Interao Farmaco-Nutriente

Farm. Marcelo Gastaldi

Diretor Hosp-Pharma - Manipulao e Suprimentos Ltda. Especialista em Manipulao Magistral Especialista em Farmcia Hospitalar

Interao X Incompatibilidade
Interao: toda alterao provocada pela ao
de dois ou mais frmacos ocorrida no interior do indivduo. (reao in-vivo)

Incompatibilidade: a toda reao ocorrida

entre um frmaco e outro, ou entre um frmaco e o material de envase, ou ainda entre um frmaco e seu diluente. (reao in-vitro)

Incompatibilidade
Fsica, aquela que gera uma alterao que pode ser vista a olho nu. Ex. cor, turbidez e etc.

Qumica, aquela que ocorre produzindo alteraes imperceptveis a olho nu. Ex. oxidao de um produto, alterao da estrutura quaternria de uma protena.

Incompatibilidades

Fsicas
So aquelas que promovem uma alterao indesejvel quando duas ou mais substncias so associadas. Geralmente visveis a olho nu. Algumas vezes podem ser to sutis que necessitaro do auxlio de algum equipamento para ser evidenciada.

Incompatibilidades

Fsicas
PRINCIPAIS ALTERAES Precipitao
Alterao na viscosidade / consistncia Coalescncia Floculao

Separao de fase

Incompatibilidades

Fsicas
Fatores que afetam a estabilidade
pH - Temperatura Reaes qumicas: Ction-nion, cido-base, Oxireduo, complexao Concentrao Alteraes do equilbrio farmacotcnico Tempo Ordem de aditivao Material de envase

Nutrio Parenteral, uma soluo muito

especial...

Soluo contendo:
Aminocidos (vrios tipos e pHas, com caractersticas
tamponante)

Glicose (em concentraes de 5 a 25%), Eletrlitos (catinicos sdio, potssio, magnsio, clcio,
etc e aninicos sulfatos, acetatos, cloretos, fosfatos, etc),

Vitaminas (lipo e hidrossolveis, bsicas e cidas), Micronutrientes (zinco, selnio, cobre, etc), Lipdeos (de cadeia longa e/ou mdia)

Alm daquilo tudo:

Adjuvantes tcnicos: Estabilizantes Conservantes Anti-oxidantes Solubilizantes e etc

Portanto, a N.P. muito sensvel aos fatores que afetam a estabilidade ...

Concentrao
Intimamente relacionado a Solubilidade.

massa

Kps

pH Temperatura Solvente

volume

Ordem de aditivao
Dois produtos podem ser incompatveis ou tornarem-se compatveis em funo da ordem em que forem aditivados.
[ ] Kps pH Temperatura Solvente

volume

cido/Base - pH - Temperatura
Normalmente, quanto maior a temperatura de um solvente, maior ser sua capacidade de dissolver solutos. [ ]

cido/Base - pH - Temperatura
Normalmente, quanto maior a temperatura de um solvente, maior ser sua capacidade de dissolver solutos. Exceo para as solues de fosfato.

Dissociao cido fraco em meio aquoso

HA
No ionizado

A +

Ionizado

pKa = 4,4

cido/Base - pH - Temperatura
K H2PO4 mais solvel ( Dicido, Monobsico) 1800 mg/ dL menos solvel 30 mg/ dL

K2 HPO4

K+

H+

HPO 4 --

cido/Base - pH - Temperatura
Associado a estabilidade e solubilidade dos produtos Fenitona sdica e fenobarbital sdico precipitam em pH cido. Sais de clcio, precipitam em meio alcalino penicilina estvel por 24 h a pH 6,5; porm se degrada em poucos minutos em pH 3,5.

Eletrlitos
Clcio x Fsforo
precipitao ?
Fatores que favorecem :

concentrao de Ca/P
pH e tempo de infuso

temperatura ambiente Ca como cloreto

Soluo de aa < 2,5%

Oxi-Reduo
Vitaminas
principalmente do complexo B

Maillard
ocorrido entre a glicose e aminocidos

Complexao
Reaes que ocorrem envolvendo o agente, alterando suas caractersticas fsicoqumicas Tetraciclina com sais de Clcio
(alcalinos terrosos)

Alteraes do equilbrio farmacotcnico

Diazepan, muito pouco solvel em gua. Soluo injetvel ? artefato farmacotcnico, soluo no aquosa, propilenoglicol. Ao adicionarmos na NPT, rompemos o equilbrio, gerando precipitado.

EMULSO LIPDICA

DESESTABILIZAO DO SISTEMA LIPDICO

AGREGAO EMULSO CREME

COALESCNCIA

SEPARAO DE FASES

Alteraes do equilbrio farmacotcnico

Soluo de Lipdios, insolvel em gua. Soluo injetvel ? artefato farmacotcnico, agentes tensoativos Ao eletrlitos na NPT, alteramos o equilbrio, gerando separao de fases.

ESTABILIDADE
ANLISE DE ESTABILIDADE Estabilidade da Emulso Lipdica na Formulao de NP
IDENTIFICAR POSSIBILIDADE DE DESESTABILIZAO DA E.L. FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A ESTABILIDADE DA E.L.:
CONCENTRAO FINAL DE AMINOCIDO CONCENTRAO FINAL DE GLICOSE CONCENTRAO FINAL DE LIPDEOS PROPORO ENTRE MACRONUTRIENTES CONCENTRAO DE ELETRLITOS ORDEM DE ADIO PH FINAL DA MISTURA VOLUME FINAL DA MISTURA TEMPERATIRA DE ARMAZENAMENTO
Driscoll D.F.ASHP 52: 623,34, 1995 Triessel, L.12thEd. Hand Book of Inj.Drugs, 2003

QUANDO HOUVER RISCO DE QUEBRA DA E.L

VERIFICAR O FATOR QUE ESTA INFLUENCIANDO NA DESESTABILIZAO: CONCENTRAO FINAL DE AA CONCENTRAO FINAL DE GLI

CONCENTRAO FINAL DE E.L.

CONCENTRAO DE ONS VOLUME FINAL DA MISTURA

*Hardy G., HICKS W.,RINPE, 19(3) 144-51, 2001 Prinzivali, M. JPEN: Nov-Dec 1999 Costello I.,Powell G.,ADC: 73, F44-45, 1995 Devlieger, H. e cols.Clin.Nut. 12 :277-81, 1993 Raupp, p. e cols.JPEN 15 (4) 469-73, 1991

ALTERNATIVAS PARA SOLUCIONAR O PROBLEMA:

REVER DISTRIBUIO E CONCENTRAO DE ONS DIVIDIR EM DUAS ETAPAS

ALTERAR TAXA HIDDRICA ALTERAR CONCENTRAO DE AMINOCIDO

ALTERAR TIG ALTERAR CONCENTRAO DE E.L. ADMINISTRAR E.L. EM SEPARADO

NAGSPGPN-Safe Pratice for Prenteral Nutrition Formulation. JPEN, 1998

Alteraes do equilbrio farmacotcnico

Exemplos de artefatos farmacotcnicos:
Alterao de pH Pr-dissoluo em veculo compatvel Utilizao de veculo compatvel Aditivao de adjuvante tcnico Dissoluo a quente etc

Material de envase
Principais problemas:
Adsoro Cesso de elementos para soluo Permeabilidade a gases Partculas Esterilidade Integridade

Material de envase
PVC, no adequado a NPT
contm DHEP

EVA, Vidro, Multilaminares (com polipropileno na camada

ntima).

Aditivao a N.P.
Vantagens:
Poupa acessos venosos Permite diluio, sem aumento da volemia Minimiza manipulao do cateter Colabora na administrao contnua

Aditivao a N.P.
Problemas
Se feita fora da tcnica assptica, pode gerar contaminao. Impede alteraes no fluxo da administrao. Pode acarretar reaes com os elementos da formulao.

Caracterstica da aditivao

O produto sempre diludo pela soluo parenteral.

ATENO

Qualquer produto colocado na N.P. ao mesmo tempo se submete as suas condies e pode alter-las.

ATENO
Cada nova aditivao deve ser analisada individualmente em relao a caracterstica da soluo que ir compor, garantindo a compatibilidade com a mesma, mantendo a qualidade de ambas no final.

Incompatveis em solues
Drogas sedativas: Meperidina (3x1), Fenitona, Morfina
Antiulcerosos: Ranitidina (3x1)

Bronco dilatadores: Aminofilina

Antibiticos: Amicacina (3x1), Anfotericina, Ampicilina, Imipinem-Cilastina.

Compatveis em solues
Drogas sedativas: Meperidina (2x1), Morfina Drogas vasoativas: Dopamina,
Antiulcerosos: Cimetidina

Antibiticos: Amicacina(2x1), Cefazolina, cefoxitina, clindamicina, gentamicina

Lembre-se
Parece ser inadequado utilizar-se de frmacos que possam requerer variaes na velocidade de infuso ao longo do perodo de administrao da NPT.

Administrao em Y, vale a pena?

Administrao em Y
Vantagem
utilizar-se de uma mesma via de

administrao podendo-se variar a velocidade de infuso de forma independente.

Administrao em Y
Desvantagem
poder ocorrer incompatibilidades na luz dos

equipos ou cateteres

Caracterstica da aditivao em Y O produto nem sempre

diludo pela soluo

parenteral, por vezes, ele a dilui.

Compatveis em solues em Y
Sedativas: Meperidina, Fentanila, Diversos: Dopamina, Furosemida, Antiemticos: Metoclopramida Antibiticos: Cefalosporinas, Cloranfenicol, Vancomicina, Gentamicina, Oxacilina, Penicilina G, Piperacilina. Bloqueadores H2: Cimetidina, Ranitidina

Incompatveis em solues em Y
Drogas sedativas: Haloperidol, Fenobarbital, Morfina (15 mg/ml), Midazolan Drogas vasoativas: Dopamina, Antiemticos: ondasentron Antibiticos: Imipinem+Cilastina, Metronidazol, Sulfametoxazol + Trimetropin Gancyclovir, Acyclovir, Anfotericina.

Recomendaes
S se utilize de Aditivaes (em Y ou no), se outra via no for disponvel. Uma avaliao minuciosa necessria antes da utilizao em Y.

E se no soubermos se uma droga ou no compatvel com soluo e no dispusermos de outra via?

Neste Caso....
Suspenda, temporariamente, a infuso da NP; Faa uma limpeza da linha a ser utilizada, com soluo fisiolgica ou glicosada; Administre a medicao; Faa uma nova limpeza da linha; Reinicie a parenteral.

ATENO

Muitas incompatibilidades podem no ser totalmente previsveis com base nas regras ou frmulas generalistas.

Cuidados na

administrao da Nutrio Enteral

Incompatibilidade Fsica
Ocorre quando a mistura de um frmaco com NE resulta em alteraes fsicas como:
Precipitao Aumento da viscosidade Separao emulso

INCOMPATIBILIDADE FSICA NA NUTRIO ENTERAL

Freqentemente evidenciada atravs de uma inspeo visual.

INCOMPATIBILIDADE FSICA
Alterao fsica da frmula ou medicamento Nutrio Parenteral Precipitao Separao de fases Nutrio Enteral Coagulao Alterao da viscosidade ou consistncia

Incompatibilidade Fsica
Conseqncia: Obstruo do acesso enteral

Previso da incompatibilidade fsica

Frmulas contendo caseinatos ntegros parecem ser mais susceptveis a incompatibilidades fsica do que as que contem hidrolizado protico ou aa livres

As frmulas com maior contedo de nitrognio no parecem ser mais susceptveis a incompatibilidades fsica do que as normoproticas O contedo em fibras ou diluio da NE parecem no interferir na compatibilidade fsica.

Previso da incompatibilidade fsica

Medicamentos cidos parecem ser mais susceptveis a incompatibilidade fsica do que os medicamentos bsicos Excipientes como xarope simples (acar), elixirs alcolicos, bases oleosas, parecem ser mais susceptveis a incompatibilidade fsica

LEMBRE-SE
OS EXCIPIENTES DAS PREPARAES FARMACUTICAS PODEM SOFRER MODIFICAES OU MESMO SEREM SUBSTITUDOS, O MESMO ACONTECENDO COM AS FORMULAES DE NUTRIO ENTERAL

Recomendaes que podem ajudar:

No admin. medicamento misturado a NE, exceto se houver dados de compatibilidade Usar volumes adequados de gua p/ lavagem antes e aps a administrao dos medicamentos Trocar para uma frmula mais compatvel, como as c/ protena hidrolizada Trocar o medicamento para uma forma de apresentao que seja compatvel

Recomendaes que podem ajudar:

Trocar o medicamento por outro medicamento que seja terapeuticamente equivalente e que seja compatvel Usar uma rota alternativa para administrao do medicamento

INCOMPATIBILIDADE FARMACUTICA
Relacionada a modificao da forma farmacutica para possibilitar a administrao pelo acesso enteral.

Classificao Da Formas Farmacuticas

Comprimido. Comprimido revestido. Drgea. Cpsula. Cpsula liberao programada. Xarope. Edulito. Elixir. Etc.

INCOMPATIBILIDADE FARMACUTICA
Alterao da forma farmacutica

Nutrio Enteral Macerao de comprimidos de liberao entrica ou sublingual

Incompatibilidade Farmacutica
FF liberao prolongada/ proteo gstrica no devem ser trituradas:
Teolong Adalat oros/ retard Slow K Dilacoron SR Pancrease

INCOMPATIBILIDADE FARMACUTICA
Triturao de comprimidos

Utilizao dos contedos de cpsulas

LEMBRE-SE
MUITAS FORMAS FARMACUTICAS APRESENTAM CARACTERSTICAS PRPRIAS E LOCAIS ESPECFICOS PARA A PERFEITA E CORRETA ABSORO PELO ORGANISMO.

RAZES PARA NO MACERAR COMPRIMIDOS OU CPSULAS

Mesmo apresentando caractersticas externas semelhantes muitas formas farmacuticas apresentam caractersticas prprias na formulao:

RAZES PARA NO MACERAR COMPRIMIDOS OU CPSULAS

Liberao programada Revestimento para liberao entrica Sublingual Efervescentes

MTODOS PARA EVITAR INCOMPATIBILIDADE FARMACUTICA

Seleo de uma forma farmacutica alternativa.

Utilizar um medicamento terapeuticamente equivalente. Utilizar rota alternativa para administrao.

Farmacocintica
A dinmica da:
ABSORO, DISTRIBUIO ELIMINAO
BIOTRANSFORMAO EXCREO

... de um frmaco.

LOCAL DE AO RECEPTORES
LIGADO LIVRE

RESERVATRIOS NO TECIDO
LIVRE LIGADO

Circulao sistmica

Frmaco
ABSORO Frmaco ligado
livre

EXCREO

metablitos

BIOTRANSFORMAO

Dissociao cido fraco em meio aquoso

HA
No ionizado

A +

Ionizado

pKa = 4,4

Influncia do pH na distribuio de um cido fraco

[1] [1000]

HA
Plasma

A +
pH = 7,4

Barreira Mucosa Lipdica

Suco Gstrico

pH = 1,4 [1] [ 0,001 ]

HA

A +

Vias de acesso da nutrio enteral

SONDAS TRANSNASAIS

ADULTO

SONDAS PERCUTNEAS

NDOSCPICAS

Absoro
Solubilidade do frmaco. Veculo (gua, leo e etc.) Velocidade de dissoluo Concentrao do frmaco Condies do local de absorso Fluxo sangneo Tamanho da superfcie de absorso

MEDICAMENTOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE DO TGI

Aumentando a motilidade e diminuindo a tolerncia a nutrio enteral: Cisapride Eritromicina
Efeito: dor abdominal ou diarria

MEDICAMENTOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE DO TGI

Diminuindo a motilidade e diminuindo a tolerncia a nutrio enteral: Opiceos: morfina Agentes anticolinrgicos: atropina Antidepressivos triciclicos: amitriptilina Antihistamnico: difenidramina
Efeito: constipao, impactao fecal

MEDICAMENTOS QUE ATUAM NA ZGQ

Estimulando a atividade da dopamina e induzindo o vmito: Cisplatina Doxorubicina Mecloretamina Bromocriptina

MEDICAMENTOS QUE ATUAM NA ZGQ

Bloqueando a atividade da dopamina e suprimindo o vmito: Fenotiazinas: clorpromazina Metoclopramida
Obs: Ondansetron e Granisetron so agentes antiemticos e atuam bloqueando a atividade da serotonina (5-HT3).

OUTROS MEDICAMENTOS ENVOLVENDO INCOMPATIBILIDADES FARMACOLGICAS

Glicocorticides: hidrocortisona, dexametasona. Efeito: hiperglicemia.

Antibiticos de amplo-espectro: cefalosporinas. Efeito: colite induzida por C.difficile.

INCOMPATIBILIDADE FARMACOLGICA ENVOLVENDO ALTERAO NA AO DOS FRMACOS PELOS NUTRIENTES

Exemplo clssico: Varfarina x Vitamina K
Recomendao: dieta Vit. K< 70mg/dia

Recomendaes que podem ajudar:

Trocar a frmula da NE para uma cujos componentes no interfiram com a ao do medicamento. Usar um medicamento equivalente com mesmo efeito teraputico final mas diferente mecanismo de ao Usar a menor dose eficaz do medicamento Usar outro medicamento para tratar os efeitos adversos

Incompatibilidade Farmacocintica
a alterao da biodisponibilidade do frmaco pelos nutrientes da NE e vice-versa

Envolve: absoro, distribuio, metabolismo ou eliminao do frmaco ou do nutriente

Biodisponibilidade: reflete aspectos tanto da absoro e metabolismo como da degradao qumica e enzimtica.

Incompatibilidade Farmacocintica, exemplos:

Fenitona (anticonvulsivante)
Cp diminuda T mx diminudo Nvel srico subteraputico (<10mcg/ml) Risco toxicidade aps suspenso dieta

Carbamazepina

Recomendaes que podem ajudar:

No misturar a NE com o medicamento Usar volumes adequados de gua p/ lavagem antes e aps a administrao dos medicamentos

INCOMPATIBILIDADE FARMACOCINTICA
Alterao da absoro, distribuio, metabolismo ou eliminao do medicamento por um componente da dieta . Nutrio Enteral Tetraciclina x clcio

INCOMPATIBILIDADE FARMACOCINTICA
Alterao da absoro, distribuio, metabolismo ou eliminao de um componente da dieta por um medicamento. Nutrio Enteral Vitamina D e Clcio x Fenitona

INCOMPATIBILIDADE FARMACOCINTICA DROGA x NUTRIENTE

Medicamento Tipo de Interao Recomendaes Carbamazepina Absoro, Suspender a NE Adere a sonda 2h antes e aps. Norfloxacin Absoro Suspender a NE 1h antes e 2h aps.

Fenitona Absoro Suspender a NE (70-80%) 1h antes e aps.

DROGAS QUE AFETAM A ABSORO DE NUTRIENTES

Sulfasalazina Fenitona Pentamidina Levodopa
Podem causar deficincia de folato

Diminue nveis de Vit.B6

Deficincia de carnitina

cido Valprico

Incompatibilidade Fisiolgica
Est relacionada a ao dos adjuvantes farmacuticos na tolerncia a NE.

Diarria o achado clnico mais comum

Incompatibilidade Fisiolgica
Causas de diarria durante NE
Infeo bacteriana/viral Intolerncia lactose Uso de antimicrobianos (C. difficile) Uso de anti-cidos contendo Mg++ Solues hiperosmolares Medicamentos contendo sorbitol

Incompatibilidade Fisiolgica
Osmolaridade- Diarria
Administrao solues hiperosmolares
Estmago: Diminui tempo de esvaziamento gstrico Intestino: Afluxo gua e eletrlitos

Recomendao: Diluio dos medicamentos com gua estril

INCOMPATIBILIDADE FISIOLGICA
Alterao na tolerncia a dieta no estando relacionada a ao farmacolgica dos medicamentos
Nutrio Parenteral Flebite (medicamentos em Y) Nutrio Enteral Diarria (medicamentos hiperosmolares) ou contendo sorbitol

MEDICAMENTOS HIPEROSMOLARES A diluio de um medicamento hiperosmolar para aproximadamente 300mOsm/kg reduz o risco de diarria.

INTOLERNCIA AOS EXCIPIENTES

Sorbitol Lactose Corantes Flavorizantes

MEDICAMENTOS IRRITANTES AO TGI

Aspirina Antiinflamatrios no esteroidais: ibuprofeno, naproxeno

RECOMENDAES GERAIS PARA ADMINISTRAO DE MEDICAMENTOS POR SONDA ENTERAL

Tenha preferncia as formas orais lquidas.

Macere os comprimidos at a obteno de um p fino e dilua com pelo menos 30ml de gua. Administre separadamente os medicamentos e lave com pelo menos 5ml de gua a sonda .

Recomendaes gerais para administrao medicamentos

Quando prescrio medicamentos para administrao por acesso enteral, verificar
Forma farmacutica Osmolaridade Presena sorbitol

Preparar formulao extempornea para FF slidas. No triturar FF liberao prolongada

Recomendaes gerais para administrao medicamentos

Diluir convenientemente FF lquidas hipertnicas em 10-15ml gua estril Administrar cada medicamento separadamente Aps adm, lavar acesso enteral com 15-30ml de gua estril

Fenitona: interromper adm NE 2h antes e 2h aps

Recomendaes gerais para administrao medicamentos

AO PREVENTIVA No misturar medic. c/ NE Experimentar outra NE Substit. forma apresentao farmacutica Alterar via administrao Subst. por medic. terapeutica/ equivalente Diminuir dose (se possvel) Outro medic. p/ tratar efeito adverso Diluir medicamento FSICA TIPO DE INCOMPATIBILIDADE FARMACUTICA FARMACOLGICA FISIOLGICA FARMACOCINTICA

LEMBRE-SE

NO ADICIONE MEDICAMENTOS DIRETAMENTE AOS FRASCOS CONTENDO A NUTRIO ENTERAL

Para saber mais....

Portaria 272 MS Portaria 33 Anvisa United States Pharmacopeia Cap 797 Jan/04 American Society of Helth-System Pharmacists (ASPH) AJHP - Guidelines
On Quality Assurence for Pharmacy-Prepareded Sterile Products
vol 57 n. 12 15 junho 2000

Safe Use of Automated Componding Devices for the Preparation of Parenteral Nutrition Admixtures
vol 57 n. 14 15 julho 2000

Bibliografia
GANEPO Palestras e conferncias
Dra Gisele R Vieira Dra Maria de Lourdes Teixeira Dr Homero Caramico Dra. Sandra A S Berratari

Associao de Medicamentos - Hansten Contemporary Nutrition Support Practice - Matarese Guia das Interaes medicamentosas - M. Neuman Handbook on Injectable drugs - L. A. Trissel Martindade - The Extra Pharmacopea Parenteral Nutrition - Rombeau - Caldwell Remington - Farmcia - A. R. Gennaro

Obrigado!

marcelo.gastaldi@hosppharma.com.br