La depresin refractaria

En los ltimos aos se han registrado notables avances en el tratamiento farmacolgico de la depresin. Se obtienen ya altas tasas de respuesta con mnimos efectos secundarios. Sin embargo, la depresin refractaria o resistente contina siendo un reto para los investigadores y los clnicos
JERONIMO SAIZ RUIZ Y DOLORES SAIZ GONZALEZ

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1. SON MUCHOS LOS TRATAMIENTOS DISPONIBLES para abordar la depresin resistente. Tambin lo son los estudios cientcos que avalan su uso y seguridad.

a depresin es una de las enfermedades ms tratables en la medicina actual. Pese a ello, un alto porcentaje de los pacientes no alcanza la remisin. Abundan quienes slo responden de forma parcial y los que no mejoran ante distintos enfoques de tratamiento. Los mltiples progresos operados en farmacologa desde los aos sesenta no han comportado una mejora en la ecacia de los antidepresivos, pero s han mejorado el perl de efectos secundarios y la tolerabilidad. Adems, en la prctica clnica, las estrategias ms utilizadas para la depresin resistente (DR) son las menos validadas por los avances cientcos, y viceversa. La terapia electroconvulsiva (TEC) y la potenciacin con hormona tiroidea, de amplia base bibliogrca, apenas son empleadas de forma rutinaria en la depresin resistente. La esperanza se ha cifrado ahora en la farmacogenmica. El actual sistema de tratamiento segn ensayo-error, en el que la administracin de una estrategia teraputica se somete a prueba sin saber de antemano el resultado ni la tolerancia en el paciente en cuestin, dejara paso a la aplicacin de frmacos indicados a medida de los individuos, vale decir, segn sus rasgos genticos y siolgicos. La depresin constituye una de las primeras causas de prdida de calidad de vida y aos trabajados. Las previsiones para 2020 en cuanto a causas de discapacidad universal sitan a la depresin unipolar slo por detrs de la cardiopata isqumica (vase la tabla 1). Estas cifras reejan la importancia de la depresin como un problema de salud que afecta tambin a la calidad de vida de un individuo y la productividad de un pas; en Espaa, es un motivo frecuente de baja laboral.

Denicin
Aunque la falta de respuesta al tratamiento antidepresivo alcanza en torno al 33 % de los casos, resulta difcil proponer una denicin de depresin refractaria que se acepte sin reserva. Se habla as de depresin resistente (la expresin ms comn), depresin refractaria (cuando no responde a distintas estrategias teraputicas) y depresin difcil de tratar o no respondedora (que implica otros factores que pueden inuir en la falta de respuesta). La denicin habra de incluir las respuestas parciales, las recadas, las recurrencias y la falta absoluta de respuesta. En la depresin resistente existe una respuesta insuciente, a pesar de la utilizacin

de una estrategia farmacolgica adecuada; en una escala de depresin, la reduccin de la respuesta se cifrara en la mitad. Para denir depresin resistente se disputa si se requieren varios intentos farmacolgicos fracasados o si basta uno solo. Por eso, otros optan por hablar de grados de resistencia. (Por supuesto, la tendencia en la clnica es lograr la remisin completa de los sntomas.) Importa descartar otras causas frecuentes de falta de respuesta al tratamiento: uso de dosis inadecuadas del frmaco, duracin insuciente de su administracin, tratamiento inapropiado para el subtipo de depresin, errores de diagnstico y factores psicosociales. Por respuesta entenderemos una mejora clnica, establecida en un 50 % sobre la severidad de los sntomas. Tras la fase aguda del tratamiento de la depresin, puede darse una remisin si aparecen ausencia de nimo bajo y desinters (y < de 3 de los dems sntomas descritos en el DSM-IV) durante 3 semanas, o recada, si esta mejora no se mantiene en el perodo de continuacin. La fase de mantenimiento puede englobar la recuperacin, si la remisin se mantiene durante cuatro meses, o recurrencia, si vuelven a cumplirse los criterios DSM-IV para depresin tras una recuperacin. En la respuesta al tratamiento antidepresivo se considera ausencia de respuesta la que no supera el 25 % de la mejora. La respuesta parcial se sita entre el 25 % y el 50 %, mientras que la remisin signicara el 100 % de respuesta clnica (vase el recuadro Fases de respuesta en depresin). Segn los datos disponibles, la mayora de los pacientes presentan respuesta, pero no remisin. Despus de una respuesta parcial, es frecuente una remisin parcial. En ese estadio, a pesar de existir una mejora, el paciente sigue presentando depresin clnica signicativa, as como afectacin en el funcionamiento social y la calidad de vida. Esa situacin aumenta el riesgo de recada y puede pasar ms o menos inadvertida cuando se mantiene de forma subaguda. Con la remisin parcial es necesario volver a descartar, como en fases iniciales, la dosicacin o duracin inadecuada del tratamiento, el incumplimiento, los problemas diagnsticos (comorbilidad con abuso de sustancias) y trastornos de personalidad u otras enfermedades somticas, as como circunstancias y acontecimientos vitales adversos, asociados y cronicados.

FOTOLIA / KELLY YOUNG

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Tabla 1. Causas de discapacidad en todo el mundo en el momento actual y previsin para el ao 2020
Ao 2000 Enfermedad/lesin 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Infecciones del tracto respiratorio inferior VIH/Sida Patologa perinatal Diarrea Depresin mayor unipolar Cardiopata isqumica Enfermedad cerebrovascular Malaria Accidentes de trco EPOC %DALYs 6,7 6,2 6,2 5,0 4,1 4,1 3,5 3,1 2,8 2,7 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Ao 2020 Enfermedad/lesin Cardiopata isqumica Depresin mayor unipolar Accidentes de trco Enfermedad cerebrovascular EPOC

Tomado de Murray C.J., Lancet 1997

%DALYs 5,9 5,7 5,1 4,4 4,2 3,1 3,0 2,9 2,7 2,6

Infecciones del tracto respiratorio inferior Tuberculosis Heridos de guerra Diarrea VIH/Sida

Tabla 2. Niveles de resistencia en el tratamiento de la depresin refractaria

Estadio I: Fracaso en un ensayo con 1 clase de antidepresivos Estadio II: Fracaso tras intento con 2 clases de antidepresivos Estadio III: II + Fracaso tras 3 clases de AD o una potenciacin Estadio IV: III + Fracaso de una segunda estrategia de potenciacin Estadio V: IV + Fracaso tras aplicar TEC

Tabla 3. Antidepresivos clsicos o de primera generacin

GRUPO FUNCIONAL Antidepresivos tricclicos (ADT) MECANISMO DE ACCION Aminas secundarias: bloqueantes de la captacin de noradrenalina Aminas terciarias: bloqueantes de la captacin de noradrenalina y serotonina Inhibidores irreversible de la MAO Bloqueo de la recaptacin de noradrenalina EJEMPLOS Nortriptilina Imipramina Amitriptilina Clomipramina

Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAOs) Antidepresivos tetracclicos

Tranilcipromina Maprotilina

Tratamientos disponibles en la depresin refractaria

En el tratamiento de la depresin resistente convergen tres enfoques: la aproximacin farmacolgica, la psicoterapia y terapias biolgicas, en particular la terapia electroconvulsiva (TEC). El arsenal teraputico para la depresin cuenta con dos generaciones fundamentales de antidepresivos. Los clsicos o de primera generacin englobaran los tricclicos y tetracclicos, que bloquean la accin de la noradrenalina (nortriptilina, maprotilina) o de la noradrenalina y la serotonina (amitriptilina, imipramina, clomipramina), y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), como la tranilcipromina (vase la tabla 3). Los antidepresivos de segunda generacin agrupan distintas familias de frmacos con diversos mecanismos de accin. El grupo ms empleado son los inhibidores selectivos de la

recaptacin de serotonina (ISRS), como la paroxetina o la sertralina, que constituyen la primera lnea de tratamiento de la depresin y gozan de un excelente perl de tolerancia. Otros grupos selectivos son los inhibidores de la captacin de noradrenalina (ISRN), como la reboxetina. Existen frmacos de perl dual, muy ecaces en el tratamiento de la depresin, as los inhibidores de la recaptacin de noradrenalina y serotonina (ISRNS), con la venlafaxina y duloxetina como frmacos ms representativos; y los inhibidores selectivos de noradrenalina y dopamina, cuyo ejemplo es el bupropin. Otros son los inhibidores reversibles de la MAO (moclobemida) y otros (mirtazapina) (vase la tabla 4). Aunque la ecacia de los frmacos clsicos no ha sido superada, las nuevas molculas aportan un mejor perl de tolerancia y menos efectos secundarios. Como en todos los medicamentos, aun habindose demostrado un

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Tabla 4. Antidepresivos de segunda generacin

GRUPO FUNCIONAL
Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS)

MECANISMO DE ACCION
Inhibicin de la recaptacin serotoninrgica

EJEMPLOS
Fluvoxamina Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram Escitalopram Reboxetina

Tabla 5. Estrategias generales en depresin resistente

Cambio a otro AD, dentro de la misma clase a otro AD con otro mecanismo de accin Potenciacin de la terapia antidepresiva: litio, T3, buspirona, antipsictico atpico, modanilo, etc. Combinacin de dos antidepresivos de distinta clase Psicoterapia (cambiar, aadir) Estimulacin cerebral con TEC y nuevas tcnicas (nn.vago, estimulacin magntica transcraneal, estimulacin cerebral profunda)

Inhibidores selectivos de la recaptacin de noradrenalina Inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrenalina (ISRNS) Inhibidores de la recaptacin de noradrenalina y dopamina Inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa OTROS

Inhibicin de la recaptacin noradrenrgica Inhibicin de la recaptacin de serotonina y noradrenalina Inhibicin de la recaptacin de noradrenalina y dopamina Inhibicin reversible de la MAO Bloqueo del auto y heterorreceptor alfa 2

Venlafaxina Duloxetina

Bupropion

Moclobemida

Tabla 7. Nuevas tcnicas de estimulacin

Mirtazapina

Tabla 6. Niveles de prueba cientca

NIVEL Nivel A Nivel B Nivel C Nivel D PRUEBA CIENTIFICA Mltiples estudios positivos randomizados y controlados. Metaanlisis que los conrme Como mnimo un estudio randomizado y controlado. Adems de los estudios del nivel C Series de casos y casos clnicos positivos, apoyados por expertos Casos clnicos aislados positivos, sin apoyo de expertos

Estimulacin magntica transcraneal Efectos adversos casi inexistentes. Resultados controvertidos en DR (Avery DH 2005) Estimulacin del nervio vago Posible ecacia a largo plazo en depresin resistente. Aprobada por la FDA (principal impedimento coste elevado). Ensayos clnicos favorables existentes (Nahas Z 2005; George MS 2006; Corcoran 2006) Estimulacin cerebral profunda Resultados iniciales prometedores. Compleja y cara Terapia magnetoconvulsiva Estudios preliminares experimentales en humanos. Mnimos efectos sobre memoria, podra reemplazar TEC (Morales 2005)

alto porcentaje de respuesta ecaz al frmaco (45-80 %), no debe olvidarse el efecto placebo (20-48 %).

Estrategias en depresin resistente

Existen distintas aproximaciones para el tratamiento de la depresin resistente (vase la tabla 5). Las estrategias farmacolgicas clsicas consisten en optimizacin, sustitucin, combinacin y adicin o potenciacin. La optimizacin entraa un aumento de dosis y tiempo de tratamiento por encima de lo habitual, idneo para pacientes con respuesta incompleta. En la sustitucin se cambia el antidepresivo por otro de distinto grupo farmacolgico, aunque tambin se efecta la sustitucin de un ISRS por otro o de un tricclico ms serotoninrgico por uno noradrenrgico. Por lo comn, se trata de estrategias en las que sustituye el ISRS por uno dual, como venlafaxina o tricclicos, aunque se puede tambin cambiar un

tricclico por un ISRS. En depresin atpica es especialmente til el uso de IMAO, a los que tambin se puede recurrir en caso de resistencia. En la combinacin se asocian dos antidepresivos, normalmente con distinto mecanismo de accin y nalidad diferente. A veces buscan tratar sntomas resistentes o efectos colaterales, como el insomnio, y en otras ocasiones, combinar los efectos farmacolgicos de uno y otro frmaco (por ejemplo, accin noradrenrgica de uno y serotoninrgica de otro). Es necesario prestar atencin a la suma de los efectos secundarios y posibles interacciones entre antidepresivos. La combinacin de ISRS y tricclicos, por ejemplo, debe analizarse de manera exhaustiva. Por los riesgos que entraa debe desaconsejarse la asociacin de IMAO y tricclico. En la estrategia de adicin o potenciacin se aade otro frmaco al antidepresivo ya

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Fases de la depresin y el tratamiento antidepresivo

Remisin 3 semanas

Recuperacin

la investigacin y la experiencia clnica tanto en su ecacia como en su seguridad, aunque durante aos ha gozado de mala prensa entre la poblacin. Y se han comenzado a estudiar nuevos mtodos biolgicos, como las tcnicas de estimulacin (magntica, del nervio vago o la estimulacin cerebral profunda).

+
Respuesta

Base cientca
Para explicar las distintas aproximaciones a la depresin refractaria nos basaremos en los niveles de prueba internacionalmente considerados (vase la tabla 6), sin olvidar la prctica clnica habitual. En lo concerniente a prueba cientca y depresin, es obligado recordar el estudio STAR*D, cercano a la clnica real, aunque limitado por su diseo e implicaciones. En lo que podramos denominar un primer y ms importante nivel de indicios en el tratamiento de la depresin resistente se incluiran la potenciacin con litio, la potenciacin con hormona tiroidea, el tratamiento con TEC, el cambio de antidepresivo y la combinacin de antidepresivos. Existen estudios aleatorizados con resultados favorables para el tratamiento con litio en depresin resistente a antidepresivos tricclicos; en trabajos no aleatorizados se ha observado tambin resistencia a ISRS. En pacientes resistentes a tricclicos, estudios aleatorizados y metaanlisis apoyan el empleo de la terapia de potenciacin con hormona tiroidea. Y hay estudios abiertos para depresin resistente a ISRS. Por lo que concierne al tratamiento con TEC, se ha comprobado su ecacia frente al placebo, aunque no hay estudios especcos para resistencia a ISRS. Disponemos, asimismo, de pruebas de ecacia en el cambio a venlafaxina para depresin resistente a ISRS. Por n, las combinaciones de antidepresivos que gozan de mayor nivel de prueba son la de ISRS y mirtazapina con estudios aleatorizados positivos, y la venlafaxina con mirtazapina. En un segundo nivel de indicios en depresin resistente agruparamos el cambio a un antidepresivo de la misma clase, el cambio de antidepresivo, la potenciacin de la terapia antidepresiva inicial con buspirona, la potenciacin con antipsicticos atpicos y el modanilo.

+
DEPRESION

+
Fase: Aguda

Recada

+
Recurrencia

Continuacin Mantenimiento

empleado, para reforzar su efecto. El litio y la hormona tiroidea han sido los ms avalados por la investigacin. En cuanto a las prcticas generales en depresin refractaria, la terapia combinada con antidepresivos es la estrategia habitual en depresin resistente. Su objetivo es tratar ciertos sntomas residuales en respuestas parciales, o potenciar el efecto antidepresivo mediante combinaciones de mecanismos de accin. Las ms empleadas son ISRS y mirtazapina, ISRS y tricclicos, ISRS e ISRN o venlafaxina y mirtazapina, as como combinaciones con bupropin. Respecto a las terapias biolgicas, la TEC es una estrategia ampliamente conrmada por

Fases de respuesta en depresin

Mejora 100% Remisin Remisin: ausencia de sntomas Respuesta 50% Remisin parcial: sntomas residuales, depresin subclnica

Respuesta parcial Ausencia de respuesta Depresin

25%

Estrategias de potenciacin
La utilizacin de la hormona tiroidea, fundamentalmente T3 (que no est disponible en el mercado farmacutico espaol), ha sido escasa en clnica para el tratamiento de la

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depresin resistente. En cierto metaanlisis, Ronnie Aronson armaba que la adicin de hormona tiroidea al tratamiento con tricclicos mejoraba la potencia antidepresiva en el doble de eficacia, respecto al antidepresivo solo. Esa estrategia de potenciacin aumenta, adems de la ecacia, la rapidez de la accin antidepresiva. Aunque en pacientes tratados con ISRS un doble ciego en depresin unipolar no encontr mejora ni en ecacia ni en rapidez, al aadir T3 al tratamiento antidepresivo, s se lograron en una muestra de pacientes con ms del 40 % de cronicidad. Con todo, la mayora de los estudios conrman con datos de primer nivel la utilidad de la hormona tiroidea para el tratamiento de la depresin resistente. El litio constituye un recurso clsico, con resultados extraordinarios en el trastorno bipolar. Se nos ofrece como una estrategia ptima para la depresin resistente. Con este frmaco, se consigue entre un 40 y un 60 % de respuesta completa, cifra importante considerando que la depresin remite parcialmente en un 45-50 % de los casos tratados de novo. En estudios comparados con placebo, resulta un frmaco muy potente y podra ser de primera eleccin para el tratamiento de depresin refractaria. En la clnica diaria se administran con frecuencia creciente antipsicticos atpicos. Se caracterizan por ser frmacos relativamente tolerables y manejables, indicados en particular en la depresin con insomnio, ansiedad, agitacin y prdida de peso. En depresin resistente se han aconsejado olanzapina, risperidona y quetiapina, segn los estudios disponibles.

2. LOS ULTIMOS AVANCES en el tratamiento antidepresivo han mejorado mucho la tolerancia y el perl de efectos secundarios, lo que ha supuesto una revolucin en el tratamiento de la depresin.

Nuevas tcnicas de estimulacin

La terapia electroconvulsiva contina siendo una tcnica enormemente ecaz para el tratamiento de la depresin. En la actualidad, su uso limitado a casos resistentes ha moderado sus resultados desde una respuesta mayor al 90 % antes de los antidepresivos a una aproximada del 60 % tras su introduccin. Estn surgiendo nuevas tcnicas de estimulacin (vase la tabla 7), en fase experimental la mayora de ellas (excepto la estimulacin del nervio vago aprobada en EE.UU. por la FDA). En general, las nuevas terapias biolgicas seran tcnicas de estimulacin cerebral inocuas y fcilmente aplicables. Son numerosas las sustancias investigadas en los ltimos aos para incrementar el arsenal teraputico de la depresin resistente. Se

trabaja con nuevas molculas o nuevas aplicaciones de frmacos o sustancias naturales con otras funciones conocidas. As, se ensayan agonistas dopaminrgicos e inhibidores triples de la recaptacin (que afectan a la serotonina, noradrenalina y dopamina). Se ahonda en agentes endocrinolgicos, cuyo papel en la depresin se ha corroborado con la hormona tiroidea, como agonistas CRH y bloqueantes de los receptores de los corticoides o inhibidores de la sntesis de cortisol. Asimismo, se propone el uso de melatonina en relacin con la asociacin de ciertos trastornos del humor y ritmos circadianos y estacionales. As como agonistas del neuropptido Y, vasopresina y sustancia P o antagonistas del glutamato. La esperanza en la investigacin en depresin y en psiquiatra reside en la farmacogenmica. El avance de esta ciencia, que combina gentica y farmacologa, permitira predecir la respuesta individual a un medicamento y acometer una prctica clnica ms rpida y ecaz, ahorrando sufrimiento, efectos secundarios y gasto excesivo. Jernimo Saiz Ruiz es catedrtico de psiquiatra de la Universidad de Alcal de Henares y jefe del Servicio de Psiquiatra del Hospital Ramn y Cajal de Madrid. Preside la Sociedad Espaola de Psiquiatra. Dolores Saiz Gonzlez es mdico psiquiatra adjunto en el servicio de psiquiatra del Hospital Clnico de San Carlos de la Universidad Complutense de Madrid. Ambos pertenecen al Centro de Investigacin Biomdica en Red en el rea de Salud Mental (Cibersam).

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA
N E W DRUGS, O L D PRO BLEMS. REVISITING PHARMACOLOGICAL MANAGEMENT OF TREATMENT-RESISTENT DEPRESSION . Philip J. Co-

wen en Advances in Psychiatric Treatment, vol.11, pgs. 19-27; 2005.

QUETIAPINE AUGMENTATION OF TREATMENT-RESISTANT DEPRESSION: A COMPARISON WITH LITHIUM . J. P. Doree,

J. Des Rosiers, V. Lew, A . Gendron, R . Elie y E. Step et al. en Current Medical Research and Opinion, vol. 23, n. o 2, pgs. 333-341; 2007.

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FOTOLIA / DARREN BAKER