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Antifngicos:

Agentes antifngicos sistmicos para tratamento das infeces sistmicas: Anfotericina B:

- Qumica: um macroldeo; quase insolvel em gua, sendo portanto, preparada em suspenso coloidal de anfotericina B; - Farmacocintica: pouco absorvida pelo trato gastrointestinal, portanto quando administrada por via oral s eficaz contra fungos existentes na luz do trato gastrointestinal, no sendo eficaz no tratamento de doenas sistmicas. Quando administrada via intravenosa apresentar uma biodisponibilidade de 90%. Para o tratamento de meningites fngicas a via utilizada a intratecal. A meia vida de 15 dias. - Mecanismo de ao: ir se ligar ao ergosterol da membrana celular dos fungos, alterando a sua permeabilidade porque forma poros na membrana. O poro ir permitir o extravasamento de ons e macromolculas intracelulares, levando a morte celular. Ocorre resistncia a anfotericina B se houver comprometimento na ligao ao ergosterol, seja atravs de uma diminuio da concentrao de ergosterol da membrana ou modificao da molcula-alvo de esterol de modo a reduzir a sua afinidade pelo frmaco. - Efeitos adversos: 1- Toxicidade relacionada a infuso: provoca febre, calafrios, tremores, cefalia, espasmos musculares, vomito e hipotenso, pode ser aliviada ao diminuir a dose diria ou ao se diminuir a velocidade de infuso. 2- Toxicidade mais lenta: comprometimento renal. - Atividade antifngica: o agente antifngico com maior espectro de ao. Possui atividade contra por exemplo cndida, contra microorganismos responsveis por micoses endmicas... - Usos clnicos: o frmaco de escolha para todas as infeces micticas potencialmente fatais. Com freqncia utilizada como esquema inicial de induo contra as patologias fungicas, sendo posteriormente substituda pelos azis para tratamento crnico ou preveno de recidivas. Flucitosina:

- Farmacocintica: por via oral o frmaco bem absorvido, cerca de 90%, liga-se pouco as protenas. Tem meia vida de 3 a 4 h. eliminada por filtrado glomerular, em caso de comprometimento renal, os nveis do frmaco ficam bem elevados, podendo resultar em toxicidade. - Mecanismo de ao: as clulas humanas so incapazes de converter o frmaco original em seus metablitos ativos. Apresenta sinergismo com a anfotericina B(tem uma maior penetrao da flucitosina nas membranas danificadas pela anfotericina) e com os azis. Monoterapia com flucitocina gera resistncia ao frmaco. - Efeitos adversos: 1- A flora intestinal pode metabolizar o frmaco. 2- Toxicidade da medula, gerando anemia, leucopenia e trombocitopenia. 3- Alterao das enzimas hepticas. 4- Pequena janela teraputica. - Usos clnicos: limita-se a algumas espcies de cndida, fungos dematiceos e Cryptococcus neoformans. No utilizada em monoterapia, devido as comprovaes de sinergismo com outros frmacos e ao desenvolvimento de resistncias secundarias.

Azis:

- So relativamente atxicos. - imidazis: cetoconazol, miconazol e o clotrimazol. - triazis: itraconazol e o fluconazol. - Mecanismo de ao: diminui a sntese de ergosterol atravs da inibio das enzimas fungicas do citocromo P450. A sua especificidade se d porque os azis tem maior afinidade pelas enzimas do citocromo P450 dos fungos do que pela enzimas dos seres humanos. Os imidazis tem uma menor especificidade do que os triazois, por isso apresenta maiores efeitos colaterais e maior interao medicamentosa. O uso desses agentes para profilaxia e terapia tem indicado um grande aparecimento de resistncias. - Usos clnicos: tem um espectro de ao muito ampla, sendo eficazes at contra microorganismos que so resistentes a anfotericina. - Efeitos adversos: 1- Distrbio gastrointestinal (relativamente irrelevante). 2- Hepatite (muito raramente). - Interao farmacolgica: por afetarem em um certo grau as enzimas P450 dos mamferos, ficam sujeitas as interaes farmacolgicas. 1- Cetoconazol: - so menos seletivos para o citocromo P450 fungico do que os azis mais freqentes; - a inibio da citocromo P450 em humanos ir interferir na biossintese de hormnios esterides supra-renais e gonadais, produzindo ginecomastia, infertilidade e irregularidades mestruais - a interao com enzimas do citocromo P 450 pode afetar o metabolismo de outros frmacos, gerando toxicidade. - o uso de bloqueadores H2 podem influenciar nos nveis sanguineos de cetoconazol. - o uso clinico tem sido limitado, devido as efeitos adversos. - disponvel em uma formulao oral e melhor absorvido em pH gstrico baixo. 2- Itraconazol: - disponvel na formulao oral. - Sua absoro aumentada pela presena de alimentos e pelo pH gstrico baixo. - tem uma menor biodisponibilidade quando administrado com rifamicinas. - o azol mais potente, porm sua eficcia diminuda devido a sua baixa biodisponibilidade. 3- Fluconazol: - tem boa hidrossolubilidade. - penetra no liquido cefalo-raquidiano. - Pode ser administrado por via IV. - tem boa biodisponibilidade oral. - tem uma baixa interao medicamentosa, porque tem baixo efeito sobre as enzima microssomiais hepticas. - o azol de escolha no tratamento e na profilaxia secundaria da meningite criptococica.. Agentes antifngicos sistmicos para infeces mucocutneas: Griseofulvina:

- insolvel. - usado no tratamento sistmico da dermatofitose. - tem uma melhor absoro quando administrado com alimentos gordurosos. - o frmaco se deposita na pele recm-formada, se ligando a ceratina protegendo-a de nova infeco. - o seu uso freqente e seguido por recidivas. - efeitos adversos: sndrome alrgica, muito semelhante a doena do soro, hepatite e em interao medicamentosa com varfarina e fenobarbital. Terbinafina:

- disponvel na formulao oral. - utilizada no tratamento de dermatofitose, especialmente a onicomicose. - fungicida. - interfere na biossistese do ergosterol inibindo a enzima fungica esterol esqualeno epoxidase, fazendo com que haja o acumulo de esterol esqualeno, que txico pra ao microorganismo. - efeitos adversos: distrbios gatrointestinais e cefalia. - no apresenta interaes farmacolgicas significativa. Terapia antifngica tpica: Nistatina:

- um macrolideo muito semelhante a anfotericina B, que possui o mesmo mecanismo de ao atravs da formao de poros. - muito txico via parenteral, por isso que administrado topicamente. - no absorvida em grau significativo pela pele, mucosas ou trato gastro-intestinal. - mais comumente utilizada para infeces locais por cndida. Afta orofarngea, candidiase vaginal, intertriginosas por cndida. Azis tpicos:

- os mais comuns so: clotimazol e miconazol. - utilizado no tratamento de cndida vulvovaginal. - utilizado como alternativa no tratamento de candidiase oral, j que a nistatina tem um gosto desagradvel. - na forma de creme utilizadocontra infeces por dermatfitos, incluindo tinha do corpo, tinha inguinal e tinha do p. - a absoro insignificativa. - efeitos adversos raros. Alilaminas tpicas:

- a terbinafina e naftifinasao alilaminas disponveis na forma de cremes tpicos. - so eficazes na tinha inguinal e tinha do corpo.