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TOXICOLOGIA

(ETIMOLOGIA)

Do grego: TOXON = ARCO


PHARMAKON = DROGA Toxikon Pharmakon = seta envenenada, ou veneno da seta

Romanos: Toxicum = Veneno (latim: venenum e vrus)

Cincia dos Venenos, ou a Cincia que estuda os efeitos adversos dos xenobiticos

TOXICOLOGIA Evoluo:
Fase Emprica
- evitar os venenos - os usos na caa, na guerra e no assassinato

Fase Observacional
- listar os venenos - identificar qualitativamente os efeitos

Fase da Experimentao e Estudo das Exposies


- Identificar e quantificar os riscos das exposies

E. Wynder: O objetivo final da medicina conseguir que morramos jovens, porm o mais tarde possvel.

TOXICOLOGIA
Desenvolvimento:
Os envenenadores O nascimento da qumica orgnica As guerras mundiais A industrializao

Alguns registros histricos sobre venenos e seus usos...


O envenenamento praticado pelo Estado: Scrates (399 a.C.) O envenenamento para o suicdio: o apelo do mtodo! O envenenamento poltico: os romanos, os tiranos e Nero. O envenenamento de ordem social...
sc. IV aC: Conspirao das Matronas Toffana (Acqua Toffana) - preparado cosmtico com As Familia Borgias: Alexandre VI (papa) e os filhos Cesare e Lucrecia

Catherine de Medicis, Marquesa de Brinvilliers, Catherine Dehayes

TOXICOLOGIA
Phillipus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenhein PARACELSUS, 1493-1541 Epistola Dedicatora St Veit Karnten: Sieben Schutz, Schirmund Trutzreden. Ditte Defension 24/8/1538)

Toda substncia veneno, no h nenhuma que no o seja; muitas vezes apenas a dose diferencia o veneno do remdio. Reconhecimento de riscos ocupacionais a partir do sc.XV Ellenbog: toxicidade da exposio Hg e ao Pb na ourivesaria
Agrcola, 1556: De Re Metallica Paracelsus, 1537: On the miners sickness and other diseases of miners Bernardino Ramazini, 1770: De Morbis Artificum Diatriba Revoluo industrial ... Percival Pott, 1755: o cncer de escroto dos limpadores de chamin...

TOXICOLOGIA
Contribuio da Alquimia (originria da Arbia) transmutao elixir da vida Andreas Libayus descobriu o cloreto de estanho em 1604 Mynsicht & Glauber produziram o Na2SO4 (sal maravilhoso). Reconhecimento de riscos ocupacionais a partir do sc.XV Ellenbog: toxicidade da exposio Hg e ao Pb na ourivesaria
Agrcola, 1556: De Re Metallica Paracelsus, 1567: On the miners sickness and other diseases of miners Bernardino Ramazini, 1770: De Morbis Artificum Diatriba Revoluo industrial ... Percival Pott, 1755: o cncer de escroto dos limpadores de chamin...

TOXICOLOGIA
Phillipus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenhein PARACELSUS, 1493-1541 Epistola Dedicatora St Veit Karnten: Sieben Schutz, Schirmund Trutzreden. Ditte Defension 24/8/1538) Toda substncia veneno, no h nenhuma que no o seja; muitas vezes apenas a dose diferencia o veneno do remdio.
1- Experimentao essencial para examinar respostas aos agentes qumicos 2- Deve-se distinguir propriedades txicas das teraputicas 3- Por vezes, mas nem sempre, no se pode distinguir tais propriedades seno pela dose 4- pode-se determinar o grau de especificidade das aes txicas e teraputicas dos agentes qumicos

Riscos qumicos: as dimenses do problema


produtos qumicos: mais de 11 milhes Substncias: recenseadas (ChemIDplus - 3/2008): mais de 380.000
http://www.nlm.nih.gov/pubs/factsheets/toxnetfs.html

(~289.000 estruturas)

com conhecimento suficiente p/ regulamentao: cerca de 700 conhecidas e regulamentadas de modo confivel: cerca de 100

TOXICOLOGIA
Objeto de estudo: a intoxicao Finalidade: preveno, diagnstico e tratamento

agente txico

organismo

intoxicao
A manifestao do efeito adverso, decorrente da interao agente txico x organismo

TOXICOLOGIA: Fundamentos
Intoxicao:
a manifestao do efeito adverso, decorrente da interao entre o agente txico e o organismo

Agente Txico ou Toxicante


a substncia capaz de romper o equilbrio orgnico, ou seja, de provocar alteraes da homeostase do organismo, produzindo o efeito adverso

Distino importante: Toxina e Toxicante

Agente Txico: Classificaes


Diversos critrios - alguns exemplos: por propriedades gerais:
inorgnicos, orgnicos fixos, volteis...

por rgo alvo:


hepatotxicos, nefrotxicos, neurotxicos...

por classe de uso:


solvente, aditivo de alimento, medicamento...

pelo efeito:
carcinognico, mutagnico, asfixiante...

pelo grau de toxicidade:


de extremamente txico a relativamente atxico.

Agente Txico: Classificaes


Classificao fsica
GAS: a substncia que, nas CNTP, est no estado gasoso e que podem mudar para slido ou lquido por ao combinada do aumento da presso e diminuio da temperatura. Tamanho molecular

VAPOR: estado gasoso do que lquido ou slido nas CNTP e que podem ser recondensados por aumento de presso ou diminuio da temperatura. Tamanho molecular

Agente Txico: Classificaes


Classificao fsica
POEIRAS: disperso de partculas slidas de 1-25 m, produzidas por processos fsicos, capazes de manterem-se em suspenso temporria no ar ou outros gases

NEBLINA: termo genericamente aplicado a disperses de partculas lquidas, formadas por condensao de vapor ou por disperso de um lquido. FUMO: partcula slida formada por condensao de material gasoso, geralmente aps volatilizao de estado fundido (formao geralmente acompanhada de reaes).

TOXICOLOGIA: Fundamentos
Efeito Adverso
Efeito, no sentido de resultante da ao de um agente qumico, a alterao bioqumica, funcional ou estrutural resultante da reao do organismo exposio Ser adverso quando envolver prejuzo capacidade funcional, uma diminuio da capacidade de manter a homeostase ou um aumento da susceptibilidade do organismo a outras influncias do ambiente
(Bernard & Lawverys, 1986)

TOXICOLOGIA: Fundamentos
TOXICIDADE: capacidade que todas as substncias possuem de provocar efeito adverso em uma dada condio de exposio DL50 para algumas substncias (oral, rato macho)
AGENTE Etanol Cloreto de sdio Sulfato frroso Sulfato de morfina Fenobarbital Picrotoxina Sulfato de stricnina Nicotina d-Tubocurarina Tetrodotoxina Dioxina (TCDD) Toxina botulinica DL50, mg/kg* 10,000 4,000 1,500 900 150 5 2 1 0.5 0.10 0.001 0.00001

Fonte

agente

exposio

organismo

efeito

Alguns fatores crticos na interao agente qumico X organismo


Fonte: IPCS-EHC 155 (http://www.inchem.org/pages/ehc.html)

Fatores que influenciam a Toxicidade!


Fonte agente exposio
- via de introduo - quantidade (conc.) - durao do contato - freqncia - perodo

organismo

efeito

- propriedades gua - forma fsica ar - agente nico solo - puro alimento - veiculado: + fatores adsorvido, sociais dissolvido, espao fsico temperatura...

Conceito fundamental: EXPOSIO QUANTIDADE DA SUBSTNCIA INTENSIDADE DURAO DO CONTATO A FREQNCIA PERODO: Por quanto tempo?

Alguns fatores crticos na interao agente qumico X organismo


Fonte: IPCS-EHC 155 (http://www.inchem.org/pages/ehc.html)

Fatores que influenciam a Toxicidade!


Fonte agente exposio
- via de introduo - quantidade (conc.) - durao do contato - freqncia - perodo

organismo

efeito

- propriedades gua - forma fsica ar - agente nico solo - puro alimento - veiculado: + fatores adsorvido, sociais dissolvido, espao fsico URA, temperatura...

Imediato - absoro retardado - distribuio - deposio - biotransformao - excreo A susceptibilidade: - espcie e linhagem - idade - raa - gnero e biotipo - cronobiolgicos - estado geral

Fases da intoxicao
Fonte agente exposio organismo efeito

FASE DA EXPOSIO Disponibilidade qumica FASES TOXICOCINTICA e TOXICODINMICA - Biodisponibilidade - Toxicidade FASE CLNICA Evidncias detectveis do efeito nocivo

Fenmeno biolgico da INTOXICAO

FASE DA EXPOSIO

agente txico

organismo

FASES TOXICOCINTICA e TOXICODINMICA

intoxicao
FASE CLNICA

TOXICOLOGIA: Fundamentos
REAS DE APLICAO Toxicologia Aplicada aos Alimentos Os alimentos como vetores de agentes qumicos potencialmente prejudiciais sade Toxicologia dos Medicamentos e Cosmticos As reaes adversas e os efeitos decorrentes do uso inadequado ou da susceptibilidade individual Toxicologia Social: O uso no mdico de drogas e frmacos

TOXICOLOGIA: Fundamentos
REAS DE APLICAO
Toxicologia Ocupacional A exposio aos agentes qumicos em decorrncia do trabalho Toxicologia Ambiental O impacto dos poluentes qumicos sobre os seres vivos, inclusive o homem A Toxicologia e: a clnica o aspecto forense

TOXICOCINTICA Fases da intoxicao


Fonte agente exposio organismo efeito

FASE DA EXPOSIO Disponibilidade qumica FASES TOXICOCINTICA e TOXICODINMICA - Biodisponibilidade - Toxicidade FASE CLNICA Evidncias detectveis do efeito nocivo

TOXICOCINTICA
Vias de absoro, distribuio e excreo
ingesto inalao endovascular intraperitonial subcutneo Trato digestrio intramuscular pulmes pele fgado bile Tecidos secretores
porta

sangue e linfa
Fluido extracelular

gordura

rins

pulmes

rgos

bexiga fezes

alvolos

Tecidos ossos moles

urina

Ar exalado

secrees

BIOTRANSFORMAO
O que :
Alterao estrutural da substncia promovida pelo organismo, geralmente em etapas sucessivas, resultando molcula mais polar

Implicaes:
Toxicocintica:
A biotransformao a principal responsvel pela eliminao de uma substncia (durao da ao)

Toxicodinmicas
Modificaes na molcula modificam a ao: Inativao: mais freqentemente Ativao ou modificao da intensidade

BIOTRANSFORMAO
Como ocorre: Xenobitico
Fase I

produto I
Fase II

produto II

excreo

Reaes de fase I ou pr-sintticas Reaes de fase II, ou sintticas, ou de conjugao

BIOTRANSFORMAO
Onde ocorre: - Intracelular: o principal rgo o fgado
no REL (microssomas) no citoplasma nas mitocndrias nos lisossomos - No plasma sanguneo
1- Nuclolo 2- Ncleo 3- Ribossomos 4- Vesculas 5- RER 6- Complexo de Golgi 7- Microtbulos 8- REL 9- Mitocndrias 10- Vacolo 11- Citoplasma 12- Lisossomos 13- Centrolos

BIOTRANSFORMAO
Caractersticas do sistema:
Variabilidade entre espcies
Hexobarbital: camundongo =10 min, coelho =50 min, rato =100 min, co =300 min.

Indutibilidade (observada em 1954)


Ratos: pr-tratamento com fenobarbital reduz ao do hexobabital de 100 para 30 minutos

Saturao
excesso de substrato

Inibio
terfenadina
CYP3A4

derivado alcool t-butilico

derivado cido
bloqueia H1 no cruza HE

cetoconazol eritromicina

alta concentrao bloqueia canais de K cardacos

arritmia

Importncia nas exposies mltiplas

Excreo
Vias de excreo de xenobiticos:
Principais, quantitativamente: 1. Renal 2. Fecal 3. Pulmonar Todas as vias de secreo so excretoras: saliva leite suor lgrimas Pele e anexos Importncia relativa das vias

Avaliao Toxicolgica (Avaliao da Toxicidade)


TOXICIDADE: capacidade que todas as substncias possuem de provocar efeito adverso em uma dada condio de exposio Avaliao toxicolgica o estudo do espectro de efeitos txicos provocados por uma substncia, com o objetivo de possibilitar a estimativa do risco para uma dada condio de exposio

Mais dois conceitos: PERIGO e RISCO

Perigo (hazard): capacidade, da substncia, de produzir um efeito adverso


PERIGO funo da TOXICIDADE ou seja DETERMINSTICO
A substncia mais perigosa criada pelo homem:
Cl Cl O O Cl Cl

2,3,7,8 -TCDD

mDL estimada para o homem: 0,1g/Kg

A acepo de Fator de Risco ...

riscos ambientais e sade

aumenta durao/ qualidade de vida

Risco toxicolgico: & Levi, 1987 Hodgson


probabilidade de que resulte algum efeito adverso de uma dada exposio a um agente qumico. Pode ser expresso em termos absolutos ou em termos de risco segurana relativo
risco

RISCO funo da EXPOSIO ou seja PROBABILSTICO

Avaliao Toxicolgica
ndices de Toxicidade
DL50: quantidade estimada da substncia, em mg/Kg de peso corpreo, que administrada pela via indicada mata 50% dos animais submetidos ao experimento. (CL50) DE50: dose da substncia que produz determinado efeito em 50% dos animais submetidos ao teste (CE50) DMNL: dose mxima no letal NOAEL: no observed adverse effect level ....

Padres de exposio Se no possvel estabelecer uma condio de segurana aceitvel para o uso de uma substncia, ela no deve ser usada

Avaliao Toxicolgica: base experimental


Os 2 princpios que fundamentam os testes de toxicidade descritiva em animais: 1- Os efeitos produzidos por uma substncia em animais de laboratrio, quando adequadamente qualificados, so aplicveis aos humanos:
fundamento de toda a biologia experimental em relao ao animal, o ser humano cerca de dez vezes mais vulnervel com base no peso e responde de modo similar com base na superfcie corporal Todo carcinognico para o homem o para alguma espcie animal. Porm, nem todo carcinognico para o animal o para o homem.

Avaliao Toxicolgica: base experimental


2- A exposio de animais de experimentao a altas doses de agentes txicos um mtodo vlido e necessrio para descobrir danos possveis para o ser humano.
Altas doses e dificuldades de interpretao - o caso da sacarina no rato e no homem ... Importncia de considerar mecanismos moleculares, bioqumicos e celulares na extrapolao de doses entre espcies

QUANTIFICAO: - Relao dose X efeito - Relao dose X resposta

RELAO EXPOSIO X EFEITO


Depledge et al., 1993, modificado
Sequela

Efeito Manifesto

Morte

doena

Curvel

saudvel

No Compensao Reversvel Irreversvel

Compensao

Homeostase

Exposio

Exposio x Efeito para uma vitamina ou elemento essencial

FREQNCIA DE RESPOSTA %

RESPOSTA CUMULATIVA %

RELAO EXPOSIO X RESPOSTA

16%
x 1dp

84%

RELAO EXPOSIO X RESPOSTA

0,01% 0,13% 2,14% 13,59% 34,13% 34,13% 13,59% 2,14% 5 4

0,13% 0,01% 5 4

~50%

RELAO EXPOSIO X RESPOSTA


Desvios Equivalentes Normal

x - 5 dp = 5 DEN = 0,00% x - 4 dp = 4 DEN = 0,01% x - 3 dp = 3 DEN = 0,14% x - 2 dp = 2 DEN = 2,28% x - 1 dp = 1 DEN = 15,87% x 0 dp = 0 DEN = 50,00% x + 1 dp = 1 DEN = 84,13% x + 2 dp = 2 DEN = 97,72% x + 3 dp = 3 DEN = 99,86% x + 4 dp = 4 DEN = 99,99% x + 5 dp = 5 DEN = 100,00%

DEN

0= 0,00% 1= 0,01% 2= 0,14% 3= 2,28% 4= 15,78% Bliss, 1957 5= 50,00% 6= 84,13% 7= 97,72% +5 8= 99,86% 9= 99,99% 10=100,0%

Probit =Probability units

RELAO EXPOSIO X RESPOSTA

Doses (mg/Kg) escala logartmica

Potncia: posio relativa ao eixo das doses A mais potente que B Eficcia: posio relativa ao eixo das respostas D mais eficaz que C

TESTES DE TOXICIDADE
8TOXICIDADE AGUDA 8TOX. SUB-CRNICA (CURTO e MDIO PRAZO) 8TOX. CRNICA (LONGO PRAZO) 8MUTAGNESE E CARCINOGNESE 8REPRODUO E TERATOGNESE 8EFITOS LOCAIS: PELE E OLHOS 8SENSIBILIZAO CUTNEA 8ECOTOXICIDADE

TESTES DE TOXICIDADE
os testes no so para demonstrar segurana no h um conjunto de testes para toda substncia os testes de toxicidade a serem feitos consideram: o uso pretendido para a substncia efeitos de anlogos estruturais da substncia as exigncias de licenciamento da substncia Algumas Instituies que propem GLP p/ ensaios: EPA Environmental Protection Agency (USA) FDA Food and Drug Administration (USA) OECD Organization for Economic Cooperation and Development

Toxicidade: Protocolo geral


TOXICIDADE Curto Prazo Mdio Prazo Longo Prazo Durao 28 dias 3 meses 12 meses animal rato rato rato sexo ambos ambos Ambos N (por dose) 10 20 40 Peso, consumo de gua e alimento, volume de urina , comportamento e Obs. diria atividade somatomotora, macroscopia ou peridica externa, respirao e circulao, funo renal e heptica Histopatologia completa de rgos e Obs. final tecidos, avaliao bioqumica ASPECTO

Ensaios de Toxicidade
AGUDA:
Objetivo: verificar efeitos de dose nica ou mltipla, em perodo mximo de 24 horas Finalidade: necessidades de classificao de perigo e de rotulagem

MDIO PRAZO
Objetivo: verificar efeitos de exposies repetidas, em perodo no superior a 10% da vida do animal (em geral, 30-90 dias) Finalidade: Informaes sobre toxicidade cumulativa Identificar rgosalvo nas exposies repetidas melhorar previso de dose para toxicidade crnica Permitir a deteco de variedade de efeitos bioqumicos, hematolgicos... NOAEL - no observed adverse effect level

Ensaios de Toxicidade
LONGO PRAZO
Objetivo: estudar efeitos a longo prazo e seus mecanismos Finalidade Melhor estimativa de LOAEL e NOAEL O protocolo pode ser ajustado para observaes em carcinognese, mutagnese e teratognese

ENSAIOS ESPECIAIS:
Carcinognese Irritao e corroso ocular Teratognese

AVALIAO DE RISCO
1958 FDA - Clusula Delaney nveis tolerveis do agente nvel aceitvel de risco National Research Council, 1983
Risk Assessment in the Federal Goverment: Managing the problem (Red Book)

Risco:
probabilidade de ocorrer o efeito

Perigo (hazard):
capacidade, da substncia, de produzir um efeito adverso

Avaliao de risco (risk assessment):


processo pelo qual o perigo, o risco e a exposio so determinados

Gerenciamento de risco (risk management):


ponderar as alternativas e selecionar a ao regulatria mais apropriada, baseado nos resultados da avaliao de risco e nas condies sociais, econmicas e polticas

Avaliao do Risco
Os 4 passos bsicos
1- Identificao do perigo:
caracterizao dos efeitos adversos do agente qumico

2- Avaliao exposio x resposta:


caracterizar a relao entre exposio e as incidncias de efeitos adversos em populaes expostas

3- Avaliao da exposio:
medir ou estimar a intensidade, a freqncia e a durao das exposies

4- Caracterizao do risco:
estimar a incidncia de efeitos sade sob vrias condies de exposio

AVALIAO DE RISCO

PADRES DE EXPOSIO
Representam o produto da deciso do gerenciamento de risco. Padres ou guias de exposio so adotados pelos governos para proteger o pblico de substncias e atividades que podem causar problemas sade. Usualmente so valores numricos para o nvel aceitvel de exposio, atravs de diversos meios (produtos de consumo, gua, ar, ambiente de trabalho...), que devem proteger a populao do efeito adverso

PADRO: NORMA LEGAL GUIA: RECOMENDAO

Estimar o risco, prevenir... AVALIAR A EXPOSIO


Avaliar medir e comparar, portanto, so necessrias referncias apropriadas: PADRES DE EXPOSIO RELAO EXPOSIO X EFEITO RELAO EXPOSIO X RESPOSTA

Para proposio de um Padro de Segurana


necessrio identificar a mxima exposio que no produz efeito adverso

NOAEL
Nvel de Nenhum Efeito Adverso Observvel

Alguns fatores crticos na interao agentes qumicos X organismos Fatores que influenciam a Toxicidade! Fonte agente exposio organismo
gua ar solo alimento - propriedades - forma fsica - agente nico - puro - veiculado: adsorvido, dissolvido, - via de introduo - quantidade (conc.) - durao do contato - freqncia - perodo

efeito

+ fatores sociais espao fsico URA, temperatura...

Imediato - absoro retardado - distribuio - deposio - biotransformao - excreo A susceptibilidade: - espcie e linhagem - idade - raa - gnero e biotipo - cronobiolgicos - estado geral

Padro de Segurana

NOAEL = Fatores de Segurana Fatores de Segurana

Obs: fatores de segurana so tambm chamados de fatores de incerteza

PADRES PARA AS EXPOSIES AOS AGENTES QUMICOS


Os Fatores de Segurana ou de incerteza
1. Origem do conhecimento disponvel sobre NOAEL: O estudo epidemiolgico:
Vantagens evidncia mais convincente sobre o risco estuda a exposio real pode ocorrer interao entre agentes efeito e resposta so observados em humanos expresso de toda gama de susceptibilidade Dificuldades exposio geralmente baixa pequeno nmero de expostos longos perodos de latncia interpretao sujeita a dificuldades iniciar uso e estudar riscos depois?

PADRES PARA AS EXPOSIES AOS AGENTES QUMICOS


Os Fatores de Segurana ou de incerteza
1. Origem do conhecimento disponvel sobre NOAEL: O estudo clnico controlado:
Vantagens exposio bem definida e controlada efeito e resposta so observados em humanos pode estudar sub-populaes pode avaliar efeitos sutis Desvantagens custo e aplicabilidade exposio: baixa concentrao e curta durao limitado a grupos pequenos em geral, inapropriado para grupos susceptveis

PADRES PARA AS EXPOSIES AOS AGENTES QUMICOS


Experimentao animal

PADRES PARA AS EXPOSIES AOS AGENTES QUMICOS


Experimentao animal

VANTAGENS avalia caractersticas do animal e do ambiente exposio manipulvel avalia diversos efeitos e mecanismos

DESVANTAGENS relevncia da resposta para humanos relevncia de controles como alojamento, dieta, etc. para humanos exposio diferente para humanos

Caractersticas dos tipos de estudo


Parmetro considerado Relevncia p/ homem Metodologia cientfica Custo Tempo Reprodutibilidade Esclarecer mec. ao Esclarecer etiologia Peso p/ definir Limites Tipo de estudo experimental clnico epidemiolgico baixa mdia alta bom ruim varivel varivel baixo alto varivel breve varivel boa escassa varivel bom mdio escasso bom varivel escasso varivel baixo alto

PADRES PARA AS EXPOSIES AOS AGENTES QUMICOS


Os Fatores de Segurana ou de incerteza
1. Origem do conhecimento disponvel sobre NOAEL:

Padro de Segurana

NOAEL = Fatores de Segurana

Se o conhecimento obtido em situao de exposio real ou muito prxima da real o fator de segurana diminui Se, ao contrrio, o conhecimento obtido em situao experimental que no representa adequadamente a exposio real, o fator de segurana deve aumentar

PADRES PARA AS EXPOSIES AOS AGENTES QUMICOS


Os Fatores de Segurana ou de incerteza
1. O conhecimento disponvel sobre NOAEL OK 2. Os expostos e a exposio prevista Expostos: susceptibilidade idade, estado de sade, coexposies ... intensidade, freqncia e durao

Exposio:

PADRES PARA AS EXPOSIES AOS AGENTES QUMICOS


Os Fatores de Segurana ou de incerteza
1. O conhecimento disponvel OK 2. Os expostos e a exposio prevista

Padro de Segurana

NOAEL = Fatores de Segurana

Se for possvel haver, entre os expostos, indivduos particularmente susceptveis o fator de segurana aumenta Quanto maior a exposio prevista, maior dever ser o fator de segurana

PADRES PARA AS EXPOSIES AOS AGENTES QUMICOS


Os Fatores de Segurana ou de incerteza
1. o conhecimento disponvel OK 2. Os expostos e a exposio prevista OK 3. a natureza do efeito O efeito de pequena monta: Ex.: irritao neurossensorial leve Os efeitos de grande importncia: Ex.: carcinognese

PADRES PARA AS EXPOSIES AOS AGENTES QUMICOS


Os Fatores de Segurana ou de incerteza
1. o conhecimento disponvel OK 2. Os expostos e a exposio prevista OK 3. a natureza do efeito OK

Padro de Segurana

NOAEL = Fatores de Segurana

Se o possvel efeito irreversvel e/ou muito deletrio, o fator de incerteza dever ser maior que para efeitos reversveis e pouco relevantes

PADRES PARA AS EXPOSIES AOS AGENTES QUMICOS


Os Fatores de Segurana ou de incerteza
1. o conhecimento disponvel OK 2. a exposio prevista OK
% da populao que responde

30

3. a natureza do efeito OK 4. a forma da curva dose-resposta

20

10

0,3x

0,6x

1x

1,3x

1,6x

2,0x Exposio

PADRES PARA AS EXPOSIES AOS AGENTES QUMICOS


Os Fatores de Segurana ou de incerteza
1. o conhecimento disponvel OK 2. a exposio prevista OK 3. a natureza do efeito OK
% da populao que responde
30

4. a forma da curva dose-resposta

20

10

0,3x

0,6x

1x

1,3x

1,6x

2,0x Exposio

PADRES PARA AS EXPOSIES AOS AGENTES QUMICOS


Os Fatores de Segurana ou de incerteza
1. o conhecimento disponvel OK 2. a exposio prevista OK 3. a natureza do efeito OK 4. a forma da curva dose-resposta OK

Padro de Segurana

NOAEL = Fatores de Segurana

Quanto maior a incerteza associada ao NOAEL maior deve ser o fator de segurana !

Fatores de segurana ou de incerteza


Valores geralmente usados: Variabilidade entre espcies Variabilidade interindividual x10 x10

Outros fatores de variabilidade x 1-100

Padro de exposio: Sinopse


dados experimentais dados clnicos dados epidemiolgicos

nvel de no efeito (NOAEL)


fatores de segurana

proposta do padro de exposio

PADRES PARA AS EXPOSIES AOS AGENTES QUMICOS


Padres Operacionais: a norma ou lei
Devem considerar o governo, os expostos, os responsveis pelo risco, as condies econmicas, culturais, sociais e tecnolgicas

Cincia

Responsveis pelo risco Estado

Expostos

Padro de Exposio

Alguns padres para o Pb Inorgnico


AGNCIA CDC - USA ACGIH OSHA - USA BRASIL - NR 7 ACGIH OSHA - USA BRASIL - NR 15 USA - EPA BRASIL Res. CONAMA 357/2005 PADRO 10 g/dL sangue 30 g/dL sangue 50 g/dL sangue 40 g/dL sangue 60 g/dL sangue 50 g/m3 Ar 50 g/m3 Ar 100 g/m Ar 1.5 g/m3 Ar 15 g/L gua 0 g/L gua 30 g/L gua 50g/L gua COMENTRIO nvel de ateno para criana LBE proposto (BEI) deve ser removido da exposio "Valor de Referncia da Normalidade" "IBMP - ndice Biolgico Mximo Permitido" LEO (TLV/TWA) proposto - Pb LEO (TLV-TWA) Limite de Tolerncia - insalubridade mxima Padro Nacional de Qualidade do Ar - USA Nvel de Ao para abastecimento pblico Objetivo para a contaminao mxima abast. urbano s/ tratamento (cl.1 e 2) abast. urbano c/ trat convencional (cl.3)

TOXICOLOGIA OCUPACIONAL
OBJETO DE ESTUDO: os efeitos adversos e os limites de segurana para a exposio humana aos agentes qumicos decorrente do trabalho OBJETIVO FUNDAMENTAL: prevenir efeitos adversos sade do trabalhador: propiciar nveis e condies de exposio que no constituam risco inaceitvel sade ou vida.

LIMITES DE EXPOSIO OCUPACIONAL

LIMITES DE EXPOSIO OCUPACIONAL


NOAEL / Fatores de Segurana o conhecimento disponvel o exposto e a exposio prevista a natureza do efeito a forma da curva dose-resposta

cincia capital trabalho

Estado

LEO

LIMITES DE EXPOSIO OCUPACIONAL Fundamentao:


MAC Maximum Allowable (or Acceptable or Acepted) Concentration
A concentrao da substncia no ar do local de trabalho que, de acordo com o conhecimento disponvel, no causa prejuzo sade dos trabalhadores ou seus descendentes, mesmo aps exposio por toda a vida laboral

Conc. da substncia no ar

50 mg/m

LIMITES DE EXPOSIO OCUPACIONAL: CATEGORIAS E APLICAO


Teto Limite para exposies de curta durao

30

40

MPT

10

20

1
MPT

4
nT n

C 1 T 1 + C 2 T 2 + ...C = n 1T

Tempo (jornada)

8h

LIMITES DE EXPOSIO OCUPACIONAL


LEO-MPT (Mdia Ponderada pelo Tempo): - concentrao mdia ponderada pelo tempo de uma jornada de 8 horas /dia, na semana de trabalho, com limitao de flutuao LEO-T (Teto): - a concentrao que no pode ser excedida em nenhum momento

OS LEO NO DEVEM SER USADOS:


EM AVALIAO E CONTROLE DE RISCO PARA A COMUNIDADE EXPOSTA A POLUIO ATMOSFRICA PARA JORNADAS DE TRABALHO EXTENDIDAS EM EXPOSIES CONTNUAS OU ININTERRUPTAS COMO PROVA OU CONTESTAO DE DOENA OU CONDIO FSICA COMO LINHA DIVISRIA ENTRE EXPOSIO SEGURA E PERIGOSA COMO NDICE DE TOXICIDADE RELATIVA POR PESSOAS NO TREINADAS

LIMITES DE EXPOSIO OCUPACIONAL Quanto custa a proposio de um LEO?


ACGIH (marcas registradas)
American Conference of Governmental Industrial Hygienists

TLV - Threshold Limit Values: referem-se s concentraes da substncia dispersa no ar e representam as condies sob as quais acredita-se que quase todos os trabalhadores podem ser repetidamente expostos, dia aps dia, sem apresentar efeitos adversos sade

RELAO EXPOSIO X EFEITO


Depledge et al., 1993, modificado
incurvel

Efeito Manifesto

Morte

doena

Curvel

saudvel

No Compensao Reversvel Irreversvel

Compensao

Homeostase

Exposio

TWA

ACREDITA-SE

RELAO EXPOSIO X RESPOSTA


Resposta % 0 ....................100

Predio estocstica da resposta

TWA 1 10 20

QUASE TODOS

30 40 Aumento da exposio

CATEGORIAS DE TLVs
TLV-TWA (Time Wheigted Average):
a concentrao mdia ponderada pelo tempo, para uma jornada de trabalho de 8h/dia e 40h/semana, qual quase todos os trabalhadores podem ser expostos repetidamente, dia aps dia, sem apresentarem efeito adverso sua sade

CATEGORIAS DE TLVs
TLV-STEL (Short Term Exposure Limit):
a concentrao qual os trabalhadores podem ficar expostos por um curto perodo de tempo sem sofrer irritao, dano tissular crnico ou irreversvel, ou narcose de grau suficiente para aumentar a probabilidade de acidente, impedir o auto salvamento ou reduzir a eficincia no trabalho, e desde que o TLV-TWA no seja excedido. Definido como TWA para 15 minutos que no pode ser excedido a qualquer tempo, no pode repetir-se por mais de 4 vezes na mesma jornada , e com intervalo mnimo de 60 minutos.

TLV-c (Ceiling):
a concentrao que no deve ser excedida em nenhum momento da jornada de trabalho

NOTAES DOS TLVs


Carcinognese A1: carcinognico humano confirmado
Relao de causa estabelecida em estudo epidemiolgico

A2: carcinognico humano suspeito


Dados obtidos em humanos indicam carcinognese mas no se pode excluir completamente fatores de confuso (dados conflitantes ou insuficientes); ou o agente carcinogncio em animais, em doses, vias de administrao ou por mecanismos que podem ser considerados relevantes para a exposio dos trabalhadores.

NOTAES DOS TLVs


Carcinognese A3: carcinognico animal
O agente carcinognico em animais, em doses relativamente altas e por vias que no so consideradas relevantes para a exposio dos trabalhadores. Estudos epidemiolgicos no confirmam aumento de risco para humanos.

A4: No classificvel como carcinognico


As evidncias experimentais no permitem classificar o agente em uma das outras categorias.

A5: No suspeito como carcinognico humano


Pesquisa epidemiolgica e estudos adequadamente conduzidos permitem considerar que o agente no conduz a risco significativo de cncer em humanos

RELAO EXPOSIO X EFEITO


Depledge et al., 1993, modificado

Efeito Manifesto

incurvel

Morte

doena

Curvel

saudvel

No Compensao Reversvel Irreversvel

LBE

Compensao

Homeostase

Exposio

LEO

LIMITES PARA OS (IBEs)


FUNDAMENTAO 1- Derivao a partir do LEO 2- Relao nvel biolgico x efeitos sade
BEI - Biological Exposure Indice - Cada BEI um ndice da absoro individual de um agente qumico e, em um grupo de trabalhadores, a absoro pode ser diferente por uma variedade de razes. A maioria dos BEIs so baseados na relao direta com o TLV-TWA: a concentrao que pode ser esperada quando a exposio est no TLV. Alguns so diretamente relacionados ao desenvolvimento de um efeito adverso
Fonte: Documentation of BEIs. ACGIH, 2006