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ANESTESIA REGIONAL Vol. 34. Supl. 1 Abril-Junio 2011 pp S90-S94

Manejo de la toxicidad por anestsicos locales

Dr. Jos Emilio Mille-Loera,* Dr. Jos Manuel Portela-Ortiz,** Dr. Guillermo Archiga-Ornelas***
* Subdirector de Servicios Mdicos. Instituto Nacional de Cancerologa, Mxico. ** Anestesilogo. Hospital ngeles del Pedregal. Mxico, D.F. *** Jefe de la Unidad de Dolor Perioperatorio, Departamento de Anestesiologa. Hospital General de Occidente, Guadalajara, Jal.

INTRODUCCIN La toxicidad sistmica por anestsicos locales (LAST: Por sus siglas en ingls), es una complicacin rara pero fatal en la mayora de los casos en las tcnicas de anestesia regional. El peligro de intoxicacin sangunea por anestsicos locales no es nada nuevo y existen reportes desde 1800 con la introduccin de la cocana(1). Ante estos hechos surge una gran alarma en 1979 por un editorial de Albright donde reportaba paro cardaco con el uso de etidocana o bupivacana(2). Derivado de esto, y otras publicaciones la FDA prohibi el uso de bupivacana para anestesia regional endovenosa y su presentacin del 0.75% para uso obsttrico por va peridural. La incidencia de LAST en los ltimos 25 aos ha disminuido de manera significativa, en 1981 la incidencia de LAST fue de 100/10,000 anestesias epidurales; en 2002 se analizaron 153,083 anestesias regionales y se reportaron 7 casos confirmados de LAST, 1 asociado a anestesia epidural y 6 con bloqueos nerviosos perifricos. El desarrollo de un mejor monitoreo, tcnicas y equipos ms seguros, as como concentraciones menores de anestsicos locales han ayudado, ha disminuir la incidencia de intoxicacin sistmica por anestsicos locales. Segn reportes de la American Society of Anesthesiologists (ASA), entre 1980 y el ao 2000, una tercera parte de las demandas por anestesia regional son debidas a LAST, por muerte o dao cerebral permanente. En la ltima dcada el mayor avance en el tratamiento del colapso cardiovascular debido a LAST fue el rescate con emulsin de lpidos, enfocndose a los mecanismos de la cardiotoxicidad de los anestsicos locales de larga duracin de tipo amida. Todos los casos de intoxicacin sistmica por anestsicos locales se encuentran asociados a los datos clnicos cardiovasculares y del sistema

nervioso central, menos del 10% de ellos se manifiesta sin datos de afectacin al SNC. El margen de seguridad cardaca, es menor con los anestsicos locales de larga duracin, el riesgo es mayor con bupivacana cuando se compara con lidocana. HALLAZGOS CLNICOS LAST es una complicacin dosis dependiente y se caracteriza por sntomas neurolgicos y cardiovasculares, con una progresin de sntomas conforme se incrementa la concentracin de anestsico local en la sangre (Cuadro I). MECANISMO DE LA CARDIOTOXICIDAD De inicio la toxicidad por AL produce cambios en la conduccin cardaca, la contractilidad y el metabolismo cardaco; los mecanismos por los que los anestsicos locales inducen la cardiotoxicidad no se conocen con exactitud. Recordemos que la despolarizacin inicia con la rpida entrada de sodio (Na+) al miocito, produciendo la despolarizacin celular y la contraccin cardaca. Los AL no ionizados lipoflicos, pueden pasar a travs de la membrana de las clulas neurales y cardacas, cerrando los canales de sodio en estado inactivo; esto retrasa la generacin y propagacin de los potenciales de accin. A concentraciones bajas de bupivacana se produce una depresin dosis dependiente en el potencial de accin en la aurcula y en el nivel por debajo del nodo, disminuyendo la conduccin ventricular. Los potenciales de accin de las clulas de Purkinje y del ventrculo estn disminuidos. El ismero R (+) de bupivacana bloquea ms rpidamente y ms profundamente los canales de sodio que L-bupivacana, lo que explica la gran toxicidad de los enantimeros R (+).

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Este artculo puede ser consultado en versin completa en http://www.medigraphic.com/rma

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Mille-Loera JE y cols. Manejo de la toxicidad por anestsicos locales Cuadro I. Concentracin del AL Baja Manifestacin SNC Vrtigo Somnolencia Sabor metlico Tinnitus Intranquilidad Entumecimiento perioral Datos de estimulacin del SNC Taquicardia Confusin Agitacin Disartria y disforia Contracciones musculares involuntarias Convulsiones tnico-clnicas Datos de depresin del SNC Prdida de la conciencia Coma Paro respiratorio Cambios segmento ST Hipertensin Arritmias (FV y/o TV) Manifestacin CV

Mediana a alta

Alta

Hipotensin arterial Complejos anchos Bradicardia Asistolia/paro cardaco

Altas concentraciones plasmticas de bupivacana disminuyen el potencial de accin sobre el nodo senoauricular y el nodo atrioventricular por un efecto inhibidor sobre los canales de calcio (L-Ca 2+), lo que permite entender la bradicardia sinusal y la lenta conduccin aurculo-ventricular. El potasio en el exterior de la clula depende de los canales sensibles a ATP, lo que acelera la repolarizacin del corazn, y bupivacana inhibe el flujo de K+, esto resulta en una prolongacin de la duracin de los potenciales de accin y en un incremento en el intervalo QT. Bupivacana es ms potente que L-bupivacana y ropivacana en bloquear los canales de K+ dependientes de ATP. L-bupivacana es 7 veces menos potente para bloquear los canales de K+ que su enantimero R (+). Se necesitan dosis mayores de bupivacana para inhibir los canales de K+ en comparacin con los canales de Na+. Se ha demostrado que los canales de K+ abiertos, producen una conduccin A/V errnea, induciendo a depresin cardaca por un incremento en el flujo sanguneo coronario y en la extraccin de oxgeno(3,4). En estudios de medicin del intervalo QT posterior a la inyeccin de AL en la circulacin coronaria, se encontr un radio de intoxicacin de 15:6.7:1 para bupivacana racmica, ropivacana y lidocana respectivamente. ANESTSICOS LOCALES AMINO AMIDAS SOBRE LA CONDUCCIN CARDACA Moller y Covino evaluaron los efectos electrofisiolgicos transmembrana de los anestsicos locales sobre las fibras

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de Purkinje en el ventrculo de conejo. Se estudiaron lidocana, ropivacana y bupivacana; la mayor disminucin de la excitabilidad cardaca la produjo bupivacana, seguida de ropivacana y finalmente lidocana. La recuperacin de la depresin en la conduccin fue ms lenta con bupivacana, que con los otros anestsicos locales. Se observ una disminucin significativa en la amplitud de los potenciales de accin y una disminucin mxima en la frecuencia de la despolarizacin (Vmax), con bupivacana, ropivacana y lidocana; lo que sugiere que hay interferencia en los canales de conduccin del Na+ en la fibra cardaca. Se ha demostrado que bupivacana tiene un efecto depresor sobre la conduccin auricular, ventricular y en los niveles A/V, los cambios electrofisiolgicos inducidos por bupivacana permiten las arritmias ventriculares de reentrada(5). A dosis crecientes de bupivacana (0.2 a 5 mg/mL), se demostr que a dosis mayores la presencia de arritmias ventriculares se incrementaba en forma espontnea y ante la estimulacin elctrica del corazn de conejos, la taquicardia ventricular en todos los casos se bas en un fenmeno de reentrada. El perodo refractario absoluto fue significativamente prolongado por bupivacana. Se demostr que bupivacana causa bloqueo de la conduccin ventricular, facilitando las arritmias por reentrada del estmulo elctrico, se demostr tambin que la velocidad de conduccin longitudinal y transversal fue reducida y es dosis dependiente. El uso de anestsicos locales de larga duracin sobre la conduccin cardaca, es una importante implicacin clnica durante la reanimacin cardaca en caso de LAST.

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NDICE DE CARDIOTOXICIDAD POR ANESTSICOS LOCALES AMINO AMIDAS Usando modelos de prolongacin del intervalo QRS, as como la medicin de la toxicidad electrofisiolgica para bupivacana racmica, L-bupivacana y ropivacana, se encontr un radio de 2.1:1.2:1 respectivamente; en el mismo grupo de estudio la medicin del intervalo QRS despus de la inyeccin de los anestsicos locales en la circulacin coronaria fue de 15:6.7:1 para bupivacana racmica, L-bupivacana y lidocana respectivamente. Se demuestra consistentemente que bupivacana es el anestsico local que ms se asocia a la produccin de trastornos electrofisiolgicos. ESTEREOESPECIFICIDAD SOBRE LOS CAMBIOS ELECTROFISIOLGICOS Los anestsicos locales de tipo amida y de larga duracin tienen implicaciones importantes en la toxicidad de los enantimeros S(-) y R(+). An en concentraciones bajas el enantimero R(+) produjo un incremento en el tiempo de conduccin A/V, comparado con el S(-), la forma racmica de bupivacana se comport dentro de un rango intermedio de toxicidad. Mazois demostr que bupivacana racmica prolonga el tiempo de conduccin del QRS cuando se compara con L-bupivacana y propicia la aparicin de arritmias con mayor frecuencia. ANESTSICOS LOCALES AMINO AMIDAS Y CONTRACTILIDAD MIOCRDICA Hemos comentado extensamente sobre los efectos de los anestsicos locales sobre la conduccin cardaca y su metabolismo, pero tambin influyen directamente sobre la contractilidad miocrdica. En los diferentes estudios la muerte sobrevino directamente por depresin cardaca y disrritmias ventriculares; la muerte atribuida a la toxicidad por bupivacana se debe a las arritmias, la falla en la contractilidad o a ambas. La respuesta ante el manejo de la asistolia por anestsicos locales es mejor con ropivacana, L-bupivacana y bupivacana racmica. No se demostr que la estereoespecificidad de bupivacana y L-bupivacana tengan diferencias significativas sobre la reduccin en la fraccin de eyeccin y el ndice cardaco, no hay impacto sobre la depresin en en inotropismo y cronotropismo. La inhibicin de la contractilidad cardaca es directamente proporcional a la solubilidad lipdica de la droga. El efecto depresor cardaco de bupivacana es el doble que para ropivacana y parece ser un efecto directo sobre la funcin del retculo sarcoplsmico. Se ha atribuido este fenmeno a la salida del Ca++, el Ca++ secuestrado en el retculo sarcoplsmico disminuye la posibilidad de activar a la miofibrilla, disminuyendo la contractilidad cardaca(7).

ANESTSICOS LOCALES AMINO AMIDAS Y METABOLISMO CARDACO Hay algunas evidencias que sugieren que los anestsicos locales de larga accin, interfieren con el metabolismo de la mitocondria y este postulado contribuira a explicar la depresin cardaca asociada a la toxicidad de bupivacana. Bupivacana impide la fosforilizacin oxidativa e inhibe la cadena respiratoria al disminuir la sntesis de ATP por la mitocondria. La gran lipofilicidad de bupivacana puede llevar a una alta concentracin en la mitocondria e inhibir la cadena respiratoria. MANEJO INICIAL DE LA TOXICIDAD POR ANESTSICOS LOCALES La hipoxemia y la potencial acidosis producida por LAST, requiere de un reconocimiento temprano y un manejo de la va area inmediato, como el primer paso de importancia en el tratamiento de LAST. Si se presentan convulsiones las benzodiacepinas son las drogas de primera eleccin, el propofol y tiopental aunque no son los medicamentos ideales son una alternativa aceptable, ya que pueden agravar la depresin cardaca. Las guas prcticas de la American Society of Regional Anestesia (ASRA) recomiendan su uso slo si las benzodiacepinas no estn disponibles(6). La supresin inmediata de las convulsiones, ayuda a prevenir el desarrollo de acidosis e hipoxemia, que pueden exacerbar la cardiotoxicidad y reducir la eficacia de la terapia con lpidos. La reanimacin cardaca en un paro cardaco prolongado por LAST, no produce un dao miocrdico irreversible per se. Un mal manejo de la reanimacin cardaca puede desencadenar un dao miocrdico isqumico permanente, restaurar la perfusin coronaria y la oxigenacin al miocardio es la meta fundamental en el tratamiento(8). CMO ES QUE ACTA LA TERAPIA CON LPIDOS La primera publicacin del manejo de intoxicacin por bupivacana con lpidos fue en el 2006 por Rosenblatt (LECTURA RECOMENDADA), a la que le siguieron otras publicaciones similares. La emulsin con lpidos se ha utilizado en nios y adultos en el tratamiento de LAST con bupivacana, ropivacana, L-bupivacana, mepivacana y prilocana, y sin duda es la mayor aportacin en los ltimos aos. El mecanismo exacto por la que la emulsin de lpidos funciona en el tratamiento de LAST no est bien claro, pero su eficacia clnica ha confirmado su utilidad. Muchas teoras han sido propuestas, la teora del hundimiento en lpidos (lipid sink theory) parece ser la ms acertada y propone que en vista de que los anestsicos locales de larga duracin son altamente lipoflicos, al administrar una emulsin de lpidos, se crea

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una fase grasa en el plasma y el coeficiente de particin de bupivacana se incrementa. El efecto benfico de la emulsin de lpidos despus del paro cardaco inducido por anestsicos locales, es mejor para bupivacana cuando se compara con ropivacana y mepivacana. Cuando se marc bupivacana con radioisopos, se observ que la emulsin de lpidos incrementa la remocin de bupivacana del tejido miocrdico y acelera la recuperacin de la asistolia. El secuestro de los anestsicos locales lipoflicos dentro del plasma rico en lpidos, resulta en una disponibilidad reducida de los anestsicos locales afines al Este cardaco; Los es elaborado por Medigraphic tejido documento lpidos pueden actuar como un medio en donde se sumerjan los anestsicos locales, y as encontrarlos y extraerlos, reduciendo la parte libre disponible en la fase acuosa del plasma. El hundimiento en lpidos (lipid sink) es un efecto indirecto. Se han propuesto otras diferentes teoras: a) Un efecto metablico directo sobre el anestsico local, b) Accin directa sobre la contractilidad miocrdica, restableciendo la presin ventricular sistlica, c) Accin directa sobre el metabolismo cardaco, actuando sobre la mitocondria, los cidos grasos son sustrato para la produccin de ATP, d) Bupivacana inhibe la acilcarnitina, la alta concentracin de triglicridos permite el libre flujo de acilcarnitina en la mitocondria y la produccin de ATP. An as, aunque el efecto directo de los lpidos sobre la mitocondria no son totalmente claros. TERAPIA CON LPIDOS Y USO DE VASOPRESORES EN LAST Los vasopresores no son la primera lnea de tratamiento en caso de LAST. El beneficio de la combinacin de vasopresores con emulsiones lipdicas es controversial. Cuando se compar la administracin de lpidos contra epinefrina, esta ltima produjo ms lactato, mayores arritmias ventriculares, edema pulmonar, hipoxemia y acidosis metablica y respiratoria. Cuando se compar la administracin de lpidos, contra vasopresina (0.4 U/kg en bolo) sola o combinada con epinefrina (30 mg/kg en bolo) los lpidos demostraron mejorar la funcin cardaca y la perfusin tisular. OPCIONES EN LA ELECCIN DE LA EMULSIN DE LPIDOS Intralipid al 20% es una base lipdica de soya y contiene predominantemente una cadena larga de cidos grasos, fue la primera emulsin utilizada en los estudios experimentales y en la clnica para tratar la LAST. Otra alternativa es medialipid al 20% y contiene 10 g de soya y 50/50 de cadenas medianas y largas de cidos grasos. Los estudios han demostrado que intralipid es de 2 a 3 veces mejor que medialipid para el tratamiento de LAST, lo que sugiere que intralipid es preferible a medialipid para tratar la intoxicacin sistmica por bupivacana(9).

Es importante recordar que propofol no debe ser usado como una terapia lipdica en el tratamiento de LAST, el propofol al 1% en emulsin de lpidos es del 10%, por lo que el volumen de propofol para proporcionar suficientes cidos grasos tendra que ser tan alto, que habra ms riesgo de producir colapso cardiovascular que el efecto benfico deseado. TRATAMIENTO DE LA TOXICIDAD DEL SNC CON LPIDOS Se han reportado efectos benficos en el tratamiento de la toxicidad del SNC con emulsin lipdica, antes de que se presenten los efectos cardiotxicos; en todos los casos se administraron los lpidos para prevenir una progresin al colapso cardiovascular. SEGURIDAD DE LA TERAPIA CON LPIDOS Las complicaciones de la administracin de emulsin de lpidos incluye tromboflebitis, riesgo de embolia grasa a pulmn, bazo, placenta y cerebro; hipertensin pulmonar y pancreatitis. Hay un riesgo marginal de una reduccin transitoria de la PaO2/FiO2, as como anafilaxia. La dosis letal 50%, fue significativamente mayor (60 a 80 mL/kg), que las dosis promedio utilizadas en la clnica para tratar la LAST. Existe la posibilidad de recurrencia de los datos clnicos de LAST posterior a la administracin de un bolo de emulsin lipdica, por lo que el continuar con una infusin podra ser recomendable. RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LAST(6) 1. Manejo pronto y efectivo de la va area. 2. Si aparecen convulsiones manejo inmediato con benzodiacepinas, si no est disponible pequeas dosis de propofol o tiopental pueden ser utilizadas. PENSAR en iniciar la terapia con lpidos. 3. Si no hay control de las convulsiones, dosis bajas de succinilcolina o de otro bloqueador neuromuscular puede utilizarse con el objetivo de minimizar la acidosis y la hipoxemia. 4. Si se presenta paro cardaco, iniciar la reanimacin cardaca. a. Si se decide usar epinefrina, iniciar con dosis bajas (10-100 mg en bolo en adultos). b. No se recomienda el uso de vasopresina. c. Si aparecen arritmias ventriculares, amiodarona es preferible, la administracin de lidocana o procainamida no se recomienda. 5. Emulsin de lpidos: Considerarla a los primeros datos de LAST. a. 1.5 mL/kg en bolo b. 0.25 mL/kg/min en infusin, por lo menos 10 minutos ms, despus de estabilizar al paciente.

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c. Si la circulacin no se restablece satisfactoriamente dar un nuevo bolo e incrementar la infusin a 0.5 mL/kg/min. d. Aproximadamente 10 mL/kg de la emulsin de lpidos es recomendada como lmite superior de la dosis inicial. 6. Propofol no es un sustituto de la emulsin de lpidos. 7. Si esto falla habr que considerar un bypass cardiopulmonar. CONCLUSIN La prevencin de LAST es lo ms importante, identificar a los pacientes con riesgo, especialmente cuando se decida utilizar grandes volmenes de anestsicos locales. La cardiotoxicidad se asocia ms frecuentemente con los estereoismeros dextro R(+) y no tanto con los S(-) como L-bupivacana y ropivacana.

La terapia con lpidos ante la presencia de toxicidad sistmica por anestsicos locales (LAST), es altamente recomendada por las guas internacionales, concomitantemente con la reanimacin cardiopulmonar como primera lnea de manejo. Los mecanismos de accin de la terapia lipdica contina en debate, aunque la evidencia sugiere su uso temprano. Dosis elevadas de vasopresores resultan en ms cardiotoxicidad. Programas educativos y entrenamiento continuo en las tcnicas de anestesia regional, pueden facilitar la prevencin, la deteccin temprana y el manejo adecuado de LAST(10). La emulsin de lpidos ha venido a presentarse como un antdoto crucial en el tratamiento de la toxicidad sistmica por anestsicos locales.

REFERENCIAS
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LECTURAS RECOMENDADAS
1. Rosenblatt MA, Abel M, Fisher GW. Successful use of a 20% lipid emulsion to resuscitate a patient after a presumed bupivacaine-related cardiac arrest. Anesthesiology 2006;105:217-218. 2. Morau D, Ahern S. Management of local anesthetic toxicity. International Anesthesiology Clinics 2010;48:117-140.

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