Los receptores son componentes moleculares especficos de un sistema biolgico con los cuales interactan los frmacos para

producir cambios en la funcin del organismo. Este suceso fundamental de interaccin medicamento-receptor inicia la comunicacin, a travs de molculas de seal (primer mensajero) de gran diversidad estructural y funcional, con receptores acoplados a canales inicos, a protena G, catalticos o reguladores de transcripcin del ADN, as como la ayuda integrada de segundos mensajeros. Tambin se menciona ciertas enfermedades que surgen por disfuncin de estos receptores de los sistemas receptoresefectores, como la aparicin de receptores aberrantes o como productos de "oncogenes". RECEPTORES Para que un frmaco pueda producir un determinado efecto en un organismo vivo, tiene que existir previamente una interaccin fisicoqumica entre la molcula del frmaco y otra u otras molculas del organismo vivo(1). Esta comunicacin altamente eficiente, que necesita todo organismo multicelular se inicia a travs de molculas de seal o primer mensajero, que presentan gran diversidad estructural y funcional como trasmisores de seales. La accin de estas molculas est mediada por protenas receptoras que se encuentran en las clulas blanco, en donde se produce la activacin de los segundos mensajeros(2-27). El receptor es una macromolcula celular con la cual se liga un frmaco para iniciar sus efectos; un grupo importante de estos receptores est compuesto por protenas que normalmente actan como receptores para ligandos endgenos corrientes (hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores y autacoides). Las funciones de estos receptores fisiolgicos consisten en: Unirse al ligando apropiado Propagar su seal reguladora en la clula "blanco". Los efectos reguladores de un receptor pueden ejercerse en forma directa en sus objetivos celulares, es decir la protelna o protenas efectoras, o pueden ser transmitidos a blancos celulares por molculas intermediarias, que son los transductores, como la protena G, y finalmente obtener el efecto biolgico a travs de segundos mensajeros. Emplear los sistemas efectores dentro del citoplasma que activen o repriman ciertos procesos que son la base de las respuestas celulares(10, 12-28). Los frmacos, para dar lugar a un efecto biolgico, al mar-gen de llegar al lugar de accin y alcanzar una concentracin necesaria en la biofase (zona del rgano efector situada en la vecindad de los receptores), deben reunir dos propiedades fundamentales: afinidad y actividad intrnseca. La afinidad se conoce como la capacidad que posee un frmaco para unirse con el receptor especfico y formar el complejo frmaco-receptor. Actividad intrnseca es la propiedad que tienen los frmacos, una vez unidos al receptor de poder generar un estmulo y desencadenar la respuesta o efecto farmacolgico. Otros la denominan eficacia. Aquellos medicamentos que reunen estas dos caractersticas (afinidad, actividad intrnseca) son conocidos como frmacos agonistas, pero si nicamente poseen afinidad por el receptor se conocen como frmaco antagonista. UNIN DE UN FRMACO CON SU RECEPTOR Las fuerzas que gobiernan la interaccin entre los tomos y entre las molculas son la base de las interacciones entre los frmacos y sus receptores. Se describe cuatro tipos de enlace:

Fuerzas de Van der Walls Son fuerzas dbiles de enlace, presentes en innumerables compuestos y que actan entre todos los tomos que estn en cercana mutuamente. La fuerza de atraccin de estas uniones es inversamente proporcional a la stima potencia de la distancia de separacin entre tomos o molculas. Cuando el frmaco y su receptor pueden estar en estado comn, esas fuerzas adquieren enorme importancia. Cuanto ms especfica es la molcula, mayor es la contribucin de estas fuerzas. Uniones de hidrgeno Muchos tomos de hidrgeno poseen una carga positiva parcial en la supeficie, y forman enlaces con tomos de oxgeno y de nitrgeno cargados negativamente. Al actuar a mayores distancias que las fuerzas de Van der Walls no es importante un acercamiento de las molculas para lograr su efecto. Estos enlaces junto con las fuerzas de Van der Walls, constituyen la masa de casi todas las interacciones entre frmaco y receptor. Uniones inicas Los enlaces de este tipo se forman entre iones con carga opuesta, por ejemplo acetilcolina positivo y cloruro negativo. Su importancia puede apreciarse claramente en el caso de los agentes bloqueadores neuromusculares de enlaces inicos que actan a una velocidad muy grande. Estos tipos de enlace se disocian reversiblemente a temperatura del cuerpo. Uniones covalentes Estos enlaces se forman cuando un mismo par de electrones es comparticlo por tomos adyacentes y de ellos depende la cohesin de las molculas orgnicas. No son comunes en farmacologa. Debido a su fuerza y a la dificultad de reversin o de ruptura que los caracteriza, los frmacos con este tipo de mecanismos poseen efecto prolongado. La cloroquina, la dibencilina, los anticolinestersicos, organofosforados, son ejemplos de sustancias que forman estos enlaces. Estos compuestos tienden a ser txicos (4,5,11-13). LOCALIZACIN DEL LUGAR DE ACCIN DE LOS FRMACOS La localizacin del lugar de accin de los frmacos, lo que significa en muchos casos la ubicacin del receptor sobre el que ejercen su accin, viene determinada por las propiedades fsico qumicas de la sustancia biolgicamente activa. Es fcil comprender que sustancias polares e hidrosolubles, que no pueden atravesar las barreras lipdicas celulares, ejercern su efecto con mayor probabilidad sobre receptores situados sobre la membrana celular (sustancias endgenas como catecolaminas, acetilcolina y las hormonas peptdicas). Por el contrario, frmacos liposolubles que atraviesan las membranas celulares, tienen su accin en un lugar intracelular (vesculas de secrecin, mitocondrias, enzimas solubles) o tambin en el ncleo o sus cidos nucleicos. Es importante destacar que los receptores que comparten el mecanismo de transduccin intracelular de la seal originada por su activacin, poseen tambin importantes similitudes en su estructura molecular tal como han puesto de manifiesto, recientemente, mltiples estudios bioqumicos y de biologa molecular (5-7,14-16).

CLASIFICACIN MOLECULAR DE RECEPTORES Los receptores de los frmacos han sido identificados y clasificados tradicionalmente sobre la base del efecto y la potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos, en la relacin estructura-actividad. Los receptores estn agrupados en distintas familias como son: Receptores directamente acoplados a canales inicos La accin del frmaco con el receptor va a producir una accin directa de abrir o cerrar dicho canal con su concomitante efecto en el potencial de membrana celular. En este grupo tenemos: Receptor nicotnico Receptor de GABA tipo A Receptor para cido glutmico (NMDA) Receptor de glicina Receptor de glutamato Receptor de aspartato Receptores acoplados a protena G reguladora Receptores adrenrgicos beta 1,2 y 3 Receptores de substancia K Receptores visuales de opsina Receptores de dopamina D-2 (Tabla 1)

Tabla 1. Algunos de los ligandos para los receptores acoplados a proteinas G(17,18,22) Clase Ligando Adrenalina Noradrenalina Dopamina 5-hidroxitriptamina Histamina Acetilcolina Adenosina Opioides Sustancia P Neurocinina A Neuropptido K Angiotensina II Arginina vasopresina Oxitocina PVI, GRP, TRH, PTH

Neurotransmisores

Taquicininas

Otros pptidos

Hormonas glicoprotenicas Derivados del cido araquidnico

TSH, FSH, LH, hCG Tromboxano A2 Sustancias odorferas Saborizantes Endotelinas Factor activador de plaquetas Canabinoides IL-8

Otros

Receptores catalticos que funcionan como proteinquinasas Van a actuar como enzimas de accin directa que catalizan reacciones de fosforilacin o generacin de segundos mensajeros. En este grupo tenemos: Receptores de insulina Receptores del factor de crecimiento epidermal Receptores de ciertas linfoquinas Receptores que regulan la transcripcin del ADN La realizan por la interaccin con receptores nucleares. Dentro de este grupo tenemos: Receptor de hormonas esteroides Receptor de hormona tiroidea Receptor de vitamina D Receptor de retinoides Por cada sustancia activa sobre la clula existe al menos un receptor especfico al que se une por sus elementos de reconocimiento para producir la respuesta y para muchas sustancias, existe ms de un receptor definindose farmacolgica y biolgicamente en las caractersticas de su unin, las unidades de que se componen los mensajeros utilizados que diferencian los tipos y subtipos de receptores. Los sistemas neurotransmisores precisan de receptores especficos para ejercer su accin. Los receptores son eslabones fundamentales y delimitados de tipo y subtipos dentro de cada sistema. Ante el empleo de una determinada sustancia qumica existen efectos variables en base a los diferentes receptores sobre los que acta. LOCALIZACIN DE LOS RECEPTORES Los receptores pueden estar localizados en: a. El espacio extracelular (colinesterasa como receptor de frmacos anticolinestersicos). b. En el espacio celular en la membrana (adrenrgico). c. Dentro de la clula (corticoides).

Estos receptores pueden relacionarse: a. En algunas ocasiones, a nivel de subunidades de pro-tena G. b. A nivel de unidades catalticas (adenilato o guanilatociclasa). c. A nivel de segundos mensajeros. d. A nivel de protenas fosforiladas por segundos mensajeros. e. A nivel de poros inicos.

La especificidad de la afinidad de un frmaco (agonista o antagonista) por su receptor permite marcar el receptor y de este modo se consigue: a. Detectar su localizacin en un tejido. b. Cuantificar su densidad en dicho tejido. c. Precisar la afinidad y actividad de diversos agonistas y antagonistas. d. Intentar su aislamiento, purificacin y cristalizacin. e. Analizar su estructura INTERACCIN ENTRE EL PRIMER MENSAJERO Y SU RECEPTOR La comunicacin eficaz que todo organismo requiere, a fin de coordinar crecimiento, diferenciacin y el metabolismo de sus tejidos y rganos, tiene, como una de sus formas, comunicaciones intercelulares. A travs de sus molculas de seal o primer mensajero, que presentan una gran diversidad estructural y funcional y que nos sirven como trasmisores de seales, mediadas por losreceptores que se encuentran en las clulas blanco, en donde se produce la activacin de segundos mensajeros. Una vez realizada esta funcin las clulas blanco modifican o degradan al ligando dando trmino a la respuesta. El receptor es una protena bifuncional que reconoce y une al ligando con alta especificidad y responde a esta unin induciendo la respuesta celular. Este reconocimiento y unin, como se ha visto, puede producirse por ms de un tipo de receptores, induciendo as, respuestas diferentes. Estas respuestas pueden ser directas a travs de canales inicos (neurotransmisores), de activacin enzimtica (citoquinas), de estimulacin de la transcripcin del ADN (esteroides, retinoides), o indirecta, luego de acoplamiento a protenas transductoras de seales (hormonas peptdicas). De acuerdo a los mecanismos de transduccin de seal, los receptores de membrana o de superficie celular se clasifican en receptores acoplados a canales inicos, protena G, asociados con actividades enzimticas intrnsecas y receptores sin actividad enzimtica intrnseca. SEGUNDOS MENSAJEROS Las seales fisiolgicas tambin se integran dentro de la clula, como resultado de interacciones entre vas de segundos mensajeros, que influyen directamente entre s, por alteracin de sus metabolismos y, de manera indirecta, al compartir blancos intracelulares; este patrn, algo confuso , de las vas reguladoras, permite a las

clulas reaccionar a agonistas, solos o en combinacin con un conjunto integrado de segundos mensajeros y respuestas citoplsmicas Muchos ligandos extracelulares actan al incrementarse las concentraciones intracelulares de los mensajeros secundarios como el 3',5' monofosfato de adenosina cclico (AMPc), el ion calcio o los fosfoinositidos. En la mayor parte de los casos utilizan un sistema de sealizacin transmembrana con tres componentes distintos: Primero, el ligando extracelular es detectado de manera especfica por un receptor en la superficie celular. A su vez, el receptor puede inducir la activacin de una protena G que se localiza en la cara citoplasmtica de la membrana plasmtica. Esta protena G activada, modifica posteriormente la actividad de un elemento efector que suele ser una enzima o conducto inico (30,31).

Tabla 2. Lista parcial de ligandos extracelulares endgenos y sus mensajeros secundarios relacionados (19-23) Ligando Adrenocorticotrpica, hormona Acetilcolina (receptores muscarnicos) Angiotensina Catecolaminas (a1-adrenorreceptores) Catecolaminas (b1-adrenorreceptores) Factor de crecimiento derivado de las plaquetas Gonadotropina corinica Glucagn Histamina (receptores-H2) Hormona estimulante de los folculos Hormona estimulante de los melanocitos Hormona liberadora de tirotropina Hormona Luteinizante Hormona paratiroidea Prostaciclina, prostaglandina E1 Serotonina (receptores-5-HT1) Serotonina (receptores-5-HT2) Tirotropina Vasopresina (receptores-V1) Vasopresina (receptores-V2) Mensajero secundario Ca2+/fosfoinostidos Ca2+/fosfoinostidos Ca2+/fosfoinostidos AMPc AMPc Ca2+/fosfoinostidos AMPc AMPc AMPc Ca2+/fosfoinostidos AMPc AMPc AMPc AMPc Ca2+/fosfoinostidos AMPc Ca2+/fosfoinostidos AMPc

AMP CCLICO (AMPc, 3'5'monofosfato de adenosina cclico)(31-34) Un nmero elevado de sustancias, tanto endgenas (neurotransmisores y neuromoduladores, hormonas autacoides) como exgenas (frmacos), activan su clula diana, estimulando la produccin de AMPc. Para que los mensajeros extracelulares (primeros mensajeros), por ejemplo los frmacos, incrementen la concentracin intracelular de AMPc (segundo mensajero) se requieren tres protenas de la membrana plasmtica: el receptor especfico una protena reguladora y la adenilatociclasa propiamente dicha.

Estos tres componentes son independientes, siendo posible combinarlos con los de otras especies o tejidos para formar una unidad totalmente funcional. Ello parece ser debido a que se encuentran libres en la membrana celular donde pueden desplazarse por separado, interaccionado de vez en cuando entre s. Estos componentes estn, pues, en un estado dinmico que, no obstante, permite lo que se denomina su acoplamiento, trmino que hace referencia a la eficacia con que una molcula mensajera extracelular al fijarse a un receptor ubicado en la superficie de la clula, convierte su informacin en AMPc u otro mensajero intracelular.

Cmo se efecta este acoplamiento? Esquemticamente, la unin del frmaco al receptor produce un doble fenmeno. Por un lado, el receptor que en estado de reposo presenta una alta afinidad por el frmaco, pasa, tras su unin a ste, a un estado de baja afinidad, lo que favorece la disociacin del frmaco de su receptor y permite la terminacin del efecto. La unin del frmaco a su receptor conduce, en segundo lugar, a la activacin de la protena reguladora que, a su vez, activa al tercer componente, aumentando la afinidad de la adenilatociclasa por su sustrato, el ATP Mg al que transforma en AMPc. La protena reguladora, llamada as por regular la prueba de la afinidad del receptor por el agonista (cuando se activa, logra un descenso de la unidad del receptor), como la actividad de la adenilatociclasa tiene la particularidad de fjjar nucletidos de guanina. De esta manera su activacin por el complejo frmaco-receptor supone la fijacin de GTP. Esta protena se autorregula debido a su capacidad GTPasica. Por ltimo, el producto de la reaccin, el AMPc, se encuentra en equilibrio entre su sntesis por la adenilatociclasa y su degradacin por la fosfodiesterasa. Las hidrlisis del AMPc es catalizada por varias fosfodiesterasas (strada-hidaka)(31) y la extrusin de AMPc, desde las clulas, se logra gracias a un sistema de transporte activo regulado. En casi todos los casos el AMPc acta por activacin de las proteinquinasas cclicas dependientes de AMP que regulan innumerables protenas intracelulares al catalizar su fosforilacin (Edelman y col) y por lo tanto modifican (a travs de su activacin o inactivacin) sus funciones biolgicas. La especificidad de la respuesta al AMP cclico depender de la naturaleza de las protenas sobre las que acten las proteinquinasas para inducir su fosforilacin, que tambin es modulada por otros agentes, como el Ca2+. El AMPc es metabolizado por una fosfodiesterasa. Esa ltima es inhibida por la metilxantinas, como cafena y teofilina; en consecuencia, estos ltimos compuestos aumentan los efectos hormonales y transmisores mediados por el AMPc. CA2+ INTRACELULAR La concentracin citoplsmica del ion de calcio, que es otro segundo mensajero de amplia distribucin, depende de la regulacin de los diversos canales especficos de dicho ion en la membrana plasmtica y de su descarga desde sitios de reserva intracelular. Los canales de calcio pueden ser abiertos por la despolarizacin elctrica, por fosforilacin (proteinquinasa cclica dependiente de AMP, por protenas Gs y por potasio o el propio ion de calcio. La abertura del conducto puede ser inhibida por otras protenas G (Gi y Go). La liberacin del calcio de otros depsitos intracelulares es medida por IP 3. La concentracin de Ca2+ libre en el citoplasma se mantiene alrededor de 100 nmol/L. La concentracin de Ca2+ en el lquido intersticial es de 2000 veces la concentracin citoplasmtica, es decir 200 000 nmol/L, de manera que hay una gradiente de concentracin hacia adentro, la gradiente elctrica. Cantidad importante de Ca2+ est en el retculo endoplasmtico y en otros organelos, por lo cual estos ltimos proporcionan una reserva desde la cual el Ca2+ puede movilizarse para aumentar la concentracin libre de este ion en el citoplasma. El calcio inico aumentado en el citoplasma se une a protenas captadoras de calcio y las activa, lo cual a su vez activa varias proteinquinasas. El Ca2+ entra a las clulas a travs de dos tipos de conductos: los que tienen compuertas de voltaje y los que las tienen de ligando. Los conductos para este ion con compuertas de voltaje, de los cuales hay por lo menos cuatro tipos, se activan por la despolarizacin, mientras que los conductos con compuertas de ligando lo hacen por la accin de muchos neurotransmisores y hormonas diferentes. Adems, parece haber conductos de Ca2+ que se activan por estiramiento.

El calcio se bombea, asimismo, hacia afuera de las clulas, intercambiandolo por 2+ por la accin de una Ca2+ -H+-ATPasa y se transporta hacia afuera de la clula por un antiportador conducido por la gradiente de Na, que intercambia tres de estos ltimos iones por cada Ca 2+. Algunos segundos mensajeros actan aumentando la concentracin citoplsmica de calcio. El aumento se produce por la liberacin de Ca2+ desde almacenes intracelulares, principalmente el retculo endoplsmico, o aumentando la entrada del mencionado ion a las clulas, o por ambos mecanismos. El IP3 es el principal, entre los segundos mensajeros, que produce liberacin de Ca a partir de depsitos internos. Aunque la adenosinadifosfatorribosa cclica (ADPRc), un metabolito del NAD, puede participar tambin en tejidos como el pncreas. El ADPRc se forma por la accin del GMP cclico sobre el NAD y puede actuar sobre los receptores de rianodina, mientras que el IP acta sobre el retculo endoplsmico. En muchas circunstancias,el aumento en la concentracin de Ca2+comienza en una parte de la clula y se disemina hacia otras partes del citoplasma. Adems, hoy da est claro que, en muchas circunstancias, las hormonas y otros ligandos inician oscilaciones cclicas en la concentracin de Ca2+ citoplsmico ms que un aumento sostenido. An no se ha establecido la funcin de esas oscilaciones.

Protenas fijadoras de calcio Se ha descrito muchas protenas fijadoras de este ion, entre ellas troponina, calmodulina y calbindina. La troponina es la protena que capta el Ca2+ en la contraccin del msculo esqueltico. La calmodulina contiene 148 residuos de aminocidos y cuatro dominios fijadores deCa 2+ presenta como carcter nico que el residuo 115 es trimetilado y tiene un alto grado de conservacin, ya que se le encuentra en las plantas as como en los animales. FOSFOINOSITIDOS (sistema fosfatidilinositol, polifosfoinositidos) El sistema fosfatidilinositol donde se produce dos segundos mensajeros: inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). El inositol, 1,4,5-trifosfato (IP3) es producto de la hidrlisis del lpido de la membrana fosfatidilinositol 4,5bifosfato (PIP2); dicha reaccin es catalizada por una fosfolipasa C (PLC). La liberacin del calcio de los depsitos intracelulares es mediada por este segundo mensajero, que permite la salida al citosol de Ca2+ almacenado. El diacilglicerol (DAG) potencia la activacin de la proteinquinasa C en la que interviene el ion calcio. Tambin es un producto de la reaccin catalizada por fosfolipasa C que libera IP 3. El DAG acta como segundo mensajero de esta enzima dependiente de Ca2+ unido a membrana y que fosforila residuos de SER o T HR de protenas dianas especficas, modificando sus actividades catalticas(30,31). La lista de hormonas que se sabe que actan a travs de este mecanismo de transduccin est en rpido aumento. REGULACIN DE RECEPTORES Es importante considerar que los receptores adems de iniciar la regulacin de las funciones fisiolgicas y bioqumicas, en s mismos estn sometidos a muchos mecanismos de control, homeosttico y de regulacin; muy interrelacionados entre s, implicando un alto grado de complejidad y proteccin. Adems de la variabilidad entre individuos en las reacciones a los frmacos, se conoce ciertas enfermedades que surgen por disfuncin de los receptores o de los sistemas receptores efectores.

La prdida de un receptor en un sistema de sealizacin altamente especializado, puede ocasionar un trastorno fenotpico o deficiencias en sistemas de sealizacin ms amplios conlleva un espectro de efectos ms generales como en la miastenia gravis, algunas formas de diabetes sacarina insulinorresistente. Entre los fenmenos ms interesantes y notables est la aparicin de receptores aberrantes como productos de oncogenes, que transforman clulas normales en clulas cancerosas. La activacin constitutiva de los receptores, acoplados a protena G por mutaciones sutiles en la estructura de receptor, origina retinitis pigmentosa, pubertad precoz e hipertiroidismo maligno (Clapham); las propias protenas G pueden volverse oncgenas, cuando estn "sobreexpresadas" o cuando son activadas por mutacin (Lyons y col) (35,36).

Receptor muscarnico
La muscarina (alcaloide que da toxicidad a ciertos hongos) imita las acciones estimuladoras de la acetilcolina sobre los msculos lisos y glndulas. Por esta razn, a los receptores vinculados con ella se les llam receptores muscarnicos, stos son bloqueados por la atropina. El receptor muscarnico tiene forma de serpentina acoplado a una protena G, adenilciclasa y fosfolipasa. Constituye el tipo predominante de receptor colinrgico en el cerebro, donde parecen hallarse involucrados en la memoria yaprendizaje (pueden estar involucrados en trastornos como la depresin y mana). Los receptores muscarnicos superan a losnicotnicos en un factor de diez a cien.

Tipos
Se conocen cinco subtipos de receptores muscarnicos, que se designan con una M (muscarnicos) seguido por un nmero:1

Receptor M1, abunda en el encfalo y en las ECL (clulas semejantes a los enterocromafines) (aumenta el Inositol trifosfato ycalcio).

Receptor M2, abunda en el corazn, msculo liso y epitelio glandular. (disminuye el AMPc) Genera efectos Inotropicos,cronotropicos y dromotropicos negativos. El betanecol parece ser un agonista selectivo de estos.

Receptor M3, se encuentra en el tejido glandular y el msculo liso Receptor M4, abunda en el pncreas y el pulmn Receptor M5, se cree que acta a nivel de las glndulas salivales y el msculo ciliar

Los receptores M1, M3, M5 se acoplan a protenas Gq/11 que desencadenan la activacin de la PKC y con ello la activacin delinositol trifosfato y diacilglicerol. Los receptores M2, M4 se acoplan a protenas Gi/o (sensibles a la toxina pertrussis) que pueden inhibir a la adenilato ciclasa, activar algunos canales de K+ e inhibir canales de Ca++ sensibles al voltaje.1

Subtipos de receptores colinrgicos y sus antagonistas1

Receptor

Subtipo M1

Subtipo M2

Subtipo M3

Ubicacin

Nervios

Corazn (aurculas), Glndulas, msculo nervios liso,endotelio vascular

Transducci Gq/11-PLC n de incremento de IP3-DAG seales

Gi/o Inhibicin de AC, activacin de canales de K+

Gq/11-PLC incremento de IP3-DAG

Efecto Despolarizacin-excitacin neuronal, fisiolgico secrecin de cido gstrico primario

Bradicardia, inhibicin neuronal

Activacin de secreciones, vasodilatacin, broncoespa smo, relajacin de los msculos lisos.

Antagonist Pirenzepina, Diciclomina, telenzepina,trihexi Galamina, metocrta as lfenidil mina selectivos

Darifenacin, Solifenacin

PLC: Fosfolipasa C, AC: Adenilato ciclasa, IP3: 1',4',5'-trifosfato de inositol, DAG: diacilglicerol