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blog da SBI- SETEMBRO-2011 Francisco Varela e o self imunolgico Nelson Vaz Resumo Durante dez anos, Francisco Varela,

um lder na neurobiologia e cincias cognitivas, fez uma excurso imunologia. Suas profundas contribuies visavam substituir o esquema estmulo/resposta/regulao que domina a imunologia desde suas origens no sculo dezenove por uma descrio sistmica. Grande parte de seu esforo envolvia expanses das ideias de Niels Jerne e sua teoria da rede idiotpica (Jerne, 1974a,b) com a adio da noo de fechamento organizacional, derivado da teoria da autopoiese. No entanto, hoje, assim como ontem, a comunidade imunolgica permanece inclinada a desprezar estes esforos e continua satisfeita com meio sculo de conceitos sobre a seleo clonal (Burnet, 1959). Palavras-chave: Francisco Varela, imunologia, redes Introduo Varela participou de seminrios, no planejamento experimental e na anlise de resultados do laboratrio de Antonio Coutinho na Unit dImmunobiologie, Institute Pasteur, Paris, de 1986 a 1996. Com John Stewart, ele fez importantes contribuies para a modelagem de sistemas imunes em computadores e, por si mesmo, criou maneiras de formalizar matematicamente a atividade imunolgica. Um extenso relato pessoal deste trabalho foi publicado por Coutinho (2003). Durante este perodo (1986-1996), Varela publicou cerca de 20 textos importantes em peridicos de imunologia e captulos de livros. Minha inteno aqui rever brevemente a passagem de Francisco Varela pela imunologia experimental e terica e sua participao em eventos para os quais eu fui instrumental e pelos quais fui profundamente influenciado. Enfatizo trs itens: (a) seu trabalho de construo de uma viso sistmica da atividade imunolgica, que permanece sem reconhecimento, em oposio perspectiva usual, que clonal; (b) seu foco primrio no delineamento de uma identidade imunolgica (o self imunolgico); ligado a isto, vou tambm citar sua negligncia pela importncia do observador humano e do linguagear imunolgico - um aspecto que separa o trabalho de Varela da abordagem de Humberto Maturana (Vaz, 2011; Vaz et al., 2011); e, finalmente, a partir de minha viso pessoal, (c) refletir sobre a negligncia de Varela sobre um fenmeno, atualmente conhecido como tolerncia oral, que examinamos juntos no passado (Vaz & Varela, 1978) e que considero um dos aspectos fundamentais da atividade imunolgica. Algo sobre a histria de redes imunolgicas Meu primeiro encontro com Francisco Varela se deu em Denver, ao final dos anos 1979. Este encontro foi decisivo na orientao de minha carreira de imunologista e em minha vida. Agradeo a oportunidade de refletir sobre os primeiros passos da excurso de Francisco, como neurobilogo e filsofo, ao campo das atividades de linfcitos, uma rea que lhe era ento desconhecida. Esta associao de cerca de um semestre foi suficientemente intensa para fazer

com que eu abandonasse a minha posio na pesquisa norte-americana e regressasse ao Brasil. Em meus experimentos, havamos literalmente esbarrado em um fenmeno atualmente descrito como tolerncia oral, que consiste em uma drstica reduo da formao de anticorpos (da reatividade linfocitria) a protenas previamente ingeridas como alimento. Todos os animais ingerem milhares de diferentes protenas e outros milhares so produzidos por bactrias intestinais. Uma inibio da reatividade a todas estas protenas conduz a um cenrio que no condizia - e ainda no condiz - com o entendimento o usual da imunologia. Para Varela, que no avaliava as imensas mudanas que isto demandava na teoria imunolgica, a tolerncia oral representava a insero natural do organismo como uma totalidade em seu ambiente antignico. Francisco sumarizara e simplificara sua abordagem epistemolgica em um artigo apresentado como uma entrevista a Donna Johnson, publicado no CoEvolution Quarterly (depois intitulado Whole Earth Review - Summer, 1976), intitulado Observando Sistemas Naturais. Naquele texto, ele descreve a ideia de que a identidade de sistemas, sua inteireza (o principal interesse de Varela) pode ser percebida quando levamos em conta seu fechamento organizacional (quando vemos que, como entidades compostas que so, os sistemas esto circular ou mais complicadamente voltados sobre si mesmos (Varela & Johnson, 1976). Com este e outros argumentos, Francisco me introduziu na noo de redes. Coincidentemente, Niels Jerne, um imunologista de vanguarda, tinha publicado recentemente uma teoria que explicava a atividade imunolgica como derivada de uma rede formada por anti-anticorpos (Jerne, 1974). Esta iniciativa poderia ter representado um grande avano terico. Francisco e eu escrevemos a Jerne e redigimos um texto argumentando que a teoria de Jerne, embora altamente significante, carecia da noo de fechamento, ou organizao sistmica, essencial para a descrio de qualquer sistema. Jerne elogiou nosso texto. Independentemente, ele mesmo havia argumentado que: ...precisamos agora aceitar que o sistema imune essencialmente fechado, ou auto-suficiente neste aspecto. (Jerne, 1974b). Esta afirmao apareceu no relatrio interno de Jerne como Diretor do Instituto de Imunologia da Basilia mas, que eu saiba, no foi citado novamente. Na realidade, o texto principal de Jerne no menciona a ideia de fechamento da organizao (Jerne, 1974a); ele se refere a um ideia revolucionria que mudara a imunologia inteira, mas nuca descreveu tal ideia explicitamente. No poderia ser apenas a ideia de anti-anticorpos que formavam a rede idiotpica, porque estas conexes no poderiam ser todas iguais. Creio, assim como Varela, que esta ideia no explicitada era na realidade a prpria ideia de fechamento ou, mais simplesmente, a ideia de inteireza dos sistemas. O texto que Francisco e eu escrevemos se intitulava Self and non-sense: an organismcentered approach to immunology (Vaz & Varela, 1978). Foi rejeitado pelo European Journal of Immunology, como muito terico - p que, de fato, ele era, e foi publicado no Medical Hypotheses. Alm da proposta sobre redes, nosso texto tambm era devotado tolerncia oral, ou ao carcter especial da reatividade imunolgica a protenas previamente ingeridas. A definio deste fenmeno tornou-se um objetivo para o restante de minha carreira. Mas ele foi

abandonado na associao subsequente de Varela com Antonio Coutinho (mais sobre isto adiante). Durante nossa colaborao em Denver, Francisco visitou Gregory Bateson, na California. Eu estava atento para a importncia de Bateson em discusses epistemolgicas, tendo lido recentemente seu livro Steps to an Ecology of Mind (Bateson, 1972). Por outro lado, embora eu soubesse tambm da existncia de Humberto Maturana atravs da bibliografia de Francisco, ele nunca enfatizou isto e no me deia conta da participao conjunta de Maturana e Varela na construo das noes de autopoiese e fechamento da organizao de sistemas. Em 1981, eu havia retornado ao Brasil e Francisco ao Chile. Fui convidado para um Congresso de Gentica em Via del Mar. Encontrei -me com Francisco em D=Santiago, e ele me apresentou a Maturana e, logo em nossa primeira conversa, senti uma grande simpatia pelo seu modo de ver. Em 1982m participei da organizao de um Simpsio na reunio da SBPC (Sociedade Brasileira para o Progresso da Cincia), em Campinas, SP, sobre a natureza biolgica do conhecer. Convidei para o simpsio Varela, Maturana e o imunologista portugus Antonio Coutinho, que me parecia ser um dos poucos imunologistas que poderia estar interessado nos problemas levantados por Varela e Maturana. Convidei tambm o geneticista brasileiro Oswaldo Frota-Pessoa. Os organizadores da SBPC nos alojaram em um hotel-fazenda nas proximidades, onde poderamos nos conhecer um pouco antes da realizao do simpsio. Como uma confidncia pessoal, ao chegar, Maturana havia me dito que preferiria ser convidado sem a presena de Varela, o que reforou minha impresso de que havia diferenas importantes entre os dois. O simpsio foi fascinante para todos ns, e como descrevo a seguir, gerou colaboraes importantes. Nos prximos anos, Francisco mudou-se de Santiago para Paris, e Coutinho mudou-se da Sucia tambm para Paris, e os dois puderam continuar as conversas que incitaram em Campinas. Eu mesmo passei cerca de um ano no laboratrio de Coutinho em Paria (1986-1987). Alm disso, acredito ter sido instrumental no convite a John Stewart, ento um geneticista interessado em biologia terica a se juntar ao grupo de Coutinho. Devo assinalar que Maturana permaneceu sempre em Santiago e nunca se envolveu com temas de imunologia. Self & non-sense, revisitado Os imunologistas se preocupam principalmente com temas ligados discriminao self/nonself, a separao entre materiais prprios e estranhos. Nosso texto de 1978 descrevia o sistema imune como uma rede fechada de interaes tal que, o que quer que casse fora deste domnio, simplesmente no faria sentido para o sistema imune; o lado de fora, era irrelevante. Isto negava a importncia da discriminao self/nonself. Tambm afirmvamos que a tolerncia oral consistia da incorporao de protenas contatadas como alimentos, ou de produtos da flora digestiva, rede de interaes linfocitrias. Ento, alm da tentativa de adicionar a noo de fechamento organizacional rede idiotpica proposta apor Jerne (1974a, 1974b), propusemos que contatos fisiolgicos com antgenos em potencial envolviam a assimilao rede imunolgica, em vez da rejeio destes materiais (Vaz & Varela, 1978). Uma perspectiva similar foi adotada anos depois por Parnes (2004), que props uma assimilao em vez de uma interceptao de materiais antignicos. Em nossa maneira de ver, estes materiais so incorporados na rede

fechada de interaes que constitui o sistema imune. Nosso texto era uma abordagem imunologia por duas vias, que lidava com redes, mas tambm com a tolerncia oral (Vaz & Varela, 1978). Em sua associao subsequente com imunologistas, Varela deixou de afirmar a importncia desta assimilao de protenas alimentares e, curiosamente, foi capaz de manter um associao duradoura com Coutinho, a despeito da recusa explcita de Coutinho em aceitar a noo de fechamento organizacional: Eu no concordava (e no concordo ainda hoje, apesar de muitas discusses com Nelson Vaz) que a proposta central deles (Vaz-Varela) est correta. Continuo a pensar que uma conduta de tomada de decises emerge do funcionamento, estrutura e operao do sistema imune, que permite o tratamento diferencial de formas moleculares que ele identifica quer como self ou como nonself. (Coutinho, 1003, p.17) No entanto, em nosso texto, afirmvamos explicitamente que: ...as transformaes do domnio cognitivo da rede imunolgica na ontognese de um organismo so uma combinao de sua recursividade (seu fechamento) e do fato de que a rede est exposta a perturbaes aleatrias ou flutuaes do meio (sua abertura). Em outras palavras, a rede exibe auto-organizao, a transformao de rudo ambiental em ordem adaptativa funcional, de maneira similar a outros sistemas biolgicos, tais como clulas, sistemas nervosos e populaes animais (Vaz & Varela, 1978, p.33). Coutinho confunde a ideia de fechamento com o solipsismo e insistiu em colocar a rede de volta no organismo, embora Varela fosse claro em explicar que, apesar de fechado em sua organizao, o sistema imune era aberto para interaes (ver Varela & Johnson, 1976, p.4). S consigo explicar a conciliao destes dois pontos de vista to opostos (o de Coutinho e o de Varela) ao grande talento pessoal de Varela em estabelecer relaes com outros cientistas. Varela e redes imunolgicas A associao prolongada de Varela com pesquisa de ponta em imunologia no laboratrio de Coutinho trouxe ideias genuinamente sistmicas para a rede idiotpica, ideias que estavam ausentes na proposta original de Jerne quase duas dcadas antes (Jerne, 1974a, 1974b). Coutinho tinha sido um colaborador importante de Jerne na Basilia e, em Paris, produziu uma massa impressionante de resultados experimentais em favor da teoria de redes linfocitrias, tanto antes, quanto durante e depois de sua associao com Varela. Nos anos 1980, houve um grande interesse terico e experimental em redes imunolgicas, que levou publicao de cerca de 5.000 textos. No entanto, isto teve um impacto negligvel nas questes centrais da imunologia, e o interesse em redes gradualmente se dissipou e at desaparecer totalmente (Eichmann, 2008). Varela e Coutinho argumentavam que isto se passou porque os imunologistas estavam fazendo as perguntas erradas. Virtualmente todos os experimentos com idiotipos, assim como discusses tericas sobre a rede, focalizavam a regulao das expanses clonais por interaes idiotpicas - a regulao de respostas imunes especficas. No entanto, um arcabouo

estmulo/resposta no adequado para a discusso de redes. Os sistemas (redes, ou entidades compostas) no so estimulveis e no se pode afirmar que elas responda, de alguma forma; isto significa aplicar mecanismos vlidos em uma teoria a outra teoria na qual eles no fazem sentido; e esta a razo principal para o fracasso da teoria das redes imunolgicas em influenciar de forma importante a imunologia. Um aspecto crucial desta disparidade que as respostas imunes especficas (as expanses clonais) podem ser estudadas in vitro e podem ser tambm transpostas (adotivamente transferidas) de um organismo para outro, enquanto que isto no tem paralelos em observaes sistmicas, exceto, talvez, em simulaes em computadores. Varela, Coutinho e Stewart fizeram um esforo vigoroso e persistente em mostrar propriedades supra-clonais do sistema imune que emergiam de sua organizao em rede, tais como a tolerncia natural e a memria imunolgica, tanto experimentalmente quanto em teoria (Stewart, Varela & Coutinho, 1989). Realizaram experimentos importantes sobre a dinmica de redes idiotpicas tanto em camundongos quanto em humanos, tanto em indivduos sadios quanto naqueles afetados por doenas auto-imunes (Lundkvist et al., 1989; Varela et al., 1991a; 1991b). Varela afirmou, de maneira um tanto oblqua, que as perguntas realmente importantes pertenciam ao estudo de redes de segunda gerao (Varela & Coutinho, 1991a; 1991b). O talento matemtico de Varela se tornou uma ferramenta poderosa na formalizao de redes imunolgicas, assim como haviam sido na neurobiologia. Problemas matemticos, tais como a discusso de espaos de forma (shape spaces) (Stewart & Varela, 1991), porm, estavam, e ainda esto, alm da compreenso da maioria dos imunologistas e, portanto, tiveram pouca consequncia na imunologia (ver, no entanto, Carneiro & Stewart, 1994). Embora um insistente defensor da enao (enaction) (www.eniolagaia.com/AT.html), Varela frequentemente usou termos centrais do conexionismo, tais como a emergncia de novas propriedades em sistemas, termos que eram (e so ) usados em muitos campos diferentes, que vo da biologia engenharia, da estatstica fsica e, o que importante, tambm em cincias cognitivas. Tambm com frequncia, ele se referia passagem de propriedades locais para propriedades globais. Ele enfatizava que: A passagem de regras locais para novas propriedades emergentes do sistema inteiro, que no podem ser reduzidas s qualidades de componentes individuais, est no prprio corao de mecanismos sistmicos. Deixar de ver tais propriedades, globais, emergentes... transformar uma viso sistmica em informaes triviais (Varela & Coutinho, 1991a; 1991b) Outro termo introduzido por Varela foi meta-dinmica (Varela et al. , 1988). O sistema imune tem que lidar no apenas com um alto ritmo de substituio dos linfcitos (no camundongo, cerca de 25 ao dia) (Freitas, Rocha & Coutinho, 1986), como existe tambm uma renovao incessante da prpria rede imunolgica pelo recrutamento de linfcitos recmformados (Varela & Coutinho, 1991a, 1991b). A quantidade de informao disponvel sobre respostas imunes especficas, acumulada desde a origem da imunologia, gigantesca e impossvel de se ignorar. Esta a maneira oficial de estudar imunologia. No incio dos anos 1990, Varela e Coutinho propuseram a diviso do sistema imune em dois sistemas: um sistema imune central (CIS), que correspondia rede idiotpica de Jerne (uma descrio sistmica) e um sistema imune perifrico (PIS) responsvel pelas expanses clonais em respostas imunes especficas, como estudado tradicionalmente - na

realidade, uma separao entre eventos globais e locais , bem ao feitio de Varela. Talvez esta diviso tenha sido proposta somente para chamar a ateno da comunidade de imunologistas para os aspectos sistmicos da atividade imunolgica, isto , para o CIS. Na realidade, julgamos que h apenas um sistema imune, mas duas maneiras claramente distintas de ver e descrever suas atividades. Mas, como era o caso na abordagem de Varela a cognio, o observador humano e sua maneira de ver permanecem ocultos. Isto est em contraste marcante com a atitude de Maturana que sempre tenta tornar explcita a ativao do observador humano em suas aes no linguagear humano (Maturana, 2002; Maturana & Poerksen, 2004). A colaborao de Varela com o grupo de Coutinho durou por 10 anos e gerou 20 publicaes entre 1986 e 1995. Depois disso, o interesse de Varela pela imunologia gradualmente se dissipou. Isto ocorreu por vrias razes: seu trabalho em neurobiologia, que ele nunca abandonou, foi enriquecido por novas tcnicas de imagens cerebrais; sua sade estava comeando a decair; mas, primariamente, nas palavras de Coutinho: Nossa forma particular dever a imunologia nos conduziu ao que parecia uma paralisia total, um sentimento tambm compartilhado por John Stewart (Coutinho, 2003). Se admitirmos esta paralisia como real, ela algo compartilhado por todo o campo da imunologia durante os ltimos 25 anos. Recentemente, escolhi uma referncia bibliogrfica por ano publicada pelo laboratrio de Coutinho, entre 1980 e 1990. como exemplos da enorme quantidade de evidncias experimentais inteiramente incompatveis com os conceitos da seleo clonal (Vaz, 2011). Como exemplo de problemas que somente agora comeam a ser considerado seriamente, mas j eram apontados por Varela, Coutinho e Stewart, podemos mencionar os seguintes: (i) a dinmica e a estrutura fina de redes imunolgicas; (ii) mudanas durante a maturao de redes imunolgicas; (iii) efeitos teraputicos de altas doses de imunoglobulinas endovenosas z(IVIg); (iv) a incluso de linfcitos T nas redes imunolgicas; e (v) a patognese resultante da fragmentao de redes imunolgicas; etc. Alguns anos aps o falecimento de Varela, Stewart e Coutinho publicaram uma nova perspectiva sobre o sistema imune com base no que eles acreditam ser o conceito de autopoiese (Stewart & Coutinho, 2004). Recentemente, insisti em que, devido familiaridade de Stewart e Coutinho com as ideias (enativas) de Varela, e sua falta de contato com Maturana, esta tentativa est longe de representar a viso principal da Biologia da Cognio e da Linguagem como proposta por Maturana (Maturana, 2002; Maturana & Poerksen, 2004). Em termos gerais, a contribuio de Varela marcada por seu desejo de definir a organizao do self imunolgico e a identidade do sistema imune ( Varela, 1979; Varela, 1991; Varela, 1995; Varela & Coutinho, 1991a; 1991b; Varela Thompson & Roach, 1995). A imunologia moderna A despeito de sua enorme importncia e sofisticao tecnolgica, chamar a imunologia contempornea de moderna pode ser um exagero. Sua principal teoria - a teoria de seleo clonal (Bumet,1959) no mudou sua tese central durante seu meio sculo de existncia. A despeito do fato de que ela ainda aclamada (Hodgkin, 2008), surpreendente que ela no tenha sido suplantada por uma nova teoria. Esta nova teoria no poder surgir sem incorporar um grande conjunto de conhecimentos obtidos mediante mtodos da genmica (biologia molecular), da biologia do desenvolvimento e da teoria evolutiva, mas, principalmente, sem

incorporar um entendimento novo e radicalmente diferente de sistemas biolgicos, em geral, - um entendimento que est disperso em muitos significados distintos do termo biologia de sistemas (systems biology) (Kirschmer, 2005). Algo anlogo est se passando na biologia evolutiva, como transparece de reunies que discutiram a natureza geral do campo, tal como os Altenberg-16 de 1008, publicado como The Extended Synthesis (Pigliucci & Miller, 2010); ver tambm Mazur (2009); Fodor & PiatelliPalmarini (2010). Nem todos os bilogos consideram necessria uma reviso da teoria evolutiva e, similarmente, os imunologistas parecem satisfeitos com os princpios da seleo clonal como alicerce de suas preocupaes tericas. Portanto, a situao encontrada por Varela nos anos 1980-1990 ainda est basicamente inalterada. O problema central na imunologia, como aqueles em reas complexas de atividade, que sistemas (unidades compostas) no so controlveis e maneira linear-causal porque, por definio, os sistemas seguem suas regras internas de operao; intervenes instrutivas sobre eles so impossveis. Isto levanta a pergunta sobre como devemos agir em campos e contextos que so intrinsicamente no controlveis? O sistema imune exibe atividade que so certamente espontneas; como entender esta dinmica? Na realidade, quais os entendimentos que podem surgir de um novo entendimento de sua complexidade? Portanto, verdadeiramente surpreendente que os problemas desafiadores que a imunologia contempornea enfrenta no momento, j eram encarados por Coutinho, Varela & Stewart nos anos 1980-1990. Esta antecipao resultou de uma associao fecunda da competncia imunolgica de Coutinho, com a capacidade formalizadora de Varela e seu talento nas cincias cognitivas. A colaborao de Stewart tambm no p[ode ser minimizada, principalmente na construo detalhada de simulaes digitais da atividade imunolgica (Stewart & varela, 1989; 1990; Varela et al., 1991c; 1992; Detours et al., 1994; Calenbhur et al., 1995). Diferentemente de Varela e Coutinho, nosso laboratrio persistiu investigando a tolerncia oral e eventualmente demonstrou que este fenmeno no , como usualmente se supe, uma inibio da reatividade imunolgica. nenhuma forma de tolerncia absoluta, e animais parcialmente tolerantes formam alguns anticorpos especficos e, se a dose ingerida do antgeno for pequena, esta formao de anticorpos pode se bem intensa. No entanto, em animai nos quais a exposio ao antgeno foi iniciada por via digestiva, a reatividade a cada nova exposio (parenteral) ao antgeno (com adjuvantes)no progressiva - como em animais nos quais o contato inicial foi parenteral, como nas vacinaes. Na realidade a tolerncia oral uma estabilizao robusta de nveis de reatividade especfica a materiais ingeridos previamente (Verdolin et al., 2001).Esta uma mudana importante de perspectiva porque a mesma coisa acontece com a reatividade a componentes do prprio organismo na chamada tolerncia natural. O problema ali no se o corpo forma ou no forma linfcitos auto-reativos e autoanticorpos; estes elementos esto inegavelmente presentes e so ativos em indivduos sadios. O caso que a atividade auto-imune em organismo sadios existe em baixos nveis e nunca adquirem um carcter progressivo (Pordeus et al., 2009). Ento, o estudo da tolerncia oral, assim como o estudo de fechamento organizacional, nos levou a ver aspectos sistmicos da atividade imunolgica. Concluso

A insero do sistema imune no organismo (seu embodiment) essencial compreenso de que os organismos so as entidades finais que efetivamente fazem coisas; a auto-manuteno e as atividades do organismo (seu viver e suas atividades cognitivas) resulta da colaborao (interao) de todos os seus componentes. Embora usualmente vistos como no desempenho de aes defensivas, o desenvolvimento e operao do sistema imune melhor visto como parte da construo e manuteno do organismo vertebrado. Em uma quadro mais amplo, h um reciprocidade entre a estrutura do organismo e suas aes. Novas estruturas possibilitam novas aes enquanto, reciprocamente, estas novas aes podem levar conservao transgeracional de novas estruturas. Na verdade, possvel dizer que um entendimento mais completo da natureza da atividade imunolgica derivar espontaneamente de sua insero no organismo como um todo. Os imunologistas parecem desinteressados em abandonar o esquema estmulo/resposta/regulao hegemnico na imunologia desde sua fundao. Com parte importante dos achados experimentais no laboratrio de Coutinho no perodo 1986-1996, a contribuio de Varela ao projetar uma viso sistmica da atividade imunolgica foi pioneira, sem precedentes e de grande valor. Infelizmente, ela caiu de volta no ponto cego conceitual da imunologia tradicional, que, pela mesma cegueira, rejeitou a teoria da rede idiotpica de Jerne (1974a,b). A teoria da rede foi o nico movimento significativo no sentido de uma definio sistmica da atividade imunolgica. Coutinho e colaboradores forneceram abundante apoio experimental para suas propostas. A dificuldade aqui, no entanto, no cientfica, mas sim conceitual; ela no ser resolvida por mais experimentos, mas sim por discusses sobre os conceitos em questo. Bibliografia Bateson G. 1972. Steps to an Ecology of Mind. Ballantine Books: New York. Burnet FM. 1959. The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity. Cambridge University Press: Cambridge. Calenbhur V, Bersini H, Stewart J, Varela F. 1995.Natural Tolerance in a Simple Immune Network.Journal of Theoretical Biology 177: 199213. Carneiro J, Stewart J. 1994. Rethinking shape space: evidence from simulated docking suggests that steric shape complementarity is not limiting for antibodyantigen recognition and idiotypic interactions. Journal of Theoretical Biology 169: 391402. Coutinho A. 2003. A walk with Francisco Varela from first- to second-generation networks: in search of the structure, dynamics and metadynamics of an organism-centered immune system. Biological Research 36: 1726. Detours V, Bersini H, Stewart J, Varela F. 1994. Development of an idiotypic network in shapespace. Journal of Theoretical Biology 170: 401414. Eichmann K. 2008. The Network CollectiveRise and Fall of a Scientific Paradigm. Birkhauser: Berlin. Fodor J, Piatelli-Palmarini M. 2010. What Darwin got wrong. Farrar, Straus and Giroux: New York.

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