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Para o normal funcionamento do SNC necessrio que as clulas que o constituem, os neurnios, se comuniquem entre si, isto , transmitam

m o seu potencial de ao. Essa comunicao faz-se atravs de estruturas designadas por sinapses. Existem dois tipos de sinapses: as sinapses elctricas e as sinapses qumicas. Nas primeiras, menos numerosas, a transmisso do impulso d-se pela passagem da corrente elctrica entre duas clulas atravs de estruturas chamadas junes de hiato. As junes de hiato so comunicaes intercelulares formadas pela aposio estruturas membranares chamadas conexes. Cada conexo composto por 6 subunidades de uma protena chamada conexina. Da aposio de conexes de 2 clulas resulta a formao de um canal que permite a passagem de molculas hidrossolveis com peso molecular at 1200-1500 e tambm de corrente elctrica entre o citoplasma dessas clulas. As sinapses elctricas tm algumas caractersticas interessantes como: 1) podem conduzir o impulso bidireccionalmente, embora algumas conduzam-no preferencialmente num sentido (retificao) 2) podem fechar em resposta a um aumento de Ca2+ ou H+ intracelulares ou despolarizao de uma das clulas 3) no sofrem atraso sinptico pelo que so particularmente teis em vias de reflexos quando necessria uma resposta rpida ou quando necessria uma resposta sncrona de vrios neurnios 4) esto presentes em mltiplas clulas no nervosas como p.e hepatcitos, cardiomicitos, clulas musculares lisas intestinais e clulas do epitlio do cristalino. Nas sinapses qumicas, mais numerosas, a transmisso do impulso envolve a libertao por uma clula pr-sinptica de uma substncia qumica chamada neurotransmissor (NT) que aps ligar-se clula pssinptica vai alterar o seu potencial de membrana. As sinapses qumicas tm algumas diferenas importantes relativamente s elctricas: 1) a conduo unidireccional, sempre da clula pr-sinptica para a clula ps-sinptica 2) sofrem um atraso sinptico de pelo menos 0,5 ms que corresponde ao tempo necessrio para a libertao do NT e sua atuao na clula pssinptica 3) permitem a comunicao dos neurnios entre si e com outras clulas nomeadamente musculares e endcrinas. As sinapses qumicas so compostas por 3 estruturas principais O terminal pr-sinptico normalmente dilatado formando botes sinpticos (rico em mitocndrias e vesculas com o NT e com zonas ativas que so os locais da membrana onde preferencialmente se d a

libertao dos NT); a fenda sinptica (composta por vrias protenas como as neurexinas que mantm a estabilidade da sinapse ligando as membranas das duas clulas); a densidade ps-sinptica (zona da membrana ps-sinptica aposta ao terminal ps-sinptico onde se localizam receptores, protenas e enzimas ativados pelo NT). Existem 3 tipos de sinapses qumicas de acordo com a estrutura ps-sinptica Axodendrtica (normalmente excitatria, entre o terminal axonal e dendrites ou suas dilataes chamadas espinhas dendrticas), axossomtica e axoaxonal (normalmente inibitrias). A transmisso do impulso atravs de uma sinapse qumica envolve 4 passos principais: 1-Sntese e armazenamento do NT 2-Libertao do NT 3-Ligao NT aos receptores 4-Inativao do NT Todos os NT, com excepo dos NT peptdicos, so sintetizados e armazenados em vesculas no terminal pr-sinptico. Os NT peptdicos so sintetizados e armazenados em vesculas no soma, as quais so depois transportadas at ao terminal pr-sinptico pelo fluxo axonal rpido. O armazenamento dos NT em vesculas faz-se por transporte ativo secundrio, no qual o NT transportado por antiporte com o H+ aps a criao de um gradiente de H+ por uma ATPase tipo V. Existem transportadores especficos para os diversos NT VMAT1 VMAT2 para as aminas; VGAT para o a.a inibitrios; VAchT para a Ach; BPN-1 para o GLT. microscopia as vesculas tm um aspecto varivel consoante o NT que contm As vesculas que contm Ach, GLT, GABA e glicina so pequenas e claras; as vesculas que contm catecolaminas so pequenas e densas; as vesculas que contm NT peptdicos so grandes e densas. A libertao do NT d-se por um processo de exocitose em que, aps a fuso da membrana vescular com a membrana pr-sinptica, o NT libertado para a fenda sinptica. Este processo , no entanto, varivel consoante o NT peptdico ou no. As vesculas que contm NT peptdicos podem fundir-se em mltiplos locais da membrana pr-sinptica. Por seu lado, as vesculas que contm NT no peptdicos fundem-se apenas em locais especializados da membrana pr-sinptica chamados zonas ativas. O processo de libertao dos NT no peptdicos envolve por sua vez 3 etapas Docking, priming e fuso, nas quais participam mais de 25 protenas. Nas duas primeiras etapas h uma aproximao entre a membrana vesicular e a membrana pr-sinptica e a aquisio de competncia pela vescula para se fundir com a membrana pr-sinptica. Este dois processos resultam da interao de protenas existentes em ambas as membranas V-SNARE (sinaptobrevina), na membrana vesicular, e as t-SNARE (sintaxina e SNAP-25), na membrana prsinptica.

a destruio das SNAREs pela toxina botulnica que justifica a sua propriedade de relaxante muscular. A fuso das vesculas por sua vez est dependente do aumento da concentrao citoplasmtica local de Ca2+. Este aumento resulta da entrada de Ca2+ proveniente do meio extracelular atravs de canais de Ca2+ dependentes da voltagem e ativados pela chegada do potencial de ao ao terminal pr-sinptico. Aps a libertao do NT, a vescula vazia revestida por clatrina e rapidamente internalizada por um processo de endocitose. Algumas vesculas internalizadas fundem-se depois com os endossomas, que so o compartimento a partir do qual novas vesculas se formam, mas a maioria permanece isolada. Aps a libertao, o NT vai ligar-se a receptores ps-sinpticos. Nalguns casos liga-se tambm a receptores pr-sinpticos, ou autoreceptores, que regulam a sua prpria secreo, muitas vezes inibindoa (p.e receptor a-2 adrenrgicos). A ligao do NT ao seu receptor resulta em ltima instncia numa alterao da permeabilidade membranar a ies e consequentemente do seu potencial de membrana. Alguns receptores so eles prprios canais inicos (receptores ionotrpicos) e como tal a alterao da permeabilidade membranar resulta diretamente da ligao do NT ao receptor. Os efeitos destes receptores so normalmente rpidos e transitrios. Outros receptores esto ligados a sistemas de 2 mensageiros atravs dos quais influenciam a permeabilidade membranar (receptores metabotrpicos). Os efeitos destes receptores so mais lentos e duradoiros. Uma propriedade interessante dos receptores que eles esto concentrados em grupos na membrana ps-sinptica. Esta propriedade resulta da ligao a protenas especficas Receptor nicotnico/rapsina; receptor GLT/PB2-binding protein; GABAA/gefirina; GABAC/MAP-1B. Este agrupamento est dependente da transmisso sinptica e provavelmente desaparece com a inatividade neural. Aps a ligao do NT ao receptor segue-se a sua inativao. Esta pode dar-se por 3 mecanismos que ocorrem isoladamente ou em conjunto Difuso, degradao e recaptao. Este ltimo talvez o mecanismo mais importante de inativao dos NT, sendo realizado por transporte ativo secundrio em que o NT recaptado por simporte com Na+ e Clou simporte com Na+ e antiporte com K+. Como referido atrs, da ligao do NT ao receptor resulta em ltima anlise uma alterao do potencial de membrana da clula ps-sinptica. A essa alterao chamamos potential pssinptico, o qual pode ser excitatrio ou inibitrio. O primeiro corresponde a uma deslocao do potencial de membrana no sentido de valores menos negativos (despolarizao), tornando a clula mais excitvel e resulta de um aumento da permeabilidade ao Na+ e/ou Ca2+. O segundo corresponde a uma deslocao do potencial de membrana no sentido de valores mais negativos (hiperpolarizao), tornando a clula menos excitvel e resulta de um aumento da permeabilidade ao Cl- ou K+ ou da diminuio da permeabilidade ao Na+ ou Ca2+. Ao contrrio do potencial de ao, que uma resposta de tudo ou nada e tem conduo no decremental, o potencial ps-sinptico tem intensidade varivel de acordo com a frequncia e nmero de estmulos (potencial gradativo) e tem conduo decremental. Assim quanto maior for o nmero de impulsos que simultaneamente atingem uma clula ou maior frequncia com que um impulso atinge uma clula maior

ser a amplitude do potencial ps-sinptico. Ao primeiro processo chamamos sumao espacial e ao segundo somao temporal. A conduo decremental significa que a amplitude do potencial ps-sinptico vai diminuindo medida que conduzido pela membrana celular e resulta do fato do potencial pssinptico ser conduzido eletrotonicamente. Sendo de baixa amplitude e tendo conduo decremental, no pode, portanto, ser conduzido por longas distncias. Essa uma propriedade do potencial de ao. Ao contrrio dos potenciais pssinpticos que se podem originar em diversas locais do neurnio, o potencial de ao tem origem num segmento especializado do neurnio o segmento inicial. Esta uma zona desmielinizada adjacente ao cone axonal e a que possui menor potencial limiar. Quando a soma algbrica de todos os potenciais pssinpticos conduzidos a esta zona atinge o potencial limiar desencadeado um potencial de ao com intensidade independente do impulso e conduzido de forma no decremental para o axnio. A resposta de uma clula ps-sinptica a um potencial de ao isolado na clula prsinptica relativamente constante na amplitude e durao. No entanto, a estimulao repetida da clula prsinptica pode alterar a resposta da clula ps-sinptica, aumentando-a ou diminuindo-a. Existem trs tipos de reforo da resposta ps-sinptica que diferem fundamentalmente quanto sua durao e frequncia de estimulao necessria para a produzir Facilitao (dura milissegundos), potenciao ps-tetnica (dura segundos a minutos) e potenciao a longo prazo (dias a semanas e pensa-se que seja o processo pelo qual adquirimos memrias). As duas primeiras resultam de alteraes exclusivamente pr-sinpticas (aumento do Ca2+). A terceira resulta de alteraes prsinpticas (aumento da libertao de NT) e ps-sinpticas (aumento da sensibilidade e do nmero de receptores). Neste processo parecem ser essenciais o Ca2+ e o GLT. O GLT libertado pelo terminal pr-sinptico liga-se aos receptores AMPA e NMDA da clula ps-sinptica. A despolarizao provocada pelo AMPA reverte o bloqueio do receptor NMDA pelo Mg2+ permitindo a sua ativao pelo GLT. Desta ativao resulta a entrada de Ca2+ com Na+. O aumento do Ca2+ citoplasmtico resulta na ativao da calmodulina que por sua vez ativa a cnase da calmodulina II. Esta cnase fosforila os receptores AMPA aumentando a sua conductncia e o seu nmero. Alm disso um sinal qumico (provavelmente o NO) libertado pela clula pssinptica indo aumentar a libertao pr-sinptica de GLT. Alm de alteraes funcionais, a potenciao a longo prazo pode envolver tambm alteraes anatmicas como por exemplo um aumento das espinhas dendrticas e do nmeros de sinapses. A estimulao excessivamente frequente de uma determinada sinapse pode, no entanto, atingir um ponto a partir do qual, estmulos subsequentes provocam respostas ps-sinpticas menores. A este fenmeno chama-se fadiga sinptica e resulta da diminuio da libertao prsinptica de NT consequente diminuio da concentrao citoplasmtica de Ca2+. importante distinguir neurotransmissor de neuromodulador. O primeiro uma substncia capaz de alterar o potencial de membrana da clula ps-sinptica, enquanto o segundo uma substncia capaz de modular a transmisso sinptica, alterando a quando de NT libertada ou modificando a resposta a esse NT. Muitas vezes co-libertada com o NT. Suspeita-se que uma substncia X seja um NT quando tem distribuio difusa pelo SN que acompanha a distribuio dos seus receptores e enzimas responsveis pela sua sntese e catabolismo.

Para que uma substncia X possa ser considerada um NT tem, no entanto, que satisfazer determinados critrios: 1) O neurnio pr-sinptico deve conter e sintetizar X 2) A estimulao do neurnio pr-sinptico deve resultar na libertao de X 3) A microaplicao de X membrana ps-sinptica deve provocar os mesmos efeitos que a estimulao do neurnio pr-sinptico 4) Os efeitos da microaplicao de X e da estimulao do neurnio pr-sinptico devem ser alterados da mesma forma por drogas Existem vrias classificaes dos NT. A mais aceite aquela que os divide nos seguintes grupos: 1 - Molculas de baixo peso: acetilcolina 2 - Aminas: catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina e histamina. 3 - Aminocidos: excitatrios (glutamato e aspartato) e inibitrios (GABA e glicina) 4 - Gases: NO e CO 5 - Peptdeos Para cada um destes neurotransmissores necessrio conhecer o seu metabolismo, os seus receptores, as principais funes e importncia patolgica.

Acetilcolina (Ach)
Metabolismo A sntese da Ach envolve a reao entre a colina e a forma ativa do acetato (acetil- CoA) mediada pela enzima acetilcolina transferase. A colina proveniente quer da recaptao extracelular quer da sntese pelo neurnio. A inativao da Ach ocorre por degradao enzimtica a cargo de uma enzima presente na membrana ps-sinptica chamada acetilcolinesterase. A ao desta enzima fundamental para que a repolarizao ocorra. Receptores: A Ach exerce os seus efeitos atravs de 2 tipos de receptores Os receptores nicotnicos e os receptores muscarnicos. O primeiro assim chamado porque ativado pela nicotina; um receptor ionotrpico, funcionando como canal inico de Na+ e K+; tem dois subtipos: NM e NN; est presente na placa motora, gnglios vegetativos, medula SR e SNC.

O segundo assim chamado porque ativado pela muscarina; todos so receptores metabotrpicos ligados a uma protena G; tem cinco subtipos Excitatrios-M1, M3 e M5 (Gq) e inibitrios-M2 e M4 (Gi); esto presentes no SNC e mucosa gstrica (M1), corao (M2) e glndulas e msculo liso (M3). Funes NT da placa motora; NT dos gnglios vegetativos; NT dos neurnios ps-ganglionares PS; Clulas Betz do crtex motor; Elevada concentrao nos gnglios da base. Correlao fisiopatolgica A inativao dos receptores musculares da Ach est na base de uma doena caracterizada por paralisia muscular (miastenia grave) enquanto dfice de Ach a nvel do SNC est na base da doena de Alzheimer. Em ambos os casos o tratamento principal consiste em aumentar a concentrao de Ach atravs da utilizao de frmacos que inibem a enzima responsvel pela inativao da Ach.

Catecolaminas
Deste grupo fazem parte a dopamina, a noradrenalina (NA), adrenalina (AD) e so assim chamadas porque possuem na sua estrutura um grupo catecol. Metabolismo Possuem uma via sinttica comum que se inicia com a tirosina (de origem diettica ou produzida no fgado a partir da fenilalanina). A tirosina depois convertida por ao de uma hidroxilase e descarboxilase na dopamina. Nos neurnios dopaminrgicos a via sinttica termina aqui. Nos neurnios noradrenrgicos, a dopamina convertida por hidroxilao em NA. Na medula suprarrenal, a NA por adio de um grupo metilo convertida em AD. A inativao das catecolaminas d-se fundamentalmente por dois processos Recaptao e degradao. A degradao ocorre por oxidao e metilao a cargo de 2 enzimas, MAO e a COMT, respectivamente. A MAO tem uma distribuio difusa, particularmente nos terminais prsinpticos noradrenrgicos. A COMT tem tambm uma distribuio difusa, particularmente no fgado, rins e msculo liso. No SNC est presente nas clulas gliais e neurnios ps-sinpticos mas est ausente nos neurnios prsinpticos. Da ao destas enzimas resulta a libertao de metabolitos (metanefrinas e VMA), cujo doseamento na urina nos permite avaliar o grau de libertao de NA e AD. Receptores

Os receptores da AD e NA so os mesmos, chamados adrenrgicos, embora a AD tenha maior afinidade para os receptores beta e a NA para os receptores alfa. Existem cinco subtipos de receptores, todos eles metabotrpicos, que diferem quanto via de transduo de sinal e sua distribuio Receptores a1 (Gq/vasos); receptores a2 (Gi/terminal simptico); receptores simpticos, e portanto responsvel pelos efeitos da ativao do SNS. Est tambm presente nas clulas da medula suprarenal e em neurnios dos SNC. Adrenalina a principal hormona libertada pela medula suprarenal em situaes de stress, em conjunto com a ativao do SNS. Est tambm presente em neurnios do SNC, mas est ausente nos neurnios ps-ganglionares simpticos. Dopamina est presente em neurnios do SNC e tambm nos gnglios vegetativos. A sua funo ainda mal conhecida mas vrias doenas tm sido associadas a alteraes do sistema dopaminrgico. Assim a doena de Parkinson est associada a um dfice e a Esquizofrenia a uma hiperatividade do sistema dopaminrgico.

Serotonina
Est presente em maior quantidade nas plaquetas (8%) e clulas enterocromafins e plexo mioentrico do trato GI (90%). Em menor quantidade est tambm presente no SNC e retina (2%). Metabolismo formada por hidroxilao e descarboxilao do aminocido essencial triptofano. A sua inativao d-se por recaptao seguida de oxidao pela MAO para formar 5-HIAA, o qual um bom ndex do metabolismo da serotonina. Receptores Existem cerca de 7 tipos principais de receptores da serotonina que diferem quanto via de transduo de sinal e sua distribuio. A maioria est associada protena G, afetando a adenilciclase ou a fosfolipase C, com excepo do tipo 5-HT3 que um canal inico para o Na+. O tipo 5-HT2A est presente nas plaquetas (agregao) e msculo liso (contrao); o 5-HT3 est presente no trato GI e rea postrema (vmito); o 5-HT4 no trato GI (motilidade e secreo) e SNC; e o 5HT6-7 no sistema lmbico. Funo Dada a distribuio difusa dos seus receptores, a serotonina influencia mltiplos processos fisiolgicos, quer na periferia, quer a nvel do SNC, como a agregao plaquetria, motilidade e secreo GI, ventilao, temperatura, percepo sensorial, sono, humor e agressividade. Correlao fisiopatolgica

Vrias doenas tm sido associadas a alteraes do sistema serotoninrgico. Assim, a depresso tem sido associada a um dfice de serotonina no SNC. Dai que muitos dos anti-depressivos atuais atuem aumentando a concentrao de serotonina atravs da inibio da sua recaptao e/ou degradao.

Histamina
Est presente em neurnios do SNC, mas tambm em clulas do epitlio gstrico e nos mastcitos. Metabolismo formada por descarboxilao do aminocido histidina. inativada por degradao enzimtica atravs de uma reao de oxidao ou metilao. Receptores Existem trs tipos de receptores histamnicos, todos presentes em tecidos perifricos como no SNC. O tipo h2 pr-sinptico e medeia a inibio da libertao de histamina e outros NT atravs de uma protena G. O tipo H2 aumenta a concentrao intracelular de AMPc, enquanto o tipo H1 ativa a fosfolipase C. Funes A histamina regula vrias funes a nvel perifrico e central, como por exemplo, secreo gstrica, permeabilidade e motilidade vascular, despertar, comportamento sexual, secreo hipofisria, TA e ingesto de lquidos. Correlao fisiopatolgica Frmacos que bloqueiam os receptores H1 tm sido utilizados para o tratamento de alergias e vmito. Frmacos que bloqueiam os receptores H2 tm sido utilizados para o tratamento da lcera pptica.

Aminocidos
Os NT aminocidos podem ser divididos em excitatrios (glutamato e aspartato) e inibitrios (GABA e glicina). Glutamato (GLT) e aspartato (ASP) O GLT o principal NT excitatrio do SNC, sendo responsvel por 75% das sinapses excitatria do SNC. O ASP tem uma distribuio mais restrita (crtex visual) e tem sido relativamente pouco estudado. Metabolismo

O GLT formado pela aminao de um intermedirio do ciclo de Krebs, o a- cetoglutarato. A sua inativao ocorre por recaptao neuronal e glial. Receptores O GLT tem 4 tipos de receptores que diferem quanto sua distribuio e via de transduo de sinal.

Receptor AMPA NMDA Kainato

Caractersticas Distribuio ampla. Canal seletivo para Na+ e K+. Distribuio ampla. Canal seletivo para Ca2+, Na+ e K+. Em repouso bloqueado pelo Mg2+. Glicina necessria para a sua ativao pelo GLT Distribuio limitada. Canal seletivo para Na+ e K+.

Metabotrpico Distribuio limitada. Mobiliza IP3, DAG e Ca2+ ou diminui AMPc.

Funes: Vrias observaes sugerem que o GLT o NT envolvido na aquisio de memria: 1) elevada concentrao de receptores NMDA no hipocampo (zona relacionada com a aquisio de memria) 2) inibio da potenciao a longo prazo (processo fisiolgico subjacente aquisio de memria) por antagonistas dos receptores NMDA. Correlao fisiopatolgica Uma propriedade interessante do GLT que ele em concentrao muito elevada pode provocar um aumento tal do Ca2+ intracelular que provoca a morte dos neurnios. Assim, o glutamato, juntamente com a isquemia, tem sido implicado na morte neuronal que ocorre no AVC. Neste caso, por dfice de recaptao de GLT, h um aumento de GLT capaz de matar os neurnios. Atualmente pondera-se a utilizao de antagonistas dos receptores do GLT em doentes com AVC para diminuir a morte neuronal provocada pelo GLT. Alm disso, a hiperatividade do sistema glutamatrgico tem sido associada epilepsia, justificando o uso de antagonistas dos receptores do GLT no tratamento desta doena.

GABA
o principal NT inibitrio do crebro, estando presente em 25% das sinapses do SNC. Est presente tambm na retina e o mediador responsvel pela inibio pr-sinptica. Metabolismo formado por descarboxilao do glutamato. A sua inativao feita por recaptao neuronal e tambm por degradao enzimtica atravs da transaminao a succinato. Receptores: O GABA tem trs tipos de receptores de diferem quanto sua distribuio e via de transduo de sinal

GABA A tem distribuio difusa e inotrpico (-Cl-). GABA B tem distribuio difusa e metabotrpico (K+, AMPc, Ca2+). GABA C presente apenas na retina e ionotrpico (-Cl-). Funo A funo inibitria do GABA tem vrias implicaes nomeadamente patolgicas e teraputicas. Dfice de GABA por inibio da enzima responsvel pela sua sntese provoca uma doena caracterizada por rigidez e espasmos musculares dolorosos. Em termos teraputicos, vrios frmacos utilizados na prtica clnica atuam potenciando o efeito inibitrio do GABA. So eles as BDZ utilizadas com ansiolticos, hipnticos e antiepilpticos e os barbitricos utilizados como antiepilpticos, anestsicos. Ambos ligam-se a stios especficos do receptor GABA A favorecendo a sua ativao pelo GABA. Outro exemplo de um frmaco que atua atravs da ativao de um receptor GABArgico (neste caso tipo B) o baclofeno utilizado como relaxante muscular, sobretudo por via intratecal, no tratamento de doenas com rigidez muscular (ttano, seco medular).

Glicina
o principal NT inibidor do tronco cerebral e medula espinhal. Tem tambm propriedades excitatrias, uma vez que ligando-se ao receptor NMDA, aumenta a sua sensibilidade para o GLT. Metabolismo No sintetizado pelo organismo mas tem origem diettica. A sua inativao d-se por recaptao neuronal. Receptores Possui apenas um receptor, o qual um canal permevel ao Cl-. Funes A nvel da medula espinhal, a glicina libertada por interneurnios inibitrios chamados de clulas de Renshaw. Estas clulas so ativadas por colaterais dos motoneurnios e inibem o motoneurnio responsvel pela sua ativao. Estas clulas e a glicina so assim importantes porque limitam a ativao dos motoneurnios e permitem o relaxamento muscular. Daqui se depreende que um dfice de glicina provoque um aumento da rigidez muscular e morte por paralisia espstica dos msculos respiratrios. precisamente o que acontece na intoxicao por estricnina (substncia utilizada para matar ratos e que inibe o receptor da glicina) e o ttano (situao em que h infeco por uma bactria que produz uma toxina capaz de inibir a secreo de glicina. Gases-NO e CO O NO sintetizado durante a oxidao da L-arginina por 3 isoformas da NO sntase: nc (neuronal), ec (constitutiva) e i (indutvel). Atua por ativao da guanilciclase e ao contrrio dos outros NT capaz de atravessar as membranas. A nvel do SN parece intervir no processo de aquisio de memria (libertao

pr-sinptica de GLT), inibe o SNS por mecanismos centrais e perifricos e produzido por neurnios entricos inibitrios provocando o relaxamento do msculo liso GI. O CO outro gs que provavelmente funciona como NT no SNC. formado no decurso do metabolismo do heme por um subtipo da oxigenase do heme (HO2) e, como o NO, ativa a guanilciclase). Peptdeos Os peptdeos neuroativos so um conjunto de 25 a 30 peptdeos que podem funcionar como NT, cotransmissores, neuromoduladores e/ou hormonas. Apresentam algumas diferenas importantes relativamente aos NT no peptdicos.

Etapa Sntese Armazenamento Libertao Inativao

NT no peptdico

NT peptdico

Sintetizados e armazenados Sintetizados e armazenados no soma, a partir de no terminal pr-sinptico, na peptdeos percursores, e transportados at ao forma ativa terminal pelo fluxo axonal rpido Vesculas pequenas Fuso com zonas ativas Vesculas grandes Fuso com mltiplas zonas

Recaptao por simporte com Protelise ou difuso Na+ Latncia e durao longas

Latncia e durao Latncia e durao curtas do efeito

Os exemplos mais importantes de NT peptdicos so a substncia P, o NPY e os peptdeos opiides. A substncia P um polipeptdio com 11 a.a, presente no intestino, nervos perifricos e SNC. Pertence famlia das taquicininas (SP, neurocinina A e B, neuropeptdeo K) que possuem um terminal carboxil comum. A SP a taquicinina mais bem estudada. Possui trs receptores (NK1, NK2 e NK3), sendo que os dois primeiros so metabotrpicos, causando a ativao da PLC e o aumento do IP3 e DAG. Est presente em grandes concentraes nos terminais dos neurnios aferentes primrios e provavelmente o mediador da 1 sinapse na via da dor. A injeco de SP na pele provoca inflamao, e provavelmente o mediador da chamada inflamao neurognica. No intestino est envolvido na regulao da peristalse. O NPY estruturalmente semelhante ao PY e PP, no entanto, o NPY libertado apenas por neurnios, enquanto o PY e o PP so libertados por clulas endcrinas do trato GI. Possui 6 tipos de receptores, a maioria deles metabotrpicos (Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6). A nvel perifrico colibertado com a ND pelos neurnios ps-ganglionares simpticos, potenciando a sua ao. A nvel central, participa na via que estimula o apetite. Os peptdeos opiides so os ligandos endgenos dos receptores dos opiceos (derivados da papoila do pio). Existem 3 classes de peptdeos opiides: encefalinas, dinorfinas e endorfinas. Esto presentes no sangue como no SNC e trato GI. So produzidos a partir de precursores maiores distintos

As encefalinas a partir da proencefalina; as dinorfinas a partir da prodinorfina; a endorfina a partir da proopiomelanocortina que d tambm origem ao ACTH, b-MSH, b e g-lipotropina. So peptdeos predominantemente inibitrios quer a nvel pr-sinptico, quer a nvel ps-sinptico.

Existem 3 tipos de receptores dos opiceos:

ek. Todos eles so receptores metabotrpicos

ligados protena Gq e Gi. O receptor m aumenta a permeabilidade ao K+ e os receptores d e k fecham canais de Ca2+. Diferem nos efeitos fisiolgicos, distribuio e afinidade para os vrios peptdeos opiides.

Receptor Efeito Analgesia, obstipao, depresso respiratria, secreo de GH e prolactina, sedao, miose k Analgesia, diurese, sedao, miose Analgesia

Joo Bruno Soares Fonte: fisiologia.med.up.pt

Neurotransmissores
Principais Neurotransmissores Introduo A neurotransmisso no SNC Conhecem-se, atualmente, dezenas de neurotransmissores. Vamos assinalar somente os neurotransmis-sores mais conhecidos na clnica: dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina e cido gama-aminobutrico. As sinapses nervosas no possuem, obrigatoriamente, apenas um neurotransmissor. Podem ter um ou mais dos elementos condu-tores da informao nervosa, atuando excitatria ou inibitoriamente. A sntese, liberao, atuao e destino final dos neurotrans-missores nos diversos sistemas neuronais podem ser assim esque-matizados: 1. Sntese do neurotransmissor A sntese do neurotransmissor se faz a partir de um precursor (tirosina, triptofano, colina e outros alfaaminocidos) que, vindo do meio externo para o interior do neurnio, atravessa a membrana do corpo celular da estrutura neuronal por intermdio de mecanis-mos especializados.

Como passo seguinte, o precursor e suas enzimas sintetizado-ras (a palavra enzima pode ser tanto masculina quanto feminina por tradio) encaminham-se, por processos ativos de conduo, para a poro terminal do neurnio, a telodendria do axnio, onde uma parte menor dele fica livre no citoplasma e a parte maior fica armazenada em rgos denomi-nados vesculas sinpticas. 2. Liberao do neurotransmissor Quando acontece a despolarizao do neurnio, fenmeno bioeltrico, fsico-qumico, surge um potencial de ao e o neurotransmissor , ento, liberado por ao de enzimas (as monoamino-oxidases) armazena-das nos mitocndrias. Liberado o neurotransmissor, atravs de um processo conhecido como exocitose, a vescula sinptica funde-se parede, porm, da membrana da poro terminal do neurnio, o axnio. Em seguida, voltando a desempenhar funo de vescula sinptica, o neurotransmissor, junto com outras substncias, lanado na fenda sinptica. 3. Atuao e destino final dos neurotransmissores Na fenda sinptica, o neurotransmissor atua sobre o segmento ps-sinptico de um neurnio ou outra clula efetora. Por inter-mdio de enzimas, em geral a catecol-O-metiltransferase (COMT), recapturado para a poro terminal do neurnio ou metaboli-zado no lquido extracelular da fenda sinptica. A descrio que fiz da sntese, liberao, atuao e des-tino final dos neurotransmissores no SNC baseiase na observao feita nas sinapses de nervos dos sistemas nervosos perifrico e aut-nomo. Supe-se, com muitas razes para isso, que processos seme-lhantes se realizem no SNC. Os neurotransmissores do SNC As aminas so compostos orgnicos que tm em sua estrutura molecular o nitrognio e so derivados da amnia por substituio de um ou mais tomos de hidrognio por radicais hidrocarbonados. De acordo com o nmero de hidrognios substitudos, as ami-nas so denominadas primrias, secundrias ou tercirias ou, apenas, monoaminas, diaminas ou biaminas e triaminas, respectivamente. Entre os neurotransmissores do SNC existem algumas mono-aminas importantes, conhecidas como aminas biognicas. Um grupo delas formado por uma parte aliftica, a amina, e uma parte aromtica, o catecol. Outro grupo de monoaminas contm o radical, o indol. Devido presena desses dois tipos de radicais nas monoami-nas neurotransmissoras, designam-se estas substncias com os nomes de catecolaminas e indolaminas, em consonncia com a pre-sena nelas do radical catecol ou indol. As catecolaminas mais conhecidas so: a dopamina, a nora-drenalina (ou norepinefrina) e a adrenalina (ou epinefrina). Das indolaminas neurotrasmissoras, a 5-hidroxitriptamina, ou serotonina. Catecolaminas

1 - Dopamina - O sistema neuronal que tem como neuro-transmissor a dopamina recebe o nome de sistema dopaminrgico. Correlatamente, h sistemas noradrenrgicos, adrenrgicos, seroto-ninrgicos e por a vai. O sistema dopaminrgico no SNC predomina no ncleo cau-dato, na rea estriada, o sistema mesolmbico, na regio hipotal-mico-hipofisria e na medula espinhal. Os sistemas catecolaminr-gicos so preponderantemente excitadores neuronais. Resumo da sntese da dopamina Tirosina -- (Tirosina-hidroxilase) --> L-Dopa (levo-diidroxifelalanina) -(Descarboxilase cida Lamino- aromtica) --> Dopamina 2 - Noradrenalina - Este neurotransmissor encontrado no SNC, no tronco cerebral e no hipotlamo, e possui ao depres-sora sobre a atividade neuronal do crtex cerebral. A noradrenalina do SNC provm da metabolizao da dopamina pela ao da enzima dopamina beta-hidroxilase que metaboliza, tambm, o 5-hidroxipto-fano em 5-hidroxitriptamina ou, ento, origina-se da recaptura do neurotransmissor da fenda sinptica. Damos, a seguir, as etapas da sntese da noradrenalina: Fenilalanina --> Tirosina --> L-Dopa --> Dopamina --> Noradrenalina A noradrenalina liberada na fenda sinptica tem um desses destinos: (a) excita um receptor ps-sinptico (b) recapturada para o neurnio pr-sinptico (c) metabolizada pela catecol-O- metiltransferase (COMT) e/ou: (d) metabolizada no lquido extracelular, dando como pro-dutos finais o 3-metoxi-4-cido hidroximandlico (VMA) ou o cido homovanlico (HVA). 3 - Adrenalina - A adrenalina, como neurotransmissor do SNC, bem menos conhecida do que as duas catecolaminas prece-dentes. Ela tem sido muito estudada, mas, em correlao com sua atividade nos nervos do sistema nervoso autnomo, no seu segmento simptico e na medula da glndula supra-renal. No SNC, estritamente falando, so descritos sistemas adrenr-gicos em alguns ncleos hipotalmicos relacionados com uma ati-vidade vasoconstritora. Uma pequena sntese de adrenalina ocorre, tambm, no tronco cerebral. A enzima que converte a noradrenalina em adrenalina a N-metiltransferase. Catabolizao das catecolaminas no SNC Os neurome-diadores catecolamnicos, aps exercerem suas aes, so rapida-mente inativados por metabolizao enzimtica. A monoamino-oxidase (MAO) a principal enzima inativadora das catecolaminas intraneuronais e a COMT a principal enzima inati-vadora das catecolaminas circulantes extra-celulares.

Indolamina 1. Serotonina (ou 5-hidroxitriptamina) o mais estudado neu-rotransmissor indolamnico. Esta amina biognica encontra-se no SNC, notadamente no tronco cerebral, amgdala, mesencfalo, ncleos talmicos e no hipotlamo. Resumo da sntese da serotonina. Triptofano -(Hidroxilase-triptofano) --> 5-Hidroxitriptofano (5-HTP) -(Descarboxilase) -5-

Hidroxitriptamina (Serotonina) A 5-hidroxitriptamina sob a ao da MAO metabolizada em cido 5hidroxi-indolactico, seu produto final. No SNC a serotonina tem ao tanto excitatria como inibitria. Acetilcolina No SNC, os sistemas acetilcolinrgicos existem no cerebelo, sistema reticular ascendente, tlamo e crtex cerebral, com ativida-des excitatrias e inibitrias. A sntese da acetilcolina resumida. Colina -- (Acetil-coenzima A+Colina-O-acetil-transferase) --> Acetilcolina A acetilcolina inativada pela acetilcolinesterase, uma enzima que a desdobra em colina e cido actico. cido gama-aminobutrico (GABA) A presena dessa substncia no crtex cerebral aponta para seu papel como neurotransmissor no SNC, tudo indicando que seu desempenho , essencialmente, de inibidor ps-sinptico. O GABA teria importante papel na atuao das drogas benzo-diazepnicas como ansiolticos, inibindolhes a atividade noradre-nrgica. Resumo da sntese do GABA cido glutmico -- CO2 (Descarboxilase - cido glutmico) --> cido gamaaminobutrico (GABA) O GABA inativado por transaminao, dando origem ao semi--aldedo-succnico. No nos vamos referir sntese e metabolizao de outros neurotransmissores como a histamina, substncia P e prostaglan-dinas, por no nos ser til na prtica da clnica psi.