INTRODUCCIN: Las quimiocinas o citocinas quimiotcticas, son pequeas protenas ligadas a la heparina secretadas por clulas endoteliales activadas

y muchos otros tipos de clula en respuesta a dao tisular. Estas direccionan el movimiento de los leucocitos circulantes hacia los sitios de inflamacin o lesin, por lo cual son consideradas citocinas proinflamatorias, por lo que inicialmente los estudios se centraban en su papel en la inflamacin. Ahora se conoce que desempean tambin un rol fundamental en direccionar el movimiento de las clulas mononucleares por todo el organismo, generando una respuesta inmune adaptativa, y contribuyendo a la patognesis de una variedad de enfermedades. Las quimiocinas son multifuncionales, regulan no solo la quimiotaxis, sino tambin la adhesin, degranulacin, angiognesis, desarrollo de clulas hematopoyticas e inmunes, as como la gnesis de rganos linfoides. Sin embargo, la mayora tienen poca o ningn efecto sobre la proliferacin celular. Adems de sus roles en la fisiologa normal y defensa del husped, tambin estn implicados en algunas enfermedades autoinmunes e inflamatorias, entre ellas: esclerosis mltiple, artritis reumatoidea, asma, y rechazo al transplante de rganos. Adems de ello, algunos patgenos comunes mimetizan o inhiben funciones de las quimiocinas, para su propio beneficio o usan a sus receptores como medio de unin para invadir a nuestras clulas. Estas observaciones, en la ltima dcada han desencadenado una serie de investigaciones incrementando el conocimiento sobre la biologa de las quimiocinas y sus receptores, las mismas que estn acopladas a protenas Gi, puesto que se estn usando como dianas o blanco para tratamientos farmacolgicos tendientes a regular la inflamacin e inmunidad, y como virtualmente todas las clulas son capaces de producir quimiocinas se estn desarrollando estudios clnicos que involucran antagonistas de sus receptores para el tratamiento de algunas enfermedades (Lazama, 2006). CLASIFICACIN: Actualmente, en humanos se conocen alrededor de 50 quimiocinas, las que estn agrupadas en cuatro subfamilias (CC, CXC, CX3C, XC) en base a sus diferencias estructurales (secuencias de aminocidos) y fisiolgicas. La caracterstica bioqumica comn de estas molculas es la conservacin generalmente de dos o tres pares de residuos de cistena que se unen formando dos puentes disulfuro, esenciales para la actividad de la molcula. Dependiendo de si las dos primeras cistenas estn o no separadas por otro aminocido se han clasificado en: quimiocinas CXC o a quimiocinas, quimiocinas CC o quimiocinas. Las otras dos subfamilias tienen caractersticas paticulares, as la quimiocina XC, linfotactina, tiene solo un par de cisteinas, y la quimiocina CX3C, fractalina es la ms grande de la subfamilia con tres residuos interpuestos entre C1 y C2 (Lazama, 2006).

LOS RECEPTORES Y LA TRANSDUCCIN DE SEAL. Las quimiocinas regulan su actividad por medio de su interaccin con un receptor denominado superfamilia de 7 transmembrana receptor asociado con la protena G. Muchos de los receptores pueden fijar ms de un ligando, por lo que existe mucha superposicin y redundancia en sus efectos. Los receptores CXCR1-CXCR5 fijan la familia CXC de quimiocinas, mientras la familia CC de quimiocinas posee 10 receptores: CCR1-CCR10.

Un leucocito puede expresar diferentes receptores y ms de una quimiocina se puede fijar al mismo receptor. Los monocitos expresan los receptores CCR1, CCR2, CCR4 y CCR5, mientras que los eosinfilos expresan principalmente CCR1 y CCR3 (Zubira; 2004). La habilidad para sealizar se debe en parte a la propiedad de la membrana heptahelical de los receptores. Un rea grande de superficie, permite interacciones con las subunidades , las de las protenas G heterotrimricas y otros efectores de las molculas; est creado por la formacin de asas del receptor a lo largo de la membrana plasmtica interna y la orientacin lateral de la terminacin carboxilo. La sealizacin se inicia despus de la unin de las quimiocinas al receptor, lo cual permite la asocacin de la guanina trifosfato a la subunidad G. Esto resulta en disociacin del complejo de la protena G heterotrimrica, del receptor y separacin en las subunidades G y G. La subunidad G es capaz de activar directamente a la familia Src de las cinasas, la cual conlleva a la activacin de las protenas kinasas activadas por mitgenos (MAPKs) y de la protena cinasa B (PKB). Sealizar a travs de la subunidad G es ms complejo e involucra cuando menos tres vas separadas. G puede activar PKB y al MAPKs, a travs de la cinasa 3 fosfatidilinositol, PKC a travs de la fosfolipasa C (PLC) y de la Pyk2. La activacin de la PLC induce influjo de calcio, lo cual activa varios de los procesos celulares, incluyendo la degranulacin de neutrfilos, eosinfilos y basfilos (Bellanti; 2008). ACTIVIDADES BIOLOGICAS DE LA QUIMIOCINAS Las actividades biolgicas de las quimiosinas, estn determinadas por las condiciones bajo las cuales son secretadas, sus receptores y las clulas que los expresan. De manera general, se le asigna una de las dos amplias funciones siguientes: Quimiocinas proinflamatorias: producidas en el transcurso de la reaccin inmune o inflamatoria y sirve para movilizar las defensas del organismo, destacando las subfamilias CC, CXC, y CX3C. Casi todas ellas pueden ser secretados por macrfagos activados, aunque con estimulacin adecuada tambin por otras clulas hematopoyticas o no. Son diversos los estmulo que induce su liberacin entre ellas los lipopolisacridos (LPS) bacterianos, IL-1, TNF, IFN, y otras seales especficas de dao tisular. Todas las quimiocinas de la subfamilia CXC se encuentran codificadas en el cromosoma 4, y son capaces de promover angiognesis, y las CC, en el cromosoma 17, promoviendo generalmente inflamacin crnica. Quimiocinas homeostticas o del desarrollo: son producidas prcticamente de manera continua, y ayudan a controlar un adecuado desarrollo, mantener la homeostasis, o dirigir el movimiento de clulas circulantes a travs de tejidos normales. Esta funcin lo ejercen de manera individual miembros de la subfamilia CC, CXC, y XC. Entre sus fuentes comunes se encuentran macrfagos, clulas T, clulas dendrticas, pero algunas de ellas como factor 1 derivado de celulasestromales (SDF-1), con genes codificados en cromosoma 10, se originan principalmente de clulas estromticas de origen no hematopoytico. Esta quimiocina inicialmente fue identificado como factor de crecimiento para clulas pre B, pero ahora es reconocido su rol para la activacin de linfocitos y angiognesis. Otro ejemplo clsico es la quimiocinaquimiotractante de linfocito B (BLC) de la subfamilia CXC, es expresado constitutivamente a niveles altos por clulas dendrticas foliculares en folculo linfoide, en clulas B quimioatractantes y un conjunto de cluas de memoria dentro de estos folculos, y es requerido para la formacin de centros germinales. Entre la subfamilia CC tenemos por ejemplo a quimiocina expresada por timo

(TECK), codificado en el cromosoma 8, es expresado por clulas dendrticas en bazo fetal, intestino delgado, y mdula tmica. Parece ser que se produce en clulas dendrticas de origen linfoide pero no mieloide. Defensinas como ligandos para receptores de quimiocinas. Adems de su actividad antimicrobiana directa, las defensinas y humanas funcionan como quimiotractantes para los linfocitos T inactivos y para clulas dendrticas inmaduras (pero no maduras). Esto es un nexo muy importante entre la inmunidad innata y adquirida, en la que la defensina liberada a travs de los neutrfilos en el transcurso de una respuesta innata mediada por clulas, podra servir como atrayente de tipos celulares necesarios para una respuesta inmune adquirida (4). Pese a estos adelantos hay muchas funciones que cumplen las quimiocinas pero que no est muy claro el mecanismo exacto, lo que s se conoce es la direccionalidad del movimiento leucocitario en procesos inflamatorios, de desarrollo y homeostasis (Lezama, 2006).

ROL DE QUIMIOCINAS EN ENFERMEDADES INFLAMATORIAS Las enfermedades inflamatorias se caracterizan por una acumulacin selectiva de subgrupos de leucocitos, un proceso controlado por la expresin de ciertas quimiocinas. Las quimiocinas relacionadas con procesos inflamatorios, se liberan al ser inducidas por diferentes estmulos como por ejemplo citocinas, opioides o las propias quimiocinas entre otros y estn implicadas en la infiltracin de distintos tipos celulares como macrfagos, linfocitos, neutrfilos, etc. que ocurre durante la inflamacin. En este grupo se incluyen por ejemplo IL-8, IP-10, MIG, MCPs, MIPs o RANTES (Pello, 2006) El ambiente impregnado de citocinas es el que sobre todo regula la produccin de quimiocina. El TNF- y la IL-1 inducen a muchos tipos celulares diferentes a producir sustancias quimiotcticas para los neutrfilos (p. ej. IL-8 y Gro) y macrfagos (p. ej., MCP-1). El IFN- estimula muchas clulas diferentes para producir sustancias quimiotcticas del linfocito T: IP-10, Mig e I-TAC. (Wein, 2008) Cada enfermedad tiene un infiltrado inflamatorio caracterstico, en la cual el RNAm de la quimiocina o las concentraciones proteicas han sido reguladas adecuadamente. Por ejemplo, en muchos procesos agudos como la neumona bacteriana, y sndrome de diestrs respiratorio agudo, hay un masivo influjo de neutrfilos en el tejido, y la concentracin de (IL-8), se incrementa en fluido broncoalveolar. (Lezama, 2006) ROL DE QUIMIOCINAS EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS Las quimiocinas pueden ser sintetizadas por una amplia variedad de tipos celulares en respuesta a productos bacterianos, virus y agentes que pueden causar dao fsico. As, la infeccin o el dao fsico de los tejidos pone en marcha la produccin de gradientes de quimiocinas que dirigen los fagocitos a los sitios donde se requieren. (Janeway, 2003) Diversos organismos patognicos se unen a receptores leucocitarios para ingresar al citoplasma o nucleo celular, por ejemplo el Virus Epstein Barr se une al receptor de complemento 3, y rinovirus a la molcula de adhesin intercelular 1. Los receptores de quimiocinas sirven como correceptores para dos importantes patgenos humanos, Plasmodium y Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), participando as en la resistencia natural a la infeccin por este agente infeccioso.

Plasmodium vivax se une a receptores DARC (Antgeno de Duffy para los eritrocitos) sobre los eritrocitos. Para ingreso del HIV-1, se requiere a los receptores CD4 y quimiocinas como correceptores, para la lnea celular T (cepa Trfica), el correceptor es CXCR4, pero para la lnea de macrfagos y clulas T activadas (cepas M-trficas), el correceptor es CCR5. Las quimiocinas dirigen la migracin de los leucocitos a lo largo de un gradiente de quimiocinas que aumenta su concentracin hacia el sitio de infeccin. Esto se consigue gracias a la unin de las quimiocinas pequeas y solubles a proteoglucanos de la matriz extracelular y de las superficies endoteliales, mostrando as las quimosinas en un sustrato slido sobre el que pueden migrar los leucocitos. (Lezama, 2006) LAS QUIMIIOCINAS Y SU ROL EN LA METSTASIS A lo largo de la ltima dcada se ha sealado el papel protagonista que desempean las quimiocinas y sus receptores en la diseminacin neoplsica. Se encontr una sobre expresin de CXCR4, CCR10 y CCR7 en lneas celulares de melanoma. Dado que CXCL12, el ligando de CXCR4, se detecta de forma preferente en ganglios linfticos, pulmn, hgado y mdula sea, estos autores postularon su papel en la distribucin selectiva de las metstasis en estas localizaciones (Mulleret, 2001). Apoyando esta hiptesis se detect la expresin de CXCR4 en metstasis subcutneas y ganglionares de melanomas humanos, y en lneas celulares de melanoma donde facilitaban la adhesin y migracin de las clulas tumorales merced a las interacciones con sus ligandos (Balkwill, 2004). Las interacciones CXCR4 y CXCL12 son responsables de la migracin celular durante la embriognesis, de la movilizacin de clulas madre hematopoyticas, y se acepta su papel en la diseminacin neoplsica. Al menos una subpoblacin de clulas neoplsicas expresa CXCR4 en muchos tipos de cncer. Las situaciones, como la hipoxia, que aumentan la activacin del llamado factor inducible por hipoxia, producen un incremento en la expresin de CXCR4 en clulas neoplsicas. El nico ligando conocido de CXCR4 es CXCL12, una quimiocina de 68 aminocidos que tiene propiedades angiognicas, promueve el crecimiento tumoral y facilita la invasin tisular incrementando la produccin de varias metalo proteinasas. Las interacciones de CCR7 con sus ligandos (CCL19 y CCL21) han sido implicadas en el desarrollo de metstasis ganglionares de melanoma en un modelo experimental en ratones23. Sin embargo,se hademostrado en los ltimosaos una expresin coordinada por las propias clulas tumorales de distintos tipos de cncer, incluyendo el melanoma, no slo de los receptores, sino tambin de las propias quimiocinas, condicionando as circuitos o bucles autocrinos en las propias clulas tumorales, en particular los correspondientes a CXCL12-CXCR4 y CCL21-CCR7, que desempean un papel esencial en el crecimiento y migracin tumoral, y por tanto en una mayor agresividad de las clulas tumorales. Estos circuitos autocrinos estimulan la capacidad de proliferacin y/o invasin y diseminacin metastsica de las clulas tumorales. Existen cada vez ms evidencias de que las quimiocinas presentes en los tumores humanos contribuyen ms en general al crecimiento tumoral, progresin e inmunosupresin que a producir una respuesta antitumoral efectiva (Robledo, 2001). APLICACIONES TERAPEUTICAS DE QUIMIOCINAS Y SUS INHIBIDORES Se han emprendido diversas investigaciones para identificar usos clnicos de frmacos que tienen como blanco a la va de quimiocinas. Se est investigando a nivel de produccin de quimicotas, anticuerpos antiquimiocinas, o deleciones de genes especficos

en ratones, que en ratones se observa efectos antiinflamatorios muy marcados. Por ejemplo: inhibiendo IL-8, puede mejorarse el sndrome de diestrs respiratorio en adultos y minimizar el dao que sigue a una oclusin vascular. ltimamente se han descrito antagonistas no peptidicos muy potentes y selectivos con blanco en CCR1, CCR2, CCR5, CXCR2 o CXCR4, explorndose sus potencialidades teraputicas. De la misma manera, hay un creciente inters en inhibir la interaccin entre las quimiocinas y sus receptores como un nuevo mtodo para tratar la inflamacin. Uno de los primeros receptores de qumiocina como blanco han sido los correceptores para el ingreso de VIH, CCR5, CXCR4. Por ello se estn desarrollando frmacos que inhiban la entrada del VIH a las clulas bloqueando la actividad de estos correceptores, especialmente a CCR5. Antagonistas de otros receptores de quimiocinas estn en su fase 2 3, para el tratamiento de artritis reumatoidea, esclerosis mltiple, asma y rinitis alrgica. De la misma manera existe bastante inters en el uso de antagonistas de CCR2 para el tratamiento de ateroesclerosis, pero la carencia de de objetivos claros, o biomarcadores bien definidos dificultan la sntesis de frmacos anti inflamatorias para dolencias vasculares. (Lezama A, 2006, pag 139) REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS: Balkwill F. (2004). Cancer and the chemokine network. Nat Rev Cancer. Bellanti, J., et. al. (2008). Alergia, Enfermedad multisistmica: Fundamentos bsicos y clnicos. Mxico, D.F.: Editorial Mdica Panamericana. Janeway, CA. (2003). Inmunobiologa. (2 ed.). Espaa: Masson. Lezama, P. (2006). Rol de quimiocinas y sus receptores en la inflamacin. Recuperado: http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/rmv/v03n2/pdf/a09v03n2.pdf. Mller A, Homey B, Soto H, Ge N, Catron D, Buchanan ME, et al. (2001). Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis. Nature. Robledo MM, Bartolom RA, Longo N, Rodrguez-Frade JM, Mellado M, Longo I, et al. (2001). Expression of functional chemokine receptors CXCR3 and CXCR4 on human melanoma cells. J Biol Chem. Universidad privada Antenor Orrego, Trujillo Per, pg. 139. http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/rmv/v03n2/pdf/a09v03n2.pdf Recuperado de:

Wein, AJ. Et al. (2008). Urologa. (9 ed.). Argentina: Ed. Mdica-Panmericana. Pello, OM. Et al. (2006). Modulacin del trfico leucocitario: Papel de las quimiocinas y de los opioides. Espaa: Centro Nacional de Biotecnologa. Zubira Consuegra, E., et. al. (2004). Asma bronquial. 2. Edicin. Bogot, Colombia: Editorial Mdica Panamericana. p. 144.