1 Disciplina: FARMACOLOGIA Professor: Edilberto Antonio Souza de Oliveira (www.easo.com.

br) Ano: 2008 APOSTILA N 06 INSULINA E FRMACOS HIPOGLICEMIANTES ORAIS Introduo A doena Diabetes mellitus (ou melito) tem grande importncia mundial. Sua evoluo cursa com variedades, e, heterogneas manifestaes clnicas, sendo caracterizado por alteraes no metabolismo glicdico, lipdico e protico. A equipe multidisciplinar que atende o paciente diabtico, composta por diferentes profissionais de sade, como Enfermeiros, Biomdicos, e, Fisioterapeutas, tem papel fundamental no controle da doena, proporcionando importantes orientaes ou procedimentos quanto preveno das complicaes cardiovasculares, visando a promoo da sade, e, da qualidade de vida, alm de acompanhar a adeso ao esquema teraputico proposto farmacolgico, e, no farmacolgico. A Organizao Mundial de Sade estabeleceu o dia 14 de novembro como o Dia Mundial do Diabetes devido incidncia mundial da doena que afeta cerca de 5 a 8% da populao constituindo um srio problema de Sade Pblica. A doena Diabetes mellitus tambm denominada Diabete melito (DM) conceituada como doena crnica degenerativa caracterizada por anormalidades no metabolismo dos hidratos de carbono, protenas e gorduras devido absoluta deficincia na secreo de insulina e/ou reduo do seu efeito biolgico. Assim, pode resultar da incapacidade (absoluta ou relativa) do pncreas em secretar insulina, assim como da diminuio da ao insulina (em transportar glicose para o interior da clula) ou resistncia insulina, tendo em vista que a insulina estimula a utilizao da glicose perifrica, levando a hiperglicemia. Considerada a mais comum das doenas endcrinas caracteriza-se por anormalidades metablicas e por complicaes em longo prazo que afetam os olhos, os rins, os nervos e os vasos sangneos. Dados estatsticos tm revelado que possivelmente 80% das pessoas com a patologia podero ter bito devido a uma doena cardiovascular. No Brasil, segundo o Ministrio da Sade, a Hipertenso Arterial, e, o Diabetes Mellitus constituem os principais fatores de risco para as doenas do aparelho circulatrio. Entre suas complicaes mais freqentes encontram-se o infarto agudo do miocrdio, o acidente vascular cerebral, a insuficincia renal crnica, a insuficincia cardaca, as amputaes de ps e pernas, a cegueira definitiva, os abortos, e, as mortes perinatais. No organismo humano, o nvel de glicemia controlado por um sistema de retroalimentao entre o fgado, o msculo, o tecido adiposo, e, as ilhotas pancreticas tendo a insulina como principal hormnio regulador. A palavra insulina tem origem do latim insula significando "ilha", e, associada ao sufixo ina que corresponde "natureza de", sendo produzido pelas clulas beta das ilhotas de Langerhans, no pncreas, e, consistindo em uma pequena protena de duas cadeias polipeptdicas (A e B) ligadas por duas pontes de sulfeto intermoleculares. A cadeia A da insulina possui 21 aminocidos, e, a cadeia B com 30 aminocidos totalizando a insulina com 51 aminocidos (inicialmente a insulina produzida sob a forma de pr-prinsulina com 109 aminocidos, sendo rapidamente convertida, ainda nas ilhotas do pncreas, em pr-insulina com 86 aminocidos, sofrendo transformaes at alcanar a forma da insulina que liberada para a corrente sangnea). Cerca de um quinto da insulina armazenada no pncreas de um adulto que corresponde a cerca de 5 mg secretado diariamente. A insulina o principal hormnio regulador do nvel

2 da glicemia atravs de um sistema de retroalimentao entre o fgado, o tecido muscular e o tecido adiposo, e, as ilhotas pancreticas. O receptor da insulina consiste em uma glicoprotena transmembrana (um grande complexo glicoproteico), e, enquanto em cada hemcia existe cerca de 40 receptores de insulina, em cada clula do hepatcito e do adipcito pode conter cerca de 300.000 receptores. A insulina aumenta a captao de glicose (nas clulas musculares e adiposas) e a sntese de glicognio (no fgado). Diminui a glicogenlise, e, a gliconeognese (diminui a formao de glicose a partir do glicognio, das gorduras e das protenas), e, a degradao das protenas no fgado. No msculo, a insulina tambm estimula a captao de aminocidos, e, aumenta a sntese de protenas. Nas clulas adiposas diminui (ou inibe) a liplise, aumenta a sntese de glicerol, e, conseqentemente aumenta a sntese de triglicrides e de cidos graxos. Nas clulas musculares aumenta a captao de aminocidos e a sntese de protenas. Foi identificado um transportador denominado Glut-4 nas clulas musculares e adiposas estimulado pela insulina que aumenta a captao e metabolismo da glicose. Existe a tendncia para o aumento do quantitativo de pacientes devido ao alargamento da longevidade, e, s mudanas de hbitos atribudas crescente urbanizao. Estima-se a existncia de oito milhes de brasileiros que necessitam de orientaes especficas para o planejamento e mudanas de hbitos alimentares, e, no estilo de vida, pois, a ocorrncia de Diabetes mellitus em um grupo populacional est ligada, principalmente, a fatores socioeconmicos e culturais, tais como: urbanizao, hbitos alimentares, estilo de vida sedentrio, stress e, tambm, conhecida predisposio familiar. Classificao da doena Diabetes mellitus. Segundo a International Diabetes Center, atualmente, a doena Diabetes mellitus ou Diabete melito classificada como Tipo 1, e, Tipo 2, (embora alguns autores classifiquem tambm como Diabete melito insulino-dependente ou DMID, e, Diabete melito no insulinodependente ou DMNID), Diabetes secundrio, Diabetes gestacional, Diabetes desnutricional. A doena Diabetes mellitus Tipo 1 (DM Tipo 1) possui caractersticas peculiares, sendo mais freqente em jovens (com idade de incio inferior a 30 anos, iniciando freqentemente entre a idade de 10 a 15 anos), sendo a origem relacionada em noventa por cento dos casos a doena auto-imune, ou seja, possui anticorpos circulantes contra as clulas Beta do pncreas, sendo atribuda, segundo alguns autores aos vrus que provoca a doena Caxumba (parotidite infecciosa), a rubola, e, ao vrus Coxsackie, desde que tenha fatores genticos predisponentes. A definio de Diabetes tipo 1 deve ser reservada (segundo alguns autores) aos indivduos que apresentam falncia na secreo de insulina por destruio autoimune das clulas beta, e, apresentam positividade para os antgenos de histocompatibilidade DR3 e ou DR4, e, sendo encontrados anticorpos anti-ilhotas, antiinsulina, anti-protenas, e, outros anticorpos. Nesse tipo a sintomatologia aguda causando polidipsia (sede excessiva), polria (urinar muito), e, polifagia (apetite exagerado). A causa da morte mais freqente em pacientes do tipo1 insuficincia renal. A doena Diabetes mellitus Tipo 2 (DM Tipo 2) constitui a forma mais comum da doena, e, ocorre com maior freqncia aps os 40 anos de idade (em obeso, e, no obeso) relacionando-se tambm a fatores genticos, entretanto, a maioria dos casos est ligada resistncia a insulina, e, a obesidade, sendo freqente a associao com a obesidade abdominal. A principal etiologia para a mortalidade, e, grande morbidade dos diabticos do tipo 2 a aterosclerose, e, que frequentemente acomete tambm pacientes diabticos do tipo 1.

3 A causa da morte mais freqente em pacientes do tipo2 o Infarto agudo do miocrdio. PREPARAES DE INSULINA Para o tratamento de pacientes com Diabete melito (Tipo 1) insulina isolada do pncreas bovino e suno, mas, a insulina humana est substituindo no tratamento. Esta insulina humana vem sido produzida atravs da alterao gentica de uma cepa especial de Escherichia coli com o gene da insulina humana. Assim, a insulina humana sintetizada com recursos da tecnologia do DNA recombinante, vem substituindo a insulina bovina e suna. Tambm j tem sido obtida a insulina atravs da tcnica de DNA recombinante utilizando Saccharomyces cerevisae. Em relao a estrutura qumica, a insulina suna a mais prxima da humana, com diferena de apenas um aminocido. No uso da insulina, um dos principais problemas evitar as amplas variaes observadas nas concentraes plasmticas, e, conseqentemente, na glicemia, por exemplo, a hipoglicemia tambm um efeito indesejvel porque pode causar leso cerebral. Com o objetivo de evitar este problema, foram pesquisadas e surgiram vrias formulaes de insulina que variam no seu efeito mximo e na durao da ao. A insulina U100 contendo 100 unidades/ml a concentrao mais utilizada, embora existam outras concentraes disponveis. Atualmente, temos trs tipos de preparaes de insulina: 1 Preparaes de insulina de ao curta ou rpida; 2 - Preparaes de insulina de ao intermediria; 3 - Preparaes de insulina de ao prolongada. Como a insulina um hormnio polipeptdico, no pode ser administrado por via oral porque no trato gastrintestinal digerida por proteases e outras enzimas digestivas. Preparaes de ao curta ou rpida Tambm chamada de insulina-regular ou insulina insulina-zinco cristalina solvel ou insulina cristalina. Tem sido a insulina preferida no diabetes descompensado em que esteja associado a situaes como infeces, choque e trauma cirrgico. A insulina, em qualquer forma de apresentao, no deve ser administrada por via oral devido tratar-se de uma protena, e, conseqentemente, degradada pelas enzimas digestivas. A via de administrao de todas as preparaes de insulina deve ser sempre a via subcutnea, com exceo apenas em caso de emergncia hiperglicmica, em que pode ser usada a via venosa, neste caso, utilizando a insulina tipo regular. Portanto, em caso de cirurgia e/ou cetoacidose, somente a preparao de ao curta pode ser administrada por via intravenosa ou intramuscular. Por via subcutnea, deve ser administrada 30 (trinta) minutos antes da refeio, pois, seu inicio de ao se faz em 30 minutos, e, atinge o pico mximo em duas a quatro horas, e, termina seu efeito em seis a oito horas. A dosagem individualizada e ajustada de acordo com a glicemia e/ou a glicosria. Preparaes de ao intermediria Existem trs tipos de insulina de ao intermediaria, que so: Insulina semilenta NPH, tambm chamada de insulina isfana ou isfane insulina lenta. A insulina semilenta que consiste na associao da insulina com ons zinco em tampo acetato, com inicio de ao rpido, assim como do pico do efeito, porm, superiores insulina regular. NPH ou isfana ou isfane consiste na associao da insulina com a protamina zinco. A protamina uma protena extrada do esperma do salmo, que tem a capacidade de retardar a absoro da insulina pelo tecido subcutneo. A palavra isfana ou isfane tem origem no grego iso que significa igual, e, phane significando aparncia referindo-se a semelhana da aparncia com a forma cristalina

4 (lmpida). A abreviatura NPH corresponde s palavras N = pH neutro, P = protamina, e, H = Hagedorn, nome do laboratrio onde foi preparada esta formulao. A insulina NPH ou outra preparao de ao intermediaria pode ser misturada com a insulina solvel, entretanto, nunca deve ser administrada por via venosa. A insulina NPH muito utilizada para todas as formas de diabetes, com exceo do tratamento inicial da cetoacidose diabtica e outras emergncias, sendo que o seu efeito hipoglicemiante inicia uma a duas horas aps a injeo, atinge o mximo em oito a doze horas, e, esgota-se aps 22 a 28 horas. Insulina lenta consiste em uma mistura da insulina semilenta (30%), com 70% da insulina de ao prolongada, entretanto, na prtica, com a cintica semelhante da insulina NPH. No tanto utilizada como a NPH, pode-se encontrar preparaes semelhantes da insulina de ao intermediaria, variando o percentual da regular e da isfane. Preparaes de insulina de ao prolongada ou insulina ultralenta Esta preparao consiste na suspenso de cristais de insulina-zinco (suna ou humana) com mais protamina e zinco do que a isfane, portanto, com partculas grandes, destinadas a lenta dissoluo, o que retarda o seu inicio de ao, porm, com efeito, hipoglicmico de longa durao. Esta preparao no deve ser administrada com na mesma seringa com a insulina de ao rpida, tem uso limitado, inclusive o inicio de ao retardado pode predispor hiperglicemia pela manh. Insulina glargina (Lantus) Recentemente foi comercializada a insulina glargina que consiste em uma insulina humana anloga produzida por tecnologia de DNA recombinante utilizando a Escherichia coli (cepa K12) com durao de ao prolongada que pode permitir a administrao nica diria, entretanto, como ocorre com as demais insulinas, o tempo de ao da insulina glargina pode variar consideravelmente em diferentes indivduos ou no mesmo individuo segundo informaes tcnicas do prprio fabricante. DOSAGEM DA INSULINA De acordo com a glicemia e/ou a glicosria, geralmente, a insulina NPH administrada, inicialmente 10 a 20 U (unidades), trinta a sessenta minutos antes do caf da manh, e, noite, antes do jantar ou ao deitar, pois, a injeo nica diria, muitas vezes, no controla satisfatoriamente a glicemia por um perodo de 24 horas, assim, no esquema de duas doses dirias, administra-se dois teros da dose diria no desjejum, e, um tero no jantar. Entretanto, nos pacientes com idade superior a 65 anos, tem se utilizado o esquema com dose nica diria, devido s dificuldades econmicas para adquirir seringas e material para antisepsia, alm da dificuldade do entendimento da teraputica com a insulina. Os pacientes devem ser alertados sobre a velocidade de absoro da insulina e do risco da hipoglicemia quando praticam exerccios ou no se alimentam. As insulinas sofrem alteraes fsicas antes e depois de sua injeo, podendo aumentar o potencial de desencadear uma resposta imune com formao de anticorpos antiinsulina, o que ocorre mais freqentemente com a insulina bovina do que com a suna. Antes de administrar uma injeo de insulina, deve-se agitar o frasco entre as palmas das mos em movimentos rotativos alternados, pois, uma agitao vigorosa produz bolhas que podem interferir na dose a ser administrada. A seringa a ser utilizada pode ser uma seringa de insulina calibrada ou uma seringa de tuberculina. Os locais da aplicao da injeo devem ser alternados. A hipoglicemia o principal efeito adverso da insulina, relativamente comum, e, pode causar leso cerebral. Se o paciente estiver consciente, em caso de hipoglicemia, deve ser oferecida alguma bebida que contenha glicose, mas, se estiver inconsciente, deve ser administrada a

5 glicose intravenosa ou glucagon (por via parenteral, pois, o glucagon pode ser administrado por via subcutnea, intramuscular ou intravenosa). Bomba de insulina A Bomba de insulina tambm conhecida como Bomba de Infuso em Insulina ou Sistema de Infuso Contnua de Insulina consiste em uma pequena bomba implantada no corpo para liberar insulina de maneira contnua ao longo do dia. A liberao de insulina comandada pelo usurio da bomba atravs de um controle remoto. Podem ser liberados bolus de insulina (vrias unidades ao mesmo tempo) nas refeies ou quando os nveis de glicose esto altos, baseados na programao feita pelo usurio. O equipamento no pesa mais do que 100 gramas, e, est ligado ao corpo por um cateter que, em sua extremidade, tem uma agulha flexvel. A bomba de insulina pode ter controle remoto ou no, ser colorida ou preta. O principal objetivo da bomba de insulina assegurar um controle eficiente da glicemia, e, evitar as aplicaes repetidas com agulhas. importante lembrar que o aparelho requer uma srie de cuidados, e, acompanhamento de uma equipe multidisciplinar. O custo do equipamento, e, da manuteno impedem o uso por pacientes com baixo poder aquisitivo. Esse mtodo tambm tem contra-indicaes, como em caso de pessoas que tm averso s agulhas; que no desejem fazer exames de pontas de dedo vrias vezes ao dia; que no tenham interesse em inserir a contagem de carboidratos em seu planejamento alimentar ou que no tm a menor habilidade em manusear botes devem ser analisados, e, verificar outra alternativa. Um caso distinto, em que no ocorre a doena diabetes mellitus, porm, trata-se de uma emergncia quando a insulina pode ser administrada com glicose, a hipercalemia (excessivo nvel de potssio na corrente sangnea) com o objetivo de reduzir o potssio extracelular, redistribuindo para o interior das clulas. AGENTES HIPOGLICEMIANTES ORAIS Para o DMNID ou Tipo 2, alm de dieta e exerccios, podem ser usados os antidiabticos orais, principalmente, em pacientes que apresenta a doena aps os 40 anos, e, com historia de diabetes inferior a cinco anos. Podem ser necessrias as associaes de agente hipoglicemiante oral com a insulina para os pacientes com a patologia por longo perodo de tempo. O objetivo do tratamento tambm manter nveis de hemoglobina glicosilada at o limite superior do mtodo, mas aceita-se nveis de hemoglobina glicosilada at um percentual acima do limite superior do mtodo utilizado. Os principais grupos de agentes hipoglicemiantes orais, so: Sulfonilurias Meglitinidas Biguanidas - Inibidores da alfa-glicosidase Tiazolidinadionas Estimulantes da secreo de insulina no-sulfoniluria ou anlogos da meglitinida Derivados da D-fenilalanina - Inibidores da enzima DPP-4 (dipeptidil peptidase). Os agentes hipoglicemiantes ou antihiperglicemiantes orais atuam por diferentes mecanismos de ao: (1) aumento do suprimento insulnico, os chamados secretagogos de insulina (sulfonilurias, anlogos da meglitinida, e, derivados da D-fenilalanina); (2) aumento da ao insulnica, tambm conhecidos como sensibilizadores da insulina (biguanidas, tiazolidinedionas) e (3) inibidores da absoro rpida de carboidratos, pois atuam retardando a sua absoro (inibidores da -glicosidase). Muitos autores utilizam a terminologia hipoglicemiantes orais para todas as classes de medicamentos administrados por via oral no tratamento da Diabete melito, mas outros afirmam que somente os secretagogos de insulina so verdadeiramente hipoglicemiantes.

6 Sulfonilurias As sulfonilurias so derivadas das sulfonamidas, mas, no apresentam atividade antibacteriana. Estimulam a liberao da insulina pelas clulas beta do pncreas, reduzem os nveis sangneos do glucagon, e, aumenta a ligao da insulina com os tecidos-alvos e os receptores. As sulfonilurias agem principalmente nos receptores da membrana plasmtica das clulas beta do pncreas, sobre os canais de potssio sensveis ao ATP, reduzindo a permeabilidade destas clulas ao potssio, causando a despolarizao e a entrada de clcio ionizado, e, portanto, aumentando a secreo da insulina. Portanto, so eficazes somente se as clulas beta estiverem funcionantes. As sulfonilurias possuem um radical sulfona ligado a um grupo uria, com potncia hipoglicemiante oral varivel. Existem as sulfonilurias de primeira gerao como a clorpropamida (Diabinese), tolazamida (Tolinase) e a tolbutamida (Rastinon). As sulfonilurias de segunda gerao correspondem a glibenclamida (Daonil), glipizida (Minidiab), gliclazida (Diamicron), glimepirida (Amaryl) (Glimepil), fenformina (Debei). A glibenclamida tambm chamada de gliburida, e, alm de estimular a liberao da insulina pelas clulas beta do pncreas, aumenta a sensibilidade perifrica insulina, tem a durao do efeito teraputico variando de 12 a 14 horas. As sulfonilurias esto indicadas no Diabetes Mellitus tipo 2 sendo a primeira opo nos indivduos no obesos, que no alcanaram nveis glicmicos desejveis aps a adoo das medidas dietticas, e, da prtica regular de atividade fsica. A hipoglicemia um efeito colateral freqente, sobretudo em idosos e renais crnicos. A clorpropamida (Diabinese) deve ser evitada no idoso e/ou no paciente com insuficincia renal porque a clorpropamida tem a meia-vida prolongada (32 horas, podendo a ao variar de um a trs dias), lentamente metabolizada, sendo excretada parcialmente inalterada pelo rim, assim existe o risco nestes pacientes de ocorrer a hipoglicemia grave. Em idosos, a sulfoniluria de primeira gerao mais segura a tolbutamida porque bem absorvida e rapidamente metabolizada pelo fgado, com efeito, relativamente curto, entre 6 a 10 horas, sendo rara a hipoglicemia prolongada. As sulfonilurias so indicadas para pacientes magros, tipo II, que possuem deficincia de insulina em maior grau, no sendo indicadas para pacientes obesos, pois, aumentam o apetite, e, freqentemente, causam aumento de peso. As sulfonilurias de segunda gerao apresentam menos efeitos adversos, e, com meia-vida menor facilitam a dosagem a cada 24 horas. As sulfonilurias so contra-indicadas tambm em pacientes gestantes, pois, estes frmacos atravessam a placenta e estimula a liberao de insulina pelas clulas beta fetais. As pacientes gestantes, mesmo portadoras de diabetes no insulino-dependente (DMNID), devem ser tratadas com insulina e dieta suplementada. A clorpropamida e tolbutamida no devem ser administradas em pacientes com insuficincia cardaca e heptica, pois, podem provocar a reteno hdrica com hiponatremia devido secreo inadequada de hormnio antidiurtico, na ao sobre o nfron distal, inclusive o uso da clorpropamida tem sido criticado principalmente pelo respectivo efeito colateral de natureza idiossincrsica. Se as sulfonilurias, principalmente, a clorpropamida, for usada concomitantemente com a ingesto do lcool, pode ocorrer rubor facial devido ao efeito dissulfiram. O fgado o principal responsvel pela oxidao do etanol, produzindo a enzima lcooldesidrogenase ou desidrogenase alcolica, que transforma o etanol em acetaldedo, que convertido em acetato atravs da enzima aldedo-desidrogenase. Quando o acetaldedo elevase muito na corrente sangnea, provoca vasodilatao com rubor facial, fogacho, taquicardia, hipotenso, hiperventilao, e, grau considervel de pnico e angstia. O acetaldedo em nveis elevados pode causar leses no fgado, crebro e outros tecidos do organismo. O efeito dissulfiram (alguns autores denominam de reao antabuse-smile) significa que a clorpropamida e outras sulfonilurias, assim como a droga dissulfiram tambm tem a

7 capacidade de inibir a enzima aldedo desidrogenase, produzida pelo fgado que converte o acetaldedo em cetona, aumentando o nvel sangneo do acetaldedo provocando os referidos sinais e sintomas no individuo que ingere o etanol. Os diurticos tiazidicos (por exemplo, a hidroclorotiazida) e os diurticos de ala (como a furosemida), e, os corticosterides reduzem a ao das sulfonilurias. Alguns AINEs como a fenilbutazona e a aspirina (acido acetilsalislico) aumentam o efeito hipoglicemiante das sulfonilurias (principalmente porque competem pelas enzimas metabolizantes), do mesmo modo, outros frmacos tambm aumentam o efeito hipoglicemiante como as sulfonamidas, trimetoprim, e, o cloranfenicol. Com o passar do tempo, a eficincia das sulfonilurias comea a declinar, caracterizando a falncia secundria (FS), fenmeno relacionado progressiva falncia das clulas e no uma falha do medicamento. Biguanidas No estimulam a secreo da insulina, portanto, no necessitam de clulas beta funcionantes. Aumentam a captao de glicose no msculo esqueltico, aumentam a sensibilidade insulina, reduzem a absoro intestinal de glicose, diminuem a gliconeognese, diminuindo a liberao heptica de glicose, mas, a ao deste grupo de frmacos considerada complexa, e, ainda no totalmente esclarecida. Consistem em derivados da guanidina, sendo inicialmente utilizadas a fenformina, buformina e a metformina, sendo que a fenformina e a buformina tem provocado mais freqentemente a acidose lctica. A biguanida mais segura, atualmente, a metformina (Dimefor) (Glifage) que, sendo rara a acidose lctica, pode diminuir o apetite, reduzindo o peso, reduz a hiperlipidemia, pois, diminui a concentrao das lipoprotenas LDL e VLDL, alm de aumentar o HDL, tendo sido considerado um dos frmacos de primeira escolha, e, inclusive pode ser combinado com as sulfonilurias. As biguanidas no devem administradas a pacientes com nefropatia, pneumopatia grave e/ou cardiopatia, nem a gestantes, pois, nestes casos a diminuio da eliminao do frmaco, aumenta o nvel sangneo, e, o metabolismo anaerbico, e, conseqentemente, o nvel do acido lctico. A metformina no biotransformada, nem se liga s protenas plasmticas, e, a eliminao ocorre por via renal. A longo prazo, o uso de metformina pode interferir na absoro de vitamina B12, o que tem sido registrado em 30% dos pacientes tratados. Tem sido relatados sintomas gastrintestinais transitrios, como diarria, anorexia, nuseas e vmitos. Em relao s interaes medicamentosas, deve ser evitado o uso de bebidas alcolicas porque um dos produtos finais da biotransformao do etanol o cido ltico, assim, o risco aumentado de acidose ltica principalmente em jovens desnutridos, e, em pacientes com insuficincia heptica. Se o paciente necessitar de explorao radiolgica com contraste iodado, a metformina deve ser suspensa dois antes do exame, e, voltar a usar o medicamento dois dias aps o mesmo. A cimetidina parece inibir a excreo renal da metformina, aumentando os nveis da metformina, e, com risco de acidose ltica. Em pacientes que necessitam do uso de diurticos de ala como a Furosemida (Lasix), a bumetanida, a piretanida, e, o cido etacrinico, torna-se necessrio a dosagem srica da creatinina (exames regulares) devido ao risco aumentado da acidose ltica (se no homem a creatinina for superior a 15 mg/l, e, na mulher for superior a 12 mg/l, no deve ser usada a metformina). Inibidores da alfa-glicosidase Estes inibidores, principalmente a acarbose (Glucobay), tm sido usada no tratamento de Diabetes no insulino-dependente (tipo 2), devido a ao de inibir a enzima alfa-glicosidase,

8 que tem a funo de fracionar a sacarose, o amido e a maltose, conseqentemente, retardando a digesto destes carboidratos, e, reduzindo o aumento ps-prandial da glicemia. Podendo ser til no paciente obeso, embora possa apresentar efeitos adversos como a dor e distenso abdominal, flatulncia, fezes moles e diarria. Ocorrem em at 50% dos pacientes e diminuem com o uso continuado. A absoro sistmica muito baixa sendo a maior parte degradada no intestino com a formao de vrios metablitos. Atualmente utilizada principalmente associada s sulfonilurias apresentando o efeito aditivo, e, no tambm no deve ser administrada a gestantes e lactantes. Tem como vantagens ao seu uso no causar hipoglicemia (quando usada como monoterapia, entretanto, esta pode ocorrer quando associada a sulfonilurias ou insulina), diminuir ganho de peso, e, ser minimamente absorvida. Constitui uma boa opo para idosos, j que no so descritas interaes medicamentosas. Deve ser ingerida com a primeira poro do alimento, no incio da refeio (ou imediatamente antes da refeio). Podendo ser til no paciente obeso, embora possa apresentar efeitos adversos como a dor e distenso abdominal, flatulncia, fezes moles e diarria. Ocorrem em at 50% dos pacientes e diminuem com o uso continuado. O frmaco miglitol (Diastabol) tambm inibidor da alfa-glicosidase, mas, ao contrrio da acarbose, absorvido antes de exercer a sua atividade no intestino delgado, acredita-se que tem a ao de inibir as enzimas sacarase, e, maltase em maior grau do que a acarbose, sendo excretado pelo rim em sua forma inalterada, portanto, no sofrendo biotransformao. O frmaco voglibose que tem aes semelhantes a acarbose, e, o miglitol foi recentemente aprovado pela ANVISA. Tiazolidinadionas Consiste em uma nova classe de hipoglicemiantes orais que tem a ao atribuda ao estmulo de uma nova classe de receptores nucleares das clulas musculares e adiposas levando ao aumento a sensibilidade insulina (aumentando o metabolismo oxidativo da glicose), e, tambm tem a ao de suprimir a gliconeognese no fgado. No tem ao sobre a secreo de insulina no pncreas. Podendo ser utilizadas por obesos e no-obesos inclusive podem ser usadas em associao com insulina ou outros antidiabticos orais. As principais tiazolidinadionas so: Pioglitazona (Actos), e, Rosiglitazona (Avandia). A rosiglitazona possui maior potncia e menos efeitos hepatotxicos do que a pioglitazona, mas, ambos os frmacos podem provocar a reteno hdrica, podendo tambm provocar cefalia e diarria. Estimulantes da secreo de insulina no-sulfoniluria ou anlogos da meglitinida. Consistem em hipoglicemiantes orais que agem estimulando a liberao de insulina das clulas beta do pncreas embora no tenha relao com as sulfonilurias, pois, agem em receptores diferentes, e, possui o tempo de ao mais curto. Pode ocorrer interao medicamentosa com as tiazolidinadionas (aumentando a biotransformao dos estimulantes da secreo de insulina no-sulfoniluria). O principal frmaco deste grupo a Repaglinida (Gluconorm) (Novonorm)(Prandim) que um derivado do cido carbamoilmetil benzico. Os efeitos adversos da repaglinida correspondem a artralgia, anafilaxia, predisposio a infeces do trato respiratrio superior. Derivados da D-fenilalanina. Corresponde aos derivados do aminocido D-fenilalanina e agem estimulando tambm a liberao de insulina das clulas beta do pncreas embora no tenha relao com as sulfonilurias, pois, agem em receptores diferentes, e, tem a meia-vida tambm curta como a repaglinida (cerca de 1,4 hora).

9 O principal frmaco deste grupo a Nateglinida (Starlix), e, os mais freqentes efeitos adversos consistem em cefalia, tremores, palpitaes, dor abdominal e diarria. Inibidores da enzima DPP-4 (dipeptidil peptidase) A sitagliptina (Januvia) foi aprovado pela ANVISA, e, considerado como o primeiro medicamento pertencente a uma nova classe teraputica denominada inibidores da enzima DPP-4 (dipeptidil peptidase) para Diabetes mellitus tipo 2, j aprovado pelo FDA (Food and Drug Administration) para comercializao nos Estados Unidos Os inibidores da DPP-4, tais como a sitagliptina, melhoram a ao das incretinas, hormnios que atuam de modo fisiolgico para manter os nveis normais de acar no sangue. As incretinas estimulam a produo de insulina pelo pncreas, e, diminuem a produo de glicose pelo fgado. Resumo sobre a doena Diabetes Insipidus (ou diabete inspido). A doena Diabetes insipidus no qualquer relao direta com a glicemia nem com o pncreas, trata-se da anormalidade caracterizada pela produo contnua de quantidades abundantes de urina hipotnica, e, a conseqente reduo do volume sangneo circulante provocada pela diminuio da secreo do hormnio antidiurtico (ADH ou vasopressina) ou pela resposta alterada do nfron aos nveis normais do ADH. O ADH normalmente produzido pela hipfise posterior e tem a funo fundamental no controle do contedo hdrico do corpo atravs de sua ao sobre as clulas da parte distal do nfron, e, sobre os tbulos coletores do rim. No hipotlamo existem ncleos especficos que controlam o metabolismo da gua que ficam situados prximo aos ncleos que sintetizam e secretam ADH. Quando o distrbio resultante da reduo do ADH circulante causada pela hipossecreo do ADH pela hipfise posterior denominado de diabete inspido neuro-hipofisrio, podendo ser provocada por tumores, acidentes vasculares, cirurgia ou dano hipotalmico, e, tambm por ao de drogas (geralmente, temporariamente) como a fenitona, o carbonato de ltio, e, o lcool etlico. Os AINEs e a carbamazepina (Tegretol) possuem efeito inverso, ou seja, aumentam os efeitos do ADH podendo provocar a reteno da gua. Quando o distrbio provocado pela resposta alterada do nfron denominado de diabete inspido nefrognico. Este tipo, geralmente provocado por distrbio renal. As manifestaes clnicas de Diabete inspido so: O dbito urinrio profundamente aumentado (5 a 20 litros/dia), nictria (urinar muito noite), sede extrema, possibilidade de taquicardia, hipotenso, fraqueza, e, perda de peso. Alguns dos medicamentos usados no tratamento Diabete inspido correspondem desmopressina (DDAVP), e, a felipressina (Citanest) que tem ao antidiurtica aumentando a reabsoro da gua nos rins. Obs: Objetivando reduzir o quantitativo de folhas a serem impressas pelo profissional de sade ou aluno(a), as referncias bibliogrficas de todas as Apostilas encontram-se separadamente na Bibliografia nesse site (www.easo.com.br)