Anales de la Facultad de Medicina Anales de la Facultad de Medicina San Marcos Universidad Nacional Mayor de Copyright 2002

ISSN 1025 - 5583 Vol. 63, N 3 - 2002 Vol. 63, N 3 - 2002 Pgs. 233 - 240

Sndrome de escleras azules

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DAVID LOJA1, MARICELA VILCA2, ROBERTO AVILS1 Departamento de Medicina Interna. Hospital Arzobispo Loayza, 2 Departamento de Medicina, EsSalud.

RESUMEN Presentamos el caso de una mujer de 35 aos de edad, quien tuvo mltiples fracturas seas, talla corta, xifoescoliosis izquierda, escleras azules, limitacin funcional de caderas, dentinognesis imperfecta, osteoporosis severa e hipoacusia de conduccin. Se revisa los tipos de osteognesis imperfecta, cuadro clnico, diagnstico diferencial, tratamiento y pronstico. Palabras clave: Osteognesis imperfecta; dentinognesis imperfecta; escleras; osteoporosis; prdida auditiva parcial. BLUE SCLERA SYNDROME SUMMARY We present a case of a 35 year-old woman who had multiple bony fractures, short size, left xyphoescoliosis, blue sclerae, functional limitation of the hips, dentinogenesis imperfecta, severe osteoporosis and conduction hypoacusia. We review the types of osteogenesis imperfecta, clinical presentation, differential diagnosis, treatment and prognosis. Key words: Osteogenesis imperfecta; dentinogenesis imperfect; sclerae; osteoporosis; hearing loss, partial.

INTRODUCCIN La osteognesis imperfecta (OI) es una condicin resultante de anomalas en las fibras de colgeno tipo I, las que se encuentra en huesos, cpsulas, fascias, crneas, escleras, tendones, mennges y dermis. Estructuralmente, esta protena est compuesta de un espiral entrelezado de cadenas pro a-1 y pro a-2. Mutaciones en la codificacin de estas cadenas causan OI por defectos cua-

litativos y cuantitativos de la molcula de colgeno I. Los genes codificadores de estas cadenas se encuentran en los cromosomas 7 y 17. Esto lleva a una osteopenia generalizada, con fragilidad sea, que adems se asocia con escleras azules, dentinognesis imperfecta, estatura baja, hipermotilidad articular y sordera progresiva ( 1,2). La incidencia en Estados Unidos de Norteamrica vara de acuerdo al tipo de OI: a) En el tipo I 1:30 000 nacidos vivos; b) Para el tipo II 1:60 000 nacidos vivos; c) Tipo III 1: 70 000 nacidos vivos; y, d) El tipo IV es extremadamente raro. Las incidencias ms altas son descritas en grupos tribales de Zimbawe. La prevalencia de OI tipo I para Latinoamrica, en particular en Brasil, alcanza al 4,3:100 000 nacidos vivos (1,2).
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Correspondencia: Dr. David Loja Oropeza Reynolds 114 - 101 Lima 41, Per E-mail: davidloja@hotmail.com

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CASO CLNICO Paciente mujer de 35 aos de edad, natural y procedente de Huari, Ancash, que ingresa en enero de 2000 con historia previa de alrededor de veinte fracturas seas, epstaxis, palpitaciones, anosmia, sensacin de alza trmica y dolor a la movilizacin en la cadera y muslo izquierdo. Antecedentes La paciente fue concebida cuando el padre tena 52 aos de edad y la madre 38. Ningn familiar era portador de la enfermedad. El padre falleci de cncer de estmago. Una de las cuatro hermanas de la paciente sufre de paranoia. Examen fsico Presin arterial 120/70 mm Hg, frecuencia cardaca 78 por minuto, frecuencia respiratoria 20 por minuto, peso 35 kg,
Figura 2.- Escleras azules en paciente con osteognesis imperfecta.

estatura 1 m, ndice de masa corporal 35. Al examen en decbito dorsal obligado, talla corta (Figura 1), voz aguda. Piel fina, plida, caliente. Xifoescoliosis izquierda. Motilidad activa presente en miembros superiores. En el miembro inferior derecho, a nivel proximal de la cadera derecha, no realiza la flexin-extensin; la rodilla no completa rango articular; hipotrofia muscular. El miembro inferior izquierdo presenta movilidad anormal en el tercio distal del muslo e hipotrofia muscular. Ojos muestran escleras azules (Figura 2). Ausencia de mltiples piezas dentarias, algunas fragmentadas (Figura 3). Trax y pulmones asimtricos, respiracin ruda. Ruidos cardacos rtmicos, de buena intensidad, sin soplos. Al examen neurolgico hay hiperexten-sibilidad de los miembros inferiores a los movimientos pasivos. Exmenes auxiliares Hemograma: Leucocitos 2900/mL, perfil 1-34-5-0-10-51. Plaquetas 457000/mL. Hemoglobina 10,4 g%. T3 132,3 (84,63 201,80 ng/dL), T4 8,67 (5,1313,52 ug/ dL). Estradiol 83,0 (Fase folicular 30-400 pg/mL, fase ltea 50-159 pg/mL), LH 3,8 (4,0-20,0 mU/mL), FSH 6,0 (4,0-20,0
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Figura 1.- Osteognesis imperfecta. Talla corta. Miembro inferior izquierdo acortado debido a las fracturas.

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Tabla 1.- Osteognesis imperfecta. Sinonimia. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. Sndrome de AdairDighton Aplasia periostal Sndrome de Blegvad Haxthausen Sndrome de escleras azules Esclerticas azules y huesos frgiles Escleras azules y fragilitas ossium Diplasia periostal Distrofia periostal Sndrome de Eddowes Sndrome de Ekman Sndrome de EkmanLobstein Raquitismo fetal Fragilidad sea Osteodisplasia fibrosa hereditaria Hipoplasia hereditaria del mesnquima Enfermedad de Lobstein Osteognesis imperfecta congnita Osteognesis imperfecta tarda Osteomiopata Osteoporosis fetal Osteopsatirosis idioptica Ostetis parenquimatosa crnica Raquitismo congnito Sndrome de SpurwayEddowes Sndrome de van der HoeveDe Kleyn Enfermedad de Vrolik

Figura 3.- Dentinognesis imperfecta. Ausencia de piezas dentarias, algunas fragmentadas.

mU/mL). Fosfatasa alcalina 98 (39117 U/L). Calcio srico 8,10 (8,1010,10 mg/ dL). Fsforo srico 3,99 (2,504,80 mg/ dL). Paratohormona intacta 16 (10-60 pg/ mL). Telopptido 23,0 (565 nM ECO). Radiografa de trax: Cardiomegalia. Disminucin de la transparencia en la base izquierda. Radiografa de pelvis y muslo: Mltiples fracturas, con formacin de pseudoartrosis en el tercio medio de la difisis femoral izquierda. Aspecto escleroso, a predominio diafisario. Las corticales adelgazadas y mal definidas. Fracturas consolidadas en ramas leo e isquiopubianas, las que aparecen deformadas (Figura 4). Densitometra sea: Osteoporosis severa, con riesgo elevado de fractura (Figuras 5 y 6). Audiometra: Hipoacusia de conduccin leve a moderada del odo derecho. Hipoacusia de conduccin en el odo izquierdo.

DISCUSIN
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Figura 4.- Radiografa de pelvis y muslo: Mltiples fracturas y pseudoartrosis.

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Tabla 2.- Clasificacin de la osteognesis imperfecta. Tipo I II III IV Fragilidad sea Leve Extrema Severa Variable Escleras azules Presente Presente Azulino al nacer Ausente Dentinognesis imperfecta IA ausente IB presente Presente en algunos Presente en algunos IVA ausente IVB presente Sordera Presente en la mayora Desconocido Alta incidencia Alta incidencia Herencia AD E raro AR AR AD AD

AD = autosmico dominante. E = espordico. AR = autosmico recesivo.

La osteognesis imperfecta es una enfermedad genticamente heterognea, conocida con mltiples denominaciones (Tabla 1). El cuadro clnico puede variar des-

de un natimuerto intratero hasta el de un adulto que presenta tendencia a las fracturas seas. Su diagnstico es eminentemente clnico. Existen cuatro tipos de OI, basados en la clasificacin de Sillence y col. (Tabla 2) ( 3,4 ). Recientemente, Glorieux describi el tipo V, que es una nueva forma autosmica dominante de OI no asociada con mutaciones del colgeno tipo I, dentinognesis imperfecta (DI) o escleras azules. El mismo autor reporta 8 casos del tipo VI, que es una forma moderada a severa de OI con acumulacin de osteoide, debido a defecto de mineralizacin, en ausencia de alteracin del metabolismo mineral, con DI ausente y escleras blancas o tenuemente azules. El defecto gentico queda por ser aclarado en ambos tipos ( 5,6). La falla gentica para los casos de OI tipo I es autosmica dominante o por mutaciones espontneas, como impresiona corresponder al caso en discusin, en que no existi ningn antecedente familiar de la enfermedad y, mas bien, la concepcin de nuestra paciente por padres aosos refrenda la posibilidad de mutaciones genticas que rodean a los casos espordicos (3).
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Figura 5.- Densitometra sea de columna lumbar: Osteoporosis severa. Note escoliosis.

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plo, una contraccin muscular sbita (1,2,4,7,8). 2 . Escleras azules: Su presencia revela una reduccin de 50 a 75% en el espesor escleral, junto a la presencia de fibras colgenas inmaduras, con reduccin en las estriaciones cruzadas. La vea pigmentada subyacente se hace visible a travs de la esclertica adelgazada, originando dicha coloracin. Est presente de por vida. Los tonos varan de azul oscuro a azul claro. Se encuentra en 70% de los casos. Se puede encontrar escleras azules normalmente en nios menores de seis meses; sin embargo, existen mltiples enfermedades sistmicas (Tabla 3) que la presentan, por lo que es necesario un examen clnico completo ( 7-11 ).
Figura 6.- Densitometra sea de cadera: Osteoporosis severa.

El tipo I de la clasificacin de Sillence es el ms frecuente -en promedio corresponde a 80% de los casos y es la forma menos severa de la enfermedad. Estos pacientes presentan en promedio 20 a 30 fracturas antes de la pubertad, como ocurri aqu. El inicio de estas manifestaciones puede ocurrir en cualquier perodo antes del nacimiento hasta la adolescencia, incluso, raramente, en la vida adulta. Las fracturas consolidan a una velocidad normal y en general con deformidades (2,7,8). Las caractersticas clnicas ms comunes incluyen: 1. Fragilidad sea: Resulta en arqueamiento y fractura, principalmente en huesos largos, que consolidan con deformaciones, como incurvamiento anterior, medial, lateral o posterior, pudiendo ocurrir pseudoartrosis en fracturas no inmovilizadas, hecho que observamos en este caso. Las fracturas suceden aun por traumatismos mnimos, como, por ejem237

3 . Sordera: Presente en 40% de los casos de OI tipo I. Puede deberse a otoesclerosis, causada por la presin del nervio auditivo cuando emerge del crneo. La otoesclerosis resulta de la proliferacin del cartlago y de su calcificacin, produciendo esclerosis de la

Tabla 3.- Enfermedades sistmicas con escleras azules. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. Osteognesis imperfecta Sndrome de EhlersDanlos Sndrome de Marfan Sndrome de Crouzon Fenilcetonuria Hipofosfatasia Sndrome de Paget Pseudoxantoma elstico Policondritis recurrente Trisoma 18 Homocisteinuria Sndrome de crnea quebradiza Sndrome de Turner Sndrome de Kabuki Sndrome de Robert Escleromalacia perforante en artritis reumatoidea

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porcin petrosa del hueso temporal. Raramente, la prdida auditiva es detectada antes de la segunda dcada. Progresa gradualmente a sordera profunda, entre la cuarta y quinta dcadas de la vida ( 7,8,12). 4 . Piel fina, con facilidad para presentar equmosis o hematomas. 5. Dentinognesis imperfecta (DI): Los pacientes con OI tipo I se subclasifican en IA si la DI est ausente y IB si la DI est presente, como en nuestro caso. Existe una deficiencia marcada de dentina y tanto los dientes transitorios como los definitivos se quiebran con facilidad y tienen mayor propensin a las caries. Es comn encontrar una coloracin marrn amarillenta o azul traslcido. Los incisivos inferiores son los ms afectados ( 1,2,7,8,13). 6 . Estatura baja: Al nacimiento, la estatura es normal. Esto no ocurre con el crecimiento, debido bsicamente a que en los miembros inferiores se presentan angulaciones, cabalgamiento de fracturas, alteraciones del desarrollo en las epfisis y marcadas xifoescoliosis. En adultos, la talla corta determina platispondilia progresiva y xifosis, debido a osteoporosis de la columna vertebral (1,7,8). 7 . Crneo: En apariencia no guarda relacin con el cuerpo; impresiona ser mayor, pero no con relacin a la edad. 8 . Deformidad de la columna vertebral, debida a osteoporosis y fracturas por compresin de vrtebras. La xifoescoliosis puede ser grave e incapacitante, presente en 20 a 40% de casos, a predominio de la columna dorsal. Algunos desarrollan espondilolistesis, debido a elongamiento de pedculos. Puede haber tambin vrtebras bicncavas. 9 . Rostro de forma triangular o calota prominente, causando una desproporcin
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craneofacial con aspecto de duende. 10.Hipermotilidad articular, debida a laxitud ligamentaria y musculatura frgil e hipotnica, con relacin a las mltiples fracturas. 11.Anomalas cardiovasculares, como el prolapso de vlvula mitral o la dilatacin artica, son raras. 12.Dolor agudo o crnico, asociado a las mltiples fracturas, colapsos vertebrales, osteoartrosis y contracturas musculares. Debe contemplarse protectores costales neumticos y ciruga en casos de escoliosis a partir de 50. El objetivo debe ser la estabilizacin de la columna y la minimizacin de los efectos adversos sobre la funcin pulmonar (1,2,7,8). El diagnstico es clnico y se basa en los mltiples factores patolgicos acomp a a d o s d e d e f o r m i d a d e s . L a p r e s e n c i a de huesos wornianos en las radiografas de crneo puede ser de ayuda antes que se den las fracturas ( 1,2,8 ). No existen anomalas de laboratorio especficas para el diagnstico de OI. Los niveles de calcio y fsforo sricos son normales. El nivel de fosfatasa alcalina puede estar aumentado. Algunos exmenes para el diagnstico prenatal son los estudios radiogrficos del abdomen materno, ecografas abdominales seriadas entre la decimocuarta y la vigsima semana de gestacin o el estudio bioqumico de la vellosidad corial. A travs del anlisis del colgeno de tipo I producido por las clulas fetales de la villosidad corinica- se puede precisar el diagnstico ( 14 ). El diagnstico diferencial incluye: 1) Raquitismo hipofosfatmico familiar, que se caracteriza por alteraciones seas cuando el nio empieza a caminar; radiolgicamente acusan

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desmineralizacin sea, huesos largos incurvados y metfisis irregulares. 2) Osteoporosis idioptica juvenil, debida a desmineralizacin sea prepuberal autolimitada, con remisin a 5 aos e hipocalcemia. 3) Sndrome de osteoporosis-pseudoglioma, que se acompaa de una rarefaccin sea generalizada de huesos largos y columna y alteraciones oculares, como microoftalmia, macrocrnea y opacidad corneana. 4) Sndrome de abuso infantil, en el que estn ausentes DI, escleras azules y la forma tpica del crneo de la OI. Adems, las fracturas comprometen ms las metfisis y generalmente hay evidencia de traumatismo de partes blandas. En OI es excepcional encontrar fracturas de esternn, escpula y crneo. En el sndrome de abuso infantil pueden estar presentes hemorragias retinales, hematomas intramurales, sangrado intracraneal, pancreatitis y traumatismo esplnico ( 1,2,14 ). Con relacin al pronstico, en general existe una tendencia a la mejora, al disminuir las fracturas con la pubertad, debido a que las hormonas sexuales toman parte en la formacin de la matriz sea. Sin embargo, llegada la menopausia, la mujer vuelve a tener ms fracturas ( 2,15 ). Spranger y colaboradores, en un estudio clnico-radiolgico de 47 casos de OI, de acuerdo al grado de alteraciones esquelticas, establecen un puntaje; el puntaje de 2,7 ms correlaciona con una mortalidad de 88%; en tanto que, con 2,6 menos, la tasa de sobrevida alcanza 99%. La expectativa de vida en OI tipo IA es similar al de la poblacin general. Los tipos IB, IVA y IVB tienen una disminucin leve de la expectativa de vida frente a la poblacin general. En el tipo II, la mayora fallece antes del ao de edad. En el tipo III existe disminucin de la expectativa de vida, debido a causas infeccio239

sas, particularmente respiratorias, y fracturas de crneo ( 1,2,15). Existen tres lneas de tratamiento para OI: 1) No quirrgica, que comprende bsicamente la terapia fsica y rehabilitacin. 2) Quirrgica, intervenciones para prevenir o corregir fracturas y deformidades, como colocacin de varillas medulares, ciruga de impresin basilar y espinal. 3) Farmacolgico, drogas que fortifican los huesos y, por consiguiente, disminuyen el nmero de fracturas ( 1,2,15-17 ). En el ltimo grupo se considera a las hormonas sexuales, cuyo uso es controversial, debido a su pobre efecto para disminuir la tasa de fracturas y a sus efectos indeseables; presumiblemente actuaran sobre los osteoblastos, que cuentan con receptores andrognicos y estrognicos. Tendra valor en los casos ms leves de OI, como el tipo I. Otro frmaco que ha mostrado disminucin de fracturas en algunos pacientes en el corto plazo es el fluoruro de sodio, por incremento de la densidad sea. En el mediano plazo alteran el equilibrio del calcio y fsforo y depletan la formacin de colgeno, lo que impide el remodelado seo ( 1,2 ). La calcitonina inhibe la resorcin sea y promueve incremento de masa sea a largo plazo. No existe informacin en disminucin de la tasa de fracturas. La vitamina D es de beneficio slo en aquellos casos que presentan asociacin con raquitismo ( 2 ). Los bifosfonatos, especialmente pamidronato, han demostrado ser eficaces en disminuir la tasa de resorcin sea, lo cual mejora la densidad sea y por consiguiente reduce la incidencia de fracturas y deformidades; adems, permite mayor independencia y movilidad. Su efecto

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se ve potenciado con el uso de 1000 mg de calcio diario. Su uso es seguro, incluso en nios menores de 3 aos ( 15,16 ). El objetivo del tratamiento ortopdico quirrgico es proporcionar el mximo de funcin. Se necesita de un soporte para mantener la postura erecta, que se consigue con fijacin interna con varillas intramedulares. A veces, en casos de deformidad de huesos largos, se corrige adems con osteotomas mltiples. Una alternativa es el uso de ortesis de material termoplstico, que favorece la deambulacin ( 2,16,17 ). La fijacin intramedular no debe ser realizada hasta que el nio tenga por lo menos 2 aos de edad. Existen dos tipos de varillas, una slida o fija y una telescopada o extensora. La desventaja en el primer caso es que al crecer los huesos largos se requiere de reintervencin cada dos o cuatro aos. Idealmente debe proporcionarse el con-

curso del fisioterapeuta desde los primeros das de vida, con la finalidad de orientar a los padres en la manipulacin y posicin del beb; sucesivamente, asistencia hasta la edad adulta, en la que se requiere relajacin local y general, elongamiento, ejercicios isotnicos, ejercicios isomtricos, hidroterapia y esquema de marchas. La fisioterapia contempla las siguientes metas: 1) Incentivar y orientar el contacto con los padres. 2) Promover la deambulacin. 3) Tratar y prevenir contracturas, posiciones viciosas y deformidades. 4) Disminuir dolor. 5) Fortalecimiento muscular. 6) Promover actividades de la vida diaria. 7) Obtener mayor independencia, confianza y estabilidad en los movimientos. 8) Prevencin y reconmocimiento de fracturas ( 2 ). Adems, es recomendable la monitorizacin de la funcin auditiva, de la instalacin de DI, de la funcin cardaca y respiratoria y de eventos neurolgicos. El futuro estara en la terapia gentica, mediante el cual se logre el reemplazo de las clulas portadoras del gen mutante con clulas normales o silenciando el alelo mutante con terapia supresora, transformando as formas severas a leves ( 15-17 ).

BIBLIOGRAFA
1. Mandar A, Pattekar, Cacciarelli A. Osteogenesis imperfecta. Med J 2002; 3(2): 1-11. 2. Sakamoto M. Abordagem Fisioteraputica em pacientes portadores de osteogenese imperfeita tipo I. www.fisioterapia.com.br/publicacoes/abosakamoto.asp 3. Sillence DO, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet 1979;16(2):101-16. 4. Lima UD, Hernndez AR, Prez LM y col. Osteognesis imperfecta tipo II. Rev Cubana Ortop Traumatol 1999; 13(12): 115-8. 5. Glorieux F. Osteogenesis imperfecta: A new form of brittle bone disease. J Bone Miner Res 2000; 15(9): 1650-8. 6. Glorieux F. Osteogenesis imperfecta type VI: A form of brittle bone disease with a mineralization defect. J Bone Miner Res 2002; 17(1): 30-8. 240 7. ABOI Associacao Brasileira de Osteogenesis imperfecta. www.aguaforte.com/oi/aboi.html Internet 1999. 8. Plotkin H. Osteogenesis imperfecta. J Clin Endocr Metab 2000; 85: 1846-50. 9. Azevedo D, Barroso P, Barroso C. Osteogenese imperfeita. Rev Bras Oftalm 1998; 57: 153-6. 10. Castao G, Ferreira M. Esclertica azul. Asociaciones sistmicas de un signo oftalmolgico. Pediatra (Bogot)