy plana con mucha afinidad por el DNA distorsionando la doble hlice al unirse no covalentemente con las BN. Si se produce una replicacin con un agente intercalente, una fibra ser normal pero la otra tiene al agente (proflavina) entre los dos pares de BN, de modo que la DNA polimerasa reconoce otra BN y aade una BN al azar entre las 2 BN de la hebra original. As, aumenta en uno el nmero de BN.

Errores de la Replicacin
Al replicar una secuencia que, por ejemplo, tenga 7 repeticiones de un dinucletido CT, al replicarse y emparejarse las BN complementarias como hay varias repeticiones, podra formarse un bucle porque hay apareamiento entre BN complementarias. Si el bucle se forma en la hebra con la secuencia GA como resultado en la otra hebra tendramos 8 repeticiones, pero si fuese en la de CT pasaramos a 6 repeticiones. En secuencias con muchas repeticiones se pueden formar muchos bucles y pueden variar mucho el rango de repeticiones. De este modo, se explican los cambios polimrficos en estructuras como los microsatlites, debido a que el rango de mutacin es muy alto.

Inversiones
Son alteraciones en la posicin de un segmento por agentes que daan la estructura, generalmente por radiaciones ionizantes. Estas radiaciones pueden producir cortes en la estructura del DNA y en consecuencia que un segmento libre que debe o degradarse o volver a unirse a la estructura medainte ligasa, porque slo los fragmentos telomricos pueden estar libres en el ncleo. As, si no se pierde el fragmento (delecin) debe girarse el fragmento para que coincidan los extremos 5 con los 3, por lo que el giro debe ser 180. Como resultado se consigue mantener el mismo nmero de BN pero se vara la secuencia.

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Consecuencias de las Mutaciones

a) Ninguna
No hay consecuencia en la sntesis de protenas, es decir, no hay consecuencias fenotpicas ni clnicas. En este grupo se incluyen las mutaciones de los segmentos no codificadores y las mutaciones permitidas, es decir, si no se vara el aa transcrito (el cdigo gentico es degenerado). De todos modos, hay mutaciones que siendo sinnimas (mismo aa) hay alteraciones en el mRNA, por lo que aunque la protenas es la misma no se obtiene la misma cantidad por lo que estas mutaciones silenciosas s pueden tener mutaciones silenciosas. Leer mutaciones silenciosas y resumen de 500 palabras

b) Cambio en 1 aa
Puede producir consecuencias muy variadas: Cambios neutros: aparece un nuevo aa pero su funcin no se altera. Por ejemplo, hay polimorfismos en protenas como en la alfa-amilasa y en todos los individuos no est alterada. Funcionalidad ligeramente disminuida (alelo hipomorfo) o aumentada (alelo hipermorfo): como en la beta-globina, que tiene una variante S patolgica que tiende a polimerizar formando drepanocitos. En los dos casos hay transporte de oxgeno, pero en la variante S la eficacia est disminuida que desemboca en oclusin vascular y hemolisis. Prdida de funcionalidad: alteracin de un aa importante, como uno que forme parte de su centro activo, de modo que se inutiliza la protena. Funcin diferente (alelo neomorfo): es muy complicado, pero se da a nivel del sistema ABO sanguneo porque codifica la galactosiltransferasa que acta sobre el antgeno H (sustrato). Si cataliza la reaccin entre el antgeno H y UDP-Nacetilgalactosamina forma el antgeno A, pero si usa el UDP-galactosamina forma el antgeno B. De este modo, como vara un sustrato se evidencia que hay una diferencia de funcin.

c) Mutaciones sin Sentido

Si aparece un codn de terminacin o sin sentido (UAA, UAG, UGA) antes de tiempo, se va a formar un polipptido menor del normal, por lo que hay grandes consecuencias. Por ejemplo, en la neurofibromatosis hay una prdida de funcionalidad de la protena que codifica porque aparece un codn de terminacin a mitad de la cadena en el alelo anmalo (NF1) en vez de un codn que modifica un aa. Tambin pueden suceder mutaciones opuestas a las sin sentido si un codn de terminacin se cambia por uno de un aa, de modo que la protena resultante tiene ms aa que la normal. Generalmente suele ser funcional pero menos eficaz. Esto ocurre a nivel de la hemoglobina de algunos individuos.

d) Cambios en el Patrn de Lectura

Se deben a adiciones o deleciones de una BN, por lo que a partir del punto de la mutacin se modifican todos los aa, de modo que el gen ha perdido sentido y la protena resultante tiene una secuencia aminoacdica diferente y de diferente tamao; as la protena suele tener la funcin muy alterada, generalmente la pierde completamente. A nivel del alelo O del sistema ABO se puede producir una delecin que hace que la protena resultante carezca de actividad enzimtica.

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e) Cambios en Segmentos Gnicos

Se pueden dar inversiones intragnicas por corte de un segmento de DNA y se vara su posicin dentro del mismo gen, por lo que no vara el tamao de la cadena, pero s se altera la secuencia. Tambin puede ocurrir la alteracin de los puntos de eliminacin de los intrones, de modo que el mRNA no lo elimina porque no tiene la seal correspondiente y la protena aade aa codificadas por es intrn. Esto ocurre en la enfermedad de Tay-Sachs (recesiva) por alteracin del gen que codifica a la enzima hexoaminidasa y produce alteraciones en el metabolismo cerebral, por lo que no se desarrolla correctamente el SNC y el nio muere al poco tiempo de nacer.

f) Mutaciones de los Segmentos Reguladores

Todas aquellas mutaciones que afecten a los puntos de regulacin de la expresin del gen, como el promotor, los intensificadores o los inhibidores, de modo que la protena no est alterada pero s la expresin de la protena. La hemofilia B (en 5-UTR) y la distrofia miotnica (3-UTR) son enfermedades que se dan por alteraciones en lo segmentos reguladores y se produce menos protena de la normal.

Generalidades
Hay muchas mutaciones que se producen y al no afectar al fenotipo originan variantes normales polimrficas con escasa relevancia clnica. Pero de todos modos, una alteracin en el nmero o funcin de una protena puede ser patolgico. Si se produce una alteracin en una clula gonadal, al individuo no le afecta, pero si fecunda produce la mutacin en el descendiente ya que todas las clulas tienen ese genoma. De todos modos, si se da en las clulas somticas y muta un gen que no se expresa o si produce la muerte de exclusivamente esa clula, no hay efecto. En verdad, es potencialmente daino un aumento o descontrol de alguna actividad (ms que la prdida) porque puede afectar a un rgano o al individuo entero y originar malformaciones o cncer. En principio, si la mutacin se da en la lnea somtica no afecta a los descendientes.

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Agentes Mutagnicos
La radiacin a la que est expuesto un individuo se expresa en esta grfica:

El radn supone el 54% de la radiacin, mientras que viajes y las pruebas mdicas son menos del 5%.

La radiacin ultravioleta puede producir alteraciones por exceso de exposicin solar o agujeros de ozono. Tambin hay productos potencialmente mutagnicos, como benzeno, tolueno o xileno, que a largo plazo produce mutacin. Por ello, para determinar si un agente es mutagnico, primero se prueba en bacterias. La tasa normal de mutacin de un gen es aproximadamente de 1 por cada milln, aunque se suele comprender entre 1 por cada 100 mil y 10 millones. La tasa de mutacin por va masculina es mucho ms alta por va femenina porque en el hombre se dan continuos ciclos mitticos y aumenta el riesgo de mutaciones que se acumulan con el tiempo, por lo que en hombres mayores (60-70 aos) hay alteraciones cromosmicas muy altas. De todos modos, las mujeres tienen un nmero fijo de gametos que permanecen sin dividirse en meiosis muchos aos, por lo que hay ms riesgo de alteracin.

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HERENCIA DE LOS CARACTERES Y ENFERMEDADES HUMANAS

DETERMINACIN Y DIFERENCIACIN DEL SEXO
Los cromosomas sexuales son muy asimtricos uno frente al otro: El cromosoma X es un cromosoma de tamao mediano, con unos 100 millones de pb (nmero normal de genes). El cromosoma Y es mucho ms pequeo y el contenido es menor. En la meiosis masculina el apareamiento entre los cromosomas X e Y se dan mediante un segmento apareante con unin a nivel de la regin pseudoautosmica; segmento apareante no es lo mismo que la regin pseudoautosmica, porque aunque aparece no se da la recombinacin, como por ejemplo el gen SRY est en esta regin y aunque se aparea con el cromosoma X no se intercambia con el X, ya que si no habra problemas de diferenciacin humana.

Generalidades Embriolgicas
En el cromosoma Y hay muchos genes, entre los que destaca SRY, gen que participa en la diferenciacin del sexo. La diferenciacin del sexo se da a partir de la sptima semana, ya que aunque el embrin tiene el cariotipo determinado de su sexo no hay diferencias anatmicas hasta que se expresa o no este gen. Hasta entonces las gnadas estn indiferenciadas y el sistema urogenital presenta caractersticas femeninas (conductos de Mller) y masculinas (conductos de Wolff). Si aparece el gen SRY o TDF, sobre los das 50-60 se forma el testculo diferencindose las clulas de Leydig que forman testosterona y la hormona inhibidora de Mller. A partir del da 65-70 se diferencian los rganos sexuales secundarios. En ausencia del gen SRY, se desarrolla la parte externa de la gnada indiferenciada originando un ovario. En este caso, como en muchos otros, el gen de la diferenciacin acta a modo de interruptor: la presencia de un determinado gen produce una opcin A y la ausencia del gen produce la opcin B.

Gen SRY
Es un gen pequeo (tiene 3900pb), carece de intrones y slo se expresa en testculo, hipotlamo y mesencfalo. Codifica un factor de transcripcin de 204aa que se une en varios dominios del gen Sox9 iniciando una cascada de procesos que llevan a cabo la diferenciacin del testculo.

Diferencias Anatmicas
Tras la diferenciacin de la gnada indiferenciada, siempre quedan clulas remanentes del otro sexo. De hecho, hay estructuras masculinas y femeninas paralelas unas a las otras:

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Por tanto entre un macho y una hembra no hay tantas diferencias anatmicas porque tienen un mismo origen moldeado de manera diferente.

Diferenciacin del Sexo

Hombre (XY)
Si el individuo es XY se activa el gen SRY del cromosoma Y de modo que se diferencia la gnada indiferencia en testculo, que forma la HIM (hormona inhibidora de Mller) y andrgenos (testosterona). La testosterona es la que permite la formacin de los rasgos secundarios al unirse a un receptor de andrgenos codificado por el cromosoma X. As, se originan los rganos sexuales secundarios. El cromosoma Y slo se expresa en pocas estructuras anatmicas, pero aunque no se exprese en todo el cuerpo la secrecin de testosterona permite la formacin de los rganos y caracteres sexuales secundarios ya que casi todas las clulas del organismo s expresan el receptor de andrgenos codificado por el cromosoma X. Si el SRY no se activa en un periodo determinado la gnada indiferenciada comienza irreversiblemente su transformacin a ovario. En consecuencia, tambin hay efectos a nivel de la testosterona.

Mujer (XX)
En ausencia del cromosoma Y, y en consecuencia del gen SRY, la gnada indiferenciada se transforma en ovario. El ovario no produce suficientes cantidades de andrgenos, por lo que aunque expresen el receptor de andrgenos, no desarrollan los caracteres sexuales secundarios masculinos.

Compensacin de la Dosis Gnica: Inactivacin del Cromosoma X

El cromosoma Y es mucho ms pequeo que el del X, por lo que en hombres debera haberse una descompensacin gnica y en consecuencia metablica que no se evidencia en nuestra especie. Por ello, se descubri que en mamferos uno de los cromosomas X de las hembras se inactiva por heterocromatinizacin, un proceso que se conoce como Lyonizacin; por ello, tanto en hombres como en mujeres hay exclusivamente un cromosoma X. Esto se debe al gen XIST o gen X-Inactive Specific Transcript, que se activa si existe ms de un cromosoma X, de modo que produce un RNA de 17kb que no se traduce envolviendo o tapizando al cromosoma e impide que funcione. No depende del sexo, porque en alteraciones cromosmicas que conlleven un XXY (S. Klinefelter) se inactivara igualmente un cromosoma, aunque la inactivacin no es total y se produciran alteraciones. De todos modos, la inactivacin no alcanza a todo el cromosoma X y algunos genes se expresan, pero de manera diferente al del cromosoma X activo. Este proceso ocurre aproximadamente en el momento de la implantacin del embrin, al final de la primera semana de desarrollo cuando slo hay un poco centenar de clulas (antes de la diferenciacin sexual). Este proceso ocurre en todas las clulas somticas, aunque en las clulas germinales el proceso revierte y permanecen activos los dos X. La inactivacin del cromosoma materno o paterno es un proceso azaroso.

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Una vez que en una de las clulas donde se da la indiferenciacin de un cromosoma X materno o paterno este patrn se mantiene en todo el linaje de la clula. Esta inactivacin se nota a microscopa ptica por la aparicin de los Cuerpos de Barr (en neutrfilos), que son regiones de heterocromatina facultativa presentes exclusivamente en las hembras en el que el nmero de cuerpos de Barr es igual al nmero de cromosomas X menos 1 (si es X, no habr, si es XX habr 1 y si es XXX habr 2). No se transcriben y se replican en el periodo S. Si una mujer expresa heterocigosis para un gen en el cromoma X, como consecuencia de la inactivacin del cromosoma X, unas de las clulas expresarn un gen y otras clulas van a expresar otra; esto se conoce como mosaicismo. Por ejemplo, la glucosa-6fosfato deshidrogenasa en los hombres se expresa o no se expresa, pero en mujeres puede haber unas clulas que lo expresen y otros no; de este modo pueden presentar sntomas subclnicos de la hemofilia en mujeres portadoras de la mutacin segn qu zonas expresen factor de la coagulacin o no. DISPLASIA ECTODRMICA ANHIDRTICA Es la ausencia de las glndulas sudorparas: en los hombres no se expresa en ninguna parte del cuerpo, pero en las mujeres se producen zonas donde s aparecen zonas sudorparas y en otras no, es decir, aparecen en forma de mosaico.

MODELOS DE HERENCIA
El fenotipo es el conjunto de caractersticas observables en un individuo, como la altura, el color de ojos o el grupo sanguneo. El gen es un elemento de material hereditario que codifica una determinada funcin. El locus es la posicin fsica de un gen en el genoma. Un carcter mendeliano simple es una caracterstica cuyas diferencias interpersonales se deben a un solo gen. Una caracterstica puede depender de un solo gen (monognica), ms de un gen (polignica) o genes junto a factores ambientales (multifactorial).

Alelos
Un alelo es un variante de un gen, como que el lbulo de la oreja est pegado (a) o no (A). Como en los cromosomas autosmicos hay dos alelos para el mismo gen, existen varios genotipos en las caractersticas monognicas: AA, Aa, aa.

Fenotipo
Un alelo en homocigosis (AA o aa) se expresa siempre; as el fenotipo sera A y a, respectivamente. Si un alelo se expresa aunque slo est presente en uno de los cromosomas (heterocigosis), se dice que el alelo A es dominante frente a a, que es recesivo. As, un individuo Aa tendra un fenotipo de A. Hay un estado de casi-dominancia cuando en heterocigosis el individuo presenta un alelo dominante que se expresa menos intensamente que en estado de homocigosis para el mismo alelo.

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El hecho de que un alelo sea dominante o recesivo depende de un proceso de Biologa Molecular, es decir, segn la funcionalidad de las protenas codificadas, y no por la prevalencia del alelo en la poblacin. Un alelo dominante codifica una protena activa, mientras que el alelo recesivo codifica la protena inactiva. Tambin podra ocurrir que la protena codificada por el alelo dominante tiene la funcin alterada. Existen tambin otros mecanismos.

Segn el tipo de herencia, se pueden identificar: Loci biallicos: A/a, a1/a2, +/a, pku+/pku-, Loci multiallicos: a1/a2/a3/a0, G/g/D/LA, +/a1/Ap/aa, A1/A2/A338, En los grupos sanguneos hay 3 alelos que dan lugar a:

Patrones de Herencia Monognica

1. 2. 3. Herencia Autosmica Herencia ligada a cromosomas sexuales Herencia Mitocondrial

Herencia Autosmica
Los genes se van a distribuir independientemente del sexo y depende del reparto allico en la gametognesis: si el individuo es heterocigoto, cada clula hija tendr un alelo diferente, pero si es homocigoto sern iguales. Los genes que presentan herencia autosmica tienen 2 alelos.

Patrones de Herencia Autosmica Dominante

Cuando una persona tiene un fenotipo dominante, necesariamente alguno de sus padres tuvo que tenerlo Los familiares normales NO transmiten la anomala a los hijos La probabilidad de mostrar un fenotipo autosmica no depende del sexo (excepto en algunos genes, como el de la calvicie). Dos padres (heterocigotos) que presenten la caracterstica dominante pueden tener hijos sin ella.

Patrones de Herencia Autosmica Recesiva

La herencia suele ser muy evidenciable porque puede aparecer en hijos cuyos padres no presenten el fenotipo; los heterocigotos se conocen como portadores. Aumenta la probabilidad en parejas consanguneas (misma familia) No depende del sexo La probabilidad de herencia es de para cada hermano del propsito, hijo de padres normales.

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Herencia Ligada a los Cromosomas Sexuales

En funcin de qu cromosoma contenga al gen y en qu parte de este, se da: Segmentos Regin seudoautosmica: X las mujeres tienen XX por lo que son 2 alelos, pero en los XY slo hay un alelo, es decir, son hemicigticos Y exclusivo de hombres

Cromosoma Y
El cromosoma Y tiene pocas consecuencias fenotpicas y metablicas. Su herencia, que se conoce como herencia holndrica, es exclusiva a los hijos varones. Los genes ms importantes son el gen SRY y los genes de maduracin de gametos. De todos modos, estos cromosomas no pueden estudiarse en genealogas porque producen en la gran mayora de casos esterilidad, por lo que es muy complicado encontrar hijos naturales. Una mutacin que genere azoospermia requiere fecundacin in vitro para poder fecundar a un vulo, por lo que si nace un hijo varn este heredar el mismo rasgo y necesitar de esta tcnica para poder tener descendencia.

Cromosoma X
La transmisin de XX en mujeres es igual, pero en los hombres existe un nico X (hemicigosis). Por ello, una enfermedad ligada al cromosoma X suele producir mujeres portadoras y hombres que siempre presentan la alteracin. La incidencia es mucho mayor en hombres que en mujeres porque los hombres son hemicigticos. Para distinguir una genealoga de herencia ligada a cromosomas sexuales con una autosmica es que en la herencia ligada al sexo siempre que haya un hombre afectado debe haber antes mujeres portadoras.

La transmisin es siempre de mujeres a varones, nunca de varones a varones La hipertricosis generalizada congnita sigue la herencia ligada a un cromosoma sexual. As: a a X Y X a todas las hijas y 0% de hijos + a X X 0,5 de los hijos estn afectados independientemente del sexo

ENFERMEDADES MONOGNICAS HERENCIA DOMINANTE Acondroplasia

Fenotipo: enanismo con extremidades cortas, facies tpica, columna vertebral caracterstica. Incidencia: 2/100000 nacidos vivos (Espaa) Gentica: gen FGFR3 en 4p16.3 Herencia autosmica dominante, fenotipo mucho ms grave en homocigosis pudiendo causarles la muerte en la infancia. 90% son mutantes nuevos; el riesgo aumenta con la edad del padre. Defecto receptor 3 del factor del crecimiento de fibroblastos.

La mutacin se da por repeticiones del triplete CAG de un gen (zona codificante, cerca del gen del enanismo, cromosoma 4). Esta repeticin da lugar a una protena con las mismas repeticiones de aa.

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Corea o Enfermedad de Huntington

En personas sanas hay entre 9 y 36 repeticiones del triplete (glutaminas). En personas sanas se desconoce la funcin normal de la protena, pero se sabe que en personas con 37 repeticiones o ms genera protenas que no se degrada fcilmente y origina acumulacin en el cerebro con necrosis y sntomas de la enfermedad. A mayor nmero de repeticiones hay mayor prontitud en la manifestacin de la enfermedad; en los casos ms graves se manifiesta en los 30-40 aos, en la normalidad se manifiesta con 45-50 aos. Hay dominancia, con expresin similar en homo y heterocigotos. Fenotipo: demencia progresiva, movimientos coreicos, Estas personas suelen tener hijos; si uno de los progenitores tiene la enfermedad, existe un 50% de posibilidad en cada hijo de sufrirla. La gen de la Huntingtina (corea de Hungtinton) est en 4.p16

Hipercolesterolemia Familiar
Fenotipo: niveles elevado de LDL en plasma; el colesterol se deposita en acmulos en los tendones y debajo de la piel, generalmente cerca de articulaciones, as como en las arterias del adulto. Conlleva enfermedades coronarias a mediana edad. -6 Incidencia: 1/500; en homocigosis 10 Gentica: autosmica dominante; 19p13.2; gen que codifica el receptor de LDL; mltiples alelos mutantes. Las caractersticas clnicas se presentan antes en los homocigotos. Diagnstico prenatal molecular. Defecto: exceso de colesterol que se deposita en forma de xantomas y placas arteriosclerticas; riesgo de infarto. Tratamiento: dietas y frmacos que bajen los LDL plasmticos

Neurofibromatosis I (NF1)
Fenotipo: manchas caf con leche, tumores fibromatosos de la piel, ndulos de Lisch, en el iris y gran riesgo de tumores malignos. Expresividad muy variable: grado con el que se presenta una patologa, desde pequeas manchas caf subclnicas hasta personas con muchos tumores cutneos que pueden ser muy deformantes (en la cara, por ejemplo). Defecto: fallo en el gen supresor de tumores Gentica: autosmica dominante, localizacin 17q11.2

Sndrome de Marfan
Gentica: autosmica dominante; Locus 15q21.1, gen FNB1 Defecto bsico: Fibrilina anormal. Incidencia: 1 / 5000 (EEUU), ms frecuente en deportistas (por su altura suelen jugar como deportistas). Sntomas benignos: altura, flexibilidad, Sntomas muy perjudiciales: desprendimiento cristalino, aneurisma artico (mayor flexibilidad). Herencia dominante. Tratamiento: exploraciones oftalmolgicas regulares, evitar ejercicio intenso; beta-bloqueantes para reducir el estrs sobre la aorta.

Distrofia Miotnica I (DM)

El gen DMPK hay expansin (repeticin) del triplete CGT. Puede ser desde nio (variante congnita), a partir del adulto o incluso en la vejez (ms benigna). En este caso la protena resultante es normal porque la repeticin est fuera de la zona codificante, tras el codn de terminacin. La diferencia es que el mRNA tiene una cola de mayor tamao. Por ello, la mutacin afecta a la cantidad de protena, no a la secuencia de la protena.

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HERENCIA RECESIVA Fibrosis Qustica (FC)

Fenotipo: enfermedad pulmonar crnica, insuficiencia pancretica exocrina, aumento de cloruro en el sudor Incidencia: muy elevada en la poblacin europea (1 de cada 2000 personas); de hecho, 1 de cada 20 personas es portadora. Gentica: autosmica recesiva; localizacin 7q31.2; heterogeneidad allica asociada con heterogeneidad clnica; en el 50-70% de los casos (Espaa y Norte de Europa, respectivamente) se da la supresin de 3pb que provoca F508, es decir, se pierde una Phe en 508. La mutacin afecta al CFTR en un dominio de unin a ATP y regulador del paso de iones, por lo que al fallar se altera el paso de iones y disminuye la salida de cloro y aumenta la salida de Na (entra ms agua, en consecuencia). La esperanza de vida est aumentando poco a poco.

Fenilcetonuria (PKU)
Fenotipo: retraso de desarrollo; manifestaciones neurolgicas (convulsiones, hiperactividad, trastornos de conducta); de no tratarse produce retraso mental. Incidencia: 1/10.000 en la poblacin espaola. Gentica: autosmica recesiva (como todas aquellas relacionadas con la falta de una enzima, como en el albinismo). Gen en 12q.24.1. El defecto bsico es la deficiencia de la hidroxilasa de la phe heptica, por lo que hay una acumulacin de phe que provoca fallos en el SN; si no se detecta a tiempo puede provocar retraso mental. Si se detecta a tiempo, se consigue disminuir con la dieta y frmacos y, aunque no puede curarse, pueden paliarse sus efectos. No existe un tratamiento que lo cure completamente.

Enfermedad de Tay-Sachs (TSD)

Fenotipo: degeneracin sicomotor muy grave; muerte prematura Incidencia: muy frecuente en algunos grupos, como los judos ashkenazi (1/30). Gentica: autosmica recesiva; gen HEXA 15q23-24 Deficiencia de la hexosaminidasa A que provoca sobrecarga de ganglisidos del cerebro y el deterioro progresivo del SNC

Anemia Falciforme
Fenotipo: eritrocitos en forma de hoz por la polimerizacin de la Hb. Es muy conocida porque hay una gran incidencia en frica porque el mismo gen AS que produce la anemia falciforme genera resistencia a la malaria. El alelo aparece en mayor incidencia en las zonas mediterrneas europeas (Grecia, Turqua, Espaa e Italia) que en el norte de Europa. Herencia casi recesiva por mutacin del gen de las -globinas (11p15.5) con sustitucin de la Glu en una Val.

HERENCIA LIGADA AL SEXO Hemofilia A

Fenotipo: trastorno del proceso de coagulacin; deriva en prolongados tiempos de hemorragia que se produce al menor impacto y en msculos y articulaciones. Incidencia: 1 / 10.000 varones; raramente hay manifestaciones clnicas en mujeres portadoras.

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Gentica: Xq28; gen F8, codifica el factor VIII de coagulacin; detectadas muchas mutaciones diferentes, para la mayora de las cuales hay diagnstico molecular.

Hemofilia B
Fenotipo: trastorno del proceso de coagulacin con cuadro clnico semejante a la hemofilia A. Gravedad variable. Formas leves se descubren tras extracciones dentarias, otras intervenciones o heridas; las graves (<1% actividad) se manifiestan en recin nacidos. Incidencia: 1 / 100.000 varones (10-15% del total de hemofilias). Gentica Xq27; factor IX de coagulacin (factorChristmas).

Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)

Afecta a la distrofina, una protena que se une a la membrana muscular y mantiene la integridad de la fibra muscular. Seudohipertrofia: disgregacin de las fibras musculares que hace parecer que el msculo est hipertrofiado cuando est degenerndose. El paciente muere en la tercera dcada de vida (30 aos). Est ligada al gen X y, aunque es ms frecuente en hombres, como tiene este gen una alta tasa de mutacin, cabe la posibilidad de que mute en la gametognesis una clula y se forme una mujer enferma; en la hemofilia esto es un proceso que extremadamente raras veces se da porque la mutacin es mucho ms puntual. Tambin puede darse la enfermedad en mujeres si hay una traslocacin de un autosoma a un cromosoma sexual. Esto no tendra repercusiones, pero generalmente si hay un cromosoma normal y otro alterado, se suele inactivar el cromosoma normal, por lo que queda activo el cromosoma X alterado y se da la enfermedad (suele inactivarse el normal por supervivencia para no perder informacin autosmica).

Daltonismo
No es una enfermedad, si no un polimorfismo. En las mujeres hay una incidencia menor del 1% Fenotipo: ceguera para los colores. Hay varios tipos segn si afecta al verde, al rojo o a ambos Incidencia: 8% de los varones europeos tienen ceguera para el verde (3/4) o para el rojo (1/4); el monocromatismo azul es ms raro (1 / 100.000 hombres). Gentica Genes DCB (verde) y CBP (rojo), muy juntos en Xq28

Sndrome de Insensibilizacin Andrognica (AIS)

Fenotipo: mujeres con cariotipo XY. rganos genitales externos femeninos, desarrollo mamario femenino, vagina ciega, tero ausente, testculos abdominales o inguinales. Vello pbico y axilar normalmente ausente. Estatura superior a la media femenina. Normalmente requieren atencin mdica por (a) amenorrea primaria, o (b) presunta hernia inguinal. Suelen ser agraciadas fsicamente.

Incidencia: 1 / 20.000 nacidos vivos. Gentica: locus AR ( TFM) en Xq11-q12. Codifica un receptor de andrgenos (dihidrotestosterona)

FACTORES QUE COMPLICAN LOS PATRONES DE HERENCIA

Hay algunas anomalas que no se ajustan estrictamente a la herencia clsica. Hay varios factores que complican los patrones de herencia:

Nuevas Mutaciones
Las mutaciones ocurren de manera muy ocasional, pero hay genes que por su tamao o su posicin tienen mayores tasas de mutacin (hasta de 1/50000).

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Un rasgo dominante nuevo por mutacin a partir del gen normal puede aparecer en una familia que no lo presentaba. Esto puede ocurrir en la acondroplasia (en un 90% de los casos), neurofibromatosis o la distrofia muscular de duchenne. En ocasiones las mutaciones no ocurren en la meiosis, si no en las mitosis ocurridas durante la formacin de la gnada, por lo que presenta clulas mutadas en estos tejidos de los que se forman gametos con la mutacin (no todos).

Retraso en la Edad de Presentacin

Los fenotipos slo se presentan a partir de una edad determinada, por lo que un estudio puntual en una familia no existe expresin de la enfermedad en todos los individuos que van a sufrirla. Ejemplo, la Corea del Huntington.

Modificacin por el Sexo

Hay rasgos de determinacin autosmica que se manifiestan ms fcilmente en un sexo o con mayor mortalidad en alguno de ellos. Esto no significa que est ligado al sexo, si no que interacta con una hormona o un rgano propio de un sexo, por lo que hay mayor incidencia en l.

Penetrancia Reducida
La relacin genotipo-fenotipo puede no ser absoluta, si no que el portador de un alelo dominante no lo manifiesta pero s lo puede transmitir. Por ejemplo, el retinoblastoma hereditario tiene una penetrancia del 90% por lo que no todos los portadores del alelo dominante padecen la enfermedad. El BRCA1 que muta en los cncer de mama hereditarios slo tiene una penetrancia del 85%.

Expresin Variable
Es el grado de expresin de un rasgo, es decir, con qu intensidad se manifiesta el fenotipo, como en la neurofibromatosis (no es igual a la penetrancia porque en este caso se expresa con mayor o menor intensidad, pero en la anterior en todos aquellos que se exprese hay la misma intensidad). Por ello, puede que haya manifestaciones subclnicas y no se detecta el alelo en cuestin.

Heterogeneidad del Locus

Segn qu mutacin haya en un locus determinado, una enfermedad tiene manifestaciones distintas, ms malignas o benignas. Por ello, dos familias diferentes pueden tener diferentes grados de gravedad por estar causada en distintos alelos. As, el mismo gen segn qu mutaciones sufra puede producir diferentes enfermedades como la acondroplasia, la hipoacondroplasia y la displasia tanatofrica, pero todas ellas son enanismo. Es importante en la clnica realizar anlisis moleculares para conocer qu enfermedad especfica posee.

Genes Modificadores
La gravedad en la expresin de un gen puede darse por regulacin de un gen modificador que consiga modular los efectos en la mutacin de un gen. Al igual que estos genes, pueden influir factores ambientales o desarrollos anmalos. Por ejemplo en una ruta metablica A B C D X puede haber un gen modificador que impida el paso CD con una frecuencia pero otra con mayor frecuencia impida el paso AB, por lo que aunque son genes diferentes en ningn caso se llega al producto X y se da la misma enfermedad.

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Pleiotropa
Hay genes que tienen varios efectos en distinto momento del desarrollo de la vida, como el gen de la fibrilina (sndrome de Marfan) que se manifiesta en diferentes rganos en momentos diferentes, por lo que existe riesgo de no considerar los sntomas dentro de la misma enfermedad. En el albinismo tambin se produce esto, porque en el embrin el mismo gen que produce la falta de melanina en la piel durante la vida extrauterina, antes ha producido un mal reparto de fibras nerviosos a los ojos, por lo que sufren estrabismo.

Anticipacin
Como en la distrofia miotnica en la variante congnita: un enfermo que padece la enfermedad desde nio, se describi que en la madre ya haba rasgos benignos y en la abuela unos rasgos menores. En esta enfermedad se puede explicar en la cantidad de repeticiones, porque la abuela, madre e hijo tienen alelos diferentes por diferencias en la cantidad de repeticiones por fallos en el corrimiento de la polimerasa o porque el sobrecruzamiento es desigual y, al ir creciendo en nmero, el hijo padece la enfermedad. Tambin se pueden dar acortamientos, pero no se detectan porque no hay manifestaciones clnicas. No es el mecanismo nico de aparicin de la patologa, de hecho no es la ms frecuente.

Impronta o Imprinting
Hay algunos segmentos cromosmicos en los que se expresa preferentemente el materno o el paterno, preferentemente el de la madre; por ello, si codifica una enzima con una actividad diferente en cada alelo es ms frecuente la expresin de la heredada por la madre (80% de la enzima) que el del padre (20%). Hay enfermedades que si ocurren de parte de madre no van a expresarse igual que si es de parte de padre, por lo que hay diferentes sntomas e incluso consecuencias tan diferentes que dan lugar a patologas diferentes. Por ejemplo, una delecin de un fragmento cerca del centrmero en los diferentes cromosomas origina el Sndrome de Angelman (AS: felicidad, movimientos como de marioneta,) si falta el de la madre o el Sndrome de Prader-Willi (PWS: polifagia, obesidad,) si falta el del padre.

DNA MITOCONDRIAL
El genoma de las mitocondrias es muy pequeo y similar en todos los animales: 16500 pb, del que el 68% es codificante. Existen 37 genes continuos (sin intrones) y los DNA espaciadores son muy pequeos, excepto una zona de unas 1000pb que se conoce como regin de control o Asa D por donde comienza la transcripcin. Es un DNA circular que se repite muchas veces dentro de la mitocondria. Hay 13 genes estructurales, 2 genes para rRNA y 22tRNA. Los 13 genes estructurales son los implicados en la cadena respiratoria: 2 de ATP sintetasa, 7 de NADH-DH, 1 del citocromo b y 3 de citocromo oxidasas (para las citocromo oxidasas 1, 2 y 3). Las enfermedades por mutaciones en el genoma suelen ser degenerativas, aparecen en la infancia con gran gravedad y afectan a los rganos que requieren ms energa como el SNC, msculo esqueltico y cardaco, riones y glndulas. Por ejemplo, en la atrofia ptica de Leber hay mutaciones en estos genes. La herencia es materna exclusivamente, porque el espermatozoide slo dispone de 50 mitocondrias muy gastadas que al ingresar en el vulo degeneran fcilmente. Por ello, si hay una alteracin en el genoma mitocondrial de la madre se transmitir a todos sus hijos, pero slo lo heredarn los hijos de sus hijas. El reparto de los orgnulos en la divisin celular es ms o menos equitativo, pero no idntico. Por ello, la mutacin mitocondrial va a ser heterognea ya que habr mitocondrias mutadas y mutaciones normales, lo que se conoce como heteroplasmia. Esta heterogeneidad se mantiene en las sucesivas divisiones, incluso a la transcendencia, y con el paso del tiempo se llega a una homoplasmia por azar. La homoplasmia puede ser con mitocondrias mutantes o normales. Por esta heteroplasmia se puede calcular la proporcin de mitocondrias mutantes y normales en los diferentes rganos, lo que explica que afecte en un individuo ms en un caso u otro. El DNA mitocondrial no recombina, por lo que su evolucin es slo por mutacin. Se mantiene Constante en distintas ramas familiares por va femenina alejadas. D-loop presenta elevadas tasas de mutacin.

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CITOGENTICA CLNICA
Las anomalas cromosmicas afectan a millones de pb, por lo que las alteraciones metablicas son muy grandes. Las anomalas de los cromosomas pueden ser en nmero, ya sea de juegos cromosmicos completos (triploida, tetraploida o dihaploida) o aneuploidas (trisomas, monosomas), o tambin pueden ser estructurales.

ANOMALAS NUMRICAS Triploida

Los individuos triploides son 3n, por lo que todos los cromosomas estn repetidos 3 veces. Esta anomala es muy frecuente en su origen y en abortos espontneos, de hecho comprenden al 11% de las anomalas cromosmicas. Se puede producir por 2 causas: materna o paterna. En la inmensa mayora hay un aborto espontneo y en un bajo porcentaje hay nacimiento, pero con baja esperanza de vida. Durante la meiosis puede haber errores que provoquen esta anomala. En la mujer suele ocurrir cuando no se emite correctamente el 2 corpsculo polar y en el hombre durante la gametognesis si la segunda divisin no divide correctamente el material gnico. Tambin puede existir un error en la fecundacin si hay la entrada en el mismo instante de dos espermatozoides en el mismo ovocito (dispermia). Esta causa es mucho menos probable. Segn el origen hay diferente expresin del genoma duplicado: si es de origen paterno se producen molas sin forma humana y si es de origen materno se da un aborto temprano espontneo con forma de feto alterado.

Tetraploida
Cuando se da, siempre acaba en un aborto espontneo. El zigoto, 4n, falla en la divisin mittica porque se colapsa el huso, se duplica el material gentico y se forman 92 cromtidas (46 cromosomas). No existen casos de problemas en la gametognesis porque siempre los cromosomas sexuales estn multiplicados por 2.

Dihaploida
Se da en una situacin muy peculiar cuando uno de los ncleos est alterado, slo se conoce cuando est mal el femenino, por lo que degenera, no puede fusionarse y queda exclusivamente el ncleo masculino. Esta clula, si sufre un fallo mittico por colapso del ncleo, se forma un organismo diploide con exclusivamente genes paternos. El zigoto se divide y prolifera formndose una mola que ocupa todo el tero de la madre, que debe extirparse porque se puede comportar como un tumor. Es muy poco frecuente, y si no hay problema en la divisin no se detecta.

Aneuploida
Trisomas o monosomas para un cromosoma concreto que producen abortos espontneos en la mayora de los casos, a menos que ocurra a nivel de los cromosomas sexuales que permiten mayor rango de anormalidad hasta pentasomas. En lneas celulares malignas se encuentran dotaciones cromosmicas ms desequilibradas (nuli, tetra y penta). El origen de las aneuploidas es a nivel de las divisiones meiticas para todos los cromosomas, excepto uno en concreto. En la anafase hay una no disyuncin (separacin) de un cromosoma, por problemas de apareamiento o del huso mittico, por lo que hay diferencias en la dotacin gnica en las dos clulas hijas. La segunda divisin mittica se supone normal, por lo que tras la fecundacin puede resultar una clula monosmica o trismica. La no disyuncin tambin puede en la segunda divisin por mal reparto de la divisin gnica en una de las clulas hijas. Como por una no disyuncin se forman dos clulas hijas, una sin cromosomas y otra con dos, debe haber monosomas y trisomas en igual nmero en el feto, pero existen ms individuos con trisomas porque son menos letales que las monosomas.

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Mosaicismo
Un zigoto trismico durante sus primeras divisiones mitticas puede sufrir la prdida de una de sus cromtidas, por lo que resulta una clula con dos cromosomas y otra con tres, por lo que se van a formar dos lneas celulares: 47,XX y 47,XX+21. Segn el porcentaje de clula de un tipo y otro o de su distribucin en el organismo va a haber una mayor o menor expresin de los sntomas. En ocasiones se dan casos que incluso el mosaicismo slo incluye a las membranas embrionarias (placenta) y en el individuo es mucho menor, por lo que las consecuencias son mucho menores.

Disoma Uniparental
Fenmeno que se atribuye a retrasos mentales sin causa conocida, aunque no se conoce bien su incidencia. Ocurre cuando un zigoto trismico, que tiene dos cromosomas iguales de un progenitor, pierde el cromosoma que no tiene pareja igual, por lo que quedan dos cromosomas iguales. As, queda un individuo dismico uniparental que, si es en el cromosoma 21 no hay tanto problema por homocigosis a un mismo gen, pero si ocurre en un cromosoma ms importante como el 15, se dan alteraciones fenotpicas como el retraso mental. No se conoce su frecuencia porque es muy difcil de observar.

REORDENACIONES ESTRUCTURALES
Pueden ser desequilibradas si varan el tamao de los cromosomas o equilibradas. En principio, cualquier reordenacin desequilibrada suele conllevar una alteracin fenotpica, pero las equilibradas no producen alteraciones fenotpicas.

ANOMALAS DESEQUILIBRADAS Deleciones y Duplicaciones

Se define un homocigoto estructural cuando los tamaos y posicin de los fragmentos son homlogos en los dos cromosomas. Un heterocigoto para delecin se da cuando falta un fragmento en un cromosoma homlogo y un heterocigoto para duplicacin tiene un fragmento duplicado en uno de los cromosomas. Las anomalas por delecin son ms graves que las de duplicacin y los efectos van a variar segn la relevancia del gen afectado y de la cantidad de fragmentos implicados. Una delecin en homocigosis no puede plantearse para la vida. Si estas alteraciones afectan a fragmenos no codificantes no hay alteraciones. Se pueden originar por sobrecruzamientos errneos que produzcan una delecin y sobrecruzamiento en tndem o por una ruptura por factores externos que produce fragmentos de cromosoma que una enzima determinada une y origina alteraciones por delecin o insercin (duplicacin). Un sobrecruzamiento errneo origina que las cromtidas que no intervienen en el cruzamiento sean normales, pero las que intervienen son una duplicada y otra con delecin. Esta es la causa ms comn de deleciones y sobrecruzamientos e tndem.

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Cromosomas en Anillo
Hay una ruptura en los telmeros o cerca de los telmeros (es donde se ve mejor, pero puede ser en cualquier parte), de modo que quedan terminales libres que originan un cromosoma que se une a s misma originando una estructura circular que ha perdido los extremos, con la delecin de los genes consiguientes. Esta estructura es inestable en la mitosis porque la replicacin dara lugar a una cromtida circular igual a la hermana, aunque cabe la posibilidad de que la replicacin sea diferente y se formen uniones entre las cromtidas que en la separacin de la mitosis producira problemas, tanto de ruptura cromosmica como de colapso celular. Los cromosomas en anillo se producen durante poco tiempo porque la clula acaba muriendo, y son localizables en clulas de personas que hayan estado expuestas a radiaciones siendo uno de los marcadores del dao que producen los agentes mutagnicos en un individuo.

Cromosomas Dicntricos
Son cromosomas que tienen 2 centrmeros porque se han fusionado dos cromosomas que tienen extremos libres: uno en el brazo pequeo y otro en el brazo grande. Se forma tambin por unin de los fragmentos delecionados los fragmentos acntricos. Estos cromosomas en la mitosis pueden separarse: Si los centrmeros estn muy juntos los centrmeros se unen al huso mittico y se separan de sus cromtidas hermanas sin problemas Si los centrmeros estn separados se pierden segmentos y se produce la muerte celular Aparecen en personas que han sido irradiados y slo aparecen en las primeras divisiones mitticas. Tambin puede aparecer en nios que fusionen cromosomas pequeos (18 y 21), por lo que se forman cromosomas con los centrmeros muy juntos, por lo que son muy estables y slo en un pequeo porcentaje desaparece un cromosoma por prdida de fragmentos.

Isocromosomas
Cromosoma que tiene los dos brazos iguales en cuanto a contenido gnico y ocurre por un proceso llamado misdivisin que consiste en la divisin del cromosoma en dos fragmentos: uno que contiene los dos brazos cortos y otro que contiene los 2 brazos largos (en vez de cromtidas hermanas). Por ello, las clulas hijas van a replicar los brazos recibidos y se van a formar 2 isocromosomas diferentes uno del otro. Por ello, el individuo tiene en cada pareja de cromosomas homlogos una sola dosis de brazo corto o largo, segn qu fragmento haya heredado. Para normbrarlo se usa i(Xq): i = isocromosoma; X = cromosoma afectado (X); q = brazo largo Esta documentado en muchos casos porque se relaciona con el Sndrome de Turner por un isocromosoma de X, aunque tambin se puede encontrar por agentes mutagnicos.

ANOMALAS EQUILIBRADAS
No suelen tener consecuencias patolgicas y pueden ser inversiones o translocaciones.

Inversiones
Las inversiones son fragmentos de un cromosoma que se han dado la vuelta resultado de ruptura de la cadena de DNA y ligadura en sentido contrario. Las inversiones pueden ser paracntricas si el segmento invertido no incluye al centrmero o pericntrica si incluye al centrmero. No suelen provocar alteraciones fenotpicas, aunque varan los promotores y a muchas pb. De todos modos, puede ocurrir que se rompa un gen, de modo que las consecuencias seran la de una mutacin puntual, o si afecta a un gen que al variar de posicin no funciona igual (suele necesitar de un gen cerca; ocurre en escasos genes). Las consecuencias de las inversiones afectan a la descendencia por un mayor % de duplicaciones y deleciones en los gametos. En la meiosis las regiones homlogas aparean entre s, por lo que en un caso de inversin se forma un bucle o lazo que se ve

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durante la paquitena a MO. Si no hay sobrecruzamiento dentro del lazo o fuera no existe problema porque en la anafase se deshace el lazo y la descendencia ser la mitad normal y la mitad con la inversin. Si hay un sobrecruzamiento dentro del lazo se forma un puente entre los dos centrmeros y un fragmento acntrico sin cromosoma. En la anafase suele romperse el puente y puede colapsar el huso; los gametos son algunos normales y otros tienen deleciones (tambin puede ocurrir duplicaciones) que pueden afectar a la descendencia. Las inversiones pericntricas originan lazos que, si no hay sobrecruzamiento en la zona invertida no hay problema, pero si se forma algn sobrecruzamiento se originan cromosomas con duplicaciones y deleciones al mismo tiempo, porque al presentar dos veces un mismo fragmento pierden otro. Los gametos formados afectan a la descendencia segn qu segmentos afecte. En definitiva, las inversiones no producen alteraciones en el portador pero s en la descendencia, desde abortos espontneos, sndromes, malformaciones o retrasos mentales.

Translocaciones
Se forman rupturas en dos cromosomas diferentes y se forma una translocacin recproca porque cada una une el fragmento de la otra; sera no recproca si alguna no recibe fragmentos, pero no suele ocurrir en la clnica porque nunca quedan extremos libres en los cromosomas y, aunque parece que no se percibe, puede que slo se haya translocado el telmero. Un caso extremo es la fusin cntrica o translocacin Robertsoniana que origina un cromosoma que est formado por telmeros y se conoce como cromosoma marcador, aunque en familias suele desaparecer. Afecta a los cromosomas acrocntricos. No suelen producir anomalas, lo que permite que a pesar de su gran probabilidad no supongan problemas (1/300 personas presentan una translocacin), aunque puede afectar a rupturas en genes concretos y siempre afecta a un nmero grande de gametos que resultan desequilibrados. En la paquitena, en vez de formarse bivalentes se origina una cuadrivalente que consta de la asociacin de 4 cromosomas. En la anafase se pueden separar los opuestos o alternos, de modo que se originan clulas hijas con un cromosoma normal y el otro con la translocacin. Tambin puede ocurrir que se de una coorientacin adyacente I que origina en cada clula un cromosoma normal y otro con translocaciones muy grandes. Por ltimo, una coorientacin adyacente II se da por separacin de cromosomas con resultados muy parecidos a la coorientacin adyacente I. Segn qu translocaciones se produzcan habr una proporcin u otra de gametos desequilibrados (con deleciones o duplicaciones), que puede llegar hasta el 80%. Los posibles descendientes pueden ser normales, portadores o, en mucha mayor probabilidad, con desequilibrios. De hecho, el aborto espontneo ms comn en parejas normales suele ocurrir por estos repartos.

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SNDROMES
En el UK se hizo un estudio sobre 100000 embarazos reconocidos como tal y result: 15% abortos espontneos, de los que el 50% tenan anomalas cromosmicas; se podra decir que la principal causa de aborto espontneo es la anomala cromosmica 85% nacen; solo el 0,65% de ellos tienen anomalas cromosmicas En los abortos espontneos hay aneuploidas en casi todos los cromosomas, pero slo en unos consiguen pasar el filtro y aquellos que sobreviven se reducen a unos pocos cromosomas.

Sndrome de Maullido de Gato o Cri-Du-Chat

El cromosoma 5 tiene una delecin en el brazo p, por lo que se presenta microcefalia, hipertelorismo, orejas de implantacin baja y micrognatia. Tienen gran incidencia en las instituciones mentales, hasta el 1%, debido a su fuerte retraso mental. El origen de la delecin suele ser espordico, aunque entre un 10-15% son descendientes de portadores de translocaciones.

Sndrome de Williams
Es un sndrome que implica a 15 genes en el cromosoma 7 y se detecta por tinciones de Hibridacin In Situ. Son persona bajas, con los ojos y boca rasgados, la oreja ligeramente puntiaguda, facies de gnomo, estatura inferior a la normal y envejecimiento prematuro. Tienen retraso mental moderado con alteraciones en al formacin del cerebro: tienen dificultades en la lectura, escritura y aritmtica pero son muy buenos en lo social y artstico.

Sndrome de Prader-Willi
Delecin de un fragmento del cromosoma X paterno.

Sndrome de Down
Cierta hipotona, baja estatura, braquicefalia, cuello corto, orejas bajas plegadas, boca abierta con lengua protuyente, manos anchas y pequeas con pliegue simiesco. Suelen tener mayor riesgo de leucemia y malformaciones cardacas (principal causa de muerte). La supervivencia del 50% llega a ms de los 50 aos y 1/7 sobreviven a los 68 aos, aunque el 25% mueren antes del ao. En el 95% de los casos hay un trisoma libre por una no disyuncin en anafase I (95% es de origen materno). Hay un 4-5% para una translocacin de los grupos D o G y el 1% son mosaicos. El tramo de cromosoma que origina el sndrome o regin crtica es la 21q22, es decir, si hay tres de estos fragmentos se origina el sndrome, por lo que tambin puede darse el sndrome en trisomas parciales que incluyan esta regin crtica 21q22. Segn aumenta la edad de la madre, aumenta considerablemente el riesgo de sndrome de Down; a partir de los 40 aos aumenta levemente la incidencia, pero a los 45 aumenta ms de 30 veces el riesgo y a los 50 aos 1/6 embarazos tiene una trisoma del siglo 21. Como hay muchos ms partos en mujeres de 30 aos, hay ms nacidos con Sndrome de Down en esta franja de edad que en otras superiores. Los varones con Sindrome de Down son estriles y las mujeres son frtiles; la transmisin del sndrome tiene una probabilidad de 50%, aunque generalmente hay una mayor cantidad de nacidos normales porque muchos hay trisomas que dan aborto espontneo.

Sndrome de Patau
Pgina Se da por una trisoma del cromosoma 13, generalmente una trisoma libre aunque en algunos casos es por translocacin. El nacido suele ser letal antes de los 6 meses, aunque de los nacidos el 50% mueren antes de 1 mes. Tienen ojos pequeos, paladar y labio hendido, malformaciones renales, urogenitales, cardacas, polidactilia.

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Sndrome de Edwards
Se da por una trisoma del cromosoma 18 que en la mayora de los casos es una trisoma libre y escasamente una translocacin. Ms del 80% de los afectados son mujeres porque resisten mejor la enfermedad que los varones. Suelen tener orejas bajas, micrognatia (mandbula inferior pequea), puos cerrados tpicos. Sobreviven unos meses hasta los 15 aos. En estos dos sntomas se incluyen los mismos factores que en el Down: incidencia edad de la madre, no disyuncin Como son menos frecuentes, estn menos documentados.

LIGADA A CROMOSOMAS SEXUALES

Son ms benignos por la inactivacin de los cromosomas sexuales. La inactivacin es al azar, excepto en las membranas extraembrionarias donde se suele inactivar el paterno. Tambin, cuando hay anomalas estructurales se inactiva el cromosoma X alterado o cuando hay una translocacin de un X con un autosoma se suele inactivar el normal, porque si se inactiva el que contiene la translocacin se perdera carga gnica autosmica del cromosoma sexual afectado. En las translocaciones no suelen manifestarse problemas ms all de una leve retraso mental.

Sndrome de Klinefelter
Son hombres que no presentan alteraciones hasta la pubertad. Suelen tener altura ligeramente superior a la normal, piernas relativamente largas, hipogonadismo, esterilidad y ginecomastia variable (menos del 50% de los casos). Se da por un genotipo 47, XXY en el 85% de los casos, pero hay un 15% de mosaicos tipo 46, XY/ 47,XXY que permite incluso la fertilidad en algunos casos. Tambin existen casos de clulas 46XX con gran expresin del fenotipo femenino por motivos de mosaicismo o por translocacin o recombinacin desigual del cromosoma Y al X porque la recombinacin entre X e Y afecta al gen SRY, es decir, a un fragmentos donde no debera haber recombinacin. Un genotipo 48, XXYY origina un Sndrome de Klinefelter con retrasos mentales y el genotipo 49,XXXXY incluye alteraciones por no disyunciones sistemticas en meiosis I y II con malformaciones evidentes y retraso mental. En todos los casos viven muchos aos.

Sndrome de Turner
Fenotipo femenino identificable desde el nacimiento, son mujeres estriles y sin ciclo sexual por lo que los caracteres sexuales secundarios no aparecen. Excepto escasos casos, no hay retraso mental. El genotipo ms frecuente es 45,X en slo el 53% de los casos, generalmente por fallo paterno. En este sndrome, la regin crtica es el brazo corto de X, por lo que hay mucha variabilidad de genotipos ya sea por deleciones o duplicaciones. As, hay varios genotipos diferentes:

Ocasionalmente, hay alteraciones en el sobrecruzamiento entre X e Y originando un genotipo 46, XY porque el cromosoma Y carece del gen SRY (ha pasado al cromosoma X paterno que, si fecunda en su respectivo gameto, origina el Sndrome de Klinefelter con el genotipo 46XX).

Otros
Pgina El genotipo 47,XYY no se asocia a anomalas obvias y el genotipo 47,XXX slo se asocia con retraso mental en pocos casos. En caso de 48,XXYY o 48,XXXX s aparecen malformaciones.

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FISH
La citogentica convencional incluye tincin y bandeo, pero aquellas que incluyen tcnicas de Biologa Molecular usan un FISH. FISH: Fluorescent In Situ Hybridation. Se puede partir de un fragmento de DNA purificado que puede ser amplificado por PCR, clonado por un vector o incluso un fragmento completo de DNA. El marcaje consiste en la adicin de una sustancia qumica que se une a la cadena de DNA sin alterar sus caractersticas; se puede usar biotina, digoxigenina, El DNA queda con las molculas unidas sin que afecte al apareamiento de las BN. El DNA marcado es la sonda. Entonces, se desnaturaliza el DNA por temperatura (95). Si caliento una preparacin de cromosomas, se consigue desnaturalizar su DNA sin que se pierda la estructura del cromosoma; por ello, la estructura del cromosoma no depende exclusivamente del DNA. Hasta DNA desnaturalizado se aade la solucin de la sonda en cantidades 1000 veces superior a la de la preparacin, para asegurarse de la hibridacin entre muestra y sonda. Se disminuye gradualmente la temperatura para que las hebras complementarias de sonda y muestra. Es necesario lavar la muestra para eliminar el exceso de sonda que ha hibridado consigo misma para evitar interferencias. Por la hibridacin, la sonda va a unirse exclusivamente donde es complementaria. Entonces, es necesario detectar la sonda mediante un Ac contra la sustancia que permiti el marcaje de la sonda. Primero se usa un Ac contra el marcaje de la sonda (contra la biotina, por ejemplo) y despus un Ac contra el Ac de la biotina. As, se consigue reducir la especificidad del segundo Ac y puede usarse para diferentes DNA y adems se consigue amplificar la seal. El segundo Ac est unido a una sustancia qumica que al exponerlo a la luz ultravioleta devolver luz en el rango visible. En la misma hibridacin se pueden combinar sondas diferentes con distinto marcaje. As, se usan diferentes fluorocromos y longitudes de onda de ultravioleta; por ello, un determinado fluorocromo con una luz UV determinada devuelve un color diferente y el otro fluorocromo necesita una longitud de onda de luz UV para conseguir otro color. Adems, FISH puede aplicarse tanto sobre metafase como sobre interfases. As, se pueden estudiar miles de clulas en diferentes estados, como espermatozoides, clulas de distinto origen embrionario como las de la sangre (mesodermo), piel (ectodermo) y vejiga urinaria (endodermo) [para conocer cmo afecta un mosaicismo al SN se puede estudiar tejidos de origen igual embrionario, es decir, tejido que procede del ectodermo], amniocitos (diagnstico prenatal) y blastmeros (diagnsticos pre-implantacional). Las sondas deben tener un tamao mnimo, porque si no la amplificacin va a ser insuficiente; debe ser como mnimo de 2kb. Tras la hibridacin, se pueden lavar los cromosomas de la FISH y teir con la tincin convencional para observarlo a MO.

Sonda Especfica para un Locus

Se tien los cromosomas con un color base (rojo) y se aplican dos sondas: una control que aparece en los 2 cromosomas 15 y otra sonda en la regin control que aparece en un cromosoma s y en otro no. Esta tcnica es muy til en microdeleciones, como en el sndrome de Prader-Willy o en el sndrome de Williams. Una translocacin entre los cromosomas 9 y 22 produce Leucemia Mieloide Crnica. Mediante esta tcnica, se puede detectar si los genes estn fusionados.

Sondas para Centrmeros

Se pueden detectar los cromosomas sexuales y as detectar el sexo de un individuo o alteraciones en los cromosomas sexuales. Se pueden (y deben) estudiar muchas clulas. Adems, se pueden crear sondas para cromosomas autosmicas y observar variaciones en las dosis de cada cromosoma. Es muy til tambin en diagnstico pre-implantacional para detectar alteraciones en los cromosomas sexuales y autosmicos. Tambin permiten detectar cromosomas dicntricos; si hay doble seal significa que se han unido dos sondas en el mismo cromosoma y en consecuencia hay dos centrmeros.

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Sondas para Telmeros

Permite conocer si hay mucho dao en los cromosomas a nivel telomrico y subtelomrico.

Sondas para una Regin Cromosmica

Se pueden usar en el mismo cromosoma una sonda para el brazo p y otro para q. Es muy til para detectar alteraciones en personas irradiadas, porque si tras usar la sonda de una regin de un cromosoma concreto aparece la fluorescencia en otro cromosoma, se explica la translocacin fcilmente.

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Permiten observar un cromosoma completo, aunque al aplicar varias sondas se producen interferencias entre las fluorescencias por lo que aparecen nuevos colores. Incluso, se puede teir cada zona de todos los cromosomas con diferentes colores.

CGH: Hibridacin Genmica Comparativa (genoma completo)

Se ha usado en clulas cancerosas para detectar alteraciones, como pequeas deleciones. Primero se estudia una clula sana y otra cancerosa para comparar las muchas alteraciones que pueden existir. Se usa una sonda diferente para cada DNA de clula sana y enferma y se hibridan sobre la misma muestra. Tras la irradiacin, aparecen todos los cromosomas de un color resultante de la suma de las dos fluorescencias (verde + rojo = amarillo). En este campo, apareceran zonas donde prevalece uno de los colores: si prevalece el color de la clula sana significa que hay ms DNA sano que enfermo, lo que se podra explicar por una delecin en el cromosoma cancergeno o incluso una monosoma; si prevalece el color de la clula cancergena habra mayor cantidad de clula cancergena.

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VARIABILIDAD GNICA, MAPAS Y DIAGNSTICO GENTICO

VARIABILIDAD GNICA
Cuando la segunda variante de un alelo aparece en ms de 1% de la poblacin, se puede hablar de polimorfismo. La variabilidad se justifica por variaciones en el DNA, en los mensajeros o en las protenas, alteraciones que pueden tener significacin fisiolgica o no. Hay genes que presentan gran variabilidad en sus zonas codificantes, como el gen del HLA. En cambio, las diferentes formas de un gen suelen responder a variaciones por insercin o delecin (INDEL), snoops (SNP) o en los intrones.

Los alelos frecuentes no alteran el fenotipo normal, es decir, no producen alteracin en el organismo. En algunos casos hay combinaciones, sobre todo de alelos poco frecuentes, que s suelen producir patologas. En cambio, algunos polimorfismos tienen sentido adaptativo para conferir ventaja frente a determinadas circunstancias ambientales; de la misma forma puede producir una desventaja en otras zonas.

AAT o Alfa-1-Antitripsina
Las antiproteasas son inhibidores de varias enzimas proteolticas para impedir inflamacin o infeccin en exceso. La AAT tiene su accin especializada en impedir la degradacin del tejido conjuntivo (en especial de la elastina pulmonar). Aparecen 6 genotipos, cada uno con una actividad AAT diferente desde el 100% hasta actividades muy bajas en los alelos SS con actividad 60%, alelos SZ con actividad 40% y alelo ZZ con una actividad menor del 15%. Este genotipo no es por s patognico, pero es un factor de riesgo muy grave para producir EPOC o Enfermedad Pulmonar Obstructiva Temprana, segn el caso.

GALT o Galactosa-1-fosfato-uridil transferasa

La GALT es una enzima que permite la activacin con UDP de la galactosa. Hay varios alelos con mayor o menor actividad enzimtica, desde niveles ms elevados de los normal como el alelo LA (en verdad afecta a la cantidad de enzima, no a su actividad), a otros menores como el alelo GALT-g. La homocigosis GALT-gg produce una actividad enzimtica por debajo del lmite, por lo que no se puede incorporar la galactosa a la va de la glucolisis y en consecuencia se da galactosemia.

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Lactasa
Es una enzima intestinal que escinde la lactosa en glucosa y galactosa. El dficit de esta enzima produce una mnima absorcin de lactosa, por lo que se acumula en la luz colnica, lo que produce una gran fermentacin de la lactosa por las bacterias intestinales, lo que conlleva la formacin de cidos y gases como CO2 con sus consiguientes sntomas. No es un polimorfismo, sino una situacin patolgica por una mutacin en el gen de la lactasa. Es una enfermedad recesiva con escasa secrecin de lactasa, acidosis, diarrea, dolor abdominal, El hecho de que se exprese o no el gen de la lactasa depende de un polimorfismo de una regin control con dos variantes: 1. El gen se expresa de manera igual con el paso del tiempo, por lo que se expresa lactasa durante toda la vida. Es dominante 2. El gen deja de expresarse despus de la lactancia, con expresin variable desde los 2 aos hasta la edad adulta. Es recesiva y produce la hipolactasia adulta. La inmensa mayora de la poblacin mundial sufre hipolactasia adulta, especialmente en pases asiticos y del sur.

Alcohol Deshidrogenasa y Aldehdo Deshidrogenasa

El alcohol (etanol) pasa por la Alcohol DH a acetaldehdo y por la aldehdo DH a cido cetico, que ingresa en el CAT. El metabolismo del alcohol depende de variantes en actividad de ambas enzimas. La aldehdo DH tiene uno de los alelos con muy poca actividad, casi nula, mientras que otras son ms activas de lo normal. Si se expresa el alelo poco activo de la aldehdo DH produce una acumulacin de acetaldehdo, el principal responsable del sofocn por alcohol que produce malestar. Por ello hay una mayor sensibilidad gentica al alcohol y es ms frecuente en poblacin asitica y amerindia.

Variabilidad Antignica
Muchas secuencias de las molculas que se expresan en la superficie celular del organismo dependen de polimorfismos. El sistema AB0 depende de una glucosiltransferasa que en el caso del 0 es inactiva y en A y B slo varan 4 aa, que producen diferencia de actividad. El antgeno H es el sustrato de las variantes: la diferencia entre los antgenos A y B es la presencia de una galactosamina y galactosa, respectivamente, en el antgeno H. Si no hay nada, es un antgeno 0. La enzima H permite que en la formacin del antgeno H se pueda unir una fucosa en los primeros pasos. Si carece una persona de esta enzima (homocigosis hh) la persona aparece como grupo 0, pero puede ser A o B. Esto se conoce como grupo Bombay, ya que si no son 0 muestran rechazo a esta sangre. La frecuencia es muy baja y slo pueden recibir sangre del mismo grupo Bombay. El sistema AB0 se relaciona con resistencia a enfermedades: Las personas del grupo AB son ms resistentes al clera que los del grupo 0 El grupo 0 se asocia con menor probabilidad de malaria severa Se asocia con menor riesgo de cncer de pncreas Algn estudio relaciona el grupo 0 con mayor resistencia a la sfilis El sistema MNS codifica glucoforinas y se expresan en eritrocitos. El sistema Rh genticamente depende de los genes C, D y E, aunque ser Rh+ o Rh- suele depender del gen D. Es responsable de la enfermedad hemoltica del recin nacido porque la madre forma anticuerpos anti-Rh si la madre es Rh- y el hijo es Rh+. En un segundo embarazo pueden atravesar la placenta y producir la muerte del recin nacido. Esta enfermedad se da cuando conviven los dos fenotipos: Rh- es ms frecuente en Europa y el Rh+ en Extremo Oriente. Esta enfermedad ocurre porque los anticuerpos anti-Rh son permeables en muchos casos a la placenta, aunque en otros no lo es y no se da la enfermedad.

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El MHC o HLA es el sistema ms polimrfico que se conoce, incluso ms que en secuencias no codificantes; se conocen hasta 617 24 variantes de un alelo. En principio podra haber ms de 10 genotipos diferentes entre los individuos, aunque son iguales entre gemelos y en un 25% de los hermanos completos. Los hermanos pueden ser iguales porque los genes se transmiten en bloque ya que al estar en el mismo cromosoma las combinaciones posibles en los gametos son menores que si fueran cromosomas diferentes; adems, al estar los genes muy juntos en el cromosoma casi nunca se da recombinacin. Esto se conoce como un haplotipo: conjunto de alelos de genes diferentes que se transmiten juntos; obviamente no es exclusivo del HLA. El HLA no es causa de una enfermedad, pero s es un factor de riesgo: Por ejemplo, la enfermedad celaca, que se produce por una intolerancia al gluten, est ntimamente relacionada en su origen con el HLA. Entre la poblacin celaca, el 95% son DQ2+ y el resto son DQ8+; en total, el 100% de los celacos son DQ2+/DQ8+. De todos modos, en la poblacin normal hay un 30% de DQ2+ y no son celacos (el 70% de la poblacin es no DQ2+). Aunque se presente el alelo DQ2 en la poblacin normal, es evidente la descompensacin estadstica que se puede cuantificar por una razn de verosimilitud u odds ratio que se calcula como la relacin: O.R. = a x d / c x b O.R. = 95 x 70 / 5 x 30 = 44,3 Si sale un OR=1 no hay relacin entre las dos poblaciones (enferma y normal). Se suele calcular antes un Chi Cuadrado. Tambin se puede calcular un Riesgo Relativo o RR: R.R. = a/(a+c) / b(b+d)

El HLA es un factor de riesgo para muchas enfermedades, generalmente todas ellas de componente autoinmune: El concepto de factor de riesgo gentico se aplica a muchas enfermedades multifactoriales como la fisura labiopalatina, diabetes NID, cncer, tabaquismo, esquizofrenia y otros trastornos mentales,

Implicaciones Clnicas de los Polimorfismos

Farmacogentica: uso de la variabilidad biolgica para predecir la respuesta del paciente al tratamiento que se ajusta a la sensibilidad de cada individuo a la enfermedad y al tratamiento. La warfarina es un anticoagulante usado en el tratamiento de problemas tromboemblicos, pero con un estrecho rango teraputico. Se han localizado genes que codifican variaciones en el metabolismo de esta molcula, por lo que segn qu alelo se presente en el individuo existe un metabolismo u otro y en consecuencia una respuesta diferente ante la misma dosis.

MAPAS GENTICOS
Los mapas genticos permiten localizar, mediante diversos mtodos, genes. Existen varios mtodos: El ligamiento gentico se basa en la transmisin ligada de genes cuando estn prximos en el mismo cromosoma. Es til en genes cuya funcin molecular se desconoce. Para ello, se estudian varios marcadores y segn su posicin ocurrir: Marcadores alejados del gen van a recombinar con mayor probabilidad lejos del gen estudiado, por lo que se formarn todas las combinaciones posibles en los gametos Marcadores muy prximos al gen es muy difcil que se produzca un sobrecruzamiento, por lo que se van a transmitir casi siempre en bloque junto al gen que no conocemos Segn estos conceptos, podemos genotipar en una genealoga diversos marcadores. Aquellos marcadores que se conserven entre los individuos que expresen la caracterstica, se pueden considerar muy prximos al gen estudiado.

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En la prctica se calcula la probabilidad de que ocurra entre el gen estudiado y un marcador muy alejado, por lo que la probabilidad de que sean recombinantes o parentales (no recombinantes) ser 0.5; si los marcadores estn ms cercanos (distancia p) la probabilidad de recombinantes ser p y de parentales ser 1-p. En un caso que haya 7 hijos (n=7) se calculan las probabilidades elevando cada probabilidad de recombinante (0,5 o p) y de parental (0,5 o 1-p) por el nmero de individuos de cada tipo; por ejemplo, si hay 5 recombinantes y 2 parentales habra que elevar 0,5 o p a 5 y sumarlo a 0,5 o 1-p al cuadrado. As, se obtiene un valor z que se define dentro de la puntuacin de LOD.

En la prctica, se usan varias familias y se calculan el nmero de recombinados y parentales. Despus, se calcula la probabilidad de que se encuentren a una distancia p (no recombinan) o alejados (z).

Contras muchas familias y marcadores necesarios, lo que significa mucho gasto.

YAC y BAC
Hay mapas fsicos que usan tcnicas de biologa molecular que pueden usar tcnicas como la FISH o las clonaciones en YAC o BAC. YAC y BAC permiten almacenar el genoma humano en plsmidos con un mximo de 20kb en el caso de YAC y de 120kb en BAC. En ambos casos la cantidad de pb es muy inferior a las 3,2Gb que forman el total del genoma humano. En el YAC se usa DNA eucaritico de levadura con una previa clonacin de los plsmidos necesarios. Estos cromosomas artificiales pueden llegar al milln de pb. Cuando se tiene un DNA humano se usa una enzima de restriccin para obtener varios fragmentos. Cada uno de ellos se le aade a un cromosoma distinto (la unin se da porque el cromosoma de elvadura sufre una restriccin con la misma enzima, por lo que los fragmentos se unen por complementariedad) y cada cromosoma se aade a una clula para obtener muchas copias. De esta forma, se obtiene una genoteca. Estos clones estn disponibles y catalogados.

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Identificacin de Genes
Mediante programas informticos se pueden rastrear secuencias completas para encontrar lo que puede ser un gen, ya que reconocen promotores, secuencias de finalizacin, etc., tpicas de un gen. Entre ellas, debe haber secuencias coherentes porque puede haber por azar tripletes de terminacin sin que haya gen, por ejemplo. Lo que es muy complejo es determinar la funcin de un gen. Se puede comparar su mRNA y en consecuencia determinar qu son intrones y qu exones. Por ltimo se puede estudiar la protena codificadora, que puede dar algunas ideas sobre su funcin por analoga, aunque en muchos casos esto no ocurre. Suele ser muy til conocer en qu rgano se expresa un gen. Que se exprese un gen implica la presencia de mRNA en cantidad suficiente. A partir del mRNA por una transcriptasa inversa se puede obtener un cDNA o DNA copia. Mediante una PCR se puede estudiar en qu tejidos se expresa y en cules no. Es curioso que en testculo se expresan casi todos los genes, de manera tenue.

Modelos Animales
Para estudiar el desarrollo embrionario, los modelos animales son esenciales: Ratn: mamfero con genoma similar Pez Cebra: no es til para estudiar el desarrollo de EI y ES, aunque como vertebrado se puede estudiar fcilmente, as como su cerebro y ME durante su desarrollo dentro de huevos a MO Drosophila Melanogaster: permiten conocer los momentos iniciales del desarrollo del embrin, ya que son parecidos y ms simples Gusano C. Elegans: es muy pequeo (959 clulas) con tubo digestivo y tejidos bsicos. Se puede cultivar en una placa Petri como bacteria con gran facilidad

Ejemplo: existe un gen humano cuya funcin no se conoce, pero existe un gen de estructura similar en un animal que se expresa en los mismos rganos, por lo que se puede suponer la misma funcin. Se puede hacer un knock-out (quitar gen) y ver por la deficiencia la funcin del gen; en este caso se puede correlacionar con una enfermedad humana. Tambin se puede estudiar la funcin en el animal y extrapolar en humanos. Si no aparece alteracin nos significa que el gen carezca de funcin, si no que a lo mejor no se ha expuesto a la condicin que lo hace til, como temperaturas bajas.

DIAGNSTICO GENTICO MOLECULAR

El Diagnstico Molecular permite diagnosticar antes de su expresin, lo que cambia el diagnstico clsico basado en sntomas. En algunas ocasiones puede evitar daos derivados de la enfermedad, como en la fenilcetonuria o los portadores.

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Es til cuando en una situacin patolgica se realice un diagnstico completo; entonces, se puede ver qu causa realmente la enfermedad gentica para conocer el pronstico ante diagnsticos similares o para conocer en enfermedades infecciosas la cepa del elemento que causa la infeccin.

Se usan tcnicamente los mismos mtodos que en cualquier estudio de variabilidad, como la PCR, RFLP (con enzimas de restriccin), secuenciacin o hibridacin con sondas.

Deteccin de Diferencias de Longitud

En muchos de estos estudios se usan PCRs, en las que es esencial alcanzar una temperatura correcta que permita una unin especfica de los primers.

Diagnstico Presintomtico de la EH
La Enfermedad de Huntington (EH) se produce por una elongacin mayor o igual a 37 veces del triplete CAG en el gen correspondiente del cromosoma 4. Si se estudia la secuencia crtica (al comienzo del gen) se detecta tras una PCR en la electroforesis un fragmento ms alejado (normal) o cercano (patolgico).

Deteccin de Portadores para la FQ

Se disean primers para el fragmento que contiene esos 3pb, se realiza una PCR y una electroforesis (con PAGE y tincin de plata) y en un gen especial como poliacrilamida. Si se forman dos bandas el individuo es heterocigoto y, en consecuencia, es portador de la enfermedad. Si slo aparece una banda puede ocurrir porque es sano (mayor PM, ms cercano) o enfermo.

Cortes con Ez de Restriccin

Si el fragmento afecto a la diana de una enzima de restriccin los fragmentos producidos sern de diferente tamao. Se puede usar una digestin con una enzima bacteriana como TAQ1; si reconoce la secuencia corta, por lo que en sanos (por ejemplo) corta 3 veces y en el enfermo 2 veces, porque al mutar la secuencia ya no es reconocida por la Ez y esta no corta. Se observan los fragmentos en electroforesis e hibridacin con una sonda (como Sathern); la sonda hibrida con el gen y permite observarlo.

Deteccin de Diferencias en Secuencias

Se usan molculas fluorescentes unidas a otras molculas como 2,3-didesoxinucletido que son especficas de secuencias, por lo que si se une y despus se expone la muestra a una longitud de onda determinada, aparecern en el registro unos picos u otros: si aparecen 2 picos ser heterocigoto y si es 1 ser un homocigoto

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HERENCIA MULTIFACTORIAL
GENTICA DEL DESARROLLO
El genoma est presente en todas las clulas pero existen diferencias evidentes entre ellas por diferente expresin de genes. La totipotencia es la capacidad de una clula para llevar a cabo todas las fases del desarrollo y dar origen a un individuo adulto completo. Es una caracterstica del zigoto y del embrin temprano (mrula); de hecho, para el diagnstico preimplantacional se usan unas pocas clulas de la mrula sin afectar al desarrollo completo del adulto. En 3/1000 embarazos se escinden las clulas de la mrula y se forman gemelos homocigotos. La determinacin es un conjunto de modificaciones epigenticas (como acetilaciones) que provocan inactivacin de genes para destinar a la clula a un linaje concreto, perdiendo la totipotencia. En los transplantes de piel se usa piel de zonas como nalga o abdomen, que aumentan en gran medida su cantidad de grasa al engordar, por ello, al engordar la persona, le engorda la zona trasplantada. Tambin ocurre en la calvicie donde hay zonas con pelo y otras sin l (lo pierden por excesiva sensibilidad a la testosterona) por lo que se trasplanta pelo de la zona con pelo a la zona de la calva. Todo esto demuestra que genticamente las clulas no cambian aunque se cambien de localizacin. Para estudiar la gentica del desarrollo se usa homologa secuencial con otros organismos (como la Drosophila). Generalmente los procesos involucrados son los que codifican factores de transcripcin que producen induccin, segmentacin, migracin, diferenciacin o muerte celular programada (como en el caso de la mano, que se producen estos procesos para formar los dedos separados). Los factores de transcripcin actan sobre segmentos de DNA para intensificar o silenciar la afinidad con la RNApol. En el estudio se parte de un grupo celular indiferenciado. Se produce: Fase fenocrtica: funcionan como interruptores de la expresin gnica, cuando un grupo celular expresa un gen y aparece una caracterstica y el otro grupo se mantiene igual; la diferenciacin dentro del grupo puede se por craneal/caudal, superficial/profundo, En el grupo que se expres el gen, se induce otro conjunto de genes y se forma una estructura. En cambio, en las clulas que no se han expresado en el momento concreto el gen, se expresan otros genes por la falta de expresin del primer gen. El gen Sonic Hedgehog se expresa en notocorda, encfalo y miembros en desarrollo y produce una protena que, unida a colesterol, se une a una protena de membrana que est unida a otra protena, por lo que se separan las dos protenas de membrana haciendo que la que no est unida a la protena del gen sea activa. Si no se expresa el gen las dos protenas siguen unidas y la protena de membrana es inactiva. Mutaciones en este gen produce una separacin incompleta de las dos partes del cuerpo. En casos muy graves produce nios cclopes que no llevan a vivir, pero en otros casos es compatible con la vida.

Genes Homebox
Los genes Homeobox determinan la segmentacin del cuerpo. En el caso de Drosophila estaba ordenado cada gen en el mismo orden que los segmentos corporales; esto no influye en la formacin del cuerpo, porque cambios en la localizacin de los genes no produce alteracin en el desarrollo. En los vertebrados se descubrieron estos genes; en ratn hay 39 genes repartidos en 4 cromosomas (4 grupos: A, B, C, D, igual que en el hombre). Las protenas codificadas tienen un dominio de unin al DNA y son homlogos entre especies, aunque estn muy alejados; de hecho, si se pone el gen de hombre en una mosca que carezca del gen de ese segmento, el segmento no se ve alterado. Si muta un gen en el hombre se producen sndromes como el sndrome del pie-mano, la incorrecta formacin de los genitales o sinpolidactilia (incorrecta separacin de los dedos). Tambin produce el pulgar en maza.

Teratgenos
Los teratgenos son agentes fsicos, qumicos o biolgicos que producen un aumento de las malformaciones congnitas porque afectan a la expresin de los genes. Los afectados son genticamente normales, por lo que no son hereditarios. No existen mutaciones en el genotipo pero, por agentes ambientales, existe un fenotipo anormal. Los momentos ms sensibles a teratgenos son los 3 primeros meses.

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Ejemplos: Fsicos: radiaciones, lluvia radiactiva o rayos X Qumicos: alcohol, aminopterinas, clorobifenilos, talidomida; quizs el tabaco, un nivel alto de vitamina A o litio Biolgicos: citomegalovirus o virus de la rubeola y problemas metablicos como la PKU o la diabetes. La talidomida se recet inicialmente contra el insomnio y, en mujeres embarazadas, para evitar las naseas; hoy en da se usa, por ejemplo, para lceras graves en enfermos de SIDA. En los aos 60, nacieron muchos nios con malformaciones en los miembros en crecimiento por accin de la talidomida, que inhibe los factores de transcripcin de fibroblastos; as, no crecen los miembros pero s se diferencian formando grandes malformaciones. Si la talidomida se administra fuera del perodo crtico no existen problemas.

Las hormonas sexuales tambin producen patologas: En la hiperplasia suprarrenal congnita aumentan de tamao las glndulas suprarrenales, por lo que se forman niveles apreciables de testosterona en el feto; si es XX produce una virilizacin de los rganos sexuales. Adems, produce muchas alteraciones metablicas en ambos sexos, con mayor gravedad en chicos porque los rganos sexuales son normales pero los problemas metablicos existen sin apreciarse hasta varios meses despus. En los chicos hay una sexualidad precoz. Tambin se puede producir virilizacin de un feto XX si la madre se inocula testosterona (dopamiento), lo que produce un pseudohemafroditismo teratognico. El alcohol produce el Sndrome del Alcoholismo Fetal en hijos de madres alcohlicas. Existe gravedad variable, con retraso mental, malformaciones craneofaciales, cardacos, problemas sicolgicos, Gentico: que involucra a los genes Congnito: que aparece desde el nacimiento

CARACTERES MULTIFACTORIALES
Parte del fenotipo se corresponde a caractersticas que no son cualitativas, si no que son cuantitativas, como el peso, la altura o los resultados de una prueba deportiva y cuya variacin est dentro de una variacin continua. Estas caractersticas se agrupan en clases discretas cuyos lmites son arbitrarios, aunque goza de una gran practicidad. Dentro del grupo estudiado, es difcil encontrar qu es normal y qu es anormal; se usa un criterio estadstico (media menos 2 veces la desviacin tpica) porque involucra al 94% de la poblacin. De todos modos, aquello que se encuentre por poco dentro del corte no vara tanto del que est por poco fuera del corte, por lo que no siempre es del todo acertado. Hay muchos genes diferentes que contribuyen en esta caracterstica; por ejemplo, a nivel del peso pueden variar las enzimas de digestin, los transportadores para la absorcin o las hormonas para la movilizacin de nutrientes, por lo que mediante muchos caminos genticos y fisiolgicos se puede alcanzar la misma caracterstica (uno puede tener mucha enzima digestiva y otro mucho transportador de absorcin). As, dentro de una clase se pueden incluir muchos genotipos diferentes que involucran a

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una gran cantidad de genes que, en una grfica, forman una distribucin normal (tericamente slo se alcanza la distribucin normal si hay infinitos genes con igual influencia, aunque en la prctica se puede hacer con 10 genes).

Pero no slo la gentica influye en los caracteres multifactoriales, porque el ambiente tambin determina los fenotipos. Dentro de la distribucin va a provocar un ensanchamiento de la grfica porque al incluir un nuevo factor aumenta la varianza. La dicotoma entre estos dos factores hace difcil saber cul es la aportacin de cada uno. Ejemplo: color de piel El nmero de genes que contribuye al color de piel se estima entre 4-12 genes. En la piel existe obviamente herencia de genes, aunque segn el ambiente existen tambin diferencias fenotpicas. En cambio, tambin existe una interaccin entre genotipo y ambiente; por ejemplo, tras la exposicin a la piel dos genotipos diferentes responden diferente fenotpicamente ante un mismo ambiente (misma cantidad de sol). Adems, hay correlacin entre genotipo y ambiente, es decir, el reparto de los genotipos no es siempre igual en los diferentes ambientes (raza negra en frica, raza blanca en pases del norte,). En este caso, se supone que no hay ni interaccin entre genotipo y ambiente ni correlacin entre genotipo y ambiente.

Heredabilidad
La heredabilidad no se relaciona con si una caracterstica se hereda o no ni se aplica a una persona; se aplica exclusivamente a 2 poblaciones (H = Heredabilidad). Si todos los genes que contribuyen a un carcter son codominantes, no existe problema en aplicar la ecuacin, si no hay que realizar modificaciones. La H puede ser: 0 = 0% las diferencias se deben exclusivamente al ambiente, por lo que no hay variabilidad gentica (como longitud del pelo) 1 = 100% todas las diferencias entre personas se deben a caractersticas genticas, como el nmero de crestas de las huellas de dactilares Entre estos dos valores, existen valores intermedios que significan que esa caracterstica depende del ambiente y de los genes: cuanto menor sea el valor, ms depender del ambiente y viceversa.
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Para determinar las varianzas genticas y ambientales (VG y VE) se usan gemelos* monocigotos (MZ) porque comparten el mismo genotipo y el ambiente es casi igual, porque aunque existe un ambiente compartido tambin existe un ambiente especfico de cada hermano que no comparte con el otro. *Gemelos Gemelos monocigticos: son genticamente idnticos, constante en las diferentes poblaciones y no hay tendencias familiares Gemelos dicigticos: son genticamente distintos, la % es diferente en las etnias, tiene tendencias familiares y parece depender del ambiente porque ha habido disminucin en la cantidad de gemelos dicigticos en los ltimos aos. Son iguales genticamente en un 50%.

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En correlaciones se puede observar que en algunas caractersticas no existe apenas dispersin, mientras que en otros hay una dispersin grande que supone diferencias entre los gemelos. Si se hace una correlacin entre gemelos dicigticos (DZ), hay algunas caractersticas en las que no hay dispersin como en los MZ, pero en aquellas que los MZ tienen dispersin en los DZ puede aparecer una dispersin an mayor. Esto indica que correlaciones (r) similares suponen que la gentica no tiene influencia, pero si la r de DZ es mucho mayor que la de MZ se puede inducir que hay componente gentica.

Se multiplica los DZ por 0,5 porque son similares genticamente en un 50%; la c (ambiente compartido) est al cuadrado porque son 2 hermanos.

Ejemplo: Si se mide la fuerza de extensin de la rodilla, en los MZ la r es 0,83, mientras que en los DZ la r es de 0,6. Al final, la varianza ambiental (VE) sera de 0,54.

Tabla de Estimas de Heredabilidad de Caractersticas

Las cifras deben valorarse con cuidado porque los sesgos de estima pueden hacer que los ambientes o los gemelos no sean 2 representativos. Adems, una H de 0,94 no significa que un 94% dependa de los genes y un 6% del ambiente, si no que en toda la poblacin existe una igual y gran influencia de genes sobre el ambiente. Estos resultados no pueden extrapolarse a un individuo ni a una poblacin diferente, porque puede haber diferencias genticas y ambientales.

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Por ejemplo, un estudio revel que haba diferencias entre blancos y negros de una misma ciudad en un mismo momento con respecto al coeficiente intelectual; como existe un diferencia gentica, existe el riesgo de determinar que las razones de las diferencias, al tener bases genticas, determinan el fenotipo y por ello no debe cambiar el ambiente de los negros para que aprendan porque genticamente no pueden aprender. Esto es errneo, porque no se pueden extrapolar los resultados, ya que los factores genticos y ambientales entre poblaciones son DIFERENTES, por lo que los resultados no son comparables. Los fenotipos se distinguen claramente entre s y dependen de factores genticos y ambientales. Existe una predisposicin cuantitativa que aumentan la probabilidad de riesgo de sufrir el fenotipo que se manifiesta cuando se alcanza un umbral. Los trastornos multifactoriales y las malformaciones congnitas son fenotpicamente cuantitativos (se tiene o no se tiene) pero tiene una base multifactoriales. Los trastornos multifactoriales tienen una gran incidencia en la poblacin, por lo que su estudio es muy importante. Al estudiar un fenotipo multifactorial en una genealoga puede haber contradicciones, como manifestacin que parece dominante y en otros recesivo, pero en el caso de gemelos MZ el caso es muy caracterstico si uno lo manifiesta y el otro no. En estas familias se calcula la agregacin familiar, que mide la probabilidad de sufrir la caracterstica ms con respecto a la poblacin. Por ejemplo, la Lr de 2000 entre hermanos MZ significa que el otro hermano tiene 2000 veces ms probabilidades de sufrir la enfermedad.

Para los estudios de estos trastornos se usan gemelos MZ en concordancia (los dos manifiestan el fenotipo) y en discordancia (slo uno). Al comparar las concordancias (en %) entre MZ y DZ permite qu probabilidad tiene el hermano de padecer la enfermedad; por ejemplo, un hermano MZ de esquizofrnico tiene un 53% de probabilidad de padecer la enfermedad, pero como hay un 47% de discordancia tiene esa probabilidad de no sufrirla.

Tambin se hacen estudios con adoptados para conocer la influencia del ambiente. La estenosis pilrica es una malformacin congnita tiene una mayor probabilidad en nios que en nias y que tiene patrn de herencia familiar multifactorial. Tambin las cardiopatas congnitas siguen este patrn, como los defectos del tubo neural del tipo anencefalia o la espina bfida y la fisura labio-palatina.

Trastornos Complejos de la Edad Adulta

Las enfermedades coronarias suelen tener cierta agregacin familiar aunque hay factores ambientales que influyen en la aparicin de la enfermedad. La obesidad tiene heredabilidades muy elevadas, aunque el ambiente tiene mucha importancia. Existe un grupo tnico norteamericano que se dividi por el Ro Grande en dos grupos: mejicano y estadounidense; entre los mejicanos apenas existe obesidad, mientras que en el lado de EEUU la obesidad est dentro de los niveles estadounidenses por lo que ante mismos genes existe mucha influencia del ambiente.

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La DMID (I) se relaciona con HLA pero hay mucha variabilidad; entre gemelos MZ slo en el 50% de los casos ambos tienen la enfermedad. En la DMNID (II) se asocia con obseidad y a otros 30 factores ambientales.

Consejo Gentico
No se pueden aplicar las leyes de la gentica clsica porque influyen muchos genes y factores ambientales. Se debe comunicar que cuanto mayor sea el parentesco mayor riesgo existe. La estimacin del riesgo de recurrencia es emprica, a partir de familias similares. Por ejemplo, si se quiere estudiar el riesgo de que un hijo de padre DMNID y madre normal, se estudian muchas familias que tengan estas caractersticas y se determina un porcentaje de afeccin (FLP). Estos valores no son extrapolables a otras poblaciones diferentes. A veces se expresa como mltiplo del riesgo poblacional; por ejemplo, se dice que existen 200 veces ms probabilidades de sufrir la enfermedad dentro de una incidencia de 1/20000, por ejemplo. El riesgo de recurrencia se incrementa por: Existencia de ms de un familiar afectado Gravedad del trastorno Si el afectado pertenece al sexo menos probable de sufrir el trastorno, es ms probable que transmita la enfermedad a la descendencia. El hecho de que la incidencia sea diferente en hombres y mujeres implica que el umbral sea diferente: si la incidencia es mayor en hombres, el umbral de la enfermedad es ms alto en mujeres. Por ello, como es ms complicado que la mujer sufra la enfermedad esto supone que tiene ms factores de riesgo (genticos y ambientales) que puede transmitir a la descendencia. Se cree que la gravedad del trastorno se da por personas que se encuentran en los extremos de la distribucin normal. Consanguinidad, por si alguno de los genes es recesivo

Origen Multifactorial Vs. Origen Monognico

Ocasionalmente una mutacin importante (y extraordinariamente rara) en un solo gen puede causar, por s sola, el fenotipo de una enfermedad multifactorial. Por ello, en un enorme porcentaje (99%, por ejemplo) presenta una causa multifactorial, pero existen familias en las que se transmite un gen que produce la patologa. As, puede producirse una fisura labio-palatina o una DMID debida a un gen que afecte al gen de la insulina o a nivel mitocondrial.

GENTICA DEL COMPORTAMIENTO

Hay pautas en el ser humano que no son aprendidas, por lo que se supone un origen gentico. El comportamiento humano es algo cualitativo y variable en el tiempo que depende de muchas causas genticas y ambientales. Adems, los resultados obtenidos estn muy expuestos a la opinin social.

Generalidades
Por ejemplo, deben existir genes para el habla porque el ser humano puede hacerlo, al contrario que los chimpacs. Lo que no se puede hacer es realizar una comparacin entre dos poblaciones para, por ejemplo, hablar con acento andaluz no depende de ningn gen porque no tiene sentido comparar a u sevillano con un parisino. En cambio, si se estudiase la caracterstica de ser ms o menos elocuente puede existir carga gentica o tal vez no, por lo que se debera estudiar la heredabilidad. Por ltimo, si se estudiase un trastorno del habla puede depender de algn gen segn la etiologa de la enfermedad, aunque en la mayora de los casos, al igual que en gran parte del comportamiento, es multifactorial.

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En la esquizofrenia (SQZ) existe una agregacin familiar porque el riesgo es 10 veces mayor si existe la patologa en primer grado, que se confirma con hijos de SQZ de parejas normales. En los gemelos la H2 es de un 0,8, por lo que los factores ambientales

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Existen algunas enfermedades que afectan al comportamiento: la EH afecta al cerebro y en consecuencia al comportamiento. Hay casos en los que una conducta agresiva se asoci al cromosoma X con retraso mental; en este caso, se asocia a un nico gen (MonoAminoOxidasa del cromosoma X), pero no significa que la agresividad de las personas dependan de este gen. As, al igual que en todas las caractersticas multifactoriales no se deben a un nico gen y que exista un caso extraordinario no se puede extrapolar a la poblacin.

suponen un 20%. Para intentar localizar los genes de la SQZ, se obtienen resultados muy dispares que implican a muchos genes: en muchas familias aparecen unos genes y en otras otros genes, lo que confirma que es multifactorial. No existe el gen de la SQZ. El alcoholismo se ha estudiado en gran medida, incluso en modelos animales. Es ms sencillo de estudiar porque las rutas son ms sencillas y, a diferencia de la SQZ, los mecanismos son iguales en todas las culturas mientras que en trastornos mentales existen diferentes culturas y actitud hacia sus comportamientos; de todos modos, es ms fcil conocer la familia de un enfermo mental que de un alcohlico. Los hijos biolgicos de alcohlicos tienen mayor riesgo de ser alcohlicos por le ambiente compartido. Existen enfermedades que hacen a la persona muy sensible al alcohol, por lo que tiene menor riesgo de ser alcohlico. Tambin se conoce que el etanol tiene diferente sensibilidad en receptores GABAA del cerebro. El autismo tiene una recurrencia del 60% entre gemelos MZ (es muy alta para ser una caracterstica multifactorial) y la enfermedad unipolar (depresin) tambin se relaciona a factores genticos, aunque en ambos casos no se puede obviar el factor ambiental. La homosexualidad se asocia a factores genticas con H2=31-74% en hombres y H2=27-76% en mujeres, aunque los estudios se ponen en cuestin por los sesgos en los encuestados. Se habl de un gen de la homosexualidad en el cromosoma X en una familia en concreto, lo que podra explicar un subtipo; este estudio tiene muchos problemas de planteamiento, porque si se estudia la homosexualidad masculina siempre va a aparecer una herencia recesiva ligada al cromosoma X, por lo que no tiene sentido el planteamiento. Se observ que exista un grupo de genes A que aumentaba el riesgo de depresin, trastorno de ansiedad generalizada y fobia, mientras que un grupo de genes B que afectaba a alcoholismo, drogadiccin, comportamiento antisocial adulto y trastornos de la conducta; obviamente, existan luego genes de riesgo especficos para cada comportamiento. Con este estudio se observ que haba grupos de genes muy amplios que influan en diferentes comportamientos similares.

Modelos Animales
En el ratn se han estudiado genes como el de la monoaminooxidasa, creando ratones agresivos. El principal beneficio de estos modelos es que se pueden realizar cruzamientos, mapas genticos y estudios de expresin gnica. En el caso de la Drosophila Melanogaster exista un grupo agresivo y otro no-agresivo: en vez de localizar mutaciones en el SN, se localizaban en receptores odorferos.

Inteligencia
No se puede definir el concepto de inteligencia porque incluye a muchos componentes. El CI o IQ adems es un test que no es objetivo porque las pruebas slo estudian algunas actitudes de la inteligencia, generalmente la espacial y verbal. En principio, es una cualidad cuantitativa, pero cuya definicin es muy difcil de alcanzar. En estudios cientficos, la inteligencia se mide por tests muy sesgados en la sociedad, por lo que aunque s son objetivos no representan la inteligencia real. Generalmente, una puntuacin alta significa que la inteligencia se ajusta a la requerida para el test. En una primera instancia fueron creados los tests para nios con problemas de aprendizaje para igualar el nivel de la clase. Por ello, se conceba como algo contingente que puede cambiar con el tiempo; hoy en da se toma como algo esttico y clasificatorio de las personas. La heredabilidad es de un 50-60%, es decir, en una poblacin las diferencias en la inteligencia se atribuye en un 50% por factores gnicas y el resto por motivos ambientales. Esta heredabilidad es respecto a los resultados de los tests, no de la inteligencia. No hay que olvidar que la heredabilidad no indica cunto influye cada componente, si no que explica la variabilidad existente a nivel gentico y ambiental entre los individuos; esta H2 de 50-60% explica que la variabilidad gentica es mayor que la variabilidad ambiental y NO explica que el fenotipo en la inteligencia de individuo se debe en un 50% a la inteligencia y un 50% al ambiente.

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Personalidad
El test The Big Five mide algunos parmetros de la personalidad. En todos ellos hay H2 bajos (<50%), pero significativos, por lo que existe cierta heredabilidad en estas caractersticas. Se podran considerar los extremos en los puntajes como patolgicos. Se atribuyeron algunas caractersticas especficas a la depresin: una mayor minuciosidad conlleva menor depresin y mayor neuroticismo se asocia con ms heredabilidad.

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GENTICA DE LAS POBLACIONES HUMANAS

Las enfermedades no afectan por igual a todas las poblaciones, por lo que las probabilidades cambian.

POBLACIONES Equilibrio de Hardy-Wainberg

Si se consideran las siguientes premisas, se puede aplicar: No hay mutacin No hay seleccin No hay migracin Tamao de poblacin infinito (grande) Hay panmixia: la eleccin de la pareja no depende de ciertas caractersticas fenotpicas 1. 2. Las frecuencias allicas permanecen constantes de generacin en generacin (p1 = p y q1 = q) Las frecuencias genotpicas tambin permanecen constantes con los valores: AA = p
2

Aa = 2pq

aa = q

La heterocigosis (H) es mucho ms comn cuando hay muchos alelos, porque la probabilidad de coincidencia de dos alelos diferentes es mayor. Cuanto mayor sea la cantidad de alelos mayor es la H porque es menos probable la presencia de un homocigoto; en el HLA es prcticamente 1.

Para ver la diversidad de una poblacin se hace la meda entre las H de sus caractersticas (segn la cantidad de alelos, vara) y se estima un resultado comparable a otras poblaciones.

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Si dos genes son independientes posiblemente hay recombinacin. En este caso para determinar la probabilidad de un fenotipo se multiplican las probabilidades teniendo en cuenta si son homocigotos o heterocigotos, como en el caso del grupo ABO.

Si los genes estn muy juntos es posible que se produzca un desequilibrio de ligamiento, por lo que las frecuencias no estn repartidas al azar. Por ello, los dos genes tienen que estudiarse en conjunto y hallar la frecuencia de cada haplotipo porque la recombinacin es muy puntual. Por ejemplo, si existiesen los alelos A y B y se produce una mutacin que origina el genotipo A y b, slo se podra producir un A y B de nuevo en caso de sobrecruzamiento o una nueva mutacin. De hecho, en el caso del HLA hay haplotipos que nunca se han encontrado por estas razones. Si se produce una mutacin en un cromosoma, existen marcadores prximos que se heredan con l. Debido al desequilibrio de ligamiento se transmiten juntos en las sucesivas generaciones. Gracias a este proceso se puede deducir que la mutacin en dos pacientes diferentes es de origen nico. En cambio, si los marcadores en dos pacientes diferentes son distintos puede indicar diferentes orgenes. De todos modos, en ocasiones se produce recombinacin de los marcadores ms alejados: cuanto ms antigua se la mutacin el haplotipo ser menor porque ha dado tiempo a recombinacin, pero si es moderno el haplotipo ser mucho mayor. En el caso del sistema sanguneo MNS se mantiene el haplotipo MS y NS, es decir, siempre estn asociados estos pequeos haplotipos. Esto indica su gran antigedad; en este caso se atribuye a antes de la especie humana.

DIFERENCIAS GENTICAS ENTRE POBLACIONES

Hay algunos factores que alteran el equilibrio y producen diferencias entre poblaciones. Qu las hace diferentes?: deriva gentica (pequeas poblaciones), falta de panmixia y seleccin por adaptacin a distintos ambientes Qu las hace iguales?: contacto entre poblaciones, movimientos migratorios y seleccin por adaptacin a un mismo ambiente.

Endogamia
La endogamia y consanguinidad puede surgir por preferencias en el emparejamiento (falta de panmixia) y por poblaciones pequeas. La endogamia conlleva un aumento de la homocigosis, lo que produce en la poblacin una depresin por endogamia, es decir, las personas son menos vigorosas y frtiles (mayor esterilidad), presentan factores raros y son ms sensibles al ambiente y a epidemias. Cuando hay endogamia aumenta la frecuencia de los homocigotos a expensas de los heterocigotos. Si esto tendiese a infinito, se producira una poblacin homocigota exclusivamente. Esta alteracin, en verdad, no se produce en gran medida en las poblaciones porque los ndices de consanguinidad son bajos, aunque en poblaciones como pases rabes y otros como Pakistn, donde ms del 50% se dan entre primos hermanos (por patrimonio).

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Deriva Gentica
La deriva gentica se produce por el tamao reducido de las poblaciones. En un reparto azaroso entre una gran cantidad de casos entre individuos repartidos 50%/50%, se reparten igual las proporciones (50/50). En cambio, si el reparto azaroso es entre una pequea cantidad de individuos, y as de un 50/50 podemos llegar a una 60/40, que en la siguiente generacin puede generar una diferencia mayor, como por ejemplo 80/20. La deriva gentica son diferencias errticas grandes en las frecuencias gnicas debido al pequeo tamao de la poblacin. La tendencia puede ser de aumento o de ascenso, por lo que se dan muchas oscilaciones. Estas oscilaciones son mayores cuanta menor sea la poblacin. El Ne es el tamao efectivo de una poblacin, que recoge a mujeres y hombres frtiles (no es lo mismo que el tamao poblacional). Si el Ne es mayor de 100.000 personas no hay deriva gentica (se considera infinito), pero por debajo de 100.000 se producen oscilaciones mayores en cuanto disminuye la Ne. A la larga, esto produce la fijacin de un alelo, ya que cuando la frecuencia allica alcance 1, este alelo se mantendr para siempre y la poblacin se har uniforme. Por ejemplo, en el valle de Pas (Cantabria) los habitantes carecen de DR2 y DR3.

Deriva del Efecto Fundacional

La colonizacin de un territorio inhabitado se da por una muestra pequea de la poblacin, por lo que hay muy baja variabilidad. Aunque con el tiempo aumente la poblacin en nmero, la variabilidad no va a aumentar.

Deriva: cuello de botella

El cuello de botella se refiere a un estrechamiento de la variabilidad de la poblacin debido a una disminucin enorme de una poblacin (por ejemplo, tras una guerra o epidemia). Con el tiempo, la poblacin queda refundada por los supervivientes de la poblacin, por lo que la variabilidad va a ser mucho menor debido a la prdida de individuos con alelos determinados por el factor disminuyente de la poblacin y tambin por el efecto de la deriva (se pueden perder alelos).

La deriva es uno de los fenmenos que, en muy pocas generaciones, producen grandes variaciones de poblaciones pequeas.

Migracin
Si una poblacin A tiene unas frecuencias especficas y una muestra migra, se supone que son representativos de su poblacin. Esta poblacin A llega a una poblacin B con unas frecuencias allicas diferentes; tras la mezcla, se producen variaciones de las frecuencias allicas. Cuantas mayores sean las diferencias entre las poblaciones y el tamao de la poblacin emigrante con respecto a la poblacin receptora, mayor ser la variacin de las frecuencias.

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Las clinas son variaciones graduales en la frecuencia gnica. Puede ser altitudinal si se produce el cambio segn se asciende (ms o menos segn la poblacin est ms alta) o latitudinaria. Esta graduacin puede darse por seleccin o migracin. En el siglo IX hubo una migracin de la poblacin de Dinamarca a las Islas Britnicas. Entre las dos poblaciones hay diferencias en las frecuencias del grupo sanguneo, siendo mayores en la zona donde desembarc la poblacin danesa (este) y gradualmente menor segn la poblacin est hacia el oeste. De esta forma, si hubiese alguna anomala gentica ms comn entre los daneses, sera tambin ms comn en el este de Inglaterra. En Japn se sigue notando la influencia de las invasiones coreanas, con una clina de sur a norte (mayor a menor).

Seleccin
La seleccin no es una fuerza ajena al sistema, si no que es intrnseco a este. Hay muchos genes que afectan a la viabilidad y/o a la fertilidad del individuo. Lo mismo ocurre en los caracteres cuantitativos (como el peso de los recin nacidos), que afectan a la seleccin siendo mayor la mortalidad segn se acerca el individuo a los extremos; esto se ha mitigado levemente con la medicina moderna. La seleccin en principio tiende a eliminar al alelo que produzca ms fallos en cuanto a la fertilidad y/o viabilidad. Por ello, en la siguiente poblacin habr menos frecuencia de este alelo, independientemente de si es dominante (seleccin contradominante) o recesivo (contrarrecesivo). El coeficiente de seleccin o S permite conocer la intensidad de la seleccin contra un determinado genotipo: si es 1 es mximo y si es 0 no existe importancia en cuanto a la seleccin. La seleccin tiende a eliminar los alelos que afectan ms a la viabilidad o fertilidad, siendo ms fcil en los dominantes que en los 2 recesivos. Esto tiene sentido porque, si la frecuencia del alelo recesivo (q) es baja, la frecuencia de aa es an menor (q ); as, aquellas personas portadoras mantienen el ritmo de frenada en la eliminacin de los fenotipos recesivos.

Equilibrio Mutacin-Seleccin
As, ni en un caso ni en otro la seleccin lleva la frecuencia a cero, ni en dominantes ni recesivos. Esto se produce por las mutaciones. Las mutaciones, de por s, tienen una frecuencia muy baja por lo que no tienen valor a menos que haya frecuencias bajas del alelo, es decir, reponen las prdidas de la seleccin. As, se produce el equilibrio mutacin-seleccin. Prcticamente todas las enfermedades monognicas se encuentran dentro de este equilibrio. Si la seleccin es ms fuerte que la mutacin, la grfica tender a cero. El sndrome de Rett se sigue produciendo a pesar de que S es 1 (muere el individuo nada ms nacer), por lo que la tasa de mutacin es la que determina el nmero de enfermos.

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Adaptacin
Si un individuo tiene una mutacin beneficiosa, este va extendindola en la poblacin consiguiendo una mayor frecuencia del alelo. Esto puede producir resistencia a determinadas enfermedades o clinas, como el del color de la piel: la piel blanca es buena para la sntesis de vitamina D mientras que el efecto de quemaduras y el cncer es menor en piel negra.

Seleccin para los Heterocigotos

En el caso de la anemia de clulas falciformes, los portadores del alelo S (heterocigotos AS) son resistentes a la malaria, por lo que la seleccin es beneficiosa para los heterocigotos porque los homocigotos SS morirn por anemia antes de tener hijos y los AA pueden ser infectados por la malaria. As, lo mejor en estas poblaciones es ser inmune a la malaria y ligeramente anmico. As, hay zonas de frica en las que la q es 0,2. En pases mediterrneos hubo malaria hasta hace 50 aos, por lo que la frecuencia de AS es mayor que en pases del norte. Ahora que no hay malaria, se produce una seleccin normal. La FC es una enfermedad muy grave, pero que tiene una alta frecuencia. Se dice que quizs las personas portadoras eran inmunes a la tuberculosis, lo que justifica su alto nmero en la poblacin.

PRUEBAS GENTICAS Pruebas Criminalsticas

La huella gentica est basada en marcadores (repeticiones en tndem) del genotipo que se pueden detectar por una PCR. Segn el nmero de repeticiones, se pueden identificar individuos. Se suelen estudiar varios marcadores a la vez, colocndolos en la misma calle o cada uno en una diferente; si estn en la misma calle se forman estructuras parecidas a cdigos de barras que son la huella gentica. Tambin se pueden usar electroforesis capilares (SNP), interpretando los resultados como en las PCR. En la teora las mejores muestras son de semen y las de sangre no son tan buenas porque el hierro interfiere y los hemates no tienen mucho ncleo. En la prctica se obtienen muchas muestras como dientes, semen, trozos de hueso, incluso, se pueden usar pequeas cantidades de clulas, como la saliva del filtro de un pitillo; esta gran sensibilidad de la PCR permite la posibilidad de que haya contaminantes. Por ejemplo, puede ocurrir que la muestra biolgica est contaminada por la vctima, por lo que tienen que separarse los resultados. Si los marcadores coinciden, se puede indicar que la muestra biolgica es seguramente del sospechoso. Tambin, se tiene que valorar cul es la prevalencia de los marcadores en la poblacin, porque si en la estructura poblacional la incidencia es muy alta, el valor es menor. Para conocer las prevalencias se usan marcadores homologados (en Espaa y Europa) que ya se conozcan sus proporciones. Si se escogen dos marcadores independientes, la probabilidad de llevar los dos ser el producto de las dos probabilidades: P (a U b) = P(a) x P(b) Segn se estudien ms marcadores, se consiguen probabilidades ms pequeas que permiten indicar la poca posibilidad de que alguien sea como el sospechoso. En la prctica se usan 16 marcadores. No son vlidas para gemelos. En la prctica, tambin se usan marcadores tnicos cuyas frecuencias son diferentes entre unos grupos tnicos y otros. En este caso, se estudian esos marcadores: si aparecen mas marcadores con ms altas frecuencias (nunca son exclusivas) de un grupo tnico, la investigacin puede orientarse hacia una u otra etnia.

Pruebas de Paternidad
Se usan varios marcadores genticos para poder excluir o no la paternidad. Tambin se usan SNP (electroforesis capilar). Si no aparecen marcadores paternos en el hijo (descartando la contribucin de la madre), se puede dar una exclusin directa. Puede ocurrir que presente un alelo no presente en madre y supuesto padre o porque no coincide con ninguno de ellos.

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La exclusin indirecta se da cuando hijo y padre son homocigotos para alelos distintos. Se considera indirecta porque siempre cabe la posibilidad en baja presencia de que existan alelos nulos (mutaciones donde anilla un primer de PCR, por lo que no se replica). Estas pruebas son ms difciles de determinar cuando hay un pariente involucrado. En el caso de paternidad positiva, se debe calcular cul es la probabilidad de que el padre haya transmitido su alelo al hijo. Si el padre es homocigoto la probabilidad es 1 y si es heterocigoto es 0,5; esta probabilidad es X. Tambin, debe determinarse la frecuencia del alelo en la poblacin (Y). El ndice de paternidad o IP se calcula como X/Y; si se usan varios marcadores deben multiplicarse las IP de cada marcador. Luego, se usa la probabilidad de paternidad positiva o W; en realidad la frmula incluye un factor p que determina la probabilidad a priori de que haya habido posibilidad de que sea padre (mayor en matrimonios y menor en actos espordicos). La probabilidad obtenida debe analizarse segn una tabla de probabilidades.

Segn el valor de W, se puede indicar con mayor o menor seguridad la probabilidad del individuo de ser el padre. En el ejemplo usado, la W es mayor que 99,73, por lo que est prcticamente probada la paternidad. Generalmente, los marcadores son muy especficos, por lo que se obtienen hoy en da valores muy en los extremos.

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POBLACIONES HUMANAS
La diversidad humana se basa en el origen de la especie humana; si se estudian marcadores genticos, la mayor variabilidad se encuentra en la mitad sur de frica. El origen debi ser de una poblacin menor de 10.000 individuos hace 200.000 aos. Segn nos alejamos de frica, la diversidad disminuye siendo la menor en los indios americanos (amerindios). Por ello, donde dos personas diferentes son ms dispares es en el sur de frica.

Biolgicamente no existen razas en la especie humana, porque el 80% de las diferencias se encuentran dentro de las poblaciones. Pueden existir alelos con frecuencias diferentes en dos poblaciones diferentes, no existe ningn marcador que indique la raza a la que pertenece una persona.

Este grfico demuestra que las grandes poblaciones comparten muchas ms semejanzas que diferencias y, aquellas que se observan, son en cuanto a frecuencia de algn alelo en mayor o menor cantidad.

Lo que no puede negarse es que existen diferencias entre poblaciones. Existen varios rasgos que hacen a dos poblaciones ms o menos parecidas: Tiempo que hayan estado juntas y, en consecuencia, hace cuanto se hayan separado Tamao de la poblacin: originalmente haba grupos tribales de 100 personas que cazaban; hoy en da son poblaciones de millones de personas Migracin: la posibilidad de tener hijos con miembros de poblaciones diferentes permite aumentar las similitudes entre dos poblaciones Adaptacin a factores ambientales: si son iguales los factores o no, como agentes infecciosos Preferencias sociales o sexuales Estas diferencias afectan incluso a marcadores que no tienen consecuencias en el individuo, como el minisatlite D1S80. Se puede observar que existen diferencias cuantitativas entre poblaciones, pero no son muy grandes. Por ejemplo, entre la poblacin europea y la africana existen diferencias significativas en cuanto al Rh, por ejemplo, pero en la gran mayora de los polimorfismos no son diferentes entre poblaciones.

Adaptacin a Distintos Ambientes

El color de piel est determinado por una seleccin debida a adaptacin al ambiente: la piel negra es mejor para evitar tumores y la piel blanca para tener suficientes vitaminas. La forma del cuerpo tambin est influida: a mayor altitud hay menor altura y mayor anchura de trax, mientras que en climas fros hay mayor grosor de labios, anchura de nariz y mayor relacin volumen/superficie. Tambin afecta a los grupos sanguneos, como la anemia falciforme por la malaria.

Adaptacin y Migracin
El grupo B del sistema AB0 se cre en el centro de Asia y se distribuy por todo el mundo formando una clina que, antes de la colonizacin americana, no haba llegado a Amrica. La prevalencia en Asia central se debe a adaptacin porque supone cierta resistencia al clera. El Rh- es ms prevalente en Oeste Europeo y Magreb y se forma una clina al resto del mundo. No se conoce por qu esta prevalencia, pero se podra deber a adaptacin.

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Del Paleoltico al Neoltico

Ms del 90% de nuestra historia como especie se dio en grupos poblaciones pequeos del tipo cazador. Hace 12.000 aos se produjo una sedentarizacin con aparicin de la agricultura y domesticacin de animales. Nace en Palestina y se extiende por el resto del mundo. En verdad, el trabajo agropecuario es mucho peor en rendimiento y esfuerzo que el recolector y cazador. De hecho, supuso una disminucin del tamao en unos pocos cientos de aos, as como una prdida de salud. Por ejemplo, si se compara un esqueleto de un cazador con un sedentario, el cazador conserva todos los dientes y el sembrador no por problemas de dieta. Tambin se daban malformaciones de columna y artrosis por la siembra. Se debi mantener la agricultura por el aumento de la poblacin, ya que en una misma extensin de terreno se obtiene mayor cantidad de comida sembrando que cazando. Se ha visto que la inmensa mayora de la variabilidad gentica coincide con los hombres cazadores del paleoltico. De hecho, se supone que el 85% es herencia del hombre de croman. Por eso, somos muy parecidos a ese hombre.

Nuevos Factores Ambientales

La migracin al norte se da tras el final de la ltima glaciacin. Cuando el hombre se va al norte, con su ganado y conocimientos de agricultura, se encontraba con zonas menos soleadas, lo que trae problemas. Esto favoreci la piel clara, lo que supone un dficit de Ca por falta de vitamina D, con los consiguientes problemas de salud y fertilidad. Estos hombres viajaban con su ganado, cuya leche era una fuente de Ca. De todos modos, la lactosa era muy indigerible. Se cree que en el norte de Alemania hace 10.000 aos (aprox)se produjo la mutacin que permita la digestin de leche toda la vida, lo que permita un aumento de fuente de energa y de Ca. Esto deriv una ventaja en los portadores que se extendi por el resto del mundo. Tambin se supone que ocurri en el centro de frica. Lo mismo ocurre con la poblacin europea con el alcohol. El contacto con animales domsticos supuso a la poblacin exposicin a nuevos parsitos. Por ello, en el Viejo Mundo (Europa + Asia + frica) se producan epidemias con facilidad, favorecidas por climas parejos desde un extremo al otro (por ejemplo, de Espaa a Corea). De esta forma, dentro de las zonas de infeccin prevalecen, con las sucesivas oleadas, las personas ms resistentes a las enfermedades. As, en el Viejo Mundo las personas son ms resistentes a la gripe, sarampin, viruela, merica estaba aislada del Viejo Mundo y dentro de ella era muy difcil la transmisin norte-sur porque el clima no es favorable (para aves, por ejemplo), por lo que si se produca la enfermedad no se daba seleccin. Cuando lleg desde el Viejo Mundo la poblacin resistente, llevaron con ellos las enfermedades a las que eran muy vulnerables los americanos. As, se produjeron mortandades tremendas ante enfermedades como gripe, sarampin o viruela. Hay datos arqueolgicos que indican que en Norteamrica murieron ms de 1 milln de amerindios antes de que llegasen los colones ingleses, porque se transmiti por Mjico que haba sido invadida por los espaoles. Por ello, disminuy enormemente la poblacin americana indgena, incluso antes de que llegasen las personas.

Seleccin Social y Sexual

Puede darse una preferencia u otra en cuanto al mbito sexual y social que facilite a un individuo dejar descendencia. Por ejemplo, se asocia la relacin cadera-cintura, voz del hombre, baile, color de ojos,

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PERSPECTIVAS INTEGRADAS DE LA GENTICA CLNICA

CNCER Etapas de evolucin del Cncer
Aunque de forma puntual se conocen mutaciones y virus que producen procesos cancerosos, en general se debe a diversas mutaciones que afectan a la lnea somtica, por lo que no afectan a la herencia. Adems, las etapas precancerosas en clulas especficas son asintomticas, mientras que el cncer como tal slo se da generalmente tras un proceso gradual dado por varias mutaciones que aumentan la proliferacin, cambian su tamao y adquieren nuevas caractersticas. Tpicamente hay 3 clases de genes implicados en el cncer, aunque en lneas celulares cancerosas se encuentran miles de genes afectados (mucho ms que los 10-20 genes posiblemente responsables de enfermedades multifactoriales).

1) Oncogenes
Su funcin normal no es producir cncer y cuando estn no mutados se conocen como proto-oncogn u oncogn no mutado. Al mutar, se forma el propio oncogn, que es funcional y aumenta la proliferizacin celular e inhibe la apoptosis. Su actividad es fuerte y, al igual que todos los genes que mutan y adquieren una funcin aumentada, su herencia es dominante, por lo que se transmiste fcilmente.

2) Genes Supresores de Tumores

Son genes que regulan el crecimiento celular frenando la divisin celular y aumentando la apoptosis. Al mutar, pierden su actividad, por lo que se convierten en genes recesivos. Al perder su funcin, no hay control sobre la divisin o apoptosis.

3) Genes Reparadores de DNA

En etapas avanzadas del cncer suelen mutar producindose un gran descontrol de la enfermedad porque, cuando se daan los genes que reparan el DNA se producen mutaciones con facilidad. Estos genes codifican protenas que buscan en el DNA segmentos daados y los repara; estas protenas son capaces de frenar la divisin celular si encuentran un fragmento daado. Si se pierde su funcin, aumenta la velocidad de extensin del cncer. Dentro de los genes supresores se encuentran aquellos que codifican: Protenas de va de sealizacin de la proliferacin celular Componentes del citoesqueleto implicados en la inhibicin por contacto; al afectar al citoesqueleto se dan neoplasias Reguladores del ciclo mittico Componentes reguladores de la apoptosis Protenas encargadas de detectar y reparar errores Gen p53 Est mutado en un nmero muy alto de tumores porque su forma mutada es inactiva, siendo su funcin en estado normal la de detener el ciclo celular si se detecta un dao en el DNA (rotura); en ese caso, se expresa su protena (de 53kD). De esta forma, si est mutado se acumulan mutaciones en la clula que pueden facilitar la aparicin de una clula tumoral. De todos modos, no es un gen muy especfico del cncer.

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Cncer en Familias
En una minora de los casos (<5%) aparecen cnceres iguales en una familia. Algunos de estos casos (50 aprox) se han asociado a trastornos mendelianos, como la neurofibromatosis. Este tipo de cnceres suelen identificarse fcilmente en las familias por la gran cantidad de antecedentes. Las mutaciones familiares que se asocian con cncer son mutaciones heredadas de generacin en generacin que facilitan la aparicin del cncer. Se deben a mutaciones cancerosas en las clulas germinales de un individuo, por lo que en los hijos aparecer la mutacin en todas las clulas somticas. Esto hace que los cnceres familiares suelen producir tumores mltiples, son bilaterales y aparecen antes de lo normal. Su herencia es dominante.

Cncer de Mama
El cncer de mama aparece en el 10% de las mujeres. Existe un riesgo aumentado en ciertas circunstancias: x3 si lo ha sufrido un familiar directo (madre-hermana) x10 si ha tenido ms de uno Si sucede antes de los 41 aos En muchos casos (20%) hay un alto componente multifactorial, en una minora hay una herencia mendeliana o unignica y en la gran mayora aparece espordicamente. Mediante ligamientos se ha observado que existan marcadores que se agrupaban en familias con cncer de mama. Estos son BRCA1 en el cromosoma 17 y BRCA2 en el cromosoma 13. An dentro de los casos de herencia, BRCA1 slo aparece en de los casos y BRCA2 en 1/3, es decir, hay cnceres familiares en los que no estn involucrados estos genes. BRCA1 y BRCA2 son dos genes con funcin pareja a p53 pero especficos de la mama. Cada gen tiene muchas mutaciones descritas: la ms grave de cada gen da una probabilidad del 70-80% de sufrir la enfermedad (muy inferior a enfermedades monognicas como Huntington), que es alta pero deja cierto % a factores ambientales (como dar el pecho, que es protector frente al cncer).

Cambios Genticos en la Evolucin del Cncer

Las mutaciones se dan de forma muy lenta, a menos que se afecten los genes reparadores del DNA. En etapas avanzadas del cncer, hay anomalas cromosmicas muy graves que en algunos casos son el origen del tumor. Por ejemplo, una delecin de un gen supresor de tumores o una triploida de un oncogn tendran efectos similares que la mutacin correspondiente de cada gen.

Linfoma de Burkitt
En algunos casos de linfoma, se produce una translocacin de un fragmento que contiene al oncogn c-myc (relacionado con molculas de membrana) desde el cromosoma 8 hasta el cromosoma 14 cerca de un gen de una Ig. As, se produce un efecto de posicin: cuando se active el linfocito B, este secretar Ig y se produce gran expresin de c-myc con una alta proliferacin.

Leucemia Mieloide Crnica

En algunos casos de leucemia se produce una traslocacin que origina un gen hbrido entre dos genes, de cuya expresin resulta una protena quinasa que fosforila errneamente. Adems, se forma un cromosoma 22 muy pequeo llamado cromosoma Philadelphia o Ph1 y que caracteriza la enfermedad. En este caso, la funcin es anmala y se dan mutaciones.

Anomalas de Etapas Avanzadas y Seleccin

En ocasiones, la anomala no est en el origen de la enfermedad y aparecen ms tarde, como amplificaciones gnicas por duplicaciones sucesivas que originan elongaciones de genes dentro de un mismo cromosoma aumentando enormemente su tamao; se forman estructuras llamadas diminutos dobles. Tambin se dan monosomas, deleciones y polisomas. Adems, en el cncer hay un proceso selectivo de las clulas con mayor tasa de proliferacin, aunque el tumor suele ser heterogneo apareciendo diferentes mutaciones en las clulas; tras la quimio o radio pueden quedar slo aquellas resistentes y volver a producir otro cncer.

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DIAGNSTICO PRENATAL
El diagnstico prenatal es el conjunto de procedimientos encaminados a la deteccin de malformaciones fetales con la posibilidad de iniciar un tratamiento o interrumpir el embarazo. Se usan las ecografas, ecocardiografas y doppler fetal para ver alteraciones morfolgicas y la biopsia corial y amniocentesis para estudiar anomalas cromosmicas y moleculares. El diagnstico prenatal es el 30-40% del trabajo de un laboratorio dentro del hospital. Los objetivos son detectar alteraciones y malformaciones durante el crecimiento fetal; en nuestro pas existe un 3-5% de malformaciones en los fetos, por lo que hay un 95% de normalidad. Permite tomar decisiones reproductivas (interrumpir o no con la gestacin), disminuir la ansiedad parental y para disminuir la tasa de enfermedades genticas y congnitas. En el diagnstico prenatal intervienen gineclogos, interdisciplinariamente y conseguir mejores resultados. genetistas, neonatlogos y cardilogos para colaborar

Historia
Apareci hace casi 50 aos y evoluciona desde la obtencin de lquido amnitico al uso de tcnicas ms complejas que incluyen estudios cromosmicos como el FISH, la QF-PCR o screening combinado. Hoy en da se estudia la posibilidad de realizar secuencias masivas de DNA de un individuo para estudiarlo en su totalidad. En esta evolucin lo que est cambiando es el objetivo: de hacer estudios de enfermedades cromosmicas a estudios de enfermedades monognicas y complejas, de interrumpir el embarazo a realizar prevencin y tratamiento. Esto, en conjunto, hace que el diagnstico prenatal evolucione a medicina perinatal.

Causas de Mortalidad Infantil

Los defectos de nacimiento y las muertes por nacimiento prematuro o bajo peso suponen aproximadamente un 40% de las muertes de nios, es decir, una gran cantidad de ellas.

Causas de Muerte Infantil

Las aneuploidas se estudian en este diagnstico, pero suponen un bajo % del total de defectos genticos que causan muertes. Un porcentaje ligeramente mayor depende de enfermedades cromosmicas (0,3%); la gran mayora depende de enfermedades multifactoriales.

Cribado o Screening
Aplicacin de un test a la poblacin general para identificar riesgo a un determinado rasgo, como alteraciones frecuentes para evitar daos severos antes de que aparezca la alteracin. En definitiva, consiste en usar criterios genticos para identificar personas con mayor riesgo a padecer una enfermedad e iniciar en ese grupo medicina preventiva y bsqueda peridico de la enfermedad. Debe ser un test fiable, asequible y adaptable. Se debe realizar un estudio sobre el riesgo/beneficio y coste/beneficio para valorar si realizarlo o no. En los embarazos se puede usar screening bioqumico en 1 y 2 trimestre y el ecogrfico en el 1 trimestre.

Screening Ecogrfico
Se realiza una ecografa vaginal para observar el pliegue nucal en el primer trimestre para detectar patologas: permite identificar el 70-80% de las patologas cromosmicas. Puede usarse una ecografa con Doppler o en 3D (permite conocer patologas de extremidades, cabeza y rostro). Permite conocer trisomas, alteraciones cardacas, craneofaciales, esquelticas, todas ellas complementadas con pruebas bioqumicas.

Screening Bioqumico
Pgina Segn se aplican tcnicas ms complejas y sofisticadas se pueden evitar tcnicas ms invasivas y con riesgo como la amniocentesis, mejorando la deteccin de enfermedades como el Sndrome de Down.

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Algunos ejemplos de pruebas bioqumicas

Tcnicas de Diagnstico
Amniocentesis
Es una puncin pbica interumbilical que atraviesa la bolsa amnitica; en el 0,5% de los casos hay desgarro y prdida del embarazo. Adems, tambin en un 0,5% puede haber contaminacin bacteriana por mala manipulacin en la tcnica o laboratorio. Se extrae un volumen determinado de lquido a travs de una aguja hueca y se analiza en laboratorio.

Biopsia Corial
Se realiza en la semana 8-10 y consiste en obtener una gran muestra de la vellosidad corial (placenta) en desarrollo. Hay un riesgo de aborto y prdida de extremidades de un 1-2%, aunque es variable segn la experiencia. Como la vellosidad corial est tan pegada al tero materno, siempre suele existir tejido materno en la muestra, por lo que puede haber un 10-15% de muestras en las que se identifican clulas maternas (se evidencia mejor cuando el feto es XY). La va de acceso suele ser vaginal.

Funiculocentesis
Se realiza cuando las dos tcnicas anteriores no son tiles; se usa por encima de la semana 18 y su riesgo es an mayor, en el rango de 2-5% porque la tcnica es ms invasiva: se pincha en la unin del cordn con la placenta con una pequea hemorragia, que si es ms grande puede producirse una prdida del feto. Tambin puede haber contaminacin, pero en menor %.

Cariotipo: Cultivo Celular

Tras obtener las clulas, se realiza un cultivo celular y el estudio dura unos 15-17 das para el lquido amnitico (hay pocas clulas), 72h para sangre (se trata con hematoglutinina) y directa en caso de la vellosidad corinica (hay muchas clulas).

MLPA
Consiste en una amplificacin mltiple y se realizan unas ondas para detectar variantes de DNA con una sensibilidad de variacin en 1 nt. Se usan salsas especficas segn lo que se quiera estudiar: microdeleciones, alteraciones subtelomricas, retraso mental, Es una va mucho ms precisa. Inconvenientes:requiere una comparacin con un control, necesita una confirmacin (repetirlo), es muy sensible a contaminantes y hay anomalas no detectables.

Arrays CGH
Permite identificar el doble de patologas que en tcnicas convencionales. BACS y BACS on Beads (Bobs) Para malformaciones ecogrficas, cromosoma marcador, translocacin de novo, aborto espontneo y DNA fetal en sangre materna. El Bobs consiste en unas bacterias inmovilizadas en esferas de poliestireno que se basa en amplificacin enzimtica que no requiere confirmacin con FISH, por lo que es ms rpida y barata.

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OLIGOS Delecciones intersticiales, mutaciones puntuales, disoma uniparental, contaminacin materna y paternidad. Inconvenientes: est estandarizado, el precio es alto y la interpretacin es complicada, porque gracias a su gran sensibilidad detecta anomalas que no tienen por qu ser patolgicas y pueden aparecer en personas no enfermas (en tamaos de DNA muy grandes se pueden dar miles de variaciones de significado incierto).

Next Generation Sequencing

Deteccin en cambios de secuencia de hasta 1 base, pero no detecta expansiones o cambios genticos ni distingue entre mutacin, polimorfismo y variantes de significado incierto.

DP no invasivo
Mediante una muestra de sangre materna se intentan identificar mediante RT-PCR patrones fetales de metilacin diferentes. An no est disponible.

Estrategias
Se pueden hacer estudios dirigidos, como el FISH o el MLPA, pero sus resultados son nicos para descartar o confirmar una patologa, mientras que para realizar un diagnstico ms general se puede realizar un estudio general como el whole genome, que son estudios muy generales del genotipo mediante cariotipos, secuenciacin completa o arrays CGH, aunque se obtienen resultados poco interpretables. De todos modos, tambin hay que tener en cuenta el tiempo que se tarda en realizar el estudio y la incidencia de las patologas en la poblacin general.

Aspectos Legales y ticos del Diagnstico Prenatal

Hasta el nacimiento del feto este no tiene entidad legal, por lo que la madre tiene el derecho a interrumpir el embarazo en caso de patologa grave.

ASESORAMIENTO GENTICO
El asesoramiento gentico es el proceso de proporcionar informacin a la persona afectada y a su familia sobre los riesgos y medios para prevenir la transmisin de un trastorno gentico. Evidentemente, es un proceso informativo y no de coaccin del paciente. Con el asesoramiento gentico se debe explicar qu se puede hacer y no qu se debe hacer. Es un proceso multidisciplinar que involucra a mucha gente distinta y distintas reas de trabajo, como pediatra, prenatal, obstetricia, oncologa, Incluye a laboratorios de diagnstico y de investigacin y a la divulgacin, as a otras reas como enfermeras y farmacuticos. Se puede asesorar a familias sobre enfermedades monognicas, multifactoriales o cromosmicas, tanto en el consultante como un familiar que no acuda a la cita. Tambin se pueden estudiar trastornos por factores teratgenos, portadores, diagnstico prenatal, consaguinidad, infertilidad o abortos repetidos y, en algunos casos aislados, sobre cncer.

Procedimiento
El paciente suele llegar derivado de otro especialista, por lo que viene con una historia clnica completa donde pueden observarse los antecedentes familiares y las pruebas de laboratorio. Tras ver la historia, se debe confirmar el diagnstico y, tras explicar al paciente lo que ha ocurrido (tener un hijo con unas caractersticas determinadas), estudiar el riesgo de recurrencia para otros casos (otros hijos con la caracterstica). El riesgo de recurrencia debe realizarse con clculos complejos basados en pruebas de laboratorio. Este resultado debe explicarse al paciente de manera clara para que este pueda comprenderla fcilmente, segn sus caractersticas. Como ltima opcin deberan usarse probabilidades, aunque no se recomiendan porque suelen provocar mucha confusin en el asesorado. Adems, deben especificarse las tcnicas que permitan prevenir futuros problemas de nuevo.

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El asesoramiento gentico necesita adems un seguimiento porque las enfermedades genticas suelen producir una situacin de base que no cambia a lo largo del tiempo. De todos modos, debe realizarse otra nueva derivacin a otros especialistas segn la clnica de la enfermedad. Adems, en todos los asesoramientos genticos debe existir un psiclogo que consiga hacer al paciente que enfoque correctamente la nueva informacin.

Determinacin de los Riesgos

Depende mucho del tipo de trastorno:

Trastorno Monognico
Si el trastorno es monognico, el sndrome es fcilmente reconocible y su patrn de herencia est sometido a las leyes de la gentica bsica, aunque puede haber factores que lo compliquen (como penetrancia variable). Por ejemplo, si el trastorno es recesivo la probabilidad es de 0,25 si los padres no presentan la caracterstica o la probabilidad de que un hijo tenga una caracterstica dominante de un padre que la tenga y una madre que no, la probabilidad es de 0,5. CASO ESPECIAL: ENFERMEDAD LIGADA AL CROMOSOMA X En unos casos la herencia sigue las leyes clsicas, pero en otros casos se producen probabilidades anormales: En el caso de una hija de una portadora debe considerarse que puede haber heredado el X afectado o el otro, es decir, tiene una probabilidad de 0,5 de tener el X afectado. Como se observa en la tabla, es mucho ms probable que m no sea portadora, por lo que la probabilidad que su hija sea portadora es muy baja (p<0,03).

Trastornos Multifactoriales
La predisposicin gentica es mal conocida y se basa en cifras estadsticas basadas en casos previos.

Anomalas Cromosmicas
El sndrome es identificable y suele darse en genealogas con mltiples abortos o en casos de esterilidad. Se realiza un estudio cariotpico del asesorado y sus familiares para poder encontrar reordenaciones cromosmicas heredadas o alteraciones de novo. Si la anomala es de novo (como una trisoma espontnea) hay poco riesgo de recurrencia y se estima empricamente, por lo que su fiabilidad depende de la cantidad de casos documentados. La frecuencia del primer aborto es mucho mayor en hijos cariotpicamente normal (>50%) que de trisomas y otros factores. En el segundo aborto hay un aumento de frecuencia de que se produzca la misma causa del aborto.

Cncer
Aunque la mayor parte de los cnceres son espordicos, existe una demanda creciente de estudios genticos. Las unidades de cncer familiar recogen a los especialistas en gentica, onclogos, laboratorios de gentica y psiclogos que estn especializados en el tema del cncer. Generalmente, slo debera darse asesoramiento si se dan estos criterios: Tres o ms familiares con el mismo tipo de cncer Cncer a edad temprana Cncer de algn tipo muy raro Cncer bilateral o mltiples tumores en un mismo individuo Factores tnicos relevantes Trastornos genticos asociados a tumores Sujetos muy preocupados El asesoramiento gentico en el caso del cncer suele realizarse, como en otros asesoramientos, en 3 visitas: DIAPOS 1. rbol genealgico y estimacin del riesgo de cncer hereditario 2. Segn qu resultados haya debe valorarse: 2.1. Riesgo bajo o moderado: informe sobre modos de prevencin 2.2. Riesgo alto: oferta de un estudio gentico completo para valorar tratamientos aplicables y nuevas tcnicas

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3.

Comunicacin de los resultados, por si se ha encontrado alguna alteracin.. Se encuentran varios grupos: Grupo I: los resultados mdicos son positivos para el paciente y mejoraran los tratamientos posteriores Grupo II: el posible beneficio mdico en la identificacin de la mutacin en el paciente quizs slo est relacionada con ventajas sicolgicas y de seguimiento Grupo III: la mutacin encontrada no tiene ninguna implicacin encontrada, por lo que no son recomendables nuevos estudios genticos en el paciente.

En consecuencia, slo los grupos I y II tienen

Implicaciones
Ventajas
Permite identificar individuos y familias de riesgo elevado, disminuyen la ansiedad y preocupacin del paciente y pudiendo detectar precozmente estableciendo estrategias para disminuir el riesgo.

Limitaciones
No todas las mutaciones se pueden detectar o hay resultados de origen incierto. Adems, los resultados negativos slo implican que ese tipo de cncer no se va a dar por esa va, pero puede llegar igual por otras.

Riesgos
El estrs que implica las pruebas genticas puede alterar las relaciones familiares o crear inestabilidad sicolgica.

Cribado o Screening Neonatal

Se determina que hasta el 4% de los neonatos tiene algn trastorno gentico. Este proceso no es diagnstico, si no de deteccin. Por ello, su principal rasgo es su especifidad, ya que realmente el negativo debe ser realmente negativo (los positivos son menos fiables, por lo que el negativo suele ser siempre el que determina el resultado). DIAPOS Se usa hoy en da el estudio de PKU del 100% de la poblacin, aunque tambin de otras enfermedades.

TERAPIA GNICA
La idea de terapia gnica (TG) en humanos se valor desde que en los aos 80 se consigui meter un plsmido en una bacteria que expresaba una protena. En este caso, la terapia gnica es en la lnea somtica, mientras que en la ingeniera gentica se tratan clulas germinales, aunque la metodologa es similar. Requisitos para una TG: 1. Identificacin detallada de los genes/locus afectados; suelen estar dirigidas a enfermedades monognicas 2. Como son terapias nuevas, debe usarse primero un mtodo ms tradicional para reducir el riesgo 3. Debe existir un conocimiento mximo de la base bioqumica de la enfermedad 4. Clula diana apropiada con biologa definida (como una trisoma) 5. Cultivos celulares y modelos animales que aseguren la idoneidad del vector, para reducir el riesgo

Patologas en ensayo de TG
El Sndrome de Inmuno-Deficiencia Severa o SCID se debe sencillamente a la falta de la enzima adenosn desaminasa, que se expresa en la MO y en consecuencia no permite el funcionamiento del SI. Tambin hay muchos avances en fibrosis qustica, hipercolesterolemia, diabetes, cncer y enfermedades neurodegenerativas. En cncer la TG busca destruir clulas cancerosas y slo se aplica en cnceres muy desarrollados cuando no hay terapias posibles para conseguir aumentar los meses de vida.

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La TG no es exclusiva de enfermedades genticas, sino que tambin involucra a enfermedades infecciosas como el SIDA e, ilegalmente, para el dopaje.

Procedimientos Moleculares
Se tiene una lnea celular con el gen mutado, al que se le aade un gen normal/teraputico al genoma de la clula afectada. Hay mecanismos ms complejos en los que se consigue corregir el gen mutado, es decir, una recombinacin del gen mutado con el gen teraputico y conseguir un gen normal. Tambin hay otras posibilidades, como en muchos cnceres en los que existe una alteracin de la expresin de un gen. Por ejemplo, si esta es excesiva se usan oligonucletidos antisentido (tambin siRNA o ribozimas) para inhibir los productos del gen mutado, de modo que se consiguen clulas funcionales. En definitiva, se intenta actuar sobre la transcripcin, transporte o traduccin. En cncer, tambin se aade a la clula un gen cuya expresin sea txica. Esta protena podra producir directamente por s la muerte celular o ser inocua a priori, pero, al encontrarse con un sustrato, como un frmaco, la protena se vuelve txica y mata a la clula tumoral. Por ltimo, hay otros sistemas contra el cncer en las que se inoculan genes cuya expresin transforma a las clulas para estimular el SI y que este acte contra ellas. Por ejemplo, se usan vectores suicidas contra tumores cerebrales consiguiendo regresiones muy grandes que alargan la esperanza de vida.

Tipos de Terapia Gnica

Ex Vivo
Se extraen las clulas del organismo, se cultivan in vitro y se corrige el defecto gnico. Tras ver si funcionan correctamente, se le devuelven las clulas al individuo. Esta tcnica es la que se realiza en mayor cantidad y con ms xito.

In Situ
Se administra directamente el vector sobre el rgano afectado. Se usa en la fibrosis qustica, tumores cerebrales, patologas hepticas,

In Vivo
Consiste en diseo de cpsulas portagenes de modo que el propio vector busca su clula diana. Sera til para tratar la diabetes insulino-dependiente para transformar las clulas beta del pncreas.

Vectores Retrovricos
Ciclo de los Retrovirus
Los vectores que funcionan mejor son los retrovirus. Los retrovirus tiene como genoma una o varias molculas de RNA y unas o pocas molculas de una transcriptasa. Una vez que entra, retrotranscribe su RNA para formar DNA que se integra en el genoma celular del hospedador. La expresin de este DNAc produce expresin de protenas vricas, que origina nuevos retrovirus para expandir la infeccin. El genoma de los retrovirus es muy pequeo: extremos repetidos e invertidos seal para el encapsulado: secuencias que permiten que el DNA pueda meterse dentro de la cpsula vrica gen de la cpsula genes de la transcriptasa e integrasa gen de cubierta

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Vectores
Slo sera necesaria la seal de encapsulado y los extremos repetidos e invertidos. Junto a esto, se introduce el gen teraputico y un gen marcador que permita conocer qu clulas se han transformado y cules no. El gen teraputico no es la versin original porque carece de intrones debido a que se obtiene de RNA retrotranscrito. Adems, el promotor debe ser especfico del tejido donde se quiere su expresin; por ello, se usan promotores tpicos de ese rgano para que slo se exprese en aquel. Por ejemplo, se usa para la expresin en hgado de un gen el promotor de la fetoprotena, de modo que ese gen slo se expresa en ese tejido.

Cuando se use el vector retrovrico, el DNAc se va a integrar en el genoma, pero no se van a expresar protenas vricas con la consecuente infeccin, si no que la protena va a curar la enfermedad. De todos modos, el hecho de que el gen se haya introducido en el genoma, se debe comprobar que se haya metido dentro de un fragmento de cromosoma que se exprese (no se expresara en la heterocromatina). Si la expresin del gen se da y no interfiere con expresin de otras molculas, se puede introducir en el organismo (suponiendo terapia ex vivo). La primera TG se us en una paciente de SCID en 1990 y hoy en da sigue viva con monitorizacin a lo largo del tiempo y nuevas inoculaciones de clulas modificadas.

Otros Vectores Usados en TG

Los retrovirus son pequeos, por lo que no pueden entrar genes muy grandes, por lo que aunque sin intrones, su tamao puede ser tan grande que no pueda entrar. Adems, slo funcionan si las clulas diana estn en un ciclo mittico activo, por lo que en tejidos como el cerebral no se puede conseguir llevar con xito esta tcnica. Por ello, se usan otros vectores: Los adenovirus causan infecciones benignas en las vas respiratorias y sus vectores se usan en un porcentaje un poco menor de los retrovirus. Pueden ser ms grandes y tiene un DNA lineal que no se integra en el genoma. De todos modos, suele producir reacciones inmunitarias mucho mayores que en los retrovirus. El uso de esta TG produjo algunas muertes, debido a que era un ente muy poco conocido desde el punto de vista bsico. Hay otros virus que se usan, como los derivados del SIDA y del herpes. Aunque produzcan patologas graves, slo se usa su mecanismo de accin cambiando sus genes.

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Tambin se pueden crear vectores libres de virus: DNA libres (plsmidos) que con el adyuvante correspondiente penetra en clulas concretas y se mantiene durante cierto tiempo su expresin, aunque debe suponer renovaciones en el tratamiento. Tiene una gran ventaja econmica, porque aunque necesite de muchas administraciones su fabricacin industrial lo abarata. Los liposomas son DNA libre mezclados sintticamente con cidos grasos formando gotas llamadas lipoplejos que, al ser liposolubles, se transportan mejor por el sistema circulatorio y membranas. Adems, se pueden incluir en su membrana una serie de receptores que obligan al liposoma a introducirse en la clula diana. Esto abre el camino a la terapia in vivo, aunque es complicado hallar el diseo concreto.

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