METABOLISMO DE LPIDOS GUA DE ESTUDIO PROFA.

MERY MALDONADO Concepto y Propiedades Los lpidos son un grupo de biomolculas muy heterogneo desde el punto de vista estructural, entre los que se encuentran grasas, aceites, esteroides, ceras y compuestos relacionados. Las caractersticas comunes que presentan y renen a todas estas sustancias son: 1) Relativamente insolubles en agua (hidrofobia de sus molculas), o al menos, de una parte de ellas, y 2) Solubles en solventes no polares como ter o benceno. Sus funciones biolgicas son casi tan variadas como su estructura. La primera y ms conocida, es el papel de las grasas como reserva energtica en el tejido adiposo, donde funciona como aislante trmico en tejidos subcutneos y alrededor de ciertos rganos. Tipos y Funciones Lpido Funcin cidos Grasos Triglicridos Fosfolpidos Combustible metablico, componente de otras clases de lpidos Forma principal de almacenamiento de los cidos grasos y energa qumica Componente de membranas, fuente de cido araquidnico, inositol trifosfato, y diglicridos para la transduccin de seales Componentes de membrana Componentes de membranas, precursor de sales biliares y de hormonas esteroideas Digestin y absorcin de lpidos, producto principal del metabolismo del colesterol Seales intercelulares que regulan la expresin gentica en las clulas blanco Reguladores de funciones fisiolgicas Visin: metabolismo del calcio, antioxidantes, coagulacin sangunea Combustible metablico

Esfingolpidos Colesterol Sales biliares Hormonas esteroideas Eicosanoides Vitaminas Cuerpos cetnicos Digestin y Absorcin

Fase Gstrica Emulsificacin mecnica Liplisis enzimtica (lipasa gstrica) Fase Intestinal Eventos Luminales: digestin (lipasa pancretica, lipasa activada por sales biliares, fosfolipasa A2), solubilizacin micelar, difusin. Eventos Mucosos: captacin, resntesis lipdica, formacin de quilomicrones, secrecin linftica. Lipoprotenas Adems de los AGL, existen cuatro tipos principales de lipoprotenas plasmticas: 1. Quilomicrones (QM): Derivados de la absorcin intestinal de TAG y otros lpidos. 2. Lipoprtoetnas de muy baja densidad (VLDL): Tambin denominadas pre -lipoprotenas obtenidas del hgado para la exportacin de TAG. 3. Lipoprotenas de baja densidad (LDL): Tambin denominadas lipoprotenas, representan la etapa final en el catabolismo de VLDL. 4. Lipoprotenas de alta densidad (LDL): Intervienen en el metabolismo de VLDL y quilomicrones, adems del transporte del colesterol. Lipoprotenas: Funciones La funcin de las lipoprotenas es transportar sustancias que no son solubles en agua. Los lpidos de origen exgeno son transportados por los quilomicrones (QM) cuya composicin contiene en su mayora TG. Los lpidos de origen endgeno son transportados por las VLDL, LDL, y HDL. La solubilidad de las lipoprotenas dependen de su configuracin y composicin. Apolipoprotenas: Funciones a) Son cofactores de enzimas, por ejemplo C-II para proteinlipasa; o inhibidores de enzimas, por ejemplo Apo A-II y Apo C-III para la protenlipasa. b) Actan como ligandos para la interaccin con receptores de lipoprotenas en tejidos, por ejemplo: Apo B-100 y Apo E para receptor de LDL. c) Forman parte de la estructura de la lipoprotena, por ejemplo: Apo B. d) Las funciones de Apo-VI y Apo D todava no se definen con claridad.

Lipolisis

H H C H C H C H

O O O O C (CH2)n CH3 O C (CH2)n CH3 O C (CH2)n CH3

LIPASA

H H C H C
(Hidrlisis) OH OH OH

O HO C (CH2)n CH3 O HO C (CH2)n CH3 O HO C (CH2)n CH3

H C H

Triacilglicrido

Glicerol

Ac. Grasos

Gran parte de la liplisis se efecta en el tejido adiposo con produccin de cidos grasos libres en el plasma, donde se encuentran combinados a albmina srica. Este proceso va acompaado por la captacin de cidos grasos libres en los tejidos, donde se oxidan y esterifican de nuevo. La utilizacin de los gliceroles depende de si los tejidos contienen glicerol cinasa, la cual se encuentra en cantidades importantes en hgado, riones, intestino, tejido adiposo y glndulas mamarias lactantes.

Destino de los cidos grasos: Los AGL pueden ingresar directamente en las clulas musculares o los adipocitos adyacentes De manera alternativa, pueden ser transportados en la sangre fijados a la albmina srica hasta ser captados por las clulas La mayor parte de las clulas pueden oxidar AGL para producir energa. Los adipocitos tambin pueden reesterificar los AGL para producir molculas de TAG, las cuales son almacenadas hasta su requerimiento. Sntesis del Glicerol Fosfato: El glicerol fosfato es el aceptor inicial durante la sntesis de TAG. Existen dos vas para la produccin del glicerol fosfato. Tanto en el hgado (sitio primario de sntesis de TAG) como en el tejido adiposo, el glicerol fosfato puede formarse a partir de glucosa, con empleo en primer lugar de las reacciones de la va glucoltica para formar fosfato de dihidroxiacetona (DHAP). A continuacin la deshidrogenasa del glicerol fosfato desdobla la DHAP hasta glicerol fosfato. Se encuentra una segunda va en hgado, pero no en tejido adiposo, que recurre a la cinasa del glicerol para convertir glicerol libre en glicerol fosfato. Por este motivo, cuando las concentraciones plasmticas de glucosa, y por ende de insulina plasmticas son bajas, los adipocitos tienen slo capacidad limitada para sintetizar glicerol fosfato, y no pueden producir TAG. HGADO

HGADO
Glucosa Fosfato de dihidroxiacetona NAD
H

GLUCLISI S
Deshidrogenasa de glicerol P
ADP ATP

NAD+

Glicerol fosfato

Cinasa de glicerol

Glicerol

TEJIDO ADIPOSO

Glucosa GLUCLISIS Fosfato de dihidroxiacetona

NADH

Deshidrogenasa de glicerol P

NAD+

Glicerol fosfato

Conversin de un cido graso a su forma activada Un AGL debe convertirse en su forma activada (unirse a coenzima A) antes de poder participar en la sntesis de TAG. Esta reaccin es catalizada por miembros de una familia de sintasas de Acil-CoA grasas (TIOCINASAS).

cidoGraso cidoGraso
CoA

Tiocinasa

ATP AMP + PPi

Acil~CoA Acil~CoA

Sntesis de TAG a partir de glicerol fosfato y Acil-CoA

Aciltransferasa Glicerol fosfato Lisofosfatdato

R1-C~CoA -C~CoA
= =
O

CoA Aciltransferasa

R2-C~CoA -C~CoA
= =
O CoA

Esta va abarca cuatro reacciones, las cuales consisten en adicin secuencial de dos cidos grasos provenientes de la Acil-CoA grasa, remocin de fosfato e inclusin de un tercer cido graso.

Acdo Fosfatdico

Fosfatasa Pi

H2O

Triacilglicerido
= =
O

Aciltransferasa

Diacilglicerido

R3-C~CoA -C~CoA

CoA

DESTINO DEL GLICEROL: El glicerol que se libera durante la degradacin de los TAG, no puede ser metabolizado por los adipocitos, pues estos carecen de la cinasa del glicerol. Entonces, son transportados por la sangre hasta el hgado, sitio en el que pueden fosforilarse. El glicerol fosfato resultante puede emplearse para elaborar TAG en el hgado, o bien puede convertirse en DHAP por medio de la reaccin de glicerol fosfato deshidrogenasa. El DHAP puede participar en al gliclisis o en la gluconeognesis.

Glicerol Glicerol

Glicerol cinasa

Glicerol 3-fosfato Glicerol 3-fosfato

NA D NADH + H+

AT P

AD P

Glicerol fosfato deshidrogenasa

Gluclisis Gluconeognesis

Fosfato de dihidroxiacetona Fosfato de dihidroxiacetona

Destino de los cidos grasos: Los cidos grasos libres se movilizan a travs de la membrana celular de los adipocitos y de inmediato se unen a la albmina del plasma. Entonces, son transportados a los tejidos, donde ingresan a las clulas las cuales los activan al convertirlos en sus derivados unidos a CoA, para despus ser oxidados y as obtener energa.

MEMBRANA CELULAR

Albm Albmina ina

AGL

AG L CLULAS

Estructura de los cidos grasos:

CH3(CH2) COOn Grupo

Cadena de hidrocarburos hidrfoba carboxilo hidrfilo ionizado a pH 7

Un cido graso est constituido por una cadena de hidrocarburos hidrfobos con un grupo carboxilo terminal . El grupo carboxilo terminal (-COOH) se ioniza a pH fisiolgico y se convierte en COO-, el cual tiene afinidad con el agua, lo cual le confiere su naturaleza anfiptica (con una regin hidrfila y otra hidrfoba). En los cidos grasos de cadena larga (LCFA) predomina la regin hidrfoba.

NOMBRE COMN cido Frmico cido Actico cido Propnico cido Butrico cido Cprico cido Palmtico cido Palmitolico cido Esterico cido Olico cido Linolico cido Linolnico cido Araquidnico cido Lignocrico cido Nervnico

ESTRUCTURA 1 2:0 3.0 4:0 10:0 16:0 16:1(9) 18:0 18:1(9) 18:2(9,12) 18:3(9,12,15) 20:4(5,8,11,14) 24:0 24:1(15)

Longitudes de las cadenas de cidos Grasos

Se encuentran cidos grasos con longitudes de cadenas de 4-10 carbonos en cantidades importantes en la leche. Los lpidos estructurales y los TAG contienen primordialmente cidos grasos de 16 carbonos cidos grasos esenciales, siendo el cido araquidnico el precursor de las prostanglandinas. Sntesis de Novo de cidos Grasos: La sntesis de novo de los cidos grasos ocurre en el citosol. Este sistema est presente en muchos tejidos: HGADO, RIN, VASO, PULMN, GLNDULAS MAMARIAS, TEJIDO ADIPOSO.

El proceso incorpora carbonos provenientes de la Acetil-CoA a la cadena de cido graso que est creciendo, valindose de ATP y de NADPH. La Acetil-CoA es el sustrato inmediato, y el Palmitato libre es el producto final. Sntesis de Acetil-CoA citoslica La porcin de CoA de la acetil-CoA no puede cruzar la membrana mitocondrial; slo la porcin acetilo se transporta hacia el citosol en forma de citrato, producido por condensacin del OAA y acetil-CoA LIPOGNESIS, Carboxilacin de Acetil-CoA, (Sntesis de Malonil-CoA): LA SNTESIS DE MALONIL-CoA ES EL PASO INICIAL Y DE CONTROL EN LA SNTESIS DE CIDOS GRASOS. El bicarbonato como fuente de CO2, se requiere para la carboxilacin de la Acetil-CoA para formar Malonil-CoA en presencia de ATP y Acetil-CoA carboxilasa como catalizador. La Acetil-CoA carboxilasa requiere a su vez la vitamina biotina. La reaccin se lleva a cabo en dos etapas: 1) Carboxilacin de la biotina donde interviene ATP y 2) Transferencia del carboxilo al Acetil-CoA para formar Malonil-CoA. LIPOGNESIS, SINTASA DE CIDOS GRASOS, Enzima multifuncional en eucariotas. La serie restante de reacciones de la sntesis de cidos grasos en los eucariotas se encuentra catalizada por una enzima dimrica multifuncional sintasa de cidos grasos, la cual posee siete actividades enzimticas diferentes ms un dominio que enlaza de manera covalente a una molcula de 4-fosfopantetena. Esta molcula de 4-fosfopantetena es una protena separada que se ha denominado protena transportadora de acilo (ACP). cido graso Acetil~CoA Acetil~CoA Malonil~CoA Malonil~CoA Palmitato

-Oxidacin de cidos Grasos: La principal va catablica de los cidos grasos saturados, es una va mitocondrial denominada oxidacin, en la cual se eliminan sucesivamente dos fragmentos de carbono retirados del extremo carboxilo de la acetil-CoA grasa, con produccin de acetil-CoA, NADH y FADH2. Consiste en una secuencia de cuatro reacciones que tiene como resultado acortamiento del AG en dos carbonos. Las etapas incluyen: Una oxidacin que produce FADH2. Una etapa de hidratacin. Una segunda oxidacin que produce NADH, y Una etapa de segmentacin tioltica que descarga una molcula de Acetil-CoA.

Estas cuatro etapas se repiten en una ocasin ms en el caso de los AG saturados de cadenas de nmeros pares de carbonos (n/2 en donde n es el nmero de carbonos), con la produccin en cada ciclo de un grupo acetilo + NADH y FADH2. La segmentacin tioltica final produce dos grupos acetilo. Transporte de cidos grasos de cadena larga (LCFA) hacia el interior de la mitocondria La oxidacin ocurre en la matriz mitocondrial, por lo que el LCFA debe transportarse a travs de la membrana mitocondrial interna. Por lo tanto, un transportador especial lleva al grupo acilo de cadena larga desde el citosol hasta la matriz mitocondrial. Este transportador es la carnitina, y el sistema de transporte se denomina transportador de carnitina. La CPT-I transfiere un grupo acilo desde la coenzima A citoslica hasta la carnitina. Esta reaccin forma acilcarnitina y regenera coenzima A libre. La CT transporta a la acilcarnitina al interior de la mitocondria a cambio de la carnitina libre. La CPT-II cataliza la transferencia del grupo acilo desde la carnitina hasta la acetil-CoA en la matriz mitocondrial, lo que regenera carnitina libre. Sntesis de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) La primera etapa para la formacin de cuerpos cetnicos, es la sntesis de HMG-CoA.

2 Acetil~CoA Tiolasa CoA Acetoacetil~CoA

1. Condensacin

HMG-CoA sintetasa

HMG~CoA

Acetil~CoA

CoA

2. Incorporacin de otra molcula de acetil-CoA, a travs de la sintetasa de HMG-CoA, lo que genera HMG-CoA.

Sntesis Cuerpos Cetnicos y empleo por los tejidos perifricos. La HMG-CoA se segmenta para que se produzcan acetato y acetil-CoA. El acetoacetato puede reducirse para formar 3-hidroxibutirato, con NADH como donador de hidrgeno. El acetoacetato tambin puede descarboxilarse de manera espontnea en la sangre, para formar acetona, compuesto voltil no metabolizable y que es eliminado a travs del aliento. Los tejidos extrahepticos, entre ellos el cerebral (con excepcin de eritrocitos) oxidan con eficiencia de esta manera al acetoacetato y al 3hidroxibutirato. En contraste, aunque el hgado produce activamente cuerpos cetnicos, carece de tioforasa, por lo que no puede emplear como combustible a los cuerpos cetnicos.

HGADO

Catabolismo de amino

Oxidacin de cidos grasos

SANGRE

Gluclisis

TEJIOS PERIFRICOS (p.ej. msculo) Succinat o TCA CICLO SucciniloA

2 AcetilCoA AcetilCoA Transferasa de succinil CoA: acetoacetato CoA (Tioforasa)

Co A HMGCoA AcetilCoA Acetoacetato NADH + H+ NA D+ 3-hidroxibutirato

AcetilCoA

2 AcetilCoA

Co A AcetoacetilCoA

Acetoacetato CO Acetona
2

Acetoacetato
NADH + H+ NAD+

3-hidroxibutirato deshidrogenasa

3-hidroxibutirato

3-hidroxibutirato

FOSFOLPIDOS: Los fosfolpidos (FL) son compuestos inicos polares compuestos por un alcohol que se encuentra unido por un puente fosfodiestrico a diacilglicerol o esfingosina. Al igual que los AG, los FL son de naturaleza anfiptica, es decir, cada uno tiene una cabeza hidrfila (tiene unido el grupo fosfato ms cualquier alcohol, por ejemplo serina, etanolamina y colina), y una cola hidrofbica (que contiene AG o hidrocarburos derivados de stos). Los FL son los lpidos predominantes en las membranas celulares. Adems, los FL de membranas tambin funcionan como reservorios para los mensajeros intracelulares, y en el caso de algunas protenas, como fijadores o anclas de stas a la membrana celular.

MEMBRAN A

Cola hidrfoba

ESPACIO EXTRACELULAR
Espinazo de glicerol

Cabeza polar

O C - O - CH2 O C - O - CH
Fosfatidilserina
+

NH3 - CH2 CH2 - P CH COO

-

O C - O - CH2 O C - O - CH CH2 - P - CH2 - CH2-+NH3

Fosfatidiletanolamina

O C - O - CH2 O C - O - CH

CH2 - P - CH - CH N 2 2 CH3 CH3

CH3
+

Fosfatidilcolina

Estructura de los Fosfolpidos: GLICEROFOSFOLPIDOS o FOSFOGLICRIDOS: Presentan el glicerol como espinazo o esqueleto bsico. Constituyen la mayor clase de FL. Todos contienen cido fosfatdico (diacilglicerol con un grupo fosfato en el tercer carbono) o se derivan de ste. El cido fosfatdico es el fosfoglicrido ms simple y el precursor de los dems miembros de este grupo.

ESFINGOFOSFOLPIDOS: esfingomielina El espinazo de la esfigomielina es el aminoalcohol esfingosina, en lugar de glicerol. Es constituyente importante de la mielina de las fibras nerviosas. Sntesis de Fosfolpidos La sntesis de glicerofosfolpidos se caracteriza por donacin de PA por el CDP-diacilglicerol a un alcohol o por donacin del fosfatomonoster del alcohol por el CDP-alcohol al 1,2-diacilglicerol El fosfatidilglicerol (PG) se encuentra en cantidades relativamente grande en las membranas mitocondriales y es el precursor de la cardiolipina, la cual est compuesta por dos molculas de PA conectadas entre s por una molcula de glicerol. El fosfatidilinositol (PI) se sintetiza a partir del inositol libre y CDPdiacilglicerol. EL PI funciona como reservorio de cido araquidnico en las membranas y de esta manera ofrece el sustrato para la sntesis de prostanglandinas cuando stas se requieren La fosfatidilcolina (PC) y fosfatidiletanolamina (PE) son los fosfolpidos ms abundantes en la mayor parte de las clulas eucariotas. La va primaria de su sntesis emplea colina y etanolamina obtenidas de la dieta o del recambio de los fosfolpidos corporales Estas vas sintticas se caracterizan por fosforilacin de colina o etanolamina por cinasas, seguida de conversin en la forma activada (CDP). Por ltimo, el fosfato de colina o de etanolamina se transfieren desde el nucletido (dejando CMP) hasta una molcula de diacilaglicerol. Sntesis de Mevalonato:
CoA 2 Acetil~CoA Acetil~CoA Tiolasa Acetoacetil~CoA Acetoacetil~CoA HMG CoA sintetasa HMG~CoA HMG~CoA CoA

Acetil~CoA
HMG ~CoA

CoA NADP NADPH+H+

HMG CoA reductasa

CH 3-C~CoA

HMG CoA liasa

Sntesis de Cuerpos Cetnicos

Acetoacetate

Sntesis de Colesterol El colesterol, alcohol esteroide caracterstico de los tejidos animales, desempea una serie de funciones esenciales en el cuerpo. Es un componente estructural en todas las membranas celulares que modula la fluidez, y en los tejidos especializados, es un precursor de los cidos biliares, hormonas esteroideas y vitaminas. Por ello es de importancia crtica las clulas cuenten con una provisin ininterrumpida de colesterol.

Mevalonato

El hgado desempea una funcin central en la regulacin de la homeostasis del colesterol corporal. Por ejemplo, ingresa en su reserva heptica desde diversas fuentes (entre ellas la dieta, sntesis de novo en tejidos extrahepticos o por el mismo hgado). Se elimina desde el hgado como colesterol sin modificar en la bilis, o puede convertirse en sales biliares que se secretan hacia la luz intestinal. Tambin pueden utilizarse como componente de las lipoprotenas plasmticas que se envan a los tejidos perifricos.

FUENTES PRINCIPALES DE COLESTEROL HEPTICO

Colesterol de la dieta Colesterol sintetizado en los tejidos extrahepticos

Remanente de quilomicrn

Sntesis de novo en el hgado

HDL

HGAD O

Reserva heptica de colesterol

Secrecin de VLDL

Colesterol libre secretado en la bilis

Conversin en cidos y sales biliares

VAS MAYORES POR LAS QUE EL COLESTEROL DEJA EL HGADO

Sntesis de Colesterol La primera etapa para la sntesis de colesterol, es semejante a la que ocurre en la sntesis de cuerpos cetnicos, es decir, la formacin de HMG-CoA.

2 Acetil~CoA Tiolasa CoA Acetoacetil~CoA

1. Condensacin

HMG-CoA sintetasa

HMG~CoA

Acetil~CoA

CoA

2. Incorporacin de otra molcula de acetil-CoA, a travs de la sintetasa de HMG-CoA, lo que genera HMG-CoA.

La siguiente etapa, reduccin de HMG-CoA hasta cido mevalnico, es catalizada por la reductasa de HM CoA. Ocurre en el citosol: emplea dos molculas de NADPH como agente reductor y libera CoA, lo que vuelve irreversible la reaccin.

HMG~CoA CoA 2 NADPH + 2 H+ 2 NADP+ CoA HMG CoA reductasa

Mevalonato
Cinasa Mevalonato (6C) 2 ATP 2 ADP ATP Descarboxilasa ADP Pi 5-Pirofosfomevalonato (6C) CO2

Isopentenil Pirofosfato (IPP) (5C) Isomerasa IPP Geranil Pirofosfato (GPP) (10C) PPi Dimetilalil Pirofosfato (DPP) (5C)

Transferasa