Antibiticos en Gastroenterologa

*Dr. Alberto Zolezzi

Resumen En gastroenterologa los antibiticos son ampliamente usados en el tratamiento de infecciones y como profilaxis antes de procedimientos gastrointestinales. Es importante conocer las caractersticas de cada antibitico para prescribir el mis indicado y con los menores efectos adversos en el paciente. Se describe los efectos adversos gastrointestinales ms frecuentes que producen ciertos antibiticos. PALABRAS CLAVE: Antibiticos, infecciones, tubo digestivo, procedimientos gastrointestinales, profilaxis . Summary In gastroenterology, the antibiotics are widely used for the treatment of gastrointestinal infections and also as prophylaxis for gastrointestinal procedures. There fore, it is very important to know the characteristics of each and every antibiotic to use the most effective with the least adverse effects. This review gives a brief summary mentioning the most frequent adverse effects produced by antibiotics in the gastrointestinal tract. KEY WORDS: Antibiotics, Infection, Gastrointestinal Tract, Gastrointestinal Procedures, Prophylaxis. Introduccin El uso de los antibiticos en gastroenterologa est dirigido a 3 tipos de cuadros; clnicos 1) Infecciones gastrointestinales tpicas 2) Enfermedades gastrointestinales en donde un agente infeccioso puede ser un factor, pero no el causante principal. 3) Uso profilctico de antibiticos en procedimientos gastrointestinales. Las infecciones gastrointestinales tpicas son las diarreas de origen bacteriano (shigelosis, colera y C. difficile), infecciones intraabdominales, diverticulitis, peritonitis bacteriana espontnea, colangitis, etc. Los problemas gastrointestinales en los que un microorganismo es un factor en el cuadro clnico, corresponden a Enfermedad inflamatoria intestinal, Esprue tropical, enfermedad de Whipple y ltimamente ha surgido el Helicobacter pylori implicado en la persistencia y recurrencias de la lcera pptica . El tratamiento antibitico preventivo est indicado en procedimientos digestivos; con riesgos de promover bacteremias y cuadros infecciosos, as como en pacientes

con enfermedades de riesgo para contraer infecciones; como en problemas valvulares, estados de inmunodeficiencia y en cirroticos con ascitis. Aspectos a considerar para seleccionar los antibiticos (1) 1. 2. 3. 4. Identificar el organismo infectante y su susceptibilidad antibitica Ubicar la localizacin anatmica de la infeccin Conocer el espectro antimicrobiano de la droga Conocer su farmacocintica

Otros aspectos a tener en cuenta son: *Resistencia antimicrobiana *Interacciones con otros medicamentos; *Toxicidad, y *Costo. Las caractersticas de dosificacin, forma de toma y tiempo de tratamiento, han sido ya desarrollados en otros captulos; de este suplemento, por lo que nos remitiremos a hacer una breve descripcin de los antibiticos agrupados; en familias, indicando su mecanismo de accin ms importante en infecciones gastrointestinales, las reacciones adversas e interacciones ms importantes. 1. Antibiticos y sus usos en gastroenterologa Las penicilinas GRUPOS 1. Las penicilinas naturales (Penicilina G y Penicilina V) 2. Las aminopenicilinas (Ampicilina y Amoxicilina) 3. Penicilinas de espectro extendidos; (Ticarcilina, Mezlocilina Piperacilina) Mecanismo de accin Se unen e inhiben enzimas de la membrana celular bacteriana (carbaxipeptidasas, endopeptidasas y transpeptidasas); importantes en la sntesis de la pared de la bacteria y en la divisin celular, tienen accin bactericida(2). Mecanismo de resistencia bacteriana a la penicilina El ms importante es - La produccin bacteriana de enzimas contra el anillo lactmico - Otro mecanismo es la inhibicin de la capacidad de penetracin de la penicilina a la pared bacteriana. - Disminucin de la afinidad de la penicilina a las enzimas de la membrana bacteriana. Efectos adversos

La hipersensibilidad es relativamente comn (hasta un 3% de casos), la anafilaxis, un grado severo de hipersensibilidad con riesgo de la vida, puede ocurrir entre 0.004 a 0.015% de los casos (3). Las personas sensibles a la penicilina pueden serlo a otros compuestos; -lactmicos, incluyendo cefalosporinas e imipenen, pero no hacen reacci6n cruzada con el aztreonam(4). Molestias gastrointestinales ocurren con el uso oral o parenteral de penicilinas; pero es ms frecuente por va oral. Es ms frecuente con la ampicilina en que ocurre diarrea en 5 a 20% de los pacientes tratados(5). No se sabe si su accin es por irritacin local o por modificar la microflora intestinal. Colitis seudo membranosa asociada a ampicilina se puede apreciar en 0.3% a 0.5% de los casos(6). Otras molestias gastrointestinales asociadas a las penicilinas son: Nuseas Moniliasis gastrointestinal Anorexia Dolor epigstrico y Glositis Muy raro es la presentacin de disfuncin heptica. Interacciones medicamentosas Accin sinrgica con aminoglicsidos; Accin antagnica con Cloranfenicol y Tetraciclina El uso de AINES parece aumentar la vida media de la penicilina. El uso de ampicilina en mujeres que toman anticonceptivos puede disminuir la eficacia de estos. El uso de penicilinas en infecciones gastrointestinales 1. LAS PENICILINAS NATURALES. Tienen un uso muy limitado en problemas gastrointestinales. Su uso es recomendado, en casos de actinomicosis abdominal, enfermedad de Whipple e infecciones por clostridium diferentes al C. difficile. 2. LAS AMINOPENICILINAS. Sus 2 agentes ms importantes son la ampicilina y la amoxicilina. Estn indicados en infecciones entricas por shiguela y salmonella, en la fiebre tifoidea y paratifoidea. Su uso esta limitado por los porcentajes elevados de resistencia de estos; patgenos. Son tambin efectivos, usados en combinacin con otros frmacos, contra el helicobacter pylori (sin reportes de resistencia; como los mencionados lneas arriba). Tambin se usan en combinacin, en el tratamiento de infeciones del tracto biliar y otros procesos pigenos intraabdominales. Al referirnos posteriormente a profilaxis antibitica, mencionaremos; la utilidad del uso de las aminopenicilinas en ciertos procedimientos gastrointestinales. Como datos farmacolgicos a considerar es de notar la diferencia de la absorcin oral de la amoxicilina respecto a la ampicilina (ver Tabla 1)(2). Saber que la diarrea no afecta significativamente el proceso de absorcin de las aminopenicilinas. Las aminopenicilinas alcanzan concentraciones teraputicas en el liquido asctico y en la

bilis alcanza hasta 30 veces la concentracin srica (siempre que no haya obstruccin biliar).

TABLA 1 ASPECTOS FARMACOCINTICOS DE PENICILINAS USADAS EN GASTROENTEROLOGA MEDICAMENTO Penicilina G Penicilina V Ampicilina VA ABSORCIN METABOLISMO RECUPERACIN ADM % % ORINA E.V Or. E.V. Or. Amixicilina Ticarcilina Piperacilina Mezlocilina Or. E.V. E.V. E.V. 40 75-90 10 10-15 <10 60 20 55 10 60-90 29-37 90 40-45 50-70 75-85 60-80 45-70 + + +++* +++* EXCRESIN BILIAR % + + +

* Hasta 25% de la excresin total

3. PENICILINAS DE EXPECTRO EXTENDIDO. Existen tres compuestos en esta categoria: Ticarcillina, mezlocillina y piperacilina, que tienen utilidad en el tratamiento de infecciones gastrointestinales. Su uso primario es en el tratamiento de infecciones pigenas abdominales serias, en las que organismos gram-negativos estn comprometidos. Estos agentes son de prescripcin parenteral; son activos contra cocos aerbicos gram positivos como otras penicilinas, pero son ms activos contra enterobacteriaceas y pseudomona aeroginosas. Es interesante hacer notar que la piperacilina y la mezlocilina alcanzan en bilis concentraciones (en ausencia de obstruccin) 5 a 300 veces mayores que las concentraciones sricas. Las cefalosporinas Las cefalosporinas son antibiticos con cierta afinidad a las penicilinas, con mecanismo de accin antibitica similar a ellas; es decir, actan inhibiendo la sntesis de la pared celular bacteriana al actuar contra enzimas de esta pared. Los mecanismos de resistencia son similares. Las reacciones que provocan las cefalosporinas son raras; siendo importante las reacciones de hipersensibilidad que pueden ocurrir hasta en 5% de los pacientes que las toman. El efecto colateral ms frecuente de las cefalosporinas, en relacin a las penicilinas, es la presencia de trastornos de la coagulacin dependientes de alteracin en el manejo de la vitamina K. Las cefalosporinas asociadas a aminoglicsidos pueden aumentar su nefrotoxicidad (7). LAS CEFALOSPONINAS DE PRIMERA GENERACIN (Cefalotina, Cefazolina, Cefradina y Cefapirino). Tienen un uso limitado en infecciones gastrointestinales por

su espectro de actividad. Se usan extensamente en profilaxis en ciruga y en combinacin para el tratamiento de infecciones del tracto biliar. LAS CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACIN(Cefoxitina,Cefotetan y Cefmetazol). Tienen un espectro mayor de cobertura de aerobios gram-negativos y son activos contra anaerobios, en particular B. fragilis. LAS CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACIN(Cefotaxime, Ceftriaxona, Cefoperazona, Ceftizoxime y Ceftazidime). Poseen una cobertura superior sobre gram negativos que las cefalosporinas de generaciones previas. No son activos contra enterococos. El ceftazidime es activo contra P. aeruginosa. Son activos contra anaerobios gram positivos y bacteroides, pero los expertos prefieren otros agentes para su tratamiento. Las cefalosporinas tambin alcanzan altas concentraciones en bilis, en especial la ceftriaxona. Otros antibiticos - lactmicos 1. IMIPENEM/CILASTATINA El imipenem es un antibitico del tipo de los carbapenemos, til en el tratamiento de infecciones bacterianas pigenas mixtas como ocurren en perforaciones y abscesos abdominales. Es el agente de eleccin en infecciones severas a campylobacter fetus, se combina con la cilastatina (un inhibidor de la dehidropeptidasa renal) para retardar su eliminacin renal. El imipenem es resistente a muchas lactamasas bacterianas, pero si es hidrolizada por la lactamasa del B. fragilis. Tiene un espectro muy amplio, abarca a casi todos los cocos gram positivos, enterococos en algn grado, la mayora de enterobacterias (incluyendo P. aeruginosa) y anaerobios clnicamente importantes, excluyendo C. difficile. Su uso es parenteral, llega en buenas concentraciones a todos los tejidos, excepto duodeno, ileon y bilis. Alergias al imipenem ocurren en un 2.4% de pacientes. Puede haber convulsiones relacionadas al imipenem. 2. AZTREONAM Es un antibitico -lactmico monocclico con espectro de actividad ms estrecho. Se utiliza en infecciones gastrointestinales severas en la que la causa son bacilos gram negativos aerbicos. No afecta significativamente la microflora intestinal. No se absorve por va oral, su uso es parenteral. Su efectividad abarca salmonella, shiguella, aeromonas y plesiomonas, y P. aeruginosas. Acta como otros agentes -lactmicos inhibiendo la formacin de la pared bacteriana. Su uso es muy seguro con pocos efectos indeseables. No parece ocurrir hipersensibilidad cruzada, con las penicilinas. No se requiere reajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Inhibidores de las (signo)- lactamasas Hay 3 inhibidores disponibles de las -lactamasas que se usan en combinacin con antibiticos para contrarrestar la accin de ellas. Esos son el cido clavulnico, el sulbactam y el tazobactam.

El cido clavulnico se usa en combinacin con amoxicilina o ticarcilina, en proporciones amoxicilina/ cido clavulnico 1: 1 y ticarcilina/cido clavulnico 30: 1. Extiende la actividad de la amoxicilina a muchos aerobics gram negativos normalmente resistentes a la amoxicilina y al B. fragilis. La ticarcilina asociada extiende su actividad a enterobacteriaceas que eran resistentes a la ticarcilina sola. En ocasiones, nusea y diarrea se relacionan al uso de cido clavulnico. El sulbactam se combina con la ampicilina, en una proporcin ampicilina/sulbactam 2:1. Extiende la actividad de la ampicilina en forma similar a la que hace el cido, clavulnico con la amoxicilina. Est casi libre de efectos indeseables. Penetra en escasa proporcin a la bilis. El ltimo inhibidor de las -lactamasas es el tazobactam. Se combina con la piperacilina extendiendo su espectro contra los organismos productores de lactamasas. Los aminoglucsidos Son un grupo de antibiticos que tienen gran utilidad en el tratamiento de infecciones gastrointestinales severas causadas por bacilos gram negativos. Se usan con ms frecuencia la gentamicina y la amikacina, menos frecuentemente, la tobramicina, la netilmicina y la kanamicina. La estreptomicina es til en la terapia de la enfermedad de Whipple y, por supuesto, en la tuberculosis. Su uso en el tratamiento de la encefalopata heptica es totalmente emprico, sin demostracin de accin superior a medidas generales contra la encefalopata heptica crnica. La neomicina se utiliza rara vez. En nuestro medio no hay en forma simple. Su uso es principalmente para preparacin prequirrgica del intestino. Finalmente, la paromicina es un aminoglicsido que es efectivo por va oral contra ameba, balantidium y ltimamente hay reportes de su posible utilidad en infecciones por criptosporidium en pacientes con SIDA. Los aminoglicsidos son antibiticos bactericidas que probablemente inhiben la sntesis proteica bacteriana, al interactuar con la unidad ribosomal 30S 50S. Existe 16 ms mecanismos de accin no conocidas. No es raro que haya resistencia bacteriana a los aminoglicsidos. Esta es por: 1. Inactivacin enzimtica de la bacteria (es mediada por plsmidos). 2. Alteracin del lugar de unin del ribosoma; y 3. Baja captacin del antibiticos por la bacteria resistente. Los efectos adversos de los aminoglicsidos son conocidos. La presencia de ototoxicidad puede ser tan alta como el 25% de los casos. Tendrn mayor riesgo los pacientes febriles, bactermicos y con disfuncin heptica (hipokalemia). La nefrotoxicidad de los aminoglicsidos ocurren en un 8% a 26% de los pacientes que los reciben, en especial si son ancianos, mujeres y si sufren de enfermedad heptica; que estn hipotensos y/o estn recibiendo alguna sustancia nefrotxica (8).

Hay reportes de colitis pseudo membranosa en casos de forma oral de aminoglicsidos. Las quinolonas Representan un auxilio importante en el tratamiento de infecciones gastrointestinales. Su mecanismo de accin es el de inhibir la subunidad A topoisomerasa del DNA viral. Es bactericida(9) Existe resistencia bacteriana, a las quinolonas cuando hay mutaciones cromosmicas de la topoisomerasa (DNA girasa) viral o cuando la membrana bacteriana, se hace permeable a la quinolona. La resistencia microbiana, a las quinolonas es en general cruzada, es decir afecta a todas. Las quinolonas con mayor informacin clnica sobre su actividad en infecciones gastrointestinales son la ciprofloxacina, la ofloxacina y la norfloxacina. Su accin es sobre la mayora de patgenos entricos, destacando su accin sobre Salmonella, Shigella, E. coli, Y. enterocolitica, especies de vibrio, C. jejuni y P. aeruginosa. Son activos in vitro contra el H. pylori, pero su accin en vivo es muy pobre. La mayora de bacterias anaerobias, incluyendo C. difficile y B. fragilis, son resistentes a las quinolonas. Por va oral su absorcin es variable, de 30% con norfloxacina al 95% con el ofloxacino. Los mejores niveles sricos y tisulares se logran con ofloxacina y ciprofloxacino. Por va paenteral las quinolonas son una terapia alternativa en infecciones pigenas intraabdominales severas producidas por bacterias aerbicas gram-negativas. Muchas de las bacterias resistentes a aminoglicsidos y (signo)-lactmicos son sensibles a las quinolonas. La ciprofloxacina y ofloxacina son tambin efectivos en el tratamiento y erradicacin de la S. typhi. Las quinolonas provocan pocos efectos adversos siendo los ms comunes los gastrointestinales (1 a 7% pacientes) e incluyen nusea, vmito, diarrea y anorexia. Insomnio, somnolencia, intranquilidad y agitacin se han observado en 1 a 2% de los pacientes. Rash y otras reacciones alrgicas se documentan en 0.6% a 2.4% de los pacientes (10). Clindamicina Es una lincosamina usada para el control de infecciones intraabdominales severas por perforacin o formacin de abscesos. Es un antibitico con actividad sobre bacterias aerbicas gram positivos, bacterias anaerbicas y microaerofilicos. Los bacilos aerbicos gram negativos, son resistentes. Es un agente bacteriosttico que se une a la sub unidad ribosomal 50S de las bacterias. El mecanismo de resistencia es debido a que el lugar de unin ribosomal est alterado (11). La clindamicina se puede dar sin problemas por va oral, intramuscular o endovenosa. Por va oral se absorve el 90%. El alimento no afecta su absorcin. La

clindamicina se caracteriza por su magnifica difusin a tejidos y penetra tambin abscesos. Se puede reducir la dosis en pacientes con insuficiencia heptica o renal. De lejos, su efecto adverso ms importate es la diarrea asociado a antibiticos y colitis seudomembranosa. Rash drmico, eosinofilia, fiebre a medicamentos y neutropenia, son otros efectos adversos que se ven con la clindamicina. Como regla general, cualquier caso de diarrea concomitante al uso de clindamicina hay que considerarla responsabilidad del antibitico y amerita buscar la presencia de C. difficile. Hay que tener especial precaucin del uso de clindamicina con bloqueadores neuromusculares pues sinergiza el efecto de estos. Metronidazol Es un antibitico muy usado en infecciones gastrointestinales. Adems de tener excelente actividad contra bacterias anaerobias, es activo contra Giardia lamblia y Entamoeba hystolitica. Es particularmente til en infecciones pigenas intraabdominales con componentes anaerobios. Es efectivo en el tratamiento de la colitis asociado a antibiticos, en el tratamiento de infecciones por H. pylori, se le ha usado en el tratamiento del sndrome de sobrecrecimiento bacteriano intestinal y en la enfermedad de Crohn. Finalmente se utiliza como profilaxis perioperatoria en ciruga de colon (12). El mecanismo como acta es por medio de la captacin y reduccin por la bacteria del grupo 5' Nitro de la molcula de nitronidazol. Este producto reducido parece ser citotxico, interactuando con el DNA y otras macromolculas bacterianas. Los anaerobios hacen poca resistencia al metronidazol. En algunos casos de resistencia sta se ha relacionado a la poca captacin microbiana de la droga junto a una baja reduccin a intermediarios reactivos. Su actividad abarca bacteroides, fusobacterias, clostridium, veillonella, peptococcus y pectostreptococcos. Es moderadamente activo contra C. fetus y H. pylori, pudiendo desarrollarse resistencia del H. pylori durante el curso del tratamiento (13); los microorganismos aerbicos son usualmente resistentes. Se puede dar por va oral o intravenoso. Por va oral su absorcin es completa y no se afecta por el alimento. Llega en niveles teraputicos a la bilis y se difunde en cavidades abcedadas, inclusive hepticas, tanto por va oral como parenteral, alcanza niveles teraputicos en heces en pacientes con C. difficile. Los efectos indeseables del metronidazol son usualmente digestivos e incluyen alteracin del gusto (sabor metlico), nusea, disconfort epigstrico y anorexia. Si bien hay reportes de colitis seudomembranosa con el uso del metronidazol, esto es muy raro por la excelente actividad de ste sobre el C. difficile. Otros problemas reportados son rash, fiebre, encefalopata, convulsiones, neuropata perifrica, ginecomastia, pancreatitis y neutropenia reversible. Si bien hay estudios que el metronidazol causa tumores en roedores, no hay evidencia de carcinogenicidad ni teratogenicidad en humanos. Pero es mejor no usarlo, durante el primer trimestre del embarazo. Es conocido, su interaccin con el alcohol, por lo que no se debe tomar en forma simultnea. Igualmente hay que evitar el uso de metronidazol junto a warfarina, litio, fenobarbital y cimetidina, pues modifica su farmacocintica. Cloranfenicol

Es un antibitico de amplio espectro con accin en salmonelosis invasivas y fiebre tifoidea. Usado en combinacin a otros antibiticos se le utiliza en el tratamiento de infecciones intraabdominales pigenas mixtas severas. Acta inhibiendo la sntesis bacteriana de protenas al unirse al ribosoma S50 de las bacterias susceptibles. Es bacteriosttico (14). Las bacterias pueden desarrollar resistencia por: a) Impermeabilidad de la droga . b) Produccin de una enzima acetil transferasa que inactiva al cloranfenicol. Este ltimo mecanismo, es mediado por plsmidos y ocurre en bacterias entricas. Acta sobre gram positivos, gram negativos y anaerobios, incluyendo B. Frgilis. Los enterobacter y P. aeruginosa, son usualmente resistentes. Se puede administrar oral o parenteralmente. Si se da por va oral se absorve en un 80%. En los abscesos se encuentra en un 10 a 20% de los niveles sricos. Slo 2 a 3% de cloranfenicol se excreta en la bilis. El problema de la supresin de la mdula sea es el efecto indeseable ms temido del cloranfenicol. Otras molestias incluyen neuritis ptica, delirio, depresin y neuritis perifrica. Molestias digestivas ocurren pero son poco comunes. Las tetraciclinas Las diferentes tetraciclinas se pueden dividir principalmente por su tiempo de accin (Tabla 2). Son muy activos contra el vibrio cholera y otros vibrios. Son alternativas aceptables en el tratamiento de actinomicosis, gastroenteritis por Y. enterocolitica y C. jejuni, enfermedad de Whipple, Sprue Tropical y se usan en combinacin en el tratamiento del H. pylori. Son tiles en sndromes de incremento bacteriano y esterilizacin perioperatorio del Intestino. Son usados en el tratamiento de infecciones parasitarias como la amebiasis intestinal invasiva e infecciones causadas por Balantidium coli y Dientamoeba fragilis. Su mecanismo de accin se basa en la captacin bacteriana del antibitico y su ligazn (reversible) con la unidad ribosomal 30S para inhibir la sntesis proteica(15). La resistencia a las tetraciclinas implica la falta de acumulacin del antibitico intracelular y es mediado por plsmidos. La resistencia a una tetraciclina implica la resistencia a todas las tetraciclinas. Todas las tetraciclinas se absorven en el intestino delgado proximal. El alimento disminuye la absorcin de las sustancias de accin corta e intermedio. La presencia de acloridia no modifica su absorcin. La penetracin a tejidos es mejor con doxicilina y minociclina que son ms liposolubles. Alcanzan buena concentracin en bilis (10 a 25 veces los niveles sricos). Las tetraciclinas tienen efectos adversos que llevan a afectar a un importante grupo de pacientes. Pacientes que reciben 2 gramos de tetraciclina diaria (o su equivalente), en un 10% de ellos presentaran efectos adversos (2)

La flora fecal se altera notoriamente por la administracin de las tetraciclinas ocurriendo diarrea, especialmente por las tetraciclinas de menor absorcin. La diarrea se debe en parte al efecto irritante de la sustancia. Colitis por C. difficile tambin ocurre. Las tetraciclinas son sustancias cidas la doxicilina tiene un pH de 3 en solucin), reportndose casos de lceras esofgicas. El depsito de tetraciclinas en dientes y huesos en crecimiento resultan en problemas cosmticos y mdicos que impiden su prescripcin en gestantes (especialmente ltima mitad del embarazo) y nios menores de 8 aos. Las tetraciclinas interactan con divalentes y cationes trivalentes, como Mg 3+, Fe2+, Zn2+, Al3+ y Ca2+, por lo que no se debe administrar junto a anticidos, leche o productos de la leche, preparaciones con minerales y vitaminas, y catrticos. La doxicilina interacta con el subsalicilato de bismuto, carbarnazepina, fenitoina o barbitricos, diminuyendo, su absorcin en el primer caso y acortando la vida media en los otros. Dado junto a digoxina puede aumentar los niveles sricos de sta.

TABLA 2 CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LAS TETRACICLINAS VIDA MEDIA (HORAS) RECUPERACIN EN LA ORINA%

MEDICAMENTOS Accin corta Oxitetarciclina Tetraciclina Accin intermedia Democlociclina Accin prolonbgada Doxiciclina Minociclina

ABSORCIN GI%

58 77

6 9

70 60

66

12

39

93 95

18 16

42 6

La eritromicina y los nuevos macrlidos (azitromicina y claritromicina) La eritromicina es un antibitico de amplio espectro, til en la enterocolitis por Campylobacter jejuni. Es usado frecuentemente en preparacin de pacientes para ciruga intestinal y ha sido usado en la amebiasis intestinal invasiva. Acta inhibiendo la sntesis proteica, de organismos susceptibles en el paso de elongacin al unirse con la subunidad ribosomal 50S (16). Mecanismos de resistencia bacteriana a la eritromicina, incluyen: Permeabilidad disminuida. de la membrana bacteriana a la eritromicina

Cambio en el lugar de unin de la protena ribosomal 50S con la eritromicina Interaccin de la eritromicina por hidrlisis enzimtica. La eritromicina se toma habitualmente por va oral, la forma activa es una base libre, que es inactivada por el cido gstrico, por lo que se da en forma de sal o sal esterificada para solucionar esto. El alimento disminuye su accin. Logra buenas concentraciones plasmticas. En bilis alcanza concentraciones de hasta 28 veces los niveles sricos. Alcanza concentraciones fecales altas porque no se absorve completamente. Debido a que la eritromicina estimula la motilidad gastrointestinal (17), pueden presentarse retortijones, vmitos y diarrea. Estos problemas son dosis dependientes. La presencia de colestasis ocurre si se da eritromicina en forma de estolato. Problemas menos frecuentes incluyen colitis seudomembranosa, asociada a C. difficile y prdida transitoria de la audicin. La eritromicina estolato no se debe dar en gestantes, y otras eritromicinas slo si el caso realmente lo amerita. La eritromicina no debe darse junto a los siguientes medicamentos: carbamazepina, ciclosporina o teofilina (accin competitiva. con citocromo P450). Junto a terfenadina o astemisol puede conducir a arritmias cardiacas potencialmente graves(18). La digoxina y la warfarina pueden aumentar su absorcin, debido al efecto de la eritromicina sobre la microflora intestinal. AZITROMICINA Es un nuevo macrlido con una actividad mejorada sobre gram negativos. Es mejor absorbido que la eritromicina. Obtiene excelentes niveles sricos en higado, bazo y peritoneo. Tiene una vida media de 11 a 14 horas. Su excrecin es principalmente en heces (66%), llegando del plasma por excrecin transintestinal. Efectos indeseables comunes son gastrointestinales, diarrea, nusea y dolor abdominal. A diferencia de la eritromicina no interacta con el citocromo P-450 (19). Lo que si se recomienda evitar es el uso concurrente con terfenadina y astemisol. CLARITROMICINA Es un macrlido muy parecido a la eritromicina, la modificacin que presenta evita su degradacin por el cido y amplia su espectro antibitico, especialmente su accin contra el H. pylori y el Mycobacterium avium. Logra muy buenos niveles de antibitico en el tracto gastrointestinal, hgado, y bazo 1201 . Los efectos adversos ms comunes son gastrointestinales: diarrea, nusea, disconfort abdominal y alteracin del gusto. Son, sin embargo, menores a los producidos por la eritromicina. Acta sobre el citocromo P-450. Trimetropin/sulfametoxazol (TMP/SMX) Es la combinacin del inhibidor de la dihidrofolato reductasa (trimetropin) y una sulfonamida. Es smamente til en el tratamiento de infecciones entricas por Escherichia coli, Shiguella, Salmonella y Clera. Es tambin efectivo en el

tratamiento del protozoo Isospora belli. Recientemente la resistencia a este agente est aumentando, por lo que es necesario conocer los patrones locales de resistencia bacteriana. En bacterias susceptibles , el TMP/SMX inhibe pasos secuenciales de la sntesis de tetrahidrofolato desde el cido para aminabenzoico, que es requerido en la sntesis bacteriana de los aminocidos metionina, purinas, glicina y timidina. Resistencia al TMP ocurre cuando la bacteria produce una dihidrofolatoreductasa mediada por plsmidos(II). Resistencia al SMX (21)puede ser cromosomal o mediada por plsmidos e incluye: - Sobreproduccin de cido paraminobenzoico, - Afinidad enzimtica disminuida al SMX - Permeabilidad de la pared celular bacteriana disminuida al SMX - Inactivacin aumentada al SMX Es efectivo en Y. enterocolitica, Proteus mirabilis Citrobacter y A. hidrofohila. Los anaerobios; son resistentes: bacterias gram positivas son susceptibles in vitro. La absorcin intestinal del TMP/SMX es adecuado luego de la dosis oral y es adecuado an el paciente presente diarrea. El TMP alcanza mejores niveles en tejidos que el SMX por ser ms lipoflico. Ambos tienen una excrecin predominantemente renal. El TMP/SMX puede producir efectos adversos como rash drmico. Las sulfas pueden producir molestias sanguneas como leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia y anemia aplsica de la mdula. Otros efectos adversos son la presencia de irritacin gstrica incluyendo nusea, anorexia y diarrea (rara vez se produce colitis seudomembranosa); disfuncin heptica tambin se ha reportado(22). El uso de TMP/SMX durante la gestacin esta justificada slo si los beneficios superan a los riesgos. La sulfa del TMP/ SMX, pueden inducir kernicterus en neonatos, por lo que esta contraindicado en el ltimo trimestre del embarazo. Debe evitarse tomar TMP/SMX junto a warfarina, hipoglicemiantes orales y metrotexate, pues exagera los efectos de estos frmacos. Furazolidona La furazolidona es un derivado de la nitrofurantoina, es activo contra bacterias entricas como Salmonella, Shigella, Campylobacter, Helicobacter pylori, Vibrio cholerae, E. coli, Klebsiella, Enterobacter y Bacteroides. Es til en el tratamiento de enterocolitis bacteriana, diarrea del viajero y para el clera. Es activo asimismo contra la Giardia (2). Los nitrofuranos parece que activan sustancias reductoras que daan el DNA. Es una sustancia mal absorbida, menos de 5% de furazolidona se excreta por va renal.

Los efectos; indeseables son nuseas y vmitos; con dolor abdominal y diarrea algo menos frecuente. Fiebre, cefalea, malestar y reacciones de hipersensibilidad tambin ocurren. Su uso en embarazo no esta establecido, pero no se han notado, efectos adversos en los fetos. Vancomicina Es un antibitico glicopeptido til en la terapia de organismos gram-positivos. En gastroenterologa se le usa para 2 propsitos: 1) Por va oral es smamente efectivo en el tratamiento de la colitis seudomembranosa asociado a antibiticos e inducida, por el C. difficile (23). 2) La administracin endovenosa, puede ser til en infecciones pigenas intraabdominales severas por gram positivos(24). Activo contra S. aureus, prcticamente todas las cepas, Streptococos lancefield, viridans y tipos microaeroflico y anaerobios. La toxicidad a Vancomicina est ms asociado al uso parenteral, aprecindose flebitis, reacciones de hipersensibilidad y neurotoxicidad. Nefrotoxicidad es mucho ms inusual.

RESUMEN TABLA 3 Lugar de accin de loa principales antibiticos LUGAR DE ACCIN CLASE ANTIBITICA (signo)- LactmicosE Pared celular Glicopptidos Membrana citoplsmica Polimixina B Aminoglicosidos Ribosoma Macrlidos Tetraciclinas Cloranfenicol DNA Fluroquinolonas Rifampicina Nitrofuranos Nitroimidazoles Metabolismo Trimetroprim Inhibe la DNA girasa Inhibe la RNA polimerasa ? ? Competicin metablica Accin detergente sobre membrana Inhibe la sntesis proteica a nivel ribosomal Inhibe la sntesis de Pptidoglicanes ACCIN

Sulfonamidas

(antagonismo)

TABLA 4 Principales mecanismos de resistencia bacteriana MECANISMO Falta de penetracin Modificacin del punto donde acta el antibitico ANTIBITICO IMPLICADO Puede ser un problema en todos los antibiticos Macrlidos Quinolonas Aminoglicsidos - Lactmicos Rifampicina Tetarciclinas

Inactivacin enzimtica del antibitico Eliminacin activa del antibitico (eflujo)

- Lactmicos Aminoglucsidos Tetraciclinas

II. Profilaxis antibitica en procedimientos gastrointestinales El uso preventivo de antibiticos en procedimientos gastrointestinales est en relacin a 2 factores de importancia (1): A) El riesgo del procedimiento en provocar infecciones, y B) Caractersticas del husped para contraer infecciones A) El riesgo del procedimiento en provocar infecciones: Esta principalmente extrapolado de los datos de los riesgos de bacteremias que producen (Tabla 5).

TABLA 5 BACTEREMIA LUEGO DE ALGUNOS PROCEDIMIENTOS GASTROINTESTINALES PROCEDIMIENTOS Gastrostoma endoscpica percutnea Pancreato colangiografa endoscpca retrgrada Coonscopa Sigmoidoscopa Dilatacin esofgica Escleroterapia Lser RIESGOS DE BACTEREMIA 4% (0-11%) 6% (0-19%) 3% (0-27%) 3% (0-9%) 45% (0-54%) 18% (5-52%) 29% (0-40%)

Estos datos pueden tal vez sobreestimar los riesgos relativos porque muchos episodios de bacteremia pueden ser producidos por grmenes de potencial

patgeno limitado. Igualmente, no hay pruebas definitivas que reduciendo la bacteremia se reduzca infecciones severas (25). - PANCREATO COIANGIOGRAFIA RETROGRADA ENDOSCPICA (PCRE) Es un procedimiento que produce una bacteremia casi igual a una endoscopia alta, sin embargo la frecuencia de infecciones serias asociadas a sta es mucho mayor a la endoscopia alta. Este riesgo de desarrollar colangitis (0%-6% de los casos) esta en relacin directa a la obstruccin de la va biliar. El riesgo de colangitis y septicemia en ausencia de obstruccin se estima en 0.16% (26). Si hay obstruccin por clculos y esta obstruccin es fcilmente descomprimida, el riesgo sube a 2%; pero en casos de estrechez intraheptica congnita u obstruccin maligna el riesgo sube a 14-38%. Los organismos infectantes ms encontrados son E. coli, Pseudomonas, Klebsiella. La complicacin ocurre con bilis previamente infectada, pero en el caso de la infeccin por seudomonas esto ocurre debido a que endoscopio con que se realiz el procedimiento no se desinfect y guard apropiadamente (26); con lo que se enfatiza que un componente clave para evitar cualquier infeccin relacionada a procedimientos es la adecuada limpieza del instrumental. Los tratamientos antibiticos profilcticos para reducir el riesgo de colangitis y septicemia se recomiendan en los casos de obstruccin biliar dirigindose contra gram negativos aerobios (E. coli y Klebsiella). Se dar cobertura para seudomona si se ha realizado el procedimiento con un endoscopio sin una desinfeccin rigurosa. No hay tratamiento nico efectivo de acuerdo a estudios clnicos. Lo recomendable es dar un antibitico (cafelosporina de tercera generacin) hasta el momento que se descomprime la va biliar, ya sea por va endoscpica o quirrgica. - GASTROSTOMIA ENDOSCPICA PERCUTNEA (GEP) La GEP es un mtodo no quirrgico de colocar un tubo de alimentacin. La incidencia de infeccin periostomal es del 30%. La infeccin al parecer es ms comnmente producida por Staphylococcus aereus. Es por ello que se obtuvo mejores resultados en un estudio donde se dio una cefalosporina de primera generacin, la eafazolina (la incidencia de infecciones se redujo de 30% a 8%), mientras que dar profilacticamente cefoxitina, una cefalosporina de tercera generaci6n, no fue efectivo en prevenir estas infecciones. Es pues una medida adecuada dar en forma profilctica una cefalosporina de 1 generacin o un antibitico efectivo contra el S. Aereus (27). Una sla dosis es adecuada. B) Caractersticas del paciente con riesgo a presentar infecciones post procedimientos gastrointestinales. Son propensos a infecciones secundarias a procedimientos y por ello es necesario un tratamiento antibitico profilctico en los siguientes grupos de pacientes : Con anormalidades valvulares cardiacas, vlvulas artificiales. Estados de inmunodeficiencia Cirrosis con ascitis ENDOCARDITIS Hay que prevenir la endocarditis bacteriana dando antibiticos en forma profilctica en (29):

a) Pacientes con vlvulas cardiacas artificiales b) Pacientes con historia anterior de endocarditis aunque no tengan enfermedad cardaca c) La mayora de malformaciones cardiacas congnitas (excepto defecto septal auricular secundaria) d) Enfermedad valvular adquirida e) Cardiomiopatia hipertrfica. Prolapso de la vlvula mitral con regurgitacin valvular. PROCEDIMIENTOS QUE REQUIEREN PROFILAXIS: - Escleroterapia - Dilatacin esofgica - Endoscopia digestiva baja El rgimen antibitico recomendado es: 1/2 hora antes del procedimiento por va parenteral 2 gr de ampicilina y 1.5 mg/kg de gentamicina (no execeder los 80 mg). Se continuar con amoxicilina 1.5 gr a las 6 hr de realizado el procedimiento o repetir la medicacin previa al procedimiento pero a las 8 horas. En el caso de alergia a la penicilina, se sustituye la ampicilina por vancomicina 1 hora antes del procedimiento. LEUCOPNICOS E INMUNOSUPRIMIDOS El uso de profilaxis antibitica en pacientes con leucopenia o inmunosupresin permanece no resuelta y controversial (30). Se ha recomendado profilaxis antes de endoscopa en pacientes que fueron sometidos a transplante de mdula, considerando un estudio que encontr que 19% de este tipo de pacientes desarroll una bacteremia clnicamente relevante con hipotensin y fiebre dentro de las 24 horas del examen. CIRROSIS CON ASCITIS La bacteremia no es rara en los cirrticos (8.8%) y su incidencia aumenta con la severidad de la enfermedad. En base a estos hallazgos se recomienda profilaxis en pacientes con cirrosis y ascitis antes de endoscopia, utilizando una cefalosporina parenteral o amoxicilina oral, para prevenir una peritonitis bacteriana espontnea u otras complicaciones infecciosas (30). III. Diarrea asociada a antibiticos La aparicin de diarrea es una de las complicaciones ms comunes asociadas al uso de antibiticos. Casi todos los antibiticos la pueden provocar como efecto no deseado (Tabla 6). La mayora de los casos de diarrea asociados al uso de antibiticos son por C. difficille o son enigmticos (31). Ocasionalmente pueden comprometer otros patgenos entricos como Salmonella, cepas de C. perfringes productores de enterotoxinas, y posiblemente a la Cndida albicans o S. aureus. Vamos a revisar primero aquellas causas de diarrea por antibiticos no causadas por el C. difficile. Salmonellosis

TABLA 6 ANTIBITICOS COMNMENTE ASOCIADOS A DIARREA ANTIBITICO CASOS DE DIARREA INDUCE(%) Clindamicina Ampicilina oral/Amoxicilina Tetraciclinas Cefalosporinas Fluoroquinolonas 7-26 5-12 5-8 2-5 1-2

Si bien no hay estudios sistemticos entre la asociacin de diarrea por antibiticos y la presencia de salmonella, hay datos bien establecidos para creer en esto: (1) En animales de laboratorio (ratones) pretratamiento con estreptomicina oral disminuy en 10,000 veces la cantidad de inculo necesario para producir infecciones; (2) Brotes epidmicos recientes desalmonelosis demostraron que la exposicin antibitica a ampicilina fue un factor de riesgo para enfermedad sintomtica y promover el estado portador de Salmonella. CLOSTRIDIUM PERFRINGES En un estudio de pacientes con diarrea asociada, a antibiticos se encontr que 1.5% de 940 muestras de estos pacientes contenan enterotoxinas de C. perfringes, por lo que se debe considerar esta posibilidad en un pequeo grupo de los pacientes (32). CANDIDA ALBICANS Hay reportes que sugieren que la C. albicans puede ser responsable de algunos casos de diarrea por antibiticos, en especial en ancianos(II). Sin embargo, la interpretacin para esto es muy confusa, pues la C. albicans se detecta en la flora normal en 20-30% de personas sanas y hasta 80% en pacientes que reciben antibiticos. Las concentraciones de C. albicans a menudo exceden los 100,000/g en ausencia de diarrea. La evidencia que apoya el rol probable de la C. albicans estara dado por la respuesta teraputica notada en pacientes con diarrea y C. albicans, que respondieron con resolucin de los sntomas luego de tratamiento con nistatina. Inclusive, hubo recurrencia de la diarrea en algunos pacientes al suspender la nistatina. Sin embargo, otros autores encontraron, en pacientes con similares hallazgos, que la diarrea persisti pese a erradicar a la C. albicans (34). Por lo tanto el rol patognico de la C. albicans es poco claro. STAPHYLOCOCCUS AUREUS Durantes las dcadas de 1950 y 1960 el agente sospechoso de la enterocolitis seudomembranosa secundaria a antibiticos era el S. aureus. Las lesiones localizadas en el intestino delgado eran complicacin relativamente comn al uso de antibiticos, especialmente dado en forma profilctica luego de ciruga. Se encontraba esta complicacin entre el 14 a 27% de los casos tratados con antibiticos y se confirmaba el S. aureus en base a tinciones de gram de las lesiones o coprocultivos. Durante ese periodo los trminos, enterocolitis asociado a antibiticos, enterocilitis seudomembranosa y enterocolitis estafilococica eran

intercambiables. El rol etiolgico del S. aureus no fue cuestionado hasta entrada la dcada del 70 cuando se comenzaron a hacer frecuentes los casos de colitis por clindamicina y lincomicina, y el S. aureus no se recuperaba de los coprocultivos de estos casos a pesar de la facilidad de su cultivo usando medios selectivos. Luego, con el reconocimiento del C. difficile en estos pacientes, qued la duda de la veracidad del S. aureus como agente etiolgico de los casos de la dcada del 50 y 60. Algunos consideran que han habido cambios que hacen posible que los reportes de diarrea por antibiticos por S. aureus sean ciertos: a) los antibiticos usados eran muy diferentes (tetraciclina, cloranfenicol y enemas de neomicina); todos muy poco, usados en la actualidad. b) La distribucin de las lesiones son muy diferentes, antes comprometan el intestino delgado y actualmente son bsicamente colnicos. El C. difficile excepcionalmente compromete el intestino delgado. En la actualidad es muy rara la presencia de diarrea por antibiticos inducida por S. aureus. En nuestro medio hay que considerar esta posibilidad desde que la colitis seudomembranosa es muy infrecuente. Estudios nacionales (3-11 no han podido aislar C. difficile pese a usarse tcnicas adecuadas para ello; y an es muy comn el consumo de cloranfenicol y tetraciclinas entre nosotros. DIARREA ASOCIADA A ANTIBITICO SIN CAUSA CONOCIDA (ENIGMTICOS) La mayora de pacientes con diarrea asociada a antibiticos y estudios diagnsticos negativos a C. difficile, no tienen mecanismo ni agente etiolgico establecido. Algunos creen que la explicacin es la disbiosis,, de la flora colnica; que simplemente es la disrupcin de los tipos y concentraciones de las bacterias que son presumiblemente criticas para la homeostasis. Las caractersticas clnicas y epidemiolgicas de estos casos de diarrea son diferentes usualmente a los casos de diarrea por antibiticos producida por C. difficile, como se nota en la tabla siguiente (Tabla 7). En lo que si coinciden es en los antibiticos ms comnmente aplicados (clindamicina, ampicilina, tetraciclina y cefalosporinas) (36). Todas tienen como caracterstica el mpetu sobre el componente anaerbico, de la flora fecal. En las diarreas enigmticas la posibilidad est en relacin a la dosis de antibitico dado y su resolucin casi siempre ocurre al suspender el antibitico. Esto no es as con el C. difficile que causa diarrea por antibitico independientemente de la dosis, y persisten los sntomas pese a suspender el antibitico. Otro factor diferencial de estos casos de diarrea por antibiticos es que el C. difficile parece tener un factor epidmico o endmico nosocomial, mientras que los casos enigmticos no. Los casos enigmticos tienen historia de diarrea con el mismo u otro antibitico. Los casos recurrentes por C. difficile son menos del 2% de los casos; y, finalmente, y quizs lo ms importante, es que los casos enigmticos de diarrea asociado a antibiticos rara vez tiene expresiones sistmicas de severidad de los sntomas (fiebre, leucocitosis, megacolon txico, colitis seudomembranosa etc). DIARREA Y COUTIS ASOCIADA A ANTIBITICOS POR INFECCIN DEL C. DIFFICILE . En la dcada del 70 comenz a encontrarse un nmero importante de diarrea y colitis asociada a antibiticos, especialmente en aquellos pacientes que reciban Clindamicina. Enunestudioen 1974 se encontr que 21% de los pacientes que

recibieron clindamicina desarrollaron diarrea, y el 10% de los pacientes presentaron colitis seudomembranosa a la endoscopia (37) . Este reporte fue muy comentado en la poca por la gran cantidad de casos de pacientes que reciban un antibiotico, y presentaban diarrea e inclusive colitis. Ms despus, cuando ya haba pruebas diagnsticas disponibles, muestras de heces guardadas de esta epidemia, todas mostraron la presencia de la citotoxina B at Clostridium difficile . Posteriormente se observ que el C. difficile era responsable de diarrea con casi todos los antibiticos, siendo ms frecuentemente encontrado en pacientes recibiendo cefalosporina , ampicilina y clindamicina (38, 39).

TABLA 9 Antibiticos que son causa rara vez de diarrea y colitis por C. Difficile: TETRACICLINAS SULFONAMIDAS AMINOGLUCSIDOS ev CLORANFENICOL QUINOLONAS TICAR.- AC. CLAVUL.

La infeccin por C. difficile es una causa de morbilidad en muchos hospitales. Es ms frecuente en el grupo de pacientes ancianos, donde la colonizacin por C. difficile llega hasta en 20% de los pacientes, comparado con un 03% de los adultos normales (40). Obviamente, es imprescindible que haya colonizacin para que se presente posteriormente infeccin. Igualmente, para confirmar que hay infeccin a C. difficile no basta aislarlo sino encontrar la presencia de su(s) citotoxina(s). La diarrea usualmente empieza unos pocos das despus del inicio de los antibiticos (aunque hay casos que empiezan hasta 1-2 meses despus). Las heces son malolientes y en los casos severos hay complicaciones tales como trastornos electroliticos, hipoalbuminemia, leo paraltico, pancolitis, megacolon txico, perforacin y shock endotxico. La presencia de txina de C. difficile se encuentra en 15-25% de los casos de diarrea asociada a antibiticos sin colitis , 50-70% de los casos en los que el colon esta inflamado a la evaluacin endoscpica, y cercano al 100% si el paciente presenta colitis seudomembranosa (31). El hallazgo de la toxina sigue siendo el estandart de oro" para el diagnstico de la infeccin por C. difficile. Tratamiento
(31)

a) Medidas generales 1.- Descontinuar el antibitico implicado como responsable de la diarrea (puede ser necesario cambiarlo por otro antibitico que esta infrecuentemente asociado a estos problemas) . 2.- Soporte hidroelectrolitico y nutricin parenteral de ser necesario . 3.- Evitar agentes antiperistlticos como la loperamida o el difenoxilato . 4.- Precauciones entricas en los pacientes hospitalizados , para evitar contaminacin y aparicin de epidemia nosocomial por C. difficile. b) Tratamiento especfico:

El uso de antibiticos ser solo en aquellos casos donde los sntomas son persistentes y severos. La mayora de los casos leves y moderados remiten con tan slo descontinuar el antibitico causante de las molestias. 1.- Agentes por va oral (preferidos). a) Vancomicina: 125 mg po qid, 7-14 das. Es preferido en los pacientes con enfermedad severa o aquellos que no responden al metronidazol. b) Metronidazol: 250 mg po tid, 7-14 das -Preferido en los casos menos severos, en el paciente ambulatorio o en hospitales donde hay E. fecium resistente a la vancomicina . 2.- Agentes parenterales (Usarse slo hasta que los agentes orales ya sean tolerados) Metronidazol : 500 mg. Ev q6h . Algunos autores recomiendan dar vancomicina, ya sea por sonda o por medio de enemas. Los autores mencionan que puede haber recurrencia de los casos de diarrea, en promedio, en 24% de los casos (550%). Se cree es secundario a la persistencia de esporas pese al tratamiento antibitico, las cuales se vuelven a replicar y producen toxinas una vez se interrumpe el tratamiento antibitico. Recomendaciones y sugerencias para evitar estas recurrencias es dar tratamientos que eviten en el colon un ambiente propicio para que el C. difficile vuelva a crecer. Medicaciones que se han probado son la colestiramina, la colestiramina con lactobacilos o el dar Saccaromices boulardii. Finalmente para una prevencin de la infeccin en hospitales y con grupos de riesgo es recomendable : 1.- Evitar el uso innecesario de antibiticos en especial penicilinas de amplio espectro y cefalosporinas . 2.- Mantener una rigurosa higiene en el ambiente hospitalario, para evitar la contaminacin de dicho ambiente con C. difficile .

Mdico Asistente del Servicio de Gastroenterologa del Hospital Maria Auxiliadora. Lima - Per