Lepra : inmunidad adaptativa

INMUNIDAD MEDIADA POR CLULAS El reconocimiento de antgenos por parte de los linfocitos T es un evento indispensable para el desarrollo de la respuesta inmune especfica. La respuesta inmune celular, se observa: una ausencia total de fenmenos de inmunidad mediada por clulas hacia el M. leprae( lepra lepromatosa) Hasta la lepra tuberculoide, donde estn presentes los fenmenos de inmunidad celular cuyo efecto es moderado; es decir, los linfocitos T de sangre perifrica de estos pacientes proliferan en respuesta al estmulo con el microorganismos intacto y con el extracto soluble de M. Leprae. Los mecanismos de anergia que suceden especficamente en lepra lepromatosa, han sido sujeto a una intensa investigacin en los ltimos 20 aos. Hay mucha discusin Sobre la naturaleza del estado de anergia y su induccin; hay varios modelos que soportan este punto. El modelo ms relevante es el caracterizado por la dicotomaTh1 y Th2, basado en la produccin de perfiles diferentes de citosinas supresoras o protectoras Otro modelo postula la presencia de subpoblaciones de linfocitos T (linfocitos reguladores) que son activadas por eptopes supresores del M. leprae Ms recientemente, se conoce que los linfocitos T pueden presentar apoptosis.
Hay varias condiciones que la inducen: la eliminacin de ciertas citosinas la presencia del receptor de alta afinidad de TNF la tercera forma de induccin de la apoptosis sera la llamada muerte celular inducida por activacin(AICD) La apoptosis ocurre en pacientes con enfermedad de Hansen tanto en bacilares,pero es mucho ms frecuentes en pacientes con alta carga bacilar y en pacientes en presencia de reacciones tipo 2

VA PROTEASOMA-UBIQUITINA Clulas mononucleares provenientes de sangre perifrica (PBMC) tratadas con un inhibidor de proteasoma reducen significativamente la apoptosis mediada por el M. leprae e igualmente hay una disminucin de los niveles de produccin de TNFe IL-10 POBLACIN DE LINFOCITOS T La relacin T CD4+CD3+/ TCD8 es de 1.9 a 1 en lesiones de pacientes tuberculoides Donde las poblaciones de linfocitos T CD4 + estn distribuidas en toda la lesin y las T CD8+ se encuentran en la periferia. En contraste, en las lesiones de pacientes lepromatosos la relacin CD4+ CD3+/CD8+CD3 es de 0.6 a 1 donde los linfocitos T CD8 +CD3+se distribuye dentro de la lesin. CLULAS CITOTXICAS La granzyme B, una proteasa d serina. La granulosina es otra protena antimicrobiana presente en los linfocitos T y estn expresada en pacientes con tuberculosis y lepra. La presencia de granulosina est presente en las lesiones de pacientes con Hansen siendo ms frecuente en biopsia de pacientes con lepra tubertucolie. MACRFAGOS Los mecanismos de defensa frente al macrfago es una de las primeras clulas en captar al M. leprae y en ausencia de un mecanismo efectivo de inmunidad mediada por clulas los bacilos se multiplican dentro de las clulas macrofgicas.

CITOCINAS EN LEPRA

Se basa en los patrones de produccin de citosinas en diversos estados infecciosos. Los linfocitos T que producen interleucina 2 (IL-2) e interfern gamma (IFN ), IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, asociados con la respuesta tipo Th1, aumenta la inmunidad mediada por clulas. Los linfocitos T que producen IL-4, IL-5, IL-10, IL-13,es respuesta Th2 y aumentan la respuesta humoral Th1 y Th2 provienen de un precursor comn, los linfocitos Th0, estas clulas no estn diferenciadas y secretan ambas citosinas tipo Th1 y Th2. Una tercera subpoblacin de linfocitos T CD4+ CD3+ (Th3), poblacin supresora o reguladora de la inmunidad mediada por clulas, puede ser activada en la forma de lepra lepromatosa en la presencia de grandes cantidades de IL-4, induciendo la produccin de TGF 1 FACTOR ALFA DE NECROSIS TUMORAL Y INTERFERN GAMMA (TNF_ Y IFN) El TNF es una citosina liberada por monocitos, macrfagos, clulas NK, mastocitos y neutrfilos (PMN) en respuesta a infeccin, Sin embargo, una elevada liberacin en pacientes con estado reaccional tipo ENL indica que el TNF pueda mediar efectos inmunopatolgicos as cmo fiebre y dao a Tejido La evidencia de receptores TNF soluble presentes en el suero de los pacientes con lepra podra indicar la presencia de un mecanismo regulatorio para modular la actividad excesiva de TNF alcanzado en respuesta al dao severo infeccin. Se ha encontrado un elevado nmero de receptores tipo I de factor de necrosis Tumoral soluble (sTNF-RI) en pacientes con lepra lepromatosa en estado reaccional tipo 2, a diferencia de los receptores tipo II (sTNF-RII); los cuales se hallaron incrementados en pacientes con la forma tuberculoide. El IFN es bien conocido por su habilidad de aumentar la produccin de intermediarios reactivos de oxgeno y de nitrgeno por parte del macrfago, estimulando a dicha clula y por consiguiente restringiendo la proliferacin de las micobacterias u otros patgenos intracelulares En este sentido ciertos antgenos micobacterianos tanto de la pared celular cmo del citosol inducen una buena respuesta De IFN Ojo: TH1: Lepra tuberculoide TH2: Lepra lepromatosa

La inmunidad adaptativa en tuberculosis

Es generada cuando los linfocitos T CD4+ reconocen antgenos de M. tuberculosis presentados por los M Estos antgenos provienen del fagosoma, el cual constituye el hbitat preferido de la micobacterias al mismo tiempo que tienen fcil acceso a la va de las molculas MHC II, de manera que pueden ser acoplados y presentados a los linfocitos T CD4+ Como resultado de esto, los linfocitosTCD4+ son activados y empiezan a producir IFN una citosina de gran importancia por su capacidad de incrementar la funcin microbicida de los M La IL-1 producida por M promueve la produccin de IL-2 y la expresin del receptor para IL-2 (IL-2R) T CD8+ reconocen antgenos micobacterianos en el contexto Y , tienen funciones citotxicas sobre las clulas infectadas a travs de un mecanismo dependiente de grnulos conllevando esto a la

Activacin del linfocito, la produccin de IFN La sntesis y produccin de grnulos que son secretados al espacio intercelular y que, posteriormente, entran a la clula infectada para ejercer su accin citoltica CD1 podra tambin presentar antgeno a las clulas T CD4+ Este estudio ofreci la primera evidencia de una respuesta de memoria de las clulas T a un antgeno CD1-restringido en sujetos PPD+ Las funciones efectoras de clulas CD8+ CD1-restringidas incluyeron la produccin de IFN y actividad citotxicas. Las clulas T CD8+, han mostrado ser protectoras en contra de M. tuberculosis en el ratn. Los datos obtenidos por experimentacin sugieren que el modo primario de accin de estas clulas es la secrecin de citosinas, ms que una actividad ltica directa de las clulas CD8+.

Citosinas
Esta basado en una respuesta TH1 La produccin de IL-12 es inducida (despus de la fagocitosis de M. tuberculosis), por los M y clulas dendrticas, las cuales inducen el desarrollo de una respuesta TH1 con produccin de IFN El IFNes clave en el control de la infeccin por M. tuberculosis. Esta citosina es producida por las clulas CD4+ y CD8+ durante la infeccin tuberculosa y por las clulas citocidas naturales (NK). La diseminacin es consecuencia de una falla en la formacin de granuloma, debido a que no hay produccin de las citosinas (principalmente del TNF) y quimiocinas involucradas en este proceso. Si no hay IFNes el crecimiento sin control. M. tuberculosis, es un potente inductor de IL-12 y debido a que la produccin de IFNes dependiente de IL-12, la respuesta del IFN es detectada siempre en huspedes El TNFse requiere para generar la respuesta granulomatosa y para una inmunidad mediada por clulas efectiva. Sin embargo, en grandes cantidades, puede producirfiebre, prdida de peso, debilidad muscular y necrosis en los pulmones La eliminacin intracelular de M. tuberculosis est mediada por la produccin de NO inducida por el TNF sin esta induccin M. tuberculosis crece sin control. La Interleuquina 10 (IL-10) es generalmente considerada una citosina antinflamatoria, la cual es producida por M y clulas T durante la infeccin por M. tuberculosis. Posee propiedades desactivantes de M incluyendo la alteracin de la produccin de IL-12, la cual a su vez disminuye la produccin de IFN por las clulas T . Los M de pacientes tuberculosos son supresores de la proliferacin de las clulasT in vitro, y la inhibicin de IL-10 revierte parcialmente esta supresin . La IL-10 inhibe directamente las respuestas de los linfocitos T CD4+, as como tambin la presentacin de antgenos por las clulas presentadoras infectadas con micobacterias. La Interleuquina 6 (IL-6) tiene un papel de supresin de la respuesta de las clulas T frente a Micobacterias. TGF-est presente en las lesiones granulomatosas y es producida por monocitos despus de la estimulacin con M. tuberculosis y adems inhibe la respuesta de clulas T a M. tuberculosis tambin participa en la desactivacin del M al inhibir la produccin de NOS2 inducida por IFN .