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Estabilidade Disciplina de Farmacotécnica e Cosmetologia

Estabilidade

Disciplina de Farmacotécnica e Cosmetologia

Estabilidade
Estabilidade

Critérios básicos a se levar em conta para definir a qualidade dos medicamentos

Estabilidade

Estabilidade Critérios básicos a se levar em conta para definir a qualidade dos medicamentos Estabilidade atenção

atenção particular

Desenvolvimento de uma forma farmacêutica

Estabilidade Critérios básicos a se levar em conta para definir a qualidade dos medicamentos Estabilidade atenção

necessário avaliar suas

características de estabilidade

Estabilidade Critérios básicos a se levar em conta para definir a qualidade dos medicamentos Estabilidade atenção

utilização de recursos tecnológicos capazes de assegurar um período de validade suficientemente longo.

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Diferentes aspectos relativos à estabilidade – alguns são especialmente relevantes para a tecnologia farmacêutica.

Estabilidade farmacêutica – inclui os aspectos de maior importância com relação aos medicamentos e as formas farmacêuticas.

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Repercussões potenciais da instabilidade dos medicamentos - Diminuição de dose Formação de produtos de degradação tóxicos Modificação de características organolépticas ou mecânicas Modificação da biodisponibilidade do fármaco.

Processos de degradação química de princípios ativos (ou excipientes) – objetos de numerosos estudos

Redução de conteúdo do princípio ativo derivada do processo de degradação – perda de eficácia terapêutica.

Produtos de degradação tóxicos – risco ao paciente.

Estabilidade Problemas de estabilidade física – relacionados com alterações desta natureza que ocorrem com os excipientes
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Problemas de estabilidade física – relacionados com alterações desta
natureza que ocorrem com os excipientes e que se refletem nas
propriedades mecânicas e no aspecto das formas farmacêuticas.
Perda de confiança do paciente.
Estabilidade biofarmacêutica – faz referência às modificações na
biodisponibilidade do princípio ativo - as vezes vêm acompanhadas
de alterações físicas.

Perda de eficácia devido à redução da biodisponibilidade de um princípio ativo formulado em uma forma farmacêutica convencional

Possível aparição de efeitos tóxicos como consequência da liberação do princípio ativo incorporado em uma forma farmacêutica de liberação controlada em uma velocidade maior que a programada.

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Estudos de estabilidade –

Aspectos cinéticos - base dos estudos. Mecanismos de degradação dos medicamentos

Fatores que condicionam a velocidade de degradação dos fármacos.

Origem das alterações de carácter físico e biofarmacêutico das formas farmacêuticas.

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Aspectos cinéticos

Estudo dos processos de degradação de fármacos em solução – emprego da cinética química.

Estabilidade não é sinônimo de cinética química.

Processos de degradação – a velocidade está limitada por diferentes fatores associados a reações químicas que pode ser descrita por meio de uma equação semelhante àquelas empregadas em cinética química.

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Ordem de reação e molecularidade

Estudos quantitativos da degradação de fármacos – diferentes situações:

A velocidade de degradação é constante – independente da concentração.

A velocidade de degradação é proporcional à concentração.

A velocidade de degradação depende da concentração de vários reagentes (geralmente 2).

Portanto – para se caracterizar um processo degradativo – é conveniente conhecer a ordem de reação.

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Ordem de reação:

Experimentalmente velocidade de decomposição de uma droga monitorada:

Decréscimo de sua concentração com o tempo Aparecimento de um produto da decomposição

Ex.: concentração da droga A = a mol.L -1 Experimentalmente: x mol.L -1 reagiu no tempo t Concentração remanescente da droga A = (a-x) mol.L-1

a velocidade de reação é dada pela equação:

- d[A]/dt = -d(a-x)/dt = dx/dt

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Ordem de reação não expressa o número de moléculas, átomos ou íons que reagem.

Ordem de reação:

É determinada experimentalmente Não pode ser obtida a partir da estequiometria da reação (equação química) Não deve ser confundida com MOLECULARIDADE

Molecularidade: número de moléculas ou íons que participam da etapa determinante na velocidade da reação, ou seja, que formam o estado de transição.

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Velocidade de reação:

diminuição da concentração de um dos reagentes na unidade de tempo

velocidade = - d[A]/dt
velocidade = - d[A]/dt

Se a concentração inicial do reagente for a e se a concentração de produto for x então a equação acima também pode ser escrita como:

velocidade = - d(a-x)/dt velocidade = dx/dt
velocidade = - d(a-x)/dt
velocidade = dx/dt
Estabilidade CONSTANTE DE VELOCIDADE (k) - é a variação da concentração de reagente ou produto numa
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CONSTANTE DE VELOCIDADE (k) - é a variação da
concentração de reagente ou produto numa unidade de tempo,
em uma reação na qual todos os reagentes encontram-se em
concentração unitária. Por esse motivo, k também é chamada
de velocidade específica de reação.
A velocidade da reação está relacionada com a concentração
dos reagentes e com a temperatura.
Para uma dada temperatura, a relação de k com as
concentrações dos reagentes é dada por uma equação que se
chama LEI DE VELOCIDADE ou EQUAÇÃO DE
VELOCIDADE
Estabilidade As Leis de Velocidade mais simples podem ser dadas tanto na forma diferencial quanto na
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As Leis de Velocidade mais simples podem ser dadas tanto na
forma diferencial quanto na forma integrada.
Ordem de reação: é a soma dos expoentes dos termos de
concentração que aparecem na forma diferencial da Lei de
Velocidade
Lei Lei dede Velocidade Velocidade Ordem Ordem dx/dt = k(a-x) 0 = k dx/dt = k(a-x)
Lei
Lei dede Velocidade
Velocidade
Ordem
Ordem
dx/dt = k(a-x) 0 = k
dx/dt = k(a-x)
dx/dt = k(a-x) 2
dx/dt = k(a-x)(b-x)
dx/dt = k(a-x)(b-x) 2
0
1
2
2
3
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Lei de Velocidade na forma integral: Forma Forma Diferencial Diferencial Forma Forma Integral Integral dx/dt
Lei de Velocidade na forma integral:
Forma
Forma Diferencial
Diferencial
Forma
Forma Integral
Integral
dx/dt = k(a-x) 0 = k
dx/dt = k(a-x)
dx/dt = k(a-x) 2
dx/dt = k(a-x)(b-x)
dx/dt = k(a-x)(b-x) 2
kt = x
kt = ln [a / (a-x)]
kt = x / a(a-x)
kt = [1/ 2(a-x) 2 ] – 1/2a 2
kt = [1/a-b] ln [b(a-x)/a(b-x)]
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Meia vida: tempo necessário para que ocorra 50% da reação.

Reações de primeira ordem – tempo de meia-vida (t 1/2 ) é independente da concentração.

Reação de ordem zero - a meia-vida é proporcional à concentração inicial do reagente.

Resumo dos parâmetros:

Estabilidade Meia vida: tempo necessário para que ocorra 50% da reação. Reações de primeira ordem –
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Mecanismos de degradação de fármacos.

Hidrólise:

A hidrólise é um processo catalizado por:

Hidrogenionios – catálise ácida Hidroxilas – catálise básica

outras espécies ácidas ou básicas presentes nos sistemas reguladores.

Princípios ativos susceptíveis de sofrer processos de hidrólise - são aqueles que têm em sua estrutura grupos:

Éster – atropina, ácido acetilsalicílico, benzocaína Amidas – barbitúricos Lactamas – ácido L-ascórbico

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Oxidação

A maioria dos fármacos são utilizados na sua forma reduzida – susceptíveis de sofrer processos de oxidação na presença de oxigênio.

Oxidação – processo de perda de elétrons por parte da molécula

Na maioria dos casos a perda de elétrons se produz com a participação do oxigênio, como a equação:

A + O 2

Estabilidade Oxidação A maioria dos fármacos são utilizados na sua forma reduzida – susceptíveis de sofrer

produtos de degradação

reações denominadas: reações de autoxidação

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Oxidação

Oxidação de substâncias graxas e óleos – início por via de radicais livres (espécies reativas) formadas a partir de compostos orgânicos pela ação da luz, calor ou metais.

Etapa de propagação –

combinação do radical livre com oxigênio molecular –

formação do radical peroxil (-ROO·)

Radical peroxil retira um átomo de hidrogênio de outro

composto orgânico – forma um hidroperóxido (-ROOH) e

forma um novo radical livre (espécie reativa).

Reação continua até que os radicais formados se destruam

pela interação com um inibidor ou reações colaterais que

podem romper a cadeia.

Cheiro de ranço que acompanha a degradação de óleos e

substâncias graxas – aldeídos, cetonas e ácidos graxos de cadeia

curta produzidos a partir dos hidroperóxidos.

Estabilidade Início Propagação Decomposição do hidroperóxido Término Produtos inativos Produtos inativos
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Início
Propagação
Decomposição do hidroperóxido
Término
Produtos inativos
Produtos inativos
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Decomposição fotoquímica

Muitos compostos são sensíveis à luz – tranquilizantes, hidrocortisonas, prednisolona, ácido ascórbico e ácido fólico. Mecanismos de fotodegradação – são muito complexos – poucos foram elucidados completamente. Captação de luz pela molécula produz sua ativação – Molécula pode emitir energia de frequência diferente da recebida – fenômeno de fluorescência ou fosforescência Provoca a decomposição das moléculas - fotólise

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Sequência mais simples da fotólise:

A + (hv)

[A·]

Estabilidade Sequência mais simples da fotólise: A + (hv) [A·] [A·] + A [A·] produtos de

[A·] + A

Estabilidade Sequência mais simples da fotólise: A + (hv) [A·] [A·] + A [A·] produtos de

[A·]

produtos de degradação

2A

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Polimerização

Processo no qual duas ou mais moléculas de fármaco se unem para formar um complexo.

Processo ocorre durante o armazenamento de soluções aquosas concentradas de aminopenicilinas

ex.: ampicilina sódica Substâncias poliméricas - propriedades antigênicas em animais

parecem desempenhar um papel importante nas reações alérgicas à ampicilina em humanos

Para evitar a polimerização – modificação da estrutura da molécula.

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Estabilização de fármacos em solução

Estabilização de fármacos susceptíveis de sofrer processos de hidrólise – vários procedimentos:

  • 1. Formulação do fármaco em soluções de pH correspondente ao máximo de estabilidade – minimiza as possibilidades de catálise ácida ou básica.

Desvantagens – limitações de solubilidade e atividade terapêutica do princípio ativo nesse meio, além da compatibilidade fisiológica do pH.

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Estabilização de fármacos susceptíveis de sofrer processos de hidrólise:

  • 2. Modificação da constante dielétrica do meio pela adição de solventes não aquosos (álcool, glicerina e propilenoglicol).

  • 3. Diminuição da solubilidade da molécula – redução do contato com a água.

Ex.: método empregado na estabilização de penicilina em suspensões de penicilina-procaína.

Diminuição da solubilidade - adição de: citratos,

dextrose, sorbitol e gluconato. Reflexo aumento da estabilidade do fármaco.

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Estabilização de fármacos susceptíveis de sofrer processos de hidrólise:

  • 4. Proteção do grupo susceptível de hidrólise pela formação de complexos.

Podem ser empregados compostos de diversas naturezas:

Adição de cafeína a soluções aquosas de benzocaína, procaína e ametocaína – produz uma diminuição na hidrólise destes compostos.

Formação de complexos com ciclodextrinas – compostos que em tecnologia farmacêutica são empregados principalmente para melhorar a solubilidade de princípios ativos hidrófobos – também podem atuar como catalisadores ou inibidores em algumas reações de degradação.

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Formação de complexos de inclusão de ciclodextrinas – é um processo de microencapsulação molecular

A ciclodextrina protege a parte da molécula que é susceptível de sofrer hidrólise.

Ex.: formação de complexo γ-ciclodextrina–doxorribucina

Estabilidade Formação de complexos de inclusão de ciclodextrinas – é um processo de microencapsulação molecular A
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Estabilização de fármacos susceptíveis de sofrer processos de hidrólise:

  • 5. Inclusão do princípio ativo em micelas – pode reduzir ou evitar hidrólise.

  • 6. Modificação química da estrutura dos princípios ativos.

As propriedades farmacológicas devem ser asseguradas.

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Estabilização de fármacos frente à oxidação:

Exige uma série de precauções durante a manipulação e armazenamento das formas farmacêuticas.

Deve ser evitado o contato dos fármacos com:

 

íons de metais pesados – que catalisam a reação

temperaturas elevadas

O oxigênio pode ser eliminado das soluções e substituído por gases inertes como:

 

nitrogênio

dióxido de carbono.

Problemas: a eliminação total do oxigênio dos tanques de armazenamento – muito difícil – grave problema – traços de oxigênio podem iniciar a cadeia de oxidação.

Alternativa – para prevenir ou atrasar a propagação da reação de oxidação – incorporação de substâncias que atuam como inibidores da oxidação nas soluções - antioxidantes

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Alguns dos antioxidantes mais empregados em preparações farmacêuticas:

Dividem-se em 4 grupos em função do mecanismo de ação:

Redutores – substâncias facilmente oxidáveis

Bloqueadores – substâncias que bloqueiam a cadeia sem serem consumidas.

Sinérgicos – compostos que aumentam a efetividade de alguns antioxidantes.

Quelantes – moléculas que formam complexos com íons que podem atuar como catalisadores

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Métodos para evitar os processos de decomposição fotoinduzida em produtos farmacêuticos:

Envase em vidro âmbar

O vidro âmbar exclui a radiação de longitude de onda menor

que 470 nm – representa uma boa proteção com relação à luz

ultravioleta.

Armazenamento em condições de ausência luz.

Revestimento de comprimidos com polímeros que contenham substâncias que absorvem a luz ultravioleta

Ex.: Revestimento com acetato de vinila - que contém

oxibenzona como absorvente de radiação ultravioleta –

efetivos com relação à proteção de fotodegradação e

descoloração sofrida por sulfasomidina formulada em

comprimidos.

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Estabilidade de fármacos em fase sólida

O interesse da decomposição de fármacos em fase sólida se concentra fundamentalmente nos seguintes aspectos:

As alterações de caráter químico que o princípio ativo integrado na forma farmacêutica pode sofrer.

As mudanças de natureza física – a modificação dos parâmetros galênicos – estabilidade física – que podem originar mudanças na biodisponibilidade do princípio

ativo – estabilidade biofarmacêutica.

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Degradação química em fase sólida:

Grande interesse.

Conhecimento e estudos – menores que os dos processos de degradação em soluções.

Justificativas:

Na maioria dos casos os mecanismos implicados nestas reações são desconhecidos Modelos teóricos que permitam generalizar os processos não são disponíveis São processos que ocorrem com extrema lentidão

São processos complexos que são afetados pelas interações entre o princípio ativo e outros componentes da formulação

Existem alguns modelos que explicam a influência de determinados fatores na degradação de fármacos na fase sólida.

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Fatores que afetam a estabilidade de fármacos em fase sólida:

Umidade – teoria da capa úmida

Efeito da umidade na estabilidade de fármacos em fase sólida –

visualizado geralmente como a água que se absorve nas

partículas originado um camada líquida saturada de fármaco –

teoria da capa úmida.

Modelo denominado Leeson-Mattocks – supõe que a

decomposição do fármaco só ocorre nessa capa – a degradação

segue uma cinética de pseudo-zero ordem – expressa pela

equação:

M = M 0 – K 0 .t

M = quantidade de fármaco intacta M 0 = quantidade de fármaco no tempo t t = tempo K 0 = constante de velocidade de reação

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Fatores que afetam a estabilidade de fármacos em fase sólida:

Umidade – teoria da capa úmida M = M 0 – K 0 .t

K 0 = K 1 .S.V

S = solubilidade do fármaco na fase aquosa

V = volume de água

K 1 = constante da velocidade de decomposição na fase aquosa.

O processo na fase aquosa é um processo de pseudoprimeira

ordem

a maioria das reações de decomposição que são produzidas são

reações de hidrólise.

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Fatores que afetam a estabilidade de fármacos em fase sólida:

pH

No sentido estrito da definição, pH não é um termo definido para sistemas sólidos – para que a definição tenha sentido deve haver água no sistema.

Ex de princípios ativos que têm sua estabilidade comprometida em função do pH:

Acetato de tocoferol – sensível a valores elevados de pH

Pantotenato de cálcio – sensível a valores baixos de pH

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Fatores que afetam a estabilidade de fármacos em fase sólida:

pH

Formas sólidas contêm compostos sólidos de natureza ácida – ácido cítrico - ou básica – carbonatos sódicos

em alguns modelos se considera que a forma farmacêutica está tamponada – perfis de estabilidade-pH obtidos não coincidem com os encontrados em solução.

Estabilidade Fatores que afetam a estabilidade de fármacos em fase sólida: pH Formas sólidas contêm compostos

Definição do pH microambiental – sob investigação

A diferença entre os valores de pH obtidos em fase sólida e em solução – o valor de pH na umidade do sólido é considerada igual a uma solução saturada de tampão.

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Estabilidade física e biofarmacêutica

Período de tempo desde a elaboração até a utilização de uma forma farmacêutica – esta pode ter suas características físicas modificadas –

consequência a biodisponibilidade do fármaco pode ser alterada.

Mudanças nas características físicas da forma farmacêutica –

Não levam necessariamente a uma degradação do fármaco

Implicam na modificação das características biofarmacêuticas do fármaco na formulação.

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Estabilidade física e biofarmacêutica

Características físicas que podem ser modificadas:

Aparência física

Conteúdo de umidade

Velocidade de dissolução

Tempo de desagregação

Dureza

Friabilidade

Modificações físicas podem alterar a liberação do fármaco biodisponibilidade pode ser modificada

Estabilidade Biofarmacêutica

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Estabilidade biofarmacêutica – importante para estabelecer corretamente o prazo de validade.

Parâmetro que se deve manter constante durante todo o prazo de validade velocidade de dissolução do

princípio ativo.

Modificações na liberação do princípio ativo podem ser refletidas na biodisponibilidade e atividade farmacológica do fármaco.

Principal atenção:

Formas de liberação controlada

Fármacos com uma estreita faixa de dose terapêutica

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Planejamento dos estudos de estabilidade:

Estudos de estabilidade em pré-formulação.

Pré-formulação – pretende-se obter informações básicas sobre

a estabilidade física e química do princípio ativo e sua

compatibilidade com os excipientes de uso habitual.

Objetivo principal – determinação dos fatores que afetam a

estabilidade do princípio ativo

Princípio ativo - deve estar no maior estado de pureza possível.

Ensaios: dependem das características da forma farmacêutica

que se pretende desenvolver.

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Estudos de estabilidade em pré-formulação.

Estabilidade em solução e fase sólida Compatibilidade com excipientes

Excipientes podem interagir com o fármaco provocando modificações na sua estabilidade e liberação.

Estabilidade de polimorfos

Polimorfos distintos – diferentes solubilidades – importante conhecer:

qual o polimorfo mais estável à temperatura ambiente

a velocidade de transição a outras formas possíveis.

Estabilidade frente a operações básicas

Elaboração de qualquer forma farmacêutica – realização de uma série de operações básicas para modificar as características do princípio ativo e dos excipientes ou para assegurar a qualidade de preparações (esterilização).

Estabilidade
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Estabilidade de formas farmacêuticas.

Nas formas farmacêuticas – estudar estabilidades:

Química Física Biofarmacêutica

Estabilidade Estabilidade de formas farmacêuticas. Nas formas farmacêuticas – estudar estabilidades: Química Física Biofarmacêutica Prazo de

Prazo de validade

Prazo de validade – representa o tempo em que as características

do medicamento se modificam dentro dos limites aceitáveis.

Prazo de validade é 1 ano – significa que o produto cumprirá com as especificações até o último dia deste ano.

Estabelecimento do prazo de validade – estudos de estabilidade e liberação em diferentes condições ambientais

Condições ambientais variam em função dos diferentes lugares onde se comercializa o produto - estabelecer condições de armazenamento e tempo de análise para as diferentes zonas climáticas

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Estabilidade de formas farmacêuticas. Estudos a longo prazo

Testes devem ser realizados em condições de temperatura e

umidade denominadas condições ambientais – são

especificadas pelas autoridades legais.

Objetivo dos estudos – estabelecer o prazo de validade da

formulação – período durante o qual são mantidas as

especificações estabelecidas – considerando as estimativas

realizadas nos ensaios acelerados.

Devem ser aplicados ao primeiro lote obtido para a aprovação

do medicamento e a qualidade estabelecida se aplicará a todos

os lotes seguintes do mesmo medicamento.

O limite de confiança empregado no tratamento dos resultados

deve ser o mínimo.

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Estudos a longo prazo

Previsão a partir das cinéticas

Dados obtidos nos estudos de estabilidade -

analisar a partir da cinética de estabilidade do fármaco

realizar uma série de considerações estatísticas

considerar as possíveis diferenças entre a média de um

determinado parâmetro e o valor experimental obtido para

este mesmo valor.

Tratamento dos resultados de um estudo de estabilidade – ajuste linear pelo método dos mínimos quadrados, representando:

Concentração de fármaco em função do tempo – cinética

de ordem zero

Logaritmo da concentração em função do tempo – cinética

de primeira ordem

Estabilidade
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Estudos a longo prazo

Previsão a partir das cinéticas

De modo geral, a melhor reta entre os pontos é dada pela

expressão

y = a - bx

Cálculo do valor t de student – deve considerar o nível de

probabilidade adequado – 95 a 99%.

M =

1

M 1 =

N + 1

N

N

M = intervalo de confiança para a média da população

M 1 = intervalo em que se situarão os valores individuais obtidos

em um determinado intervalo de tempo.

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Estudos a longo prazo

Previsão a partir das cinéticas

A representação dos resultados num estudo de estabilidade

deve incluir a melhor reta entre os pontos e os limites de

confiança correspondentes.

Ex.:

Estabilidade Estudos a longo prazo Previsão a partir das cinéticas A representação dos resultados num estudo

Todo prazo de validade estimado a partir de dados

experimentais disponíveis deve ser verificada com dados

obtidos para aquele tempo previsto – realização de estudos a

longo prazo.

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Estudos acelerados

Processos de degradação em condições ambientais de

temperatura são lentos

Necessário armazenar as formulações durante longos

períodos de tempo para que a degradação seja significativa.

Para prever a estabilidade de um princípio ativo em condições

normais de temperatura e umidade – realização de estudos a

temperaturas mais elevadas para reduzir o tempo de ensaio e

obter um número maior de dados em um tempo mais reduzido.

Estabilidade
Estabilidade

Estudos acelerados

Objetivos dos estudos de estabilidade acelerada:

Detecção rápida de alterações nas diferentes formulações iniciais elaboradas do mesmo produto para selecionar aquela que tenha melhores características.

Previsão da validade – o tempo que o produto permanece estável armazenado em determinada condições de temperatura.

O conhecimento rápido da qualidade do produto.

Estabilidade Estudos acelerados
Estabilidade
Estudos acelerados

Metodologia: armazenar o produto a temperaturas mais elevadas que as ambientais.

Planejamento de uma série de ensaios acelerados para cada formulação

Estabilidade Estudos acelerados Metodologia: armazenar o produto a temperaturas mais elevadas que as ambientais. Planejamento de

resultados obtidos

Estabilidade Estudos acelerados Metodologia: armazenar o produto a temperaturas mais elevadas que as ambientais. Planejamento de

equação de Arrhenius

Estabilidade Estudos acelerados Metodologia: armazenar o produto a temperaturas mais elevadas que as ambientais. Planejamento de

previsão da constante de velocidade em condições ambientais.

Obs.: Os resultados obtidos devem ser confirmados nas condições

desejadas.

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Estudos acelerado

Condições e métodos – dependem do objetivo pretendido.

Estabilidade Estudos acelerado Condições e métodos – dependem do objetivo pretendido.
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Estudos acelerados

A realização dos estudos acelerados de estabilidade com a finalidade de estimar a validade de um produto requer o planejamento cuidadoso do protocolo, definindo os seguintes fatores:

Condições de temperatura e umidade do armazenamento. Tempo de armazenamento antes das correspondentes tomadas de ensaio. Número de lotes amostrados. Número de replicatas de cada lote. Influência da luz. Detalhes do ensaio.

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Equação de Arrhenius - Considerações estatísticas.

Equação de Arrhenius é a relação existente entre a constante de

velocidade (K) e a temperatura (T).

ln K = ln A – E a .1

R.T

Utilidade prática: estimativa da constante de estabilidade a uma

temperatura determinada, a partir dos resultados dos estudos

realizados a temperaturas superiores.

Para estimar o valor de K a uma dada temperatura a partir de

dados obtidos experimentalmente - necessário conhecer os

intervalos de confiança para um determinado nível de

probabilidade.

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Aspectos legais

1998 – entrou em vigor uma nova normativa elaborada pelo International Conference on Harmonisation (ICH) – relativa às condições dos estudos de estabilidade dos novos princípios ativos e medicamentos.

A normativa unifica os requerimentos de estabilidade exigidos para registro de especialidades na União Européia, Estados Unidos e Japão.

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Definição e condições de armazenamento das quatro zonas climáticas:

Zona climática Definição I Clima temperado Condições de armazenamento 21 o C / 45 o %
Zona climática
Definição
I
Clima temperado
Condições de
armazenamento
21 o C / 45 o % UR
II
Clima subtropical e
mediterrâneo
25 o C / 60 o % UR
III
Clima quente e seco
30 o C / 35 o % UR
IV
Clima quente e úmido
30 o C / 70 o % UR
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Fármacos novos – as normas estabelecem:

  • 1. Iniciar as investigações com com estudos de estabilidade

acelerada empregando um lote da substância – determinação

da estabilidade intrínseca da molécula.

  • 2. Estudar os efeitos da temperatura em condições distintas com aumentos de 10 o C –

ex.: 50 e 60 o C.

  • 3. A informação de estabilidade deve incluir os resultados dos estudos acelerados e um estudo da estabilidade a longo prazo

realizados com pelo menos 3 lotes elaborados em escala piloto.

  • 4. Os 3 primeiros lotes obtidos devem ser submetidos a um estudo de estabilidade a longo prazo.

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Fármacos novos – as normas estabelecem:

  • 5. O período de ensaio deve cobrir o armazenamento, transporte e uso posterior, nas condições indicadas:

Estabilidade acelerada: 40 o C ± 2 o C / 75% ± 5% de umidade

relativa.

Tempo de análise: 3 e 6 meses

Estabilidade a longo prazo: 25 o C ± 2 o C / 60% ± 5% de umidade

relativa.

Tempo de análise: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 e 60 meses.

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Formas farmacêuticas:

O planejamento do programa de estabilidade deve ser baseado no conhecimento das propriedades do princípio ativo e na experiência obtida nos estudos clínicos da formulação.

Deve incluir estudos acelerados e de longo prazo – que deve ser realizado com pelo menos 3 lotes.

Ensaios – devem avaliar todos os parâmetros susceptíveis de modificação durante o armazenamento e que afetam a qualidade, segurança e eficácia do medicamento.

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Condições de armazenamento e tempo de análise para produtos farmacêuticos.

Temperatura

Umidade

Duração de armazenamento

 

(oC)

Relativa (%)

e intervalos de análises (meses)

 

0

3

6

9

12

18

24

36

48

60

25

60

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

30*

60*

X

X

X

X

40

(75)**

X

X

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Referências Bibliográficas

Aulton, M.E. Delineamento de formas farmacêuticas.

Jato, J.L.V. Tecnología Farmacéutica.

Lachman, L.; Lieberman, H.A.; Kanig, J.L. Teoria e prática na indústria farmacêutica.