T31897sindrome Metabolico

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
FACULTAD DE MEDICINA
TESIS DOCTORAL

RELEVANCIA DEL SNDROME METABLICO EN LOS PACIENTES CON HIPERTENSIN ARTERIAL ESENCIAL
MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR
Jos Antonio Garca Donaire

Directores:
Jos L. Rodicio Daz Luis M. Ruilope Urioste

Madrid, 2010
ISBN: 978-84-693-7745-1 Jos Antonio Garca Donaire, 2009
TTULODELATESIS:
RELEVANCIADELSNDROMEMETABLICOENLOS PACIENTESCONHIPERTENSINARTERIAL ESENCIAL

DirectoresdeTesis: Dr.JosL.RodicioDaz CatedrticodeNefrologa.UniversidadComplutensedeMadrid HospitalUniversitario12deOctubre.Madrid Dr.LuisM.RuilopeUrioste ProfesorAsociado.UniversidadComplutensedeMadrid JefedeSeccin.ServiciodeNefrologa HospitalUniversitario12deOctubre.Madrid Doctorando: JosAntonioGarcaDonaire LicenciadoenMedicinayCiruga.UniversidadComplutensedeMadrid. EspecialistaenNefrologa Hospital12deOctubre Madrid
RELEVANCIADELSNDROMEMETABLICOENLOSPACIENTESCONHIPERTENSINARTERIALESENCIAL
NDICE
NDICE
~I~
NDICE
LISTADEABREVIATURAS
SM:Sndromemetablico HTA:Hipertensinarterial PA:Presinarterial PAS:Presinarterialsistlica PAD:Presinarterialdiastlica CV:Cardiovascular DM:Diabetesmellitus IMC:ndicedemasacorporal IRC:Insuficienciarenalcrnica ClCr:Aclaramientodecreatininade24h MDRD:TasadeFiltradoGlomerularestimadomediantelafrmuladeMDRD4 SRA:Sistemareninaangiotensina IECA:Inhibidordelaenzimadeconversindeangiotensina ARAII:AntagonistasdelosreceptoresdelaangiotensinaII NCEPATPIII:NationalCholesterolEducationProgramAdultPanelTreatmentIII. HDLc:Colesterolunidoalipoprotenasdealtadensidad LDLc:Colesterolunidoalipoprotenasdebajadensidad IDF:InternationalDiabetesFederation SAOS:Sndromedeapneaobstructivadelsueo AGL:cidosgrasoslibres IL6:Interleukina6 TNF:Factordenecrosistumoralalfa PCR:ProtenaCreactiva
~II~
NDICE
1. INTRODUCCIN 1.1. HISTORIA 1 2 8 8 8 8 9
1.2. DEFINICIN
1.2.1. Introduccin
1.2.2. Descripcindelasdefiniciones 1.2.2.1. 1.2.2.2. 1.2.2.3.
DefinicindelaOrganizacinMundialdelaSalud
DefinicindelGrupoEuropeoparalaResistenciaalaInsulina
DefinicindelaNationalCholesterolEducationProgramAdult 11 TreatmentPanelIII.
1.2.2.4. 1.2.2.5.
DefinicindelaInternationalDiabetesFederation EnmiendaaladefinicindelaNCEPATPIII
12 13 15 15 15 16 22 22
1.3. EPIDEMIOLOGA
1.3.1. Factoresdeterminantesenlaprevalencia 1.3.1.1. 1.3.1.2. Tipodedefinicin
Factoresdemogrficosysocioeconmicos
1.4. FISIOPATOLOGA
1.4.1. Introduccin
~III~
NDICE
1.4.2. Factoresgenticos
24 26 30 30 30 30 33 34 38 44 45 45 47 48 48 50 52
1.4.3. Ejerciciofsicoycondicionessocioeconmicas 1.5. COMPONENTESDELSNDROMEMETABLICO 1.5.1. Descripcingeneral 1.5.2. Factoresderiesgo 1.5.2.1. 1.5.2.2. 1.5.2.3.
Dislipemiaaterognica Hiperglucemia
Obesidadabdominal
1.6. PRONSTICOCARDIOVASCULARASOCIADOALSNDROMEMETABLICO 2. OBJETIVOS
2.1. Objetivosprincipales 2.2. Objetivossecundarios 3. MATERIALYMTODOS 3.1. Material
3.1.1. Diseodelestudio 3.1.2. Definiciones 3.1.3. Grupodeestudio
~IV~
NDICE
3.1.4. Procesodeseleccin 3.2. Elementostcnicos
54 56 56 56 58 58 59 60 60 62 63 71 72 72 74 75 76
3.2.1. Manejodiagnstico 3.2.1.1. 3.2.1.2. 3.2.1.3. 3.2.1.4.
Medicindelapresinarterial
Diagnsticodelahipertensinarterialesencial
Diagnsticodelahipertensinarterialsecundaria Diagnsticodesndromemetablico
3.2.2. Manejoteraputico
3.2.3. Basededatosdelaconsulta 3.3. Variablesdelestudio
3.3.1. Definicindelasvariablesdelestudio 3.4. Manejoinformticodelosdatos 3.5. Mtodosestadsticos
3.5.1. Contrastedevariablescontinuasindependientes 3.5.2. Contrastedevariablescategricasindependientes 3.5.3. Anlisisdesupervivencia:testdeKaplanMeyer 3.5.4. Comparacinde2curvasdesupervivencia
~V~
NDICE
3.5.5. AnlisisderegresindeCox 3.5.6. Niveldesignificacinestadstica 4. RESULTADOS.
76 77 78 79 79
4.1. Caractersticasbasalesdelosgruposaestudio 4.1.1. Grupodeestudiodeprevalencia
4.1.2. Grupodeestudiodeseguimientodevaloracindelriesgo Cardiovascular 80 83 83 84 85 86 87
4.2. Resultadosdelestudiodeprevalenciadesndromemetablicoen pacientesconhipertensinarterialesencial 4.2.1. PrevalenciaglobaldeSM
4.2.2. PrevalenciadeSMporsexo
4.2.3. PrevalenciadeSMporgruposdeedad
4.2.4. PrevalenciadeSMsegndistribucinporgruposdeedadysexo. 4.2.5. PrevalenciadeloscomponentesdelSM 4.2.5.1.
PorcentajedepacientesconloscomponentesdelSM enrangopatolgicoporgruposdeedad 88
4.2.6. Caractersticasgeneralesdelapoblacinestudiada
~VI~
NDICE
enfuncindecumplircriteriosdesndromemetablico. 4.2.6.1. 4.2.6.2. Caractersticasclnicas Caractersticasanalticas
91 91 92
4.2.7. Estudioindividualdelascaractersticasdelmetabolismo hidrocarbonadoylafuncinrenal 94
4.3. Resultadosdelestudiodecomparacindeprevalenciassegn lasdefinicionesdelaNCEPATPIIIylaIDF 98
4.3.1. Prevalenciadelgrupocompletoporambasdefiniciones enfuncindelriesgocardiovascular 4.3.1.1. 4.3.1.2. 98 102
Concordanciaentrelasprevalenciasporambasdefiniciones Anlisiscomparativoentrelapoblacinquecumplecriterios porunayporlasdosdefinicionesdesndromemetablico
103 103 105
4.3.1.2.1. Caractersticasclnicasydepresinarterial 4.3.1.2.2. Caractersticasanalticas
4.3.2. Anlisisdelaprevalenciadesndromemetablico segnelriesgocardiovascular 4.3.2.1. 106
Prevalenciaenpacientesconriesgocardiovascular
~VII~
NDICE
bajoymoderado 4.3.2.2.
107
Prevalenciaenpacientesconriesgocardiovascular altoymuyalto 108
4.4. Resultadodelestudiodeseguimientoparalavaloracindel riesgocardiovascular 109
4.4.1. Caractersticasclnicasdelapoblacinaestudioenfuncin decumplironocriteriosdesndromemetablico 4.4.1.1. Caractersticasclnicasenfuncindepresentar sndromemetablico 4.4.1.2. 110 109
Caractersticasanalticasenfuncindepresentar sndromemetablico 111
4.4.2. Resultadossobrelaevolucindelosfactoresderiesgocardiovascular 113 4.4.2.1. 4.4.2.2. 4.4.2.3. 4.4.2.4. 4.4.2.5. Resultadossobrelaevolucindelapresinarterial Resultadossobreparmetrosdecontrolmetablico Resultadossobreparmetrosdefuncinrenal 113 115 118 122
Resultadossobremarcadoresderiesgocardiovascular
Comparacinglobalderesultadosduranteelperiododeestudio123
~VIII~
NDICE
4.4.2.6.
Estudiocomparativodelmanejoteraputicoempleado enambosgruposdeestudio 124 125 128
5. DISCUSIN
5.1. ControversiasobreepidemiologayfisiopatologadelSMenelhipertenso
5.2. ControversiasobreelmanejoteraputicodelospacienteshipertensosconSM154 6. CONCLUSIONES 7. BIBLIOGRAFA 173 176
~IX~
INTRODUCCIN
1.INTRODUCCIN
~1~
INTRODUCCIN
1.1.HISTORIA
A lo largo del ltimo siglo, han sido varias las descripciones sobre alteraciones metablicas y su asociacin con factores de riesgo CV, ms especficamente, hiperlipemia, obesidad y diabetes. Progresivamente se puso de manifiesto un papel crucial de la HTA, debido a su alta prevalencia en los pacientes que presentaban las mencionadas alteraciones metablicas, as como la descripcin de un elevado riesgo de enfermedad coronaria en la poblacin que desarrollaba dicho conjunto de patologas. Durante los ltimos 20 aos, el trmino Sndrome Metablico ha evolucionadoysehanpropuestodiversasdefinicionesycriteriosparasucumplimiento con la idea principal de identificar pacientes con un alto riesgo de aterosclerosis progresiva y acelerada. Para llegar al estudio de los ms recientes factores y marcadores de riesgo que se incluyen en la fisiopatologa del SM se ha partido de trabajos histricos de un enorme inters para comprender los mecanismos involucradosenlaaparicindeesteconjuntodepatologasinterrelacionadas. Nicolaes Tulp (15931674) fue un destacado mdico holands cuyo manuscrito Observationesfuetraducidoypublicadoaprincipiosdelos90(1).Enlapgina120 encontramos la primera descripcin de un caso de hipertrigliceridemia. El autor describi la conexin entre la hipertrigliceridemia y la ingestin de cidos grasos saturadoscomolechepuraenlasangre,obesidadytendenciaalsangrado.Incluso propusountratamientomediantelareduccindeingestadecidosgrasossaturados yfinalmente,tambinpropusola asociacinconlaaterosclerosisylamuertesbita. Hace aproximadamente 250 aos, GB Morgagni describi claramente la asociacin entre la obesidad visceral, la hipertensin, lahiperuricemia, la aterosclerosis y SAOS, muchoantesdeladescripcinactualtantodelSAOScomodelSM(2).En1923Kylin propusolacoexistenciadehipertensin,hiperuricemiaehiperglucemia(3),mientras quepocosaosdespus,G.Maranresumilasevidenciassobrelaasociacinentre la hipertensin, las alteraciones del metabolismo glucdico y la obesidad; tambin
~2~
INTRODUCCIN
propusoquelaprimeralneadetratamientodeesteestadoprediabticodebaestar basada en la dieta y el ejercicio fsico (4). Posteriormente se detall la correlacin entre la topografa de la grasa corporal y las complicaciones de la obesidad como la hipertensin, la diabetes y la enfermedad cardiovascular por Vague en 1947 (5). Empleeltrminoobesidadandroideparadefinirelpatrnedistribucindelagrasa corporalquefundamentalmentesecaracterizaporunacmulodetejidoadiposoenla regin del tronco mientras que el patrn comnmente desarrollado en mujeres consistente en el acmulo de grasa en las caderas y muslos lo denomin obesidad ginecoide. (Figura 1.1.A). Fue pionero en la percepcin de que el tipo ginecoide se relaciona en una proporcin muy baja de complicaciones cardiovasculares habitualmenterelacionadasconlaobesidad.Sinembargo,hantenidoquetranscurrir muchosaoshastaqueestasimportantesaportacionescientficasenelmbitodelas alteracionesmetablicasrelacionadasconelriesgoCVhansidoconfirmadasporuna serie de estudios llevados a cabo en las ltimas dcadas. No obstante, diversos investigadorespublicarondurantelosaos60unaseriedeevidenciasquesugeranun incuestionablenexoentrelaobesidad,laresistenciaalainsulinaysuscomplicaciones CV.AlbrinkdescribieronlaasociacinentrelagrasatroncularylaHipertrigliceridemia (6). Avogaro document la presencia simultnea de obesidad, hiperinsulinemia, Hipertrigliceridemiaehipertensinarterial(7).Welbornpublicdiversostrabajosque demostraron la relacin entre hiperinsulinemia, hipertensin y enfermedad vascular perifrica (8). A principios de los aos 80, el grupo de Bjrntrp, siguiendo las publicaciones de Vague, inici una serie de trabajos sobre variables antropomtricas comolascircunferenciasdelacaderaylacintura(9);losresultadosdedichosestudios (10)lograrondesarrollarunsencillondicedeladistribucindelagrasacorporal,que propusieron como factor de riesgo CV independiente cuando alcanzaba un rango patolgico (11). De forma simultnea, el grupo de Kissebah public un grupo de estudiosqueenfatizabanlaimportanciadeladistribucindeltejidoadipososregional comofactorquepresentaunarelevantecorrelacinconlaintoleranciaalaglucosa,la hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia debido a que tales alteraciones se demuestran de forma ms frecuente en presencia de obesidad troncular (12). Esta
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INTRODUCCIN
cantidad de informacin con un elevado grado de consistencia gener un enorme inters en la comunidad mdica y cientfica. Modan propuso que la hiperinsulinemia podraserelelementocomnquejustificaralarelacinentrelaobesidad,ladiabetes mellitustipo2ylaHTA(13).FerranninipublicquelaHTAesencialsetratabapersede unestadoderesistenciaalaaccindelainsulina(14).Elconceptodeconstelacinde alteracionesmetablicasligadasaunacomnresistenciainsulnicacomocomponente fundamental fue propuesto por primera vez por Reaven en su clebre conferencia Banting en 1988 (15). Reaven introdujo de forma pionera la nocin de que una alteracininvivodelaaccindelainsulinasepodaconsiderarelelementoprincipal etiopatognicoqueconducaaldesarrollodeunconjuntodealteracionesmetablicas, sinincluirnecesariamentealgnfactorderiesgoCVclsicocomolaelevacindelLDL c,queestabacompuestoporlaelevacindelaconcentracindetriglicridos,unacifra bajadeHDLc,hiperinsulinemiaenayunasyelevacindelapresinarterial.Elautor denomin a esta entidad Sndrome X y la obesidad no fue incluida debido a que consider que sujetos no obesos tambin podan presentar frecuentemente resistenciaalaaccindelainsulina(Figura1.1.A).
FIGURA1.1.A.ModelodelpapelcentraldelaresistenciaalainsulinaeneldesarrollodeSM(Reaven)
~4~
INTRODUCCIN
En otra conferencia celebrada en la misma reunin cientfica, De Fronzo destac la importanciadelatriadadealteracionesdelmusculoesqueltico,elhgadoylasclulas betapancreticasenlaetiologadeladiabetestipo2.Pusounespecialnfasisenque la resistencia a la insulina observada en el msculo esqueltico era un componente esencialenlafisiopatologadeladiabetestipo2eindicquelaresistenciaalainsulina enelhgadoqueprovocabaunaumentodelaproduccinhepticadeglucosapodra explicarlaintoleranciahidrocarbonadaqueposeendichossujetos.Sinembargo,ante elhechodequeenlosindividuosnodiabticostambinseobserveinsulnrresistencia, se propuso que un dficit relativo de la actividad secretora de las clulas beta pancreticas resultaba necesario para la conversin de un estado de resistencia a la insulina a un estado de diabetes. Por tanto, si la funcin de las clulas beta se mantiene,algunossujetosconresistenciaalaaccindelainsulinanoseconvertirn ensujetosdiabticos(Figura1.1.B).
FIGURA1.1.B.Modelosobrelaresistenciaalainsulinayeldesarrollodediabetesmellitus (DeFronzo)
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INTRODUCCIN
Coneldesarrollodelastcnicasdeimagenparamedirdeformamsprecisalagrasa abdominalydiferenciarparticularmentelagrasaintraabdominalovisceraldelagrasa subcutnea,sehanpublicadovariostrabajosquehandemostradoquelaacumulacin de grasa abdominal acompaada de un exceso de tejido adiposo visceral se comportaba como un potente predictor de las complicaciones asociadas al SM de forma superior a los ndices de adiposidad total, como el comnmente empleado ndice de masa corporal (Figura 1.1.C). Los resultados de estos estudios han establecidolacontribucinindispensabledelexcesodegrasavisceraleneldesarrollo dedesrdenesmetablicosqueincluyenladislipemia,laalteracindelahomeostasis de los hidratos de carbono, y la promocin de un estado proinflamatorio y pro trombtico(16). Figura1.1.C.Modelodelflujodegrasaectpica(adaptadodereferencia17)
Obesidad Subcutnea Tejido adiposo saludable
Comidas hipercalricas ( grasa y azcares Falta de ejercicio/actividad fsica Tabaco Genotipo desfavorable Respuesta al estrs mal adaptada
Adiposidad Normal
Balance de energa positivo
Obesidad Visceral Tejido adiposo patolgico

Metabolismo alterado de AGL Liberacin de adipocitokinas defectuoso
NO DEPSITO EXGENO DE GRASA
DEPSITO DE GRASA ECTPICA
Grasa heptica , Grasa normofuncin Epicrdica
Grasa Muscular
Grasa heptica, Funcin alterada
Grasa Grasa muscular epicrdica Lpidos intracelular
Perfil metablico normal Perfil metablico alterado
Ausencia de criterios clnicos de Sndrome Metablico Presencia de criterios clnicos de Sindrome Metablico
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INTRODUCCIN
Posteriormente,laOMSdesarrolllaprimeradefinicindelSMalaqueseunieronlas de varios organismos internacionales, que sern descritos en detalle en el siguiente captulo. A pesar del gran avance en el conocimiento de esta patologa y la gran cantidad de estudiospublicadosyotrostantosenmarcha,existeunaevidenciaclaraquedebeser tenida en cuenta: si se mantiene a nivel mundial el aumento en la ingesta calrica junto a una reduccin sustancial de la actividad fsica, la prevalencia del SM ir aumentando progresivamente en todos los grupos de poblacin y edad, lo que representa un serio problema de salud debido al aumento concomitante de la prevalencia de diabetes mellitus y la enfermedad CV. Por tanto, desde el punto de vistadelasaludpblica,sedeberealizarunimportanteesfuerzoenlaprevencindel sobrepeso y la obesidad y aumentar las evidencias sobre la estrategia teraputica ptimaparaeltratamientofarmacolgicoynofarmacolgicodelospacientesqueya handesarrolladoSM.

~7~
INTRODUCCIN
1.2.DEFINICIN 1.2.1.Introduccin NoexisteunadefinicinaceptadadeformauniversalparaelSM.Desdeladescripcin deReaven,elconjuntodevariosfactoresderiesgoCVqueconfluyenenunindividuo harecibidovariosnombres,sibienelmsaceptadodeformaglobaleseldeSM.Dela misma manera, los criterios empleados para identificar a los pacientes con SM han sidomodificadosalolargodelosltimosaos. 1.2.2.Definiciones 1.2.2.1.DefinicindelaOMS. LadefinicininicialdelaOMS,publicadaen1998,reconocialSMcomounasituacin de alto riesgo para el desarrollo de patologa CV (18). El componente fundamental etiopatognicoenestadefinicinvienedeterminadoporlaresistenciaalainsulina.La resistenciaalainsulinasegnlaOMSsedefineporunadelassiguientescondiciones: diabetes mellitus tipo 2, glucemia alterada en ayunas, intolerancia hidrocarbonada o individuos con glucemia < 110 mg/dl en ayunas, un resultado del test de resistencia insulnicamedidoporHomeostasisModelAssessment(HOMA)pordebajodelcuartil inferiorparalapoblacinaestudio.Aadidoalasituacinderesistenciainsulnica,se requierelapresenciadealmenosotros2criteriosparacumplireldiagnsticodeSM. Loscriteriosvienendefinidosporlapresenciadedislipemiaaterognica,determinada porunacifradetriglicridosenplasma>150mg/dl,HDLc35mg/dlenvarones, 39 mg/dl en mujeres; obesidad determinada por un IMC > 30 kg/m2 y/o un ndice
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INTRODUCCIN
cintura/cadera > 0.9 en varones, > 0.85 en mujeres; microalbuminuria determinada porunaexcrecinurinariadealbmina20g/minouncocientealbmina/creatina urinario 30 mg/g. La Hipertensin arterial es considerado un criterio de SM y se define segn la OMS por una PAS 140 mmHg y/o PAD 90 mmHg o recibir medicacinantihipertensiva(Tabla1.2.A).
TABLA1.2.A.CriteriosdiagnsticosdeSMsegnlaOMS Resistenciaalaaccindelainsulina Diabetestipo2 Intoleranciahidrocarbonada Resultado<percentilmsbajo enelHOMA
ObesidadAbdominal IMC ndicecintura/cadera
BMI30kg/m2 Varn>0.9 Mujer>0.85
HDLc(mg/dl)
Varn0.35 Mujer0.39
Triglicridos(mg/dl) PresinArterial(mmHg)
150 140/90
Seprecisacumplirelcriterioderesistenciaalainsulinayalmenos2delresto.
1.2.2.2.DefinicindelGrupoEuropeoparalaResistenciaalaInsulina. ElEuropeanGroupforInsulinResistance(EGIR)publicunadefinicinpropiadeSMen 1999 en la que tambin reconoce a la resistencia insulnica como el criterio fundamental en el diagnstico (19). sta se determina segn los autores por una HOMA o una cifra de insulina en ayunas por encima del percentil 75. Asimismo, son
~9~
INTRODUCCIN
necesarios2criteriosmspararealizareldiagnsticodeSM.Enestecasoladislipemia vienedefinidaporunacifradetriglicridos>180mg/dly/ounHDLc <40mg/dl en ambossexos.Seaadeuncriteriodeglucemiaenayunas110mg/dlylaobesidadse determinaporunIMC>30kg/m2y/ounpermetroabdominal102cmsenvaronesy 88 cms en mujeres. La Hipertensin arterial se considera un criterio y el umbral patolgico, de igual forma que la definicin de la OMS, se encuentra en 140/90 mmHgorecibirtratamientoantihipertensivo.stascifrasdePAsonmsaltasqueen elrestodedefinicionesdeSM(Tabla1.2.B)
TABLA1.2.B.CriteriosdiagnsticosdeSMsegnelEGIR Resistenciaalaaccindelainsulina ObesidadAbdominal IMC Permetroabdominal Glucosa(mg/dl) HDLc(mg/dl) Triglicridos(mg/dl) PresinArterial(mmHg) Insulinemiaenayunas>P75 BMI30kg/m2 Varn102cm Mujer88cm 110 <40 180 140/90
Seprecisacumplirelcriterioderesistenciaalainsulinayalmenos2delresto.
~10~
INTRODUCCIN
1.2.2.3.DefinicindelaNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanel III(NCEPATPIII). La siguiente definicin de SM que se public cronolgicamente fue la de National Heart, Lung, Blood Institute/American Heart Association a travs de su Adult TreatmentPanelIIIen2001.Laintencindeestanuevadefinicinfueproponeruna orientacin ms clnica para mejorar la deteccin de pacientes que pudieran desarrollar enfermedad CV (20). Se precisan 3 de los 5 criterios propuestos para cumplir el diagnstico de SM. En este caso no se concede a ninguno de ellos la condicin sine qua nonsi bien se reconoce a la obesidadabdominal como el criterio msrelevante.Lascifraslmitequesemuestranparaelcumplimientodeestecriterio son102cmsenvaronesy88cmsenmujeres.Elrestodecriteriossedefinendela siguiente manera: hipertrigliceridemia con un nivel >150 mg/dl; HDLc <40 mg/dl en varones y < 50 mg/dl en mujeres; glucemia en ayunas 110 mg/dl; la hipertensin arterial se define con criterios ms estrictos de PA ya que los criterios son 130/85 mmHg.Portanto,lademostracinexplcitadeunasituacinderesistenciainsulnica noesprecisasibienlamayoradelospacientesquerenancriteriosdeSMporesta definicinpresentanestacondicin(Tabla1.2.C).

~11~
INTRODUCCIN
TABLA1.2.C.CriteriosdiagnsticosdeSMsegnlaATPIII. ObesidadAbdominal Permetroabdominal Glucosa(mg/dl) HDLc(mg/dl) Triglicridos(mg/dl) PresinArterial(mmHg) Varn102cm Mujer88cm 110 <40 150 130/85
Seprecisancumplir3omscriteriosparaeldiagnstico
1.2.2.4.DefinicindelaInternationalDiabetesFederation. Msrecientemente,laInternationalDiabetesFederationpublicunadefinicinenla quepretendiofrecerunaherramientadiagnsticaaccesibledeformaglobal(21).El elemento ms novedoso es la necesidad de cumplir la condicin de obesidad abdominalcomocriterioimprescindibleparapodercatalogaraunindividuocomoSM, a pesar del reconocimiento de la compleja patognesis del mismo y la diferente contribucin de cada componente al desarrollo del SM. Por tanto, la obesidad abdominal toma una importancia fundamental y viene determinado por diferentes umbrales patolgicos en funcin de las caractersticas tnicas de la poblacin. En cualquiercaso,paraindividuoseuropeos,sedefinecomo94cmsenvaronesy80 cmsenmujeres.ParaeldiagnsticodeSMserequierenalmenos2delossiguientes4 criterios:triglicridos>150mg/dlorecibirtratamientoespecfico;HDLc<40mg/dlen varoneso<50mg/dlenmujeresorecibirtratamientoespecfico;glucemiaenayunas
~12~
INTRODUCCIN
>100mg/dlorecibirtratamientoespecficooundiagnsticopreviodediabetestipo2; la hipertensin arterial definida como cifras 130/85 mmHg. Los cambios fundamentalesvienendelconsiderabledescensodelumbralpatolgicodelaobesidad abdominalylaglucemiabasalhasta100mg/dl(Tabla1.2.D).
TABLA1.2.D.CriteriosdiagnsticosdeSMsegnlaIDF ObesidadAbdominal Permetroabdominal Glucosa(mg/dl) HDLc(mg/dl) Triglicridos(mg/dl) PresinArterial(mmHg) Varn94cm Mujer80cm 100 <40 150 130/85
Seprecisacumplirelcriteriodeobesidadabdominalyalmenos2delresto.
1.2.2.5.EnmiendaaladefinicindelaNCEPATPIII
LaltimadefinicinpublicadadeSM,en2004,fueunaenmiendadelaanteriordela ATPIIIenlaquereducenelumbraldelaglucemiabasalhasta100mg/dl(22,23). En la actualidad las definiciones ms ampliamente empleadas en los trabajos publicadosylosensayosclnicosendesarrolloson,fundamentalmenteladelaATPIII de2004y,enmenormedida,ladelaIDF.Noobstante,nuevosfactoresymarcadores deriesgoseestndemostrandocomorelevantesenlarelacinentreSMyelrestode factores de riesgo CV, especialmente la HTA. En la siguiente tabla comparativa se puedeobservarlaevolucindelasdefinicionesdelSM(Tabla1.2.E).
~13~
INTRODUCCIN
TABLA 1.2.E. Criterios diagnsticos de Sndrome Metablico segn los distintos organismoscientficos
Organismo Criterio principal OMS Diabetes mellitus, Intolerancia hidrocarbonada oresistencia insulnica EGIR ATPIII IDF Obesidad abdominal AHA
Resistencia insulnicao insulinemiaen ayunas>P75
Obesidad Abdominal
BMI30kg/m2 BMI30kg/m2 Varn102 cm Varn>0.9 Varn102cm Mujer88 Mujer>0.85 Mujer88cm cm 110 110
Varn94 cm Mujer80 cm 100
Varn102 cm Mujer88 cm 100
Glucosa (mg/dl) HDLc (mg/dl)
Varn0.35 Mujer0.39
<40
Varn40 Mujer50
Varn40 Mujer50 150
Varn40 Mujer50 150
Triglicridos 150 (mg/dl) Presin Arterial (mmHg) 140/90
180
150
140/90
130/85
130/85
130/85
Seprecisancumplir3omscriteriosparaeldiagnstico
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INTRODUCCIN
1.3.EPIDEMIOLOGA Un creciente nmero de publicaciones confirma la tasa cada da ms elevada de pacientes con SM a nivel mundial y crece de forma paralela a la prevalencia de obesidad;dehecho,lasprevisionesdeprevalenciafuturassebasanenlasesperadas deobesidad(24).Sinembargo,esimportantetenerenconsideracinqueparaevaluar correctamente la prevalencia de SM en determinadas poblaciones y regiones, es precisovalorarunnmerodefactoresdegranimportanciacomoeltipodedefinicin empleado, las caractersticas raciales de la poblacin, y factores demogrficos y socioeconmicos.LamayoradetrabajosempleanladefinicindelaNCEPATPIII(22), si bien en algunos casos se ha corregido el permetro abdominal para poblaciones concretas. En este punto confluye el tema ms controvertido sobre la epidemiologa de SM, en el permetro abdominal. Parece sobradamente probado que los pacientes de raza blanca, negra y latinoamericanos el permetro de cintura es mayor, lo que puedeconduciraunamayorprevalenciasegnladefinicindelaIDF;sinembargo, notodaslaspublicacionescoincidenenestosdatos(25). 1.3.1.Factoresdeterminantesenlaprevalencia 1.3.1.1.Tipodedefinicin Es necesario tener en cuenta a la hora de determinar la prevalencia del SM en diferentesestudioslasdistintasdefinicionesquesehanpublicadoy,entodocaso,cual hasidolaempleada.Lamayoradelostrabajospublicadoshanempleadoladefinicin de la NCEP ATPIII, si bien en algunos casos el criterio de obesidad abdominal se ha
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INTRODUCCIN
ajustado en funcin de los grupos poblacionales estudiados. Uno de los asuntos sin resolver ms relevantes para definir el sndrome reside precisamente en el umbral apropiadodepermetroabdominal.Ladiferenciaprimordialentrelasdefinicionesde laATPIIIylaIDF(Tabla1.2.E)esqueelpuntodecorteparaelpermetroabdominalen la definicin de la ATPIII es superior que la de la IDF para individuos de raza blanca, negraehispanos,loquepodraconduciralapublicacindeprevalenciasmsaltasdel SMconladefinicindelaIDF.Enalgunostrabajos,estapremisasecumple,aunqueen otroslasdiferenciasresultansermenoresdeloesperado(2629).Asimismo,sehan publicado evidencias sobre un gran nmero de factores y marcadores de riesgo que puedenconsiderarse candidatos a incluirseenel estudio de criterios diagnsticos de lospacientesconSM(Tabla1.3.A). 1.3.1.2.Factoresdemogrficosysocioeconmicos LapresenciadeSMaumentaconlaedadentodaslaspoblacionesestudiadas(30,31). ComparandolosresultadosdeunestudiorealizadoenNorteamrica:elHealth,Aging and Body Composition Study (32) con los de un estudio espaol (33), podemos observar como la prevalencia del SM (con la definicin de la ATPIII) va aumentando conlaedaddeformasimiliarenamboscasos,hallandounaprevalenciade39%enel grupodeedadde7079aosenlapoblacinamericanaydeun46.2%enelgrupode 6574aosenelgrupoespaol.
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INTRODUCCIN
TABLA1.3.A.Criteriosmetablicosadicionalesconrelevanciaeninvestigacin. Distribucindelagrasacorporal Dislipemiaaterognica(ademsde triglicridosyHDLc) Alteracionesdelaglucemia Resistenciaalainsulina(demsdela elevacindelaglucemiabasal) Distribucingeneral(DXA) Distribucintroncular (TAC/RMN) Biomarcadorestejido adiposo:leptina,adiponectina Contenidograsaheptica(RMS) ApoB PequeaspartculasdeLDLc Testdesobrecargaoraldeglucosa Nivelesenayunasde insulina/proinsulina HOMAIR Resistenciaalainsulinaporel modelodeBergman Elevacindecidosgrasoslibres
Alteracionesvasculares(ademsdela elevacindelapresinarterial) Estadoproinflamatorio
Medidadeladisfuncinendotelial Microalbuminuria ElevacindelaprotenaCreactiva ultrasensible Elevacindecitokinasinflamatorias Descensoennivelplasmticode adiponectina Factoresfibrinolticos Factoresprocoagulantes Ejehipofisarioadrenal
Estadoprotrombtico
Factoreshormonales
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INTRODUCCIN
En la poblacin caucsica, la prevalencia de SM es frecuentemente superior en los varones que en las mujeres, como puede verse en la Tabla 1.3.B. Estas diferencias tienden a ser inferiores en los grupos de edad por encima de los 50 aos. Ciertas excepciones se pueden encontrar en algunos trabajos. En 8 cohortes europeas estudiadas en el estudio DECODE, los varones y mujeres no diabticos con edades comprendidasentrelos5059aospresentanlamismaprevalenciadeterminadapor la definicin del EGIR (723% en varones y 818% en mujeres). Cifras similares de prevalenciaentrevaronesymujeressehanpublicadoenvariaspoblaciones:irlandesa (21.8%vs21.5%conladefinicindelaATPIII),norteamericana(24.8%vs22.8%conla definicindelaATPIII),espaola(24.5%vs24.3%conladefinicindelaATPIII),italiana (35.9% vs 32.9% con la definicin de la OMS) o inglesa (12.6% vs 13.3% con la definicindelaOMS). Enpoblacingeneral,porlotanto,laprevalenciaesmuyvariable.EnEEUU,graciasa lasencuestasnacionalesdesaludhanpublicadolosdatosdeprevalenciadeSMtanto por la definicin de la NCEPATPIII como por la IDF (34). La poblacin que rene criteriosporladefinicindelaATPIIIsesitaenel34.50.9%,conunaligeraciframs elevada en las mujeres (35.41.2%) que en los hombres (33.71.6%). Al calcular la prevalenciaporladefinicindelaIDF,latasaseelevhastaun39.01.1%yeneste caso la proporcin hombres con SM fue superior (39.91.7%) respecto a las mujeres (38.11.2%).
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INTRODUCCIN
TABLA1.3.B.PrevalenciadeSMseparadospordiferenciadegnero.
Pas
Estudio y Poblacin Prevalencia Diseo del Edad y Definicin Duracin estudio tamao empleada de la muestra Hombres 19.2% 13% 24% 33% 7.6% 3% 10% 24% Poblacional 4668 aos OMSsindatosde microalbuminuria niSOG Poblacional 2060 aos OMSsindatosde microalbuminuria niSOG
Holanda MORGEN
Amsterdam, <40a Maastricht, Doetinchem 4055a 19931995 >55a Mujeres <40a 4055a >55a Suecia
Tasa de participacin: N=1378 50%
Malmo Diet Hombres 43.3% and Cancer 4055a 38% Study >55a Mujeres 4055a >55a 46% 26.3% 19% 30%
Tasa de participacin N=5296 nopublicada
Espaa Estudio Hombres 25.5% VIVA 1995 <40a 21% 1998 4055a >55a
Mujeres <40a 4055a >55a
Poblacional
24% 31%
19.9% 10% 16% 30%
Tasa de participacin: N=2025 66.9%
3469 aos
OMSsindatosde microalbuminuria
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INTRODUCCIN
TABLA1.3.B.PrevalenciadeSMseparadospordiferenciadegnero(cont.) Francia Estudio MONICA Hombres 23% Mujeres 12% Encuesta 3564 aos OMSsin microalbumi nuria.
Tasa de respuesta: N=1153 Hombres 67%, mujeres 59% Comunitario 3079 aos Tasa de respuesta: n=3224 85%
USA
Hombres 26.9% Estudio Framingham Mujeres 21.4% Offspring
ATPIII
Parece obvio que la diferencia entre ambas definiciones viene determinada por el umbral de permetro abdominal, que se hace especialmente evidente en el caso del SMenvarones.Sinosreferimosalosdatospublicadossobrepoblacineuropea(35 38), se podra afirmar que aproximadamente un cuarto de la poblacin presenta criteriosdiagnsticosdeSM(39).Laprevalenciaesaltamentevariableenfuncindel grupo de edad estudiado, la localizacin geogrfica, las condiciones del estudio poblacional o las caractersticas sociales particulares de cada conjunto de individuos. Esta alta variabilidad por tanto es comn tambin en el caso de la prevalencia evidenciada en Espaa. En la muestra del estudio comentado con anterioridad, formada por 578 adultos de Canarias, la prevalencia fue de 24.4%, con un claro aumento en funcin de la edad (33). Un estudio realizado en Valencia, con una poblacin de 292 personas no diabticas de entre 2565 aos, demostr una prevalencia del SM fue del 31.8%, superior en varones que en mujeres (40). En otro
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INTRODUCCIN
estudiorealizadoenreasruralesyurbanasenlaprovinciadeSegovia,seevaluaron 809personasdeentre3574aos ylaprevalenciaobservadafuedel17%(15.7%en varones y 18.1% en mujeres) sin observarse diferencias significativas entre las zonas urbanayrural(41).
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INTRODUCCIN
1.4.FISIOPATOLOGA
1.4.1.Introduccin ElSndromeMetablicoconstituyeunacondicinpatolgicaderiesgomltipleparael desarrollo de enfermedad cardiovascular de origen aterosclertico (42,43). Los componentes del SM son la dislipemia aterognica (hipertrigliceridemia, cifra patolgicamente baja de HDLc en plasma y cifras plasmticas elevadas de lipoprotenasricasenapolipoproteinaB),elevacindelapresinarterialylaglucemia plasmtica y un estado protrombtico y proinflamatorio. Una gran mayora de individuosquecumplencriteriosdeSMpresentandatosderesistenciaalainsulina,lo quelespredisponeadesarrollarprediabetesodiabetesmellitustipo2.Laobesidady lainactividadfsicapuedenserconsideradascomolacausainicialdeterminantedelSM (44);sinembargo,sonnecesariasunaseriedesusceptibilidadesmetablicasparaque el SM sea evidente. Dichas susceptibilidades comprenden alteraciones del tejido adiposo,manifestadasdeformatpicaporlaobesidadabdominal,factoresgenticosy raciales, el envejecimiento y desrdenes endocrinos. Las alteraciones genticas que afectanadeterminadoscomponentesdelSMsuelenserresponsablesalolargodela evolucin de la patologa de las diferentes expresiones del SM. El SM se asocia frecuentementeconotrascondicionespatolgicas,principalmenteesteatosisheptica, clculos de colesterol biliares, sndrome de apnea obstructiva del sueo, gota, depresinypoliquistosisovrica(Tabla1.4.A).
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INTRODUCCIN
Tabla1.4.A.Complicacionesmdicasasociadasconlaobesidad.
Sistemaafectado
Endocrino/Metablicas
Patologas
SINDROMEMETABLICO Prediabetes Diabetesmellitustipo2 Resistenciainsulnica Dislipemia Sndromedeovariopoliqustico HIPERTENSINARTERIAL Enfermedadcoronaria Insuficienciacardiacacongestiva Arritmias Hipertensinpulmonar Ictusisqumico Enfermedadtromboemblicavenosa Litiasisbiliar Pancreatitis Esteatohepatitisycirrosisheptica Reflujogastroesofgico Osteoartritis Gota Alteracionesmenstruales Infertilidad Incontinenciaurinaria Cataratas Pseudotumorcerebro Cadeesfago,colon,vesculabiliar,prstata,mama, tero,crvix,rin Sndromedeapneaobstructivadelsueo Sndromedehipoventilacin
Cardiovasculares
Gastrointestinales
Musculoesquelticas
Ginecolgicas
Genitourinarias Oftalmolgicas Neurolgicas Oncolgicas Respiratorias
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INTRODUCCIN
El riesgo de enfermedad CV asociado al SM es aproximadamente el doble en comparacin con los individuos que no o tienen (26). Los datos de los metaanlisis msrecientes,queincluyenmsde170000personas,indicanquelapresenciadeSM se corresponde con un riesgo relativo de eventos CV y muerte de 1.78 en varones y todavamayorenmujeres,de2.63.(45).Adems,elriesgosemantuvotrasrealizarun ajusteestadsticoparalosfactoresderiesgoCVclsicos(RR1.54),loqueindicaqueel riesgoqueacompaaalSMnopuedeexplicarsenicamenteporlapresenciadestos ltimos, lo que ha sido corroborado en otros estudios (46). En los pacientes no diabticos,laposibilidaddeconvertirseendiabticoses5vecessuperior.ElSMparece favorecerlaevolucindelaenfermedadaterosclerticaadiversosniveles;laelevacin delipoprotenasricasenApoBpuedepromoverlaaterognesiseiniciareldesarrollo delesionesenelrbolvascular(47).Eldesarrolloyevolucindelaplacadeateroma se encuentra acelerado en presencia de niveles bajos de HDLc, elevacin de la PA, elevacin de citokinas inflamatorias y elevacin de la glucemia (48). Las placas evolucionadastiendenasermsinestables,loquelaspredisponeparasuruptura(49) y cuando ocurre, el estado protrombtico y proinflamatorio favorecido por el SM promuevelaextensindeltrombo. 1.4.2.Factoresgenticos Apesardequenoseencuentraentrelosobjetivosdestatesislarealizacindeun estudio gentico para evaluar la relacin entre la HTA y el SM, resulta de inters exponerbrevementelosdatosmsnovedosossobrelabasegenticadeestarelacin.
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INTRODUCCIN
TantolaprevalenciadelaHTAcomosurelacinconelrestodecomponentesdelSM tienenunapeculiarinfluenciamediadaporelgnero,laedadylaprocedenciatnica. Unaformaindirectadedeterminarcmomodulanestosfactoreslaasociacinentrela HTA y el SM es evaluar con qu frecuencia aparecen de forma aislada o de forma conjunta con el resto de componentes en determinados subgrupos (44). Los datos muestran que la mayora de pacientes hipertensos no presentan slo un problema mdico, lo que ocurre en una pquela proporcin de pacientes, lo que sugiere que probablemente se pueden diferenciar 2 formas diferentes de HTA esencial, uno con una fuerte dependencia gentica (como puede ser la HTA que aparece en sujetos varonesjvenesderazanegra)yotrocuyasmanifestacionesclnicasnecesitandeun ambiente endgeno y exgeno, en relacin con la dieta o el estilo de vida, que caractersticamente se relaciona con el SM (como la HTA del varn occidental de mediana edad de raza blanca). Resulta de alto inters la posibilidad de verificar si existe un gradiente de severidad en la aparicin de la patologa o si se trata de una diferencia en la respuesta a la terapia farmacolgica entre ambas formas de HTA esencial. La influencia de los factores genticos y ambientales se puede observar en algunos trabajos basados en estudios poblacionales (50), en los que los pacientes con SM, comparadosconloscontroles,tenanhistoriafamiliardeHTAambospadresconuna frecuencia 1.9 veces superior con datos ajustados por IMC, ndice cintura/cadera, edad,gneroyraza).Resultaintersantelaconclusindequecuantomscomponentes delSMpresentanlospadres,mayoreslaprevalenciadeSMensudescendencia(51).
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INTRODUCCIN
Entrelosfactoresambientales,lafaltadeactividadfsica,elhbitotabquicoyladieta rica en carbohidratos se han asociado de manera individual con cada uno de los componentes del SM. Por el contrario, los datos sobre las alteraciones genticas presentan una mayor controversia. Los estudios realizados muestran una alta asociacinentreelSMyalgunoscomponentesdelSM,nolaHTA,enelcromosoma3 (52),mientrasotrosindicadoresconbajarelacinconlaHTAtienensuorigenenlos cromosomas 2, 10 y 19, por lo que se puede sugerir que los estudios basados en el genomaconcluyenqueelncleometablicodelSM(tejidoadiposo,lpidos,glucosae insulina) poseen un fuerte control gentico en los pacientes con SM pero no la HTA (53). Debido a la confusin que pueden generar estos datos debido a numerosos factorescomolagranvariabilidadracial,lafaltadeconsistenciaenlosresultadosde distintoslaboratorios,etc,debensertomadosenconsideracinconmuchacautelasi biensugierenrelacionestilesentrelahomeostasismetablicaydelapresinarterial quepudieranrelacionarseconlafisiopatologadelSM. 1.4.3.Ejerciciofsicoycondicionessocioeconmicas Existen varios trabajos que han relacionado de forma directa y significativa la incidencia de SM con el exceso de peso derivado de una insuficiente cantidad de ejerciciofsicoyconelsedentarismo(5456).Estimacionessobrelarelacinentreun tiempoexcesivoviendoTVodelantedeunordenadorhanconducidoalaconclusin de que estas actividades pueden doblar la probabilidad de desarrollar SM. Otras evidencias apuntan que por cada hora de aumento diario de estancia delante del televisor existe un 26% de aumento de prevalencia de SM en mujeres (57). La
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INTRODUCCIN
magnituddeesteefectonegativodelsedentarismofuesimilaralefectopositiveque derivadoderealizar30minutosextradeejerciciofsicodiario.Esimportantesealar queelbeneficioqueproducesobrelosfactoresderiesgoCVlarealizacindeejercicio fsicoesfrecuentementeindependientedelefectoqueprovocasobre elIMCuotros marcadoresdeexcesodeadiposidad,porloquesesugiereunefectorelacionado,pero independiente(57);yporconsiguiente,elsedentarismopuedeserdeletreopersey no por las modificaciones producidas sobre la composicin corporal. Las circunstancias socioeconmicas tambin ejercen su influencia sobre la fisiopatologa delSMyvariosestudiosloavalan(58).Unestudiorealizadoenmujeresbritnicasde 60 a 79 aos de edad observ el efecto acumulativo de las circunstancias socioeconmicas adversas en la infancia y en la vida adulta sobre diversos componentes del SM, observando una relacin directa entre un nivel social o econmicomsbajoyunamayorprevalenciadeSM(59). Enresumen,apesardequelaresistenciaalainsulinaseasociadeformadirectaconla obesidad y el acmulo de tejido adiposo en la regin troncular, no todos los obesos desarrollanresistenciainsulnica.Elmsculoesquelticoyelhgado,peronoeltejido adiposo, son los 2 responsables fundamentales en cuanto a la accin tisular de la insulinayestninvolucradosenelmantenimientodelbalancedelaglucosa,sibienla accinalteradadelainsulinaenlosadipocitostambintieneunpapeleneldesarrollo del SM. En cada uno de los puntos sealados, la resistencia a la insulina y las molculas proinflamatorias presentan una interaccin con factores demogrficos, de estilodevida,genticosydedesarrolloenelperiodoembrionario.Sobreestabase,
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INTRODUCCIN
existen ms factores ambientales que podran tener cierta relevancia como algunas infecciones o la exposicin crnica a determinados frmacos, lo que interacciona de forma conjunta para contribuir a la creacin de fenotipo individual (6063). De esta manera, pueden favorecer os cambios necesarios para modificar los mecanismos reguladores de la PA. La HTA es frecuente en el SM, pero todava ms comn es el hallazgodecifrasdePAnormalalta,loquerepresentaunodelosfactoresnecesarios conducentesaldiagnsticodeestacondicin.Enlapoblacinevaluadaenelestudio PressioniArterioseMonitorateELoroAssociazioni(PAMELA),elniveldePAenelrango normalolaconfirmacindeHTAestuvopresenteenmsdel80%delosindividuoscon SM, seguido en cuanto a la prevalencia de factores, por orden decreciente de frecuencia,porlaobesidadabdominal,lasalteracioneslipdicasylaglucemiaalterada enayunas(64).LaaltaprevalenciadelasalteracionesdelaPAenelSMjustificaque lossujetoshipertensosquerenencriteriosdeSMpresentenunaelevadafrecuencia delesinasintomticaderganodianacomolahipertrofiadelventrculoizquierdo,la rigidez arterial y la aparicin de microalbuminuria (64). Algunos de estas lesiones orgnicas silentes pueden hallarse de forma habitual en individuos con SM pero normotensos, lo que sugiere que el resto de factores que conforman este sndrome participan en el desarrollo de lesin orgnica de forma independiente a las alteracionesdelaPA.Deformageneral,loscomponentesdelSMsecaracterizanpor unaltogradodeinteraccin,favoreciendocadaunodeelloslaaparicinyaccindel resto.Duranteaossehareconocido,porejemplo,quelos2principalesfactoresdel SM,comolaobesidadylaresistenciaalainsulina,puedentenerunpapelfundamental
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INTRODUCCIN
en el aumento de las cifras de PA, si bien los mecanismos exactos por lo que esta situacin tiene lugar permanecen parcialmentedesconocidos. Es necesario investigar enelconocimientodevariosfactoresqueseasociancomnmenteconestaasociacin como la hiperactividad del sistema simptico (65,66), la estimulacin del sistema reninaangiotensinaaldosterona(67),laalteracinenelmanejorenaldelasal(68)yla disfuncinendotelial(69,70).
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INTRODUCCIN
1.5.COMPONENTESDELSNDROMEMETABLICO 1.5.1.Descripcingeneral. Elconjuntodefactorescomolaresistenciaalaaccindelainsulina,elexcesodepeso y permetro abdominal y los marcadores proinflamatorios han sido expuestos en el apartado de Fisiopatologa para comprender el desarrollo del SM, el cual debe ser entendido desde sus componentes principales. Se pueden explicar desde una visin clsicaconlosfactoresderiesgoconocidosdesdehacedcadasjuntoalaintroduccin recientedenuevosmarcadoresrelacionadosconelSMyconelaumentoenelriesgo de sufrir un evento cardiovascular. Actualmente, las definiciones de SM ms ampliamenteempleadasenlainvestigacinyenlaprcticaclnica,tantoladelaNCEP ATPIIIcomoladelaIDFcoincidenenincluiraladislipemiaaterognica,lasalteraciones del metabolismo hidrocarbonado, especialmente la prediabetes, la obesidad abdominalylaPAelevadaenloscriteriosdiagnsticos. 1.5.2.Factoresderiesgo 1.5.2.1.Dislipemiaaterognica.Losestadosderesistenciaalainsulina,como elSM,estnfrecuentementerelacionadosconunaalteracindelmetabolismo de los lpidos que favorece la dislipemia aterognica, lo que contribuye a la aterosclerosisylaenfermedadCV.Losdatosmsrecientessobrelaasociacin entre dichas alteraciones y el SM sealan que existe una alteracin a nivel molecular en la va de sealizacin de la insulina, con sobreexpresin de las fosfatasas, junto a una activacin de las protenkinasas que conduce a una
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INTRODUCCIN
situacin mixta de sensibilidad y resistencia a la insulina. Estas alteraciones puedenprovocarlipognesisdenovo,quealunirsealexcesodecidosgrasos libres(AGL)exgenos,estimulanlaproduccinhepticadepartculasdeVLDLc ricas en Apo B (71). Cuando coexisten niveles elevados de VLDLc y TG, se produceunatransferenciadeTGaLDLcyHDLc,convirtiendoestaspartculas enricasenTGyseprovocauncircuitoinversoparagenerarmsmolculasde VLDLc. Por consiguiente, las molculas de VLDLc se rompen en pequeas partculas aterognicas y las molculas de LDLc ricas en TG son tambin son lisadasporlalipasahepticaparaproducirpequeaspartculasdensasdeLDL c.LasmolculasdeHDLcricasenTGsonlisadashaciapequeaspartculasde HDLc, las cuales son fcilmente transportadas para su excrecin renal, reduciendo las partculas de HDLc libre en plasma. La sobreproduccin de VLDLc subyace bajo el perfil de los factores incluidos en la dislipemia aterognicadelSMydemssituacionesderesistenciainsulnica. Lacombinacindehipertrigliceridemia,nivelesbajosdeHDLcylapresenciade partculas pequeas, densas de LDLc se ha relacionado con enfermedad CV. Especialmente la produccin de estas pequeas molculas aterognicas muestraunarelacinlinealconelriesgodeeventosclnicosadversos(72).Por estasrazones,elanlisisdeLDLcenplasmanoresultalamedicinmsexacta paraevaluarlaspartculasaterognicasenpacientesconSM.Estasituacinha llevadoaalgunosautoresapostularelcriteriodecolesterolnoHDLoelnivel
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de ApoB para la estratificacin de riesgo CV, por incluir la presencia de partculasLDLc,VLDLcyIDLc(73)(Tabla1.5.A). TABLA1.5.A.Perfillipdicocaractersticodelsndromemetablico cidosGrasosLibres Triglicridos Quilomicronespostprandiales Lipoprotenasdemuybajadensidad(VLDL) VLDL1 VLDL2 Lipoprotenasdedensidadintermedia(IDL) Lipoprotenas de baja densidad (LDL) pequeasydensas Lipoprotenasdealtadensidad(HDL) HDL1 HDL2 ApoB ApoA1
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1.5.2.2.Hiperglucemia. Uno de los principales objetivos de los sistemas pblicos de salud debe ser retrasar o prevenir aquellas patologas que tienen una elevada morbilidad y mortalidadcardiovascular,comoladiabetesmellitustipo2.Esderesearque la relacin entre glucemia e incidencia de diabetes no es lineal. El riesgo de desarrollardiabetes mellitus tipo 2 es equivalente en sujetos con intolerancia hidrocarbonadaqueenaquellosconglucemiaanmalaenayunas,peroestas dos entidades se superponen solamente en el 20%25% de los casos (74). El estudio Hoorn mostr que el riesgo de conversin a diabetes mellitus tipo 2 durante 6,5 aos de seguimiento fue 10 veces mayor en personas con intolerancia hidrocarbonada o glucemia alterada en ayunas en comparacin consujetosnormoglucmicos(75).Estasevidenciashansidoconsideradaspor la Asociacin Americana de Diabetes para definir la prediabetes como la presenciatantodeintoleranciahidrocarbonadacomodeglucemiaanmalaen ayunas(76).Considerandoqueelpuntodecorteparadichaglucemiaanmala enayunashasidoreducidorecientementea100mg/dl(77),larelevanciadel estado prediabtico ha sido claramente reforzada. La predisposicin de los sujetosconcriteriosdeprediabetesparadesarrollardiabetesmellitustipo2ha sido confirmada en datos recientes: de los 872 participantes en el estudio InsulinResistanceAtherosclerosis,aquellosquepresentabantolerancianormal a la glucemia mostraron una incidencia de diabetes del 8% a los 5 aos, mientras que el 33% de los individuos con intolerancia a la glucosa
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desarrollaron diabetes mellitus tipo 2 durante el mismo perodo de tiempo (78).Estasalteracionesmetablicashansido,asimismo,descritasenpacientes nodiabticos,enfamiliaresdeprimergradodeafroamericanosdiabticostipo 2quedesarrollanlaintoleranciahidrocarbonadaydiabetesmellitustipo2(79). Delospacientesestadounidensesconsobrepeso,conedadcomprendidaentre 4574 aos, incluidos en el estudio Third National Health and Nutrition Examination Survey, un 12,5% tenan diabetes mellitus conocida, un 10,8% tenandiabetesmellitustipo2nodiagnosticada,un22,6%eranprediabticos (17,1 % con intolerancia hidrocarbonada, 11,1 % con glucemia alterada en ayunas y 5,6% ambas) y un 54,1% presentaban un metabolismo hidrocarbonadonormal(80).Datosrecientesdenuestrogruporevelanquedos tercios de la poblacin hipertensa seguida en Unidades de Hipertensin hospitalariaspresentanalteracionesdelmetabolismohidrocarbonado(81). 1.6.2.3.Obesidadabdominal Aunque la obesidad es un factor de riesgo para el desarrollo de DM tipo 2 y resistencia a la insulina, y un factor de riesgo significativo que eleva el riesgo CV,notodoslospacientesobesossoninsulnrresistentes,nitienenaltoriesgo de DM o enfermedad CV (82). Esto explica porqu la obesidad ha sido considerado un factor de riesgo modificable comparado con la HTA, la dislipemia o el tabaquismo. Sin embargo, para cualquier cantidad de grasa
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corporal, elsubgrupo de individuos con un exceso selectivo de tejidoadiposo intraabdominal,ovisceral,seencuentraenriesgoCVsustancialmentemayoral tener mayor posibilidad de presentar SM (83,84). Aunque el exceso de grasa visceral se relaciona con diversas alteraciones aterognicas y diabetognicas, ha existido debate sobre si la obesidad abdominal es un factor causal o simplemente un marcador de un perfil dismetablico. Al evaluar la fisiopatologa de la obesidad visceral observamos que el metabolismo de los cidos grasos no esterificados o libres, AGL, puede contribuir al estado de resistenciainsulnicaquepresentaestapoblacin.Losadipocitoshipertrficos intraabdominales se caracterizan por un estado de liplisis que se torna resistentealefectoantilipolticodelainsulina(85,86).ElflujoresultantedeAGL hacia la va heptica puede generar un aumento de la gluconeognesis. La resistencia insulnica heptica se asocial con una reduccin de la degradacin delasmolculasdeApoByunaumentodelaproduccinelipoprotenasricas en triglicridos. Una dieta rica en grasas saturadas promueve la adiposidad visceralylaresistenciaperifricaalaaccindelainsulina.Sehapropuestoque laelevacindeAGLpuedeserelestmuloparalasecrecindeinsulinaypodra tener un papel crucial en la etiologa de la resistencia a la insulina, particularmente en lo que concierne al metabolismo heptico de los carbohidratos y los lpidos. Sin embargo, existen otros factores que ayudan a explicarestasalteracionesdelperfilmetablicodelospacientesconobesidad abdominal(87).Diversasevidenciashandemostradoqueeltejidoadiposo no
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solotienecomofuncinelalmacenamientoymovilizacindegrasassinoque sedebeconsiderarunimportanterganoendocrinoquetienelacapacidadde liberarnumerosascitoquinas,entreotras,molculasinflamatoriascomolaIL6 (Figura 1.5.B) y el TNF. Los pacientes obesos tienen infiltracin por macrfagos en el tejido adiposo, lo que podra contribuir al perfil proinflamatorioquepresentan(88,89).ElnivelplasmticodePCR,unmarcador inflamatorio que se considera predictor de riesgo de cardiopata isqumica, est elevado en los pacientes con obesidad abdominal (90). Sin embargo, el nivel plasmtico de adiponectina, polipptido derivado del tejido adiposo, al contrarioquelascitoquinasproinflamatorias,estreducidoendichospacientes (91). La adiponectina posee numerosos efectos favorecedores de la fisiologa metablica y vascular, mejorando la respuesta a la accin insulnica y generando una proteccin potencial contra la aterosclerosis (92). El nivel reducido de adiponectina puede ser un factor favorecedor de los efectos deletreosmetablicosyaterognicos,favorecidosporlaelevacindelaPCR (Figura 1.5.C) que desarrollan los pacientes con obesidad abdominal. Los pacientes con obesidad abdominal que cumplen criterios de SM tienen elevaciones en la cifra plasmtica de PCR acompaadas de IL6 y TNF, mientras que existe un descenso significativo de la concentracin de adiponectina(93,94).
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FIGURA1.5.B.RepresentacinesquemticadelosmltiplesefectosbiolgicosdelaIL6
FIGURA1.5.C.DemostracinesquemticadelosefectosproinflamatoriosdelaPCR.
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1.6. PRONSTICO CARDIOVASCULAR DE LOS PACIENTES CON SNDROME METABLICO El diagnstico de SM debe permitir una identificacin precoz de una determinada poblacinconexcesodetejidoadiposoyresistenciaalaaccindelainsulina;poresta raznpuedeconsiderarsecomounaherramientaclnicaparalaseleccindepacientes conenelevadoriesgodedesarrollarenfermedadCV.Aunquealahoradedeterminar eldiagnosticopuedenexistirconfusinsobresuprecisinparacuantificarelriesgo,las definiciones actuales de SM permiten identificar una poblacin con un riesgo CV superioralquesepuedepredecirporlosfactoresderiesgoCVtradicionalesdeforma aislada (9597). Como ejemplo, una mujer de 55 aos con obesidad abdominal, dislipemia aterognica y una glucemia en ayunas de 110 mg/dl se clasifica como de bajo riesgo por las tablas de Framingham; sin embargo, es sobradamente aceptado que tanto la obesidad abdominal como la hipertrigliceridemia, la cifra reducida de HDLc, la resistencia a la insulina y la prediabetes son factores de riesgo CV independientesparaeldesarrollodeenfermedadcoronaria(98102).Enrealidad,los pacientesconSMqueseconsiderandebajoriesgosegnlastablasdeestratificacin de riesgo de Framingham frecuentemente presentan aterosclerosis subclnica y, por tanto, suelen desarrollar altas tasas de enfermedad CV, de la mismamanera que los grupos de pacientes de alto riesgo (103,104). En el estudio Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE), los varones que se clasificaron como de bajo riesgo CV (riesgo a 10 aos, <5%) por el modelo del EuropeanSystematicCoronaryRiskEvaluation(SCORE)quecumplancriteriosdeSM,
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INTRODUCCIN
desarrollaron aproximadamente 3 veces ms eventos CV mortales que los pacientes sin SM (105). Un aumento similar de tasa de eventos se ha observado en otros estudios cuyo objetivo fue el descenso de las cifras de lpidos (106). Por lo tanto, parece evidente que la condicin de SM aumenta el riesgo de sufrir patologa CV inclusoenpacientesconsideradoscomoderiesgobajoyenpoblacingeneral(107). ElSMrepresentaunriesgonocuantificadoporlosmodelostradicionalesyportanto un grupo de pacientes que pueden escapar de medidas teraputicas fundamentales, farmacolgicasynofarmacolgicas,paramejorarsupronstico.Porlotanto,seratil la reclasificacin por los modelos clsicos, como Framingham, de los pacientes en funcindecumplironocriteriosdeSM(Figura1.6.A). ParaevaluarlarelacinentrelapresenciadeSMylaaparicindepatologacoronaria, enfermedadCVydesarrollodediabetesmellitustipo2,sehainvestigadolacohortede pacientesincluidosenelestudioFraminghamHeartStudyOffspring(108),incluyendo 3233 individuos de mediana edad con un seguimiento medio de 8 aos. Existi una evidente y significativa relacin entre la presencia de SM y el desarrollo de las patologasestudiadas.Elriesgorelativoajustadoalaedaddelapoblacinestudiada demostr un aumento relevante en los pacientes con SM; en varones para enfermedad CV fue de 2.88 (IC 95%, 1.994.16), para enfermedad coronaria fue de 2.54 (IC 95%, 1.623.98) y para diabetes mellitus tipo 2 de 6.92 (IC 95%, 4.4710.81) mientrasenlasmujereselaumentodelriesgorelativofuemsmodesto:2.25(IC95% 1.313.88), 1.54 (IC 95% 0.683.53) y 6.9 (IC 95% 4.3410.94%), respectivamente. Por consiguiente, el riesgo poblacional atribuible al SM se aument en varones un 34%
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INTRODUCCIN
paraenfermedadCV,un29%paraenfermedadcoronariayun62%paralaposibilidad de desarrollar diabetes tipo 2, mientras que en mujeres estos porcentajes fueron de 16%, 8% y 47%. Estos resultados son concordantes con otros publicados (109,110) aunque las cifras varan desde resultados modestos hasta grandes aumentos del riesgo.Entodoslosestudiossehademostradounarelacindirectaentrelapresencia de un mayor nmero de componentes del SM con el riesgo de patologa CV, lo que podratraducirunefectoaditivoquetambinseobservaenlaposibilidaddepadece enfermedadcoronariaoconvertirseendiabtico.ElSMserelacionaconeldesarrollo deDMylospacientestienenunriesgohasta6vecessuperior,loqueseelevaanms silaglucemiaalteradaenayunasseencuentraentreloscomponentesdelSM(111).La glucemia alterada en ayunas traduce un desequilibrio en el control del metabolismo hidrocarbonadoyundescensoimportanteenlasensibilidadalaaccindelainsulina, por lo aumenta el riesgo de diabetes, en especial cuando se acompaa de obesidad central. El estudio poblacional Hoorn, europeo, incluy 1364 personas entre 50 y 75 aos,nodiabticos,derazablanca,seguidosdurante10aos,paraestudiarlarelacin entrelapresenciadeSMydesarrollodeenfermedadCV.Losresultadosdemostraron quelaprevalenciadeSMenlapoblacin,segnladefinicindelaNCEPATPIIIfuede 19% en varones y 26% en mujeres, lo que se relacion significativamente con la posibilidaddepresentaruneventoCV(anginadepecho,infartoagudodemiocardio, insuficienciacardiaca,enfermedadcerebrovascularoenfermedadarterialperifrica)2 vecessuperiorenambossexostraselajusteporedad(112).Noobstante,esteriesgo se ve reducido cuando se ajusta por la tabla de Framingham. Numerosos datos han
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INTRODUCCIN
establecido, por tanto, al SM como un importante marcador de riesgo. Estos datos demuestran la probable relacin positiva en poblacin general entre la presencia de SM y la posibilidad de aparicin de eventos CV potencialmente mortales y diabetes mellitustipo2.Asimismo,existendiversasevidenciasdepesoquejustificanlarelacin estrechaenelmismosentidoenpacientesdealtoriesgo,fundamentalmentelosque ya han sufrido un evento CV. En el estudio GISSIPrevenzione se incluyeron 10384 pacientes que haban sufrido un IAM reciente con un seguimiento de 42 meses. Se realizunsubestudioparaevaluarlaprevalenciadeSMysurelacinconelpronstico en general y CV en particular (113). Los resultados del estudio mostraron una prevalencia de 29,3% de SM, ms frecuente en mujeres; comparados con el grupo control,lospacientesconSMtuvieronun29%(p=0,002)deexcesodeprobabilidadde desarrollo de eventos CV y mortalidad. Asimismo, la probabilidad de convertirse en diabticos fue 2 veces mayor, tambin superior en mujeres, que creca segn aumentabaelnmerodecomponentesdelSM.Deformaimportante,lareduccindel peso corporal durante el seguimiento se relacion con una reduccin en la probabilidad de desarrollar diabetes tipo 2 (114). En relacin con los pacientes hipertensos con SM, existen numerosas evidencias que apuntan hacia un indudable aumentodelaposibilidaddedesarrollardiabetestipo2(115),loquesetraduceenla mayorprobabilidaddepresentarenfermedadcoronaria.Tantolahipertensincomola diabetes tipo 2 son conocidos factores predictores de enfermedad coronaria y la relacinentreambosestaumentadaenpresenciaderesistenciainsulnica,obesidad abdominalyportanto,SM.
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INTRODUCCIN
En resumen, los grandes anlisis comparativos y metaanlisis han demostrado el aumento del riesgo CV y mortalidad asociada a la presencia de SM. Un anlisis exhaustivo de una gran cantidad de estudios prospectivos que evalu el impacto de SM en el riesgo relativo de mortalidad global y de origen CV (116) demostr un aumento del riesgo asociado al SM de 1.27 (CI 95% 0.901.78) para mortalidad de cualquiercausayde1.65(CI95%1.381.99)paraorigenCVempleandoladefinicinde la NCEP ATPIII. Una revisin sistemtica de estudios longitudinales y metaanlisis de estudiosqueincluyeronpacientesconSMparaevaluarsurelacinconeventosCVy mortalidadincluymsde172000pacientes(117).Losresultadosprincipalesindican unriesgosignificativamenteaumentadoenrelacinalSM,independientementedela definicinempleadaylametodologadelosestudios.Sedemostrunriesgorelativo asociadodeeventosCVymuerteasociadoalSM1.78(IC95%1.582.00).Laasociacin fuemspotenteenlasmujeres(RR2.63vs.1.98,p=0.09),enestudiosqueincluyeron individuosdebajoriesgo(RR1.96vs.1.43,p=0.04),yenestudiosqueemplearonla definicin de la OMS (RR 2.68 y 2.06 vs. 1.67 para la NCEP ATPIII y 1.35 para otras definiciones;p<0.005).Laasociacinsemantuvotrasrealizarelajusteporlosfactores deriesgotradicionales(RR1.54,IC95%1.321.79).
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INTRODUCCIN
Figura1.6.A.RelacinentrecategorasderiesgoCVygrupodepacientesenfuncin depresentarSM.
NoSndrome Metablico 1% Pacientes debajo riesgo Pacientes deriesgo moderado 1% 6% 10% 15% 20%
Sndrome Metablico
RiesgoCVa10aos
6% 10% 15%
20% Pacientesde altoriesgo
Pacientesde altoriesgo
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OBJETIVOS
2.OBJETIVOS
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OBJETIVOS
2.1.OBJETIVOSPRINCIPALES Analizarlaprevalenciadesndromemetablicoenlapoblacindepacientes con hipertensin arterial esencial atendidos en nuestra Unidad de HipertensinyRiesgoVascular. Analizarlamodificacinsobreelriesgocardiovascularqueexperimentanlos pacientes con hipertensin arterial esencial que renen los criterios diagnsticosdeSndromeMetablico. 2.2.OBJETIVOSSECUNDARIOS Evaluar las caractersticas clnicas generales de la poblacin hipertensa en funcindedesarrollaronoSM. Describir la prevalencia de SM metablico en la poblacin hipertensa en funcindelriesgocardiovascularaadido. Evaluarlaaparicindelesinorgnicaasintomticaenlapoblacinestudiada segntenganonoSM. ObservarlaaparicindenuevoscasosdeDiabetesmellitustipo2. Analizarlavariacindelperfillipdicoylaalteracindediversosparmetros bioqumicosimplicadosenlaaparicindeeventoscardiovasculares.
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OBJETIVOS
Analizar la evolucin de la funcin renal en pacientes hipertensos con y sin sndromemetablico.
Analizarelgradodecontroldelapresinarterialenlapoblacinhipertensa con y sin sndrome metablico y la eventual necesidad de modificar las estrategiasteraputicas
Examinar la utilidad de las actuales guas para el manejo de la hipertensin arterialenelsubgrupodepacientesconsndromemetablico.
Evaluar la carga asistencial que genera la poblacin que cumple criterios de SM
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MATERIAL Y MTODOS
3.MATERIALYMETODOS
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MATERIAL Y MTODOS
3.1.Material 3.1.1.Diseodelestudio Se trata de un estudio clnico observacional no aleatorizado, con dos partes bien
diferenciadasparadarrespuestaalosdosobjetivosprincipalesdelestudio: Un anlisis de corte transversal para conocer la prevalencia de sndrome metablico (SM) en nuestra poblacin global de pacientes con hipertensin arterial esencial, mediante la realizacin de un estudio comparativo para conocer la diferencia de prevalencia segn la definicin de SM empleada y reconocer los rasgos que caracterizan a los pacientes hipertensos con SM. Se realizaasimismounsubanlisisdelapoblacinhipertensaenfuncindelriesgo cardiovascularaadido. Un anlisis antergrado de una cohorte de pacientes hipertensos, con un seguimientomnimode2aos,paraconocerlaprevalenciadeSMyanalizarlas posibles diferencias en la evolucin de los factores de riesgo cardiovascular, parmetros metablicos y de funcin renal a lo largo del seguimiento en las poblacionesconysinSM. Adems, se realizan diversos subestudios en la poblacin estudiada para dar respuestaadiversasvariablessecundariascomo: 1. EstudiodeprevalenciadeSMsegndiferenciasdesexo,edadycaractersticas antropomtricas
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MATERIAL Y MTODOS
2. EstudiodelaprevalenciadecadacomponentedelSMenlapoblacinestudiada 3. EvaluacindelasdiferenciasenlaprevalenciadeSMenlapoblacinhipertensa segnladefinicinempleada. 4. Estudio de prevalencia de las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado comosituacinclnicaqueaademayorriesgocardiovascular. 5. EstudiodelafuncinrenaldelaspoblacionesenfuncindepresentarSM 6. Estudio de prevalencia de SM en subpoblaciones de hipertensos segn la estratificacinderiesgocardiovascularaadido. 7. Comparar la prevalencia de SM en la poblacin hipertensa segn la definicin empleadayanalizarlaensubpoblacionessegnelriesgocardiovascularaadido. 8. Analizar la aparicin de nuevos casos de Diabetes tipo 2 en el estudio antergradodepacienteshipertensossegntenganonoSM. 9. RealizarunanlisiscomparativosobreelgradodecontroldePAenelestudio antergradoenlospacienteshipertensossegntenganonoSM. 10. Estudiodelaevolucindelafuncinrenaltraselperiododeseguimientodelas cohortesconysinSM. 11. Realizarunanlisiscomparativodeltratamientofarmacolgicoquerecibenlos pacientesenelestudioantergradoyevaluarlosegnpoblacinhipertensacon osinSM.
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MATERIAL Y MTODOS
3.1.2.Definiciones En el estudio de prevalencia del SM en nuestra poblacin de pacientes hipertensos se utilizarndosdefinicionesdeSM;secompararnlosdatossiguiendoloscriteriosdelaNCEP ATPIII(20),quediagnosticanelSMcuandosecumplan3omsdelossiguientes:obesidad abdominal,definidamediantelapresenciadeunpermetrodecinturaigualosuperiora102 cmenlosvaronesya88cmenlasmujeres;presinarterialsuperioroiguala130y/o85 mmHg o tratamiento antihipertensivo actual (en este estudio se consider que todos los pacientescumplanestecriterio);glucemiavenosaenayunassuperioroiguala110mg/dl,o diagnstico previo de diabetes; colesterol unido a lipoprotenas de alta densidad (HDLc) inferior a 40 mg/dl en varones y 50 mg/dl en mujeres, y cifra de triglicridos en ayunas superioroiguala150mg/dl.stosdatossecomparanconloscriteriosdelaIDF(21),que definen el SM como la presencia obligada de obesidad abdominal, definida por un permetrodecinturasuperioroiguala94cmenvaronesy80cmenmujeres,juntoconal menos 2 de los 4 siguientes: presin arterial superior o igual a 130 y/o 85 mmHg o tratamiento antihipertensivo actual; glucemia venosa en ayunas superior o igual a 100 mg/dlodiagnsticopreviodediabetes;HDLcinferiora40mg/dlenvaronesy50mg/dlen mujeres,ycifradetriglicridosenayunassuperioroiguala150mg/dl(Tabla3.A).Parael estudio de prevalencia y anlisis de las caractersticas del grupo de pacientes con HTA esencialySMseempleladefinicindelaNCEPATPIII(20).
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MATERIAL Y MTODOS
La IRC se defini segn la clasificacin de las guas K/DOQI (118), y se estim la tasa de filtradoglomerularmediante3frmulas,elaclaramientodecreatininaenorinade24h,la frmuladeCockroftGaultylafrmulaMDRD4(119,120).Lamicroalbuminuriasedefini cuandolaexcrecinurinariadealbminaenorinarecogidadurante24hfuemayorde30 mgymenorde300mg. ParalamedidadelaPAsellevaronacabo3tomasconsecutivascon3minutosdeintervalo entremedicionesconelpacienteensedestacin,conaparatossemiautomticosvalidados, tras 5 minutos de reposo, descartando la primera toma y calculando la media entre la segunda y tercera toma, segn los criterios internacionales (ver apartado 3.2.1.1). Se considercontroldePAcuandolamediadePAenconsultafuemenorde140/90mmHg. Elpermetrodelacinturasemidicon unacintamtricaalaaltura delasespinasilacas superiores pasando por el ombligo y con el paciente en bipedestacin respirando normalmente. Losprocedimientosanalticosseefectuaronenellaboratoriohabitualdenuestrocentro.
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MATERIAL Y MTODOS
Tabla 3.A. Comparacin de los criterios diagnsticos de Sndrome Metablico segn las definicionesdelaNCEPATPIIIylaIDF. Organismo NCEPATPIII IDF Obesidad abdominal Varn94cm Mujer80cm
Criterioprincipal Obesidad Abdominal Varn102cm Mujer88cm
Glucosa(mg/dl) HDLc(mg/dl) Triglicridos (mg/dl) PresinArterial (mmHg)
110 Varn40 Mujer50 150 130/85
100 Varn40 Mujer50 150 130/85
PorlaNCEPATPIIIseprecisancumplir3omscriteriosparaeldiagnstico;porlaIDFsenecesitacumplirel criteriodeobesidadabdominalyalmenos2delresto(20,21).
3.1.3.Grupodeestudio Lospacientesincluidosenelestudiofueronreclutadosdesdelaconsultaambulatoria
de la Unidad de Hipertensin Arterial del Hospital Universitario 12 de Octubre. Esta es una consulta absolutamente monogrfica en hipertensin arterial y riesgo vascular, que da asistenciacomocentrodereferenciaalareaSanitaria11deMadrid,reaquecomprendeun totalde887.134habitantessegndatosdel31deDiciembrede2007(121).Laseleccindelos
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MATERIAL Y MTODOS
pacientes se realiz de acuerdo a unos criterios de inclusin y exclusin que exponemos a continuacin: Criteriosdeinclusin: o Pacientesdiagnosticadosdehipertensinarterialesencial. o Pacientes atendidos en la consulta de Hipertensin Arterial del Hospital Universitario 12 de Octubre y estudiados segn el protocolo habitual de la consulta. o Pacientesdeambossexos. o Pacientesconedadsuperiora15aosysinlmitesuperiordeedad. o Para el subestudio de valoracin del riesgo CV segn las recomendaciones internacionales se seleccion una muestra de pacientes con un seguimiento mnimode2aosenconsulta. Criteriosdeexclusin: o Pacientes con hipertensin arterial secundaria: hipertensin vasculorrenal, hiperaldosteronismo primario, hper e hipotiroidismo, Feocromocitoma, SndromedeCushing,ycoartacinartica. o Embarazo o Pacientesenlosquenosepuededescartarhipertensinarterialsecundariao siguenenestudio. o Pacientesconhipertensinmaligna,fracasorenalagudo,nefropataprimariay conectivopatas.
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MATERIAL Y MTODOS
3.1.4.Procesodeseleccin
EnelperiodocomprendidoentreSeptiembrede2001ySeptiembrede2002,untotalde1.806 pacientes fueron remitidos a nuestro centro para estudio de su hipertensin. Tras la realizacindelestudiodiagnsticohabitual,seidentificaron1.678pacientesconhipertensin arterial esencial, y 128 pacientes con hipertensin arterial secundaria: 54 casos de hipertensin vasculorrenal, 29 casos de hipertensin de causa renal, 15 casos de hiperaldosteronismo primario, 5 feocromocitomas y 25 casos de hipertensin secundaria de otras etiologas. De los 1678 pacientes con hipertensin arterial esencial se excluyeron aquelloscasosenlosquenosedisponadeinformacincompletaparaladeterminacindel sndromemetablico.Portanto,elgrupodeestudioparaanalizarlaprevalenciadeSMenla hipertensin arterial esencial se constituy con 1.625 pacientes, quedando dividido en 2 grupos, segn cumplieran criterios de SM por la NCEP ATPIII (n= 802) o no lo cumplieran (n=823). Delos1.625pacientesconHTAesencial,seexcluyeronaquellosconunseguimientoinferiora 2aos(n=1076),yenelgruporestante(n=549)serealizelanlisissobrelamodificacindel riesgoCVdeestapoblacin,divididaen2grupos,segnpresentecriteriosdeSM(n=231)ono (n=318), siguiendo las recomendaciones internacionales vigentes en las Guas de actuacin clnicaparapacienteshipertensos.(Figura3.B).
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MATERIAL Y MTODOS
Figura 3.B. Proceso de seleccin de pacientes de acuerdo con los criterios de inclusin y exclusin PacientesconHTA esencialydatos completosparaestudio 1625 PacientesconHTA esencialyalmenos2 aosdeseguimiento 549 Pacientescon HTAesencial 1678 Pacientesremitidos paraestudio 1806 PacientesconHTA secundaria 128
SUBESTUDIODE FUNCINRENALY PERFILGLUCMICO
Pacientescon datosincompletos 53 ESTUDIODEPREVALENCIADE SINDROMEMETABLICOENHTA ESENCIAL
Pacientescon<2 aosde seguimiento 1076
ESTUDIODE PREVALENCIASEGN LADEFINICINDESM
ESTUDIOANTERGRADOPARA VALORACINDELRIESGOCVSEGN LASRECOMENDACIONES INTERNACIONALES Pacientes conSM 231
SUBESTUDIOEN PACIENTESSEGNEL RIESGOCVAADIDO
Pacientes sinSM 318
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MATERIAL Y MTODOS
3.2.Elementostcnicos La consulta de Hipertensin del Hospital 12 de Octubre se caracteriza por estar
altamente protocolizada desde su creacin, y en los ltimos 22 aos, est completamente informatizada. A continuacin desarrollamos el protocolo de manejo del paciente hipertenso en
nuestraUnidad,respectoaloscriteriosdiagnsticoshabitualmenteutilizados,eldespistajede la hipertensin arterial secundaria que se lleva a cabo, las pruebas complementarias realizadas,elmanejoteraputicoyfinalmenteelsoportedehistoriaclnicainformatizadaque semaneja. 3.2.1.Manejodiagnstico 3.2.1.1.Medicindelapresinarterial Lasmedicionesdelapresinarterialenlaconsultaserealizandeacuerdoalasiguiente
metodologa,siguiendolasrecomendacionesinternacionales(122) Condiciones del paciente: la postura del paciente es en sedestacin, con el brazo
extendido y apoyado sobre una mesa, de tal forma que el brazo descansa a la altura del corazn. El sujeto ha estado previamente en reposo, y se aguardan unos minutos de permanenciaenlaconsultaantesdeiniciarlasmedicionesdepresinarterial.Adicionalmente, serealizaatodoslossujetosunatomadepresinenbipedestacin.Antesdelaconsultase
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MATERIAL Y MTODOS
adviertealossujetosqueseabstengandefumarotomarcaf.Enlospacientesquetoman medicacin,seindicaqueladosisdiariasetomedespusdelaconsulta,paraquelalecturade presinarterialnoseinterfieraconunatomarecientedefrmacosantihipertensivos. Equipo: Todas las mediciones se efectan con esfigmomanmetros de columna de
mercurio. En la consulta se dispone hasta 3 anchos de manguito para que la adaptacin al tamaodelbrazosealaadecuada. Tcnica:Encadamedicindepresinarterialseefectanunmnimodedoslecturas,
repitindosesihaydisparidadmayorde5mmHg.Elmanguitoseinflaporencimadelapresin arterial sistlica y se desinfla a un ritmo entre 2 y 3 mmHg/segundo. Los puntos para establecer las presiones sistlica y diastlica son los sonidos primero y quinto de Korotkoff respectivamente.Todaslasmedidasserealizanconunaaproximacinde2mmHg. Observadores: Todas las mediciones de presin arterial se realizan por personal de
enfermera,condedicacinexclusivaalaUnidaddeHipertensin,yconentrenamientoenla tcnicapreviamentedescrita,oporpersonalfacultativo,tambincualificado. MonitorizacinambulatoriadePA(MAPA):Enunaproporcindepacientesdelgrupo
de seguimiento se obtuvieron datos de MAPA, realizado mediante un dispositivo Spacelabs 90207(Washington,EEUU),midiendolaPAenunajornadacotidianadelpaciente,enelbrazo ptimodelpacienteconunmanguitoadecuado.Seinterrogencadacasoporlashorasde actividadydescanso.Seprogramaronmedicionescada20minutosenperiododeactividady cada30minutosenperiododedescansodurante24horasconsecutivas.
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MATERIAL Y MTODOS
3.2.1.2.Diagnsticodelahipertensinarterialesencial Al tratarse de una cohorte histrica, la definicin de HTA dependa de las directrices
vigentes.Loslmitesdenormalidaddelapresinarterialactualmenteaceptadossonde140 mmHg para la sistlica y 90 mmHg para la diastlica (122), y cuando esta cifra puede ser medidareiteradamenteendiferentesvisitas. 3.2.1.3.Diagnsticodehipertensinarterialsecundaria
Aunque el protocolo clnico de la Unidad de Hipertensin es sencillo: anamnesis,
exploracin fsica, hemograma y bioqumica completa de sangre con perfil heptico, renal, lipdico y tiroideo y orina elemental, sedimento y cociente albmina/creatinina, electrocardiograma, radiografa de trax y ecografa renal, consideramos que su aplicacin adecuadaeslobastantesensiblecomoparapermitirsospechareinvestigarlamayorpartede causassecundariasdehipertensinarterial. As,unsedimentourinario,unacuantificacindealbminaenorinayunaestimacin
de funcin renal, junto con ecografa renal, permiten detectar casi cualquier anomala renal quepuedaestarimplicadaenlagnesisdelahipertensin.Lapresenciadesoplosvasculareso paraumbilicales, junto con una accesibilidad al EcoDoppler renal, para cualquier caso clnicamente sospechoso, completan un diagnstico razonable de la hipertensin vasculorrenal.
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MATERIAL Y MTODOS
Gran parte de las alteraciones endocrinas pueden ser sospechadas con un
interrogatorio adecuado, que esta protocolizado en la consulta, desde las alteraciones tiroideas al feocromocitoma, y posteriormente confirmadas por la peticin hormonal especfica. La presencia de cualquier tipo de hipermineralcorticismo puede ser fcilmente detectado por la hipopotasemia, y el exceso de glucocorticoides produce un patrn de alteracionesbioqumicasycambiosfcilmentereconociblesenunaexploracinfsica. Por ltimo, una coartacin artica se acompaa de signos patognomnicos en la
radiografa torcica y la mayor parte de alteraciones cardiolgicas o neurolgicas se acompaandesignosysntomasmsseverosquelaelevacindelapresinarterial,sibien por protocolo se realiza una medicin de PA en los miembros superiores e inferiores del pacientedeformabasalysegnmanifestacionesclnicas. Adicionalmente a nuestras pautas de exclusin de etiologas secundarias en la
hipertensinarterial,dentrodelosplanteamientosdelpresenteestudio,cuandoexistaalguna sospechadehipertensinsecundariayestanoestabarazonablementedescartada,seexclua alpacientedelestudio,conloquedeunaformaclnicamenterazonablepuedeconsiderarseal grupodeestudiocomoconstituidoporhipertensosesenciales. 3.2.1.4.DiagnsticodeSndromeMetablico
LoscriteriosdiagnsticosdeSMylametodologaempleadahanquedadodefinidosy
expuestosenlosapartados1.2.2y3.1.2.
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MATERIAL Y MTODOS
3.2.2.Manejoteraputico Durante el perodo de estudio se han empleado 6 grupos de frmacos
antihipertensivos,recomendadoscomoprimerescalnteraputicoenlahipertensinarterial esencial:diurticos,betabloqueantes,antagonistasdelosreceptoresAT1delaangiotensinaII (ARAII), inhibidores de la enzima de conversin de angiotensina (IECA), calcioantagonistas y alfabloqueantes. Los tratamientos antihipertensivos han sido prescritos por diferentes mdicos,delaUnidaddeHipertensin,conhomogeneidaddecriteriosteraputicossiguiendo loscriteriosnacionaleseinternacionalesdemanejoteraputicodelpacientehipertenso(2). 3.2.3.Basededatosdelaconsulta
LaconsultadeHipertensinarterialnosolamenteestaltamenteprotocolizada,loque
permite realizar estudios como el que nos ocupa, sino que desde hace varios aos est totalmenteinformatizada.Lainformacinestdivididaendosficherosdistintos:lapartefijay lasrevisiones. o Partefija:eslaquesecompletaconlasprimerasvisitasdelpacienteyconsuestudio basal,sinqueseamodificadaposteriormente.Aqusereflejanlossiguientesdatos: o Datos de filiacin del paciente: nombre, apellidos, nmero de historia clnica, direccincompleta.
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MATERIAL Y MTODOS
o Antecedentes personales del paciente: comenzando por la historia de su hipertensin, fecha de diagnstico, tratamiento previo, siguiendo por sus hbitostxicos(alcohol,tabaco,caf...)yunacompletaanamnesisporrganos yaparatosdirigidaalaenfermedadhipertensiva o Antecedentes familiares: donde se recogen la existencia familiar de hipertensin,diabetes,nefropataycardiopata,yelgradodeparentesco. o Sintomatologa relacionada con hipertensin y afectacin cardaca, renal, neurolgicaovascularperifricaquepuededebersearepercusinhipertensiva osugieraetiologasecundaria. o Exploracinfsicacompleta,dirigidaahipertensin,incluyendounfondodeojo practicadoporunapersonaentrenada. o Diagnsticos:conlosdatosaportadosporelpacientedeestudiospreviosylos realizados durante la revisin basal se completan todos los diagnsticos relacionados: etiologa de hipertensin, factores de riesgo cardiovascular, repercusinhipertensiva,alteracionesmetablicasconcomitantes. o Otros: Aunque la historia tiene una estructura fija de variables, es imposible quecontempletodaslasposibilidades,porelloexistencamposlibres,dondese desarrollan comentarios extensos, aclaraciones, etc. para el adecuado uso clnico.
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MATERIAL Y MTODOS
o Revisiones: despus del estudio inicial se dispone de otro fichero donde se van recogiendolasmodificacionesevolutivasdelpacientehipertenso.Secitanlasconsultas necesarias, aunque se suelen crear 4 fichas nuevas el primer ao y despus 2 fichas msporcadaaodeseguimientodondeserecogelasiguienteinformacin: o Datos de las mediciones del paciente: peso, talla, permetro abdominal, IMC, presin arterial en sedestacin y ortostatismo en ambos brazos, frecuencia cardiaca, registro ambulatorio de presin arterial (MAPA), registro de Automedicionesdepresinarterialambulatorias(AMPA)delpaciente. o Datosdelasdeterminacionesanalticasdelpaciente. o Datos de las exploraciones complementarias, electrocardiograma, radiologa, ecocardiografa2D,arteriografa,ecografaabdominal,TAC,RMN,etc... o Tratamiento del paciente: donde existen variables para el tratamiento antihipertensivoyelrestosereflejaencomentarios. o Resumendelasituacinglobaldelpaciente:dondesereflejanlosdiagnsticos msimportantes,parafacilitarelmanejoclnico. 3.3.Variablesdelestudio
La base de datos que contiene la informacin que habitualmente se maneja en la
consultatieneungranvolumen,yesdemuydifcilmanejo.Porotrolado,granpartedeesta informacin es redundante y su objetivo es facilitar un adecuado y gil manejo clnico, as
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MATERIAL Y MTODOS
comolageneracinautomticadeinformes.Porestemotivoseconsiderconvenienterealizar unaprofundaseleccindeaquellasvariablesquepodanaportarinformacinrelevantepara losestudios. 3.3.1.Definicindelasvariablesdelestudio En las tablas 3.C y 3.D aparecen de forma resumida las variables que fueron
consideradas para el anlisis estadstico en el estudio de prevalencia de SM y en el de valoracin del riesgo CV segn las recomendaciones internacionales en pacientes con seguimientomnimode2aos,respectivamente.Entredichasvariablesseincluyeron: Edad:medidaenaoscumplidosenlafechadelaprimeravisita. Peso:enkg,enlaprimeravisita. Talla:enmetros.Serealizalamedicinrutinariamenteenlaprimeravisita. ndicedemasacorporal(IMC):calculadocomoelcocienteentreelpesoyelcuadrado
delatalla,portantosusunidadessonkg/m2. Permetroabdominal:medidoconcintamtricaconelpacienteenbipedestacin,en
elpuntomedioentreelrebordecostallateralylaespinailacaanterosuperior,pasandoporel ombligo,encms. Presin arterial sistlica (PAS) y Presin arterial diastlica (PAD): Corresponde a la
mediadelasmedicionesdepresinarterialefectuadasenlavisitabasal,yporsupuesto,sus unidadessonmilmetrosdemercurio(mmHg).
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MATERIAL Y MTODOS
Tabla 3.C. Listado de las variables incluidas para el anlisis estadstico en el estudio de prevalenciadelSMenlahipertensinarterial. Variablescontnuas Edad(aos) Peso(kgs) Permetroabdominal(cms) IMC(kg/m2) PAS(mmHg) PAD(mmHg) PP(mmHg) FC(lpm) Creatininasrica(mg/dl) ClCr24h(ml/min) Cockroft(ml/min) Microalbuminuria(mg/24h) Hematocrito(%) Hemoglobina(g/dl) Sodio(mEq/l) Potasio(mEq/l) Variablescategricas Sexo(V/M)
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MATERIAL Y MTODOS
Glucosa(mg/dl) Acidorico(mg/dl) Calcio(mg/dl) Fsforo(mg/dl) Colesteroltotal(mg/dl) Triglicridos(mg/dl) HDLColesterol(mg/dl) LDLColesterol(mg/dl) Protenastotales(g/dl) Albmina(g/dl) Naorina(mEq/24h) Korina(mEq/24h)
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MATERIAL Y MTODOS
Tabla3.D.Listadodelasvariablesincluidasparaelanlisisestadsticoenelestudiosobrela valoracin del riesgo CV en pacientes con hipertensin arterial con/sin SM con seguimiento mnimode2aos. Variablescategricas Sexo(V/M) Tabaquismo(si/no) EnfermedadCVprevia(si/no) Diabetesdenovo(si/no) Hipercolesterolemiaprevia(si/no)
Variablescontinuas Edad(aos) Seguimiento(das) Permetroabdominal(cms) PAS(mmHg) PAD(mmHg) PacientesconPAcontrolada(%) FC(lpm) Crsrica(mg/dl) AclaramientodeCreatinina (ml/min) Cockroft(ml/min) Glucosa(mg/dl) Colesteroltotal(mg/dl) Triglicridos(mg/dl) HDLColesterol(mg/dl)
~66~
MATERIAL Y MTODOS
LDLColesterol(mg/dl) Acidorico(mg/dl) Microalbuminuria(mg/24h) Pacientesconmicroalbuminuria (%)
PacientestratadosconARAII(%) PacientestratadosconIECA(%) Pacientestratadoscon diurticos(%) Pacientestratadoscon calcioantagonistas(%) Pacientestratadoscon betabloqueantes(%) Pacientestratadoscon alfabloqueantes(%) Pacientestratadosconestatinas (%)
~67~
MATERIAL Y MTODOS
Las variables expresan resultados del estudio antropomtrico, clnico y bioqumico
realizadoacadapaciente.EnelestudiodeprevalenciadeSM,dichoestudioserealizenla primera visita del paciente a nuestro centro. En el estudio de evaluacin antergrada del riesgo CV, se realiz en la primera visita y, posteriormente, cada 6 meses de forma protocolizada. ElestudioanalticoserealizdeformaestandarizadaenelLaboratoriodelHospital12
deOctubre,ylosvaloresdereferenciaparaestasvariablesestncontenidosenlatabla3.E. Las extracciones de sangre se realizan siempre por la maana, tras un ayuno de 12
horas. Las muestras de orina se recogieron durante un periodo de tiempo de 24 horas, incluyendotodalaorinadeldaderecogidaexceptolaprimeramiccin,juntoa2muestrasde orinaaisladaparaelsedimentourinarioyelcocientealbmina/creatininaevitandolaprimera orinadelamaana. Lospacientessonaleccionadosparaunacorrectarecogidadeorinade24horas,incluyendo informacinescritaqueseentregaencadaocasin.
~68~
MATERIAL Y MTODOS
Tabla3.E.Valoresdenormalidaddereferenciaparalasvariablesbioqumicas(Lab.Hosp.12deOctubre). Variable Hemoglobina Hematocrito Acidorico Creatinina Glucosa Sodio Potasio Calcio Fsforo Protenastotales Albmina Colesterol Triglicridos HDLColesterol LDLColesterol ClCr Sodioenorina Potasioenorina Microalbuminuria24h Rango 12.017.2 34.550.3 2.27.0 0.71.10 70110 135149 3.505.00 8.4102 2.304.60 6.308.00 3.205.50 150200 50170 4065 50135 90120 40220 25125 030 Unidades G/dl % mg/dl mg/dl mg/dl mEq/l mEq/l mg/dl mg/dl g/dl g/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl ml/min mEq/l mEq/l mg/24h
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MATERIAL Y MTODOS
Lasmuestrasdesuerovenoso,seanalizanenunautoanalizadormodular(Roche).Losmtodos bioqumicos para determinar los diversos parmetros y sus unidades aparecen descritos a continuacin. o Glucosaplasmtica:medidaporelmtododehexoquinasa,yexpresadaenmg/dl. o cidoricoplasmtico:cuantificadaporelmtododeuricasa/catalasa,yexpresadoen mg/dl. o Creatininaplasmtica:analizadamedianteelmtodopicratoalcalinocintico,tambin seexpresaenmg/dl. o Colesterol plasmtico total: estimado por la tcnica de colesterol esterasa/oxidasa, y susunidadessonmg/dl. o Triglicridosplasmticos:medidosporelmtodoglicerolfosfatooxidasayexpresados enmg/dl. o Colesterolenlipoprotenasplasmticasdealtadensidad(HDLcolesterol):semideen mg/dl. o Colesterol en lipoprotenas plasmticas de baja densidad (LDLcolesterol): tambin mg/dl. o Aclaramiento de creatinina: estimado a partir de la creatinina cuantificada en orina recogidadurante24horas,yportantoexpresadaenmililitros/minuto. o Microalbuminuria24h:medicindelaexcrecinurinariadealbmina,cuyasunidades son,portanto,mg/24h.
~70~
MATERIAL Y MTODOS
o Natriuresis: Determinacin del contenido total de sodio en la orina de 24 horas. Sus unidadessonmEq/da. o Kaliuresis: Determinacin del contenido total de potasio en la orina de 24 horas. Se expresaenmEq/da. Lasvariablesnocontinuasocategricas,incluidasenelestudiofueronlassiguientes: o Sexo:hombreomujer. o Enfermedad cardiovascular previa: definida como la presencia de accidente cerebrovascular,infartoagudodemiocardiooanginadepecho,insuficienciacardiaca congestivayarteriopataperifricaenlahistoriapreviadelpaciente. o Diabetes mellitus de novo: Se consider diabtico de novo a todo sujeto que sin ser diabticoaliniciodelseguimiento,presentaunaglucemiaenayunasigualosuperiora 126mg/dl,endosdeterminacionesdiferentesduranteelperiododeestudio. o Hipercolesterolemia previa: definida como la presencia de dicho antecedente en la historiadelpacienteolatomapreviadefrmacoshipolipemiantes. o Tabaquismo:seconsiderfumadoraaquelpacientequeasloreferaenlaanamnesis. 3.4.Manejoinformticodelosdatos
Comosemencionanteriormente,losdatosdelestudio,procedentesdelaconsultade
hipertensinarterial,estnrecogidosenunabasededatosadecuadamenteestructuradaen variables.
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MATERIAL Y MTODOS
El programa de manejo de datos de la consulta permite la generacin de un archivo en formato.dbfqueesdirectamenteexportablealprogramaestadsticoSPSSv.15.0 Serealizlaltimadepuracindelosdatosyseasignalasvariablessuformatodefinitivo, quepermitiraunanlisisestadsticomscompleto. 3.5.Mtodosestadsticos Eldiseodelpresenteestudioesobservacional,descriptivodelaprevalenciadeSMen
pacientesconhipertensinarterialesencial.Trasestablecerdichaprevalencia,elobjetivodel anlisisestadsticoesestablecerlascaractersticasquediferencianalospacienteshipertensos conSMdeaquelloshipertensosquenorenencriteriosparaSM. Paraelloserealizaunanlisisinicialdelavariablescontinuas(mediantelapruebaTde
StudentFisher)ycategricas(mediantelapruebaX2dePearson)conlascorrecciones,criterios ypruebascomplementariasqueseexponenacontinuacin. 3.5.1.Contrastedevariablescontinuasindependientes Lautilizacindetestsestadsticosbasadosenmtodosparamtricosparaelcontraste
de dos medias, precisa de una serie de requisitos, para que el resultado pueda ser interpretable.
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MATERIAL Y MTODOS
La comparacin de dos medias mediante la prueba t de StudentFisher precisa la
normalidad de las distribuciones de las variables, esto es, que las variables sigan un distribucinnormal(123). Cuandosonvariaslasmediasacompararsedebeefectuarunanlisisdelavariancia,y
steprecisaquelasvarianciasdeambasvariablestenganunamnimahomogeneidad,puesto que la prueba se basa en la asuncin de que la presencia de un grupo significativamente distinto aparece como una alteracin en la variancia y esto slo puede interpretarse si las varianciaseranpreviamentehomogneas. Aunque el gran tamao de la muestra que hemos manejado a lo largo del anlisis,
minimiza la necesidad de utilizar test no paramtricos (124), se estim la normalidad de las variablesatravsdelassiguientespruebas: Test de KolmogrovSmirnov: para muestras grandes. Con la correccin de Lilliefors
paravarianciapoblacionaldesconocida. Prueba de ShapiroWilks (cuando n < 50). Esta prueba, como la anterior, permite
rechazar la hiptesis de normalidad de una distribucin, cuando el valor p de la prueba es <0.05 Indicesdeasimetra(Skewness)yapuntamiento(kurtosis),rechazndoselahiptesis
denormalidaddeladistribucinsilosvaloresdeestosndicessealejande0msdedosveces elvalordesuscorrespondienteserroresestndar. La homogeneidad de variancias se estim mediante el Test de Levene, aceptando la
homogeneidadcuandoelresultadodelap(contrastebilateral)eramenorde0.05.
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MATERIAL Y MTODOS
Cuando la prueba de Levene es significativa, la prueba T de StudentFisher calculada
mediante el programa SPSS genera un valor corregido para variancias desiguales, que es el valorquedirectamentesemuestraenlastablasderesultados(SPSS15.0). Adicionalmente, en estos casos se realiz una anlisis complementario mediante la
comparacindemediasconpruebasnoparamtricas:LaUdeMannWhitneyyeltestWde Wilcoxon,paratratardeconfirmarlosresultadosdesignificacinobtenidosmediantelaTde Student(125). Enlosresultadosseofreceunndicedecuantificacindeladiferenciaqueexisteentre
las dos poblaciones, para una determinada variable: que es la diferencia de medias y su intervalo de confianza del 95%. Su interpretacin de esta cantidad es: la cifra que como promedioseparaadossujetostomadosalazarunodecadapoblacin,estandocomprendida esta diferencia dentro del intervalo de confianza en el 95% de los casos. En los valores no significativos,elceroestcomprendidodentrodelintervalodeconfianza,porestaraznno puededescartarsequeenesavariableambaspoblacionesseaniguales(126) 3.5.2Contrastedevariablescategricasindependientes Cuandosetratadecompararvariablescualitativasempleamoseltestdechicuadrado,
quesebasaenelestudiodelasdiferenciasentrelasdiferentesfrecuenciasobservadas,ylas quesepuedenesperarsegnunadistribucinterica.
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MATERIAL Y MTODOS
Entablas2x2,seaplicalacorreccindecontinuidaddeYates,ycuandoenalgunade
lasceldaselnmeroesmuyreducido,secalculalapruebaexactadeFisher. 3.5.3.Anlisisdesupervivencia:TestdeKaplanMeier El test de KaplanMeier se caracteriza porque la proporcin acumulada de pacientes TambinseefectalapruebadeasociacinlinealdelasvariablesdeMantelHaenszel.
quesobrevivesecalculaparaeltiempodesupervivenciaindividualdecadapaciente,ynose agrupanlostiemposdesupervivenciaenintervalos.Porestemotivoesespecialmentetilen estudiosqueutilizanunnmeropequeodepacientes(127).Laobservacindecadapaciente seiniciacuandoacudeparaestudioanuestraconsultaycontinahastalaaparicindelevento ohastaqueeltiempodeseguimientoseinterrumpe.Cuandodichoseguimientoseinterrumpe antesdeproducirseeleventosehabladepacientecensurado.Elseguimientovienedefinido porunafechadeinicioyunafechadecierrequedeterminaneltiempodeseguimiento.Dichas fechas son diferentes para cada paciente, ya que los pacientes se incorporan al estudio en distintos momentos. Segn este anlisis, la probabilidad de mantenerse libre de un evento renal un cierto periodo de tiempo (hasta el instante t), desde el principio del estudio, es el productodelaprobabilidadacumuladadesobrevivirhastaelperiododetiempoanteriorat,el (t1)multiplicadaporlaprobabilidaddesobrevivirduranteelintervalo[(t1)xt](127).
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MATERIAL Y MTODOS
3.5.4.Comparacindedoscurvasdesupervivencia Paracompararsilasdiferenciasobservadasendoscurvasdesupervivenciapuedenser
explicadas o no por el azar, debemos realizar un test estadstico. Al existir pacientes censuradosnopuedenutilizarselasumaderangosdeWilcoxonoapruebadelatdeStudent. El test ms utilizado es la prueba del logaritmo del rango (log rank). Este test compara en esenciaelnmerodeeventosencadagrupoconelnmerodeeventosquepodraesperarse delasprdidasenlosgruposcombinados.Seemplealapruebade2paraanalizarlasprdidas observadasyesperadas(127). 3.5.5AnlisisderegresindeCox Unavezdefinidaslasvariablesquemarcabanlascaractersticasdiferencialesdelgrupo
deestudio,persistendosproblemas: 1. Cuantificar el efecto de una determinada variable sobre la aparicin o no del rasgo estudiado. 2. Estimar la influencia que entre s tienen las diversas variables, y que puedan explicar la asociacin con el rasgo estudiado. Es decir, el grado de independencia o dependencia en la asociacin. ElanlisismultivariantedeCoxpermiteresolverestosdosproblemasenlosestudios
desupervivencia,aldetectarlasvariablescuyaasociacinconlavariabledependientepuede serexplicadaporelefectodeotrasvariables,yportantoeliminadadelanlisisderegresin mltiplehastaencontrarlasvariablesconasociacinindependiente.
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MATERIAL Y MTODOS
El anlisis de Cox puede realizarse por diferentes mtodos, en nuestro estudio
realizamos dicho anlisis por el mtodo Backward. El mtodo Backward retira automticamente la variable con asociacin ms dbil en cada anlisis, hasta ofrecer los resultadosdelasvariablessignificativamenteindependientesdelrestoensuasociacinconla dependiente.Comocomparadorestadsticoutilizamosellogaritmodelaverosimilitud(2log likelihood), ysecomprobpaso apaso que las variablesretiradasno modificabandeforma importante dicho logaritmo, pues en este caso no se retiraban del modelo final, que se calculabaconlavariableelegidayunmtodoStepwise. LosresultadosdelaregresindeCoxseexpresancomoelHazardratioysuintervalo
deconfianzaal95%. 3.5.6.Niveldesignificacinestadstica Se acepta generalmente un valor de p<0.05 como el nivel de significacin estadstica ms adecuado,yeselquetambinhemosasumidoenelpresenteestudio.Laimplicacindeeste niveleselgradodeerrorquepodemoscometer,fijadodeformaarbitraria.Dosmediassern significativamentediferentescuandolasdiferenciasentreellassonmayoresdelasesperadas porelazardelaextraccin,ylaprobabilidaddequeseanenrealidaddelamismapoblacines menorde0.05,esdecir95de100vecesqueserepitieralaextraccinserandepoblaciones diferentes.
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RESULTADOS
4.RESULTADOS
~78~
RESULTADOS
4.1.Caractersticasbasalesdelosgruposaestudio 4.1.1.Grupodeestudiodeprevalencia. Enelestudiodeprevalenciadesndromemetablicoseincluyeron1625pacientes,715
(44 %) varones y 910 (56%) mujeres, con una edad media de 5414.6 aos. Las caractersticasantropomtricas,clnicasybioqumicasdelgrupodepacientesdelestudiode prevalencia aparecen reflejadas en la tabla 4.1.A. Destaca el permetro abdominal de 99,31 12.31cms, el IMC en grado medio de sobrepeso grado 2 o preobesidad, con una cifra de 29,454,9kg/m2.EncuantoalascifrasdePA,sepuedeobservarunaciframediadePASde 154,3422,61ydePADde92,5711,81mmHg.EncuantoalrestodefactoresderiesgoCV,la glucemiamediaestenrangodeprediabetes,conunacifrade112,5333,46mg/dl;elperfil lipdicodenotauncolesteroltotalyunacifradeLDLcpatolgicosde223,3139,94mg/dly 147,0335,17 mg/dl, respectivamente, mientras que la cifra de HDLc de 50,7912,87 y de triglicridosde130,7469,73mg/dlerannormales.Encuantoalafuncinrenal,lacreatinina sricamediafuede 1,010,26mg/dl.Latasade filtrado glomerularestimadovari segnla frmulaempleadaya quelaconcordancia fueelevadaentrelamedida porAclaramiento de creatinina en orina de 24h y la medida por la frmula de CockroftGault (87,4532,29 y 8930,93mg/dl,respectivamente)perolacifracalculadamediantelafrmuladeMDRD4era inferior, de 74,68 mg/dl. Tambin es destacable la cifra de excrecin urinaria de albmina, cuyamediaesde41,1094,78mg/24h.
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RESULTADOS
4.1.2.GrupodeestudiodeseguimientodevaloracindelriesgoCV Por otra parte, en el estudio de anlisis antergrado del riesgo CV de la poblacin
hipertensaenfuncindereunironocriteriosdeSM,seincluyeron549pacientes,243(44.3%) varonesy306(55.7%)mujeres,conunaedadmediade54.513.5aos.Asimismo,latabla 4.1.B recoge los datos clnicos, bioqumicos y factores de riesgo asociados en el grupo de pacientes del estudio. El tiempo medio de seguimiento de esta poblacin fue de 1409,36457,43das,conunseguimientomximode2378das.Tambinresultadestacableel altoIMC,engradodepreobesidad,conunacifrade29,334,59kg/m2.LascifrasmediasdePA sesitanenunamediadePASde150,1421,95ydePADde90,3610,94mmHg.Elnmero mediodefrmacosantihipertensivossesituen1,9.ElrestodefactoresderiesgoCVindican unaglucemiabasalmediade10,8110,84mg/dl,uncolesteroltotalde217,7836,14,conun LDLcmediode143,1931,77mg/dl,HDLcde51,6113,46ydetriglicridosde117,7655,58 mg/dl.Encuantoalafuncinrenal,lacreatininasricamediafuede0,970,25mg/dl.Latasa defiltradoglomerularestimadotambinfuevariableenfuncindelafrmulaempleada,con similares resultados entre la medida por Aclaramiento de creatinina en orina de 24h y la medidaporlafrmuladeCockroftGault(95,1033,05y91,7430,99mg/dl,respectivamente) sibienlacifracalculadamediantelafrmuladeMDRD4fueinferior,de78,1620,39mg/dl. Para evaluar la evolucin de marcadores de riesgo CV se parti de una microalbuminuria mediade28,8457,05mg/24h.
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RESULTADOS
TABLA4.1.A.Datosantropomtricos,clnicosybioqumicosdelgrupoglobalparaelestudiode prevalenciadeSM.
EDAD(aos) TALLA(cms) PESO(kgs) IMC(kg/m2) Perim.Abdominal PAS(mmHg) PAD(mmHg) PP(mmHg) FC(lpm) CREATININA(mg/dl) CLCR(ml/min) COCKROFT(ml/min) MDRD(ml/min) MICROALB(mg/24h) HTO(%) GLUCOSA(mg/dl) URICO(mg/dl) CALCIO(mg/dl) FOSFORO(mg/dl) SODIO(mEq/l) POTASIO(mEq/l) COL.TOTAL(mg/dl) TRIGLICERIDOS (mg/dl) HDLC(mg/dl) LDLC(mg/dl) FUMADORES(%) PROT.TOT.(g/dl) ALBMINA(g/dl) SODIOORINA (mEq/24h)
N
1625 1625 1625 1625 1625 1625 1625 1625 1554 1625 1625 1625 1625 870 1605 1625 1589 1608 1617 1555 1564 1625 1625 1625 1589 1625 1620 1590 1571
Media
53,99 162,532 77,713 29,451 99,31 154,34 92,57 61,76 77,41 1,0131 87,450 89,005 74,6884 41,105 43,974 112,53 5,869 9,716 3,509 141,479 4,297 223,31 130,74 50,79 147,03 14,1 7,421 4,632 156,003
Desviacin estndar
14,64 9,784 13,963 4,933 12,31 22,61 11,81 18,50 11,37 0,2666 32,294 30,935 19,1963 94,780 4,090 33,46 1,759 0,464 0,549 3,005 0,440 39,94 69,73 12,87 35,17 3,5 0,498 0,426 79,260
Mnimo
15 140,0 38,0 16,4 71 84 60 24 40 0,40 10,7 17,5 17,98 0 27,0 68 1,3 8,2 2,0 128,0 2,9 110 36 22 52 NA 4,2 1,1 6,0
Mximo
85 190,0 139,0 52,9 128 240 130 140 140 3,62 285,2 240,7 199,52 1005,8 58,5 384 13,4 11,6 9,2 153,0 6,7 475 870 92 310 NA 9,5 6,0 707,4
Rango
70 50,0 101,0 36,4 57 156 70 116 100 3,22 274,5 223,2 181,54 1005,8 31,5 316 12,1 3,4 7,2 25,0 3,8 365 834 70 259 NA 5,3 4,9 701,4
D.S.:desviacinestndar.FC:frecuenciacardiaca.NA:Noaplicable
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RESULTADOS
TABLA 4.1.B. Datos antropomtricos, clnicos y bioqumicos del grupo global para el estudio de seguimientoparalavaloracindelriesgoCV.
SEGUIMIENTO (dias) EDAD(aos) TALLA(cms) PESO(Kgs) Per.abdominal IMC(Kg/m2) PAS(mmHg) PAD(mmHg) FC(lpm) NantiHTA CREA(mg/dl) ACLCREA (ml/min) COCKROFT (ml/min) MDRD(ml/min) MICROALB (mg/24h) HB(g/dl) HTO(%) GLUCEMIA (mg/dl) URICO(mg/dl) Col.TOT(mg/dl) TRIGLICE(mg/dl) HDL(mg/dl) LDL(mg/dl) NA(mEq/l) K(mEq/l) KALIURES (mEq/24h) NATRIURE (mEq/24h) CA(mg/dl) P.TOTALE(g/dl) ALB(g/dl) FUMADORES(%)
N
549 549 547 549 547 547 545 545 538 549 548 509 548 548 466 544 544 549 535 549 549 549 543 532 535 62 62 540 541 536 549
Media
1409,36 54,46 162,55 77,374 99,55 29,3371 150,14 90,36 75,74 1,90 0,9747 95,108 91,744 78,169 28,843 14,555 43,460 101,81 5,960 217,78 117,76 51,61 143,19 142,474 4,285 61,14 167,08 9,747 7,394 4,468 13,9
Desv. estndar
457,43 13,53 9,68 13,091 13,28 4,5938 21,95 10,94 11,93 1,07 0,2584 33,058 30,997 20,395 57,058 1,351 3,886 10,84 1,636 36,14 55,58 13,46 31,77 2,774 0,412 23,22 95,50 0,623 0,459 0,445 2,6
Mnimo
720 20 140 46,0 71 18,47 83 60 41 0 0,45 21,1 23,1 23,8 0 8,9 28,2 73 2,4 53 50 23 70 133,0 2,9 19 28 0 3,6 0,7 NA
Mximo
2378 86 190 139,0 128 49,84 240 131 140 5 2,77 231,8 235,3 156,4 681,6 18,6 57,6 125 12,8 366 439 96 270 151,0 6,0 159 489 11,5 8,8 5,8 NA
Rango
1658 66 50 93 57 31,37 157 69 99 5 2,32 210,7 212,2 132,6 681,6 9,7 29,4 52 10,4 313 389 73 200 18 3,1 140 461 11,5 5,2 5,1 NA
D.S.:desviacinestndar.FC:frecuenciacardiaca.NA:Noaplicable
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RESULTADOS
4.2. Resultados del estudio de prevalencia de sndrome metablico en pacientes con hipertensinarterialesencial 4.2.1.PrevalenciaglobaldeSM. LaprevalenciadeSMenelgrupocompletodepacientes,guiadaporloscriteriosdiagnsticos delaNCEPATPIII,sepuedeobservarenlaFigura4.2.C.Segnlosdatos,laprevalenciadeSM esde49,4%(n=802),mientrasquelospacientessinSMeranel50,6%(n=823). FIGURA4.2.C.Prevalenciaglobaldelsndromemetablico
~83~
RESULTADOS
4.2.2.PrevalenciadeSMporsexo. La prevalencia de SM en funcin del gnero se puede observar en la Figura 4.2.D. No hubo diferenciasignificativaensudistribucin(p=0,23),siendomayorenmujeres,un55,9%(n=716) respectoalosvarones,un44,9%(n=910) FIGURA4.2.D.PrevalenciadeSMsegnladistribucinporsexo.
~84~
RESULTADOS
4.2.3.PrevalenciadeSMporgruposdeedad. LaprevalenciadelSMfueaumentandoconlaedadsegnsepuedeobservarenlaFigura4.2.E. Lacifrafueaumentandoprogresivamente,desdeel21,45%delrangodeedadpordebajode los30aoshastamsde54%enlapoblacinmayorde69aos. FIGURA 4.2.E. Prevalencia de SM en el conjunto global segn su distribucin por grupos de edad.
~85~
RESULTADOS
4.2.4.PrevalenciadelSMsegndistribucinporgruposdeedadysexo. La prevalencia observada en el grupo global al distribuirlo por grupos de edad y dividir por sexoseslaquesedescribeenlaFigura4.2.F.Seobservaunaevolucinascendentedeforma progresivaenlasmujeres,conunaprevalenciamayorenelgrupodeedadporencimadelos 69aos. FIGURA4.2.F.PrevalenciadeSMsegndistribucinporgruposdeedadysexo.
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RESULTADOS
Sinembargo,enlosvarones,elascensoenlaprevalencianoeslinealsinoquevaraenfuncin delgrupodeedad,conunaprevalenciamximaentrelos5059aos,paraposteriormenteir descendiendosegnavanzalaedaddelospacientes.Porlotanto,laprevalenciamsbajase observa en los varones menores de 30 aos y la prevalencia ms elevada en las mujeres mayoresde69aos. 4.2.5.PrevalenciadeloscomponentesdelSM LaprevalenciadecadacriteriodiagnsticodelSMenelgrupofuemuydiferente,ascomosu distribucin por grupos de edades. La Figura 4.2.G describe la prevalencia global de cada componente,porloquelaobesidadabdominal,medidoporelpermetroabdominalsuperiora 102cmsenvaronesy88cmsenmujeres,eselmsfrecuenteyaquesedetectaenmsdela mitad de la poblacin estudiada (56,28%). Despus, por orden decreciente aparece el nivel reducido de HDLc en ms de un tercio de los pacientes (36,96%), la glucemia alterada en ayunas(30,05%)yporltimolahipertrigliceridemia(27,68%)
~87~
RESULTADOS
FIGURA4.2.G.PorcentajedepacientesconcadacomponentedelSMenrangopatolgico.
4.2.5.1.PorcentajedepacientesconloscomponentesdelSMenrangopatolgicopor
gruposdeedad. Para evaluar la diferencia de porcentaje de pacientes con los parmetros empleados para definir el SM en rango patolgico, las Figuras 4.2.H1, 4.2.H2, 4.2.H3 y 4.2.H4 describen su distribucin.Sepuedeobservarquetantoelpermetroabdominalcomolaglucemiaalterada en ayunas y, de forma ms atenuada, la hipertrigliceridemia tienen una relacin directa crecienteconlaedad,mientrasqueelniveldeHDLcreducidomantieneelascensoprogresivo con la edad. Tanto la glucemia alterada en ayunas como la hipertrigliceridemia tienen su
~88~
RESULTADOS
porcentajemayorenelgrupodepacientesdeedadmsavanzada.Enelcasodelpermetro abdominal, se produce una elevacin progresiva acompaando a la edad hasta el rango comprendido entre los 5059 aos, donde alcanza el mximo y posteriormente desciende ligeramente en las 2 siguientes dcadas y en el caso del HDLc se observa una mxima prevalenciaenelgrupodeentre3039aos,posteriormentedesciendehastaelgrupode50 59aosydespusseelevadenuevodeformaprogresiva. FIGURA4.2.H1.PorcentajedepacientesconpermetroabdominalenrangodeSM
<30
30394049
50596069>69
~89~
RESULTADOS
FIGURA4.2.H2.PorcentajedepacientesconglucemiaalteradaenayunasenrangodeSM
60 50 40
37,1 48,3 49,6
30 20 10
6,7 14,4 24,2
0
<30
FIGURA4.2.H3.PorcentajedepacientesconniveldeHDLcenrangodeSM
3039
4049
5059
6069
>69
~90~
RESULTADOS
FIGURA4.2.H4.PorcentajedepacientesconniveldetriglicridosrangodeSM
< 30
30-39
40-49
50-59
60-69
>69
4.2.6.Caractersticasgeneralesdelapoblacinestudiadaenfuncindecumplircriteriosde sndromemetablico. 4.2.6.1.Caractersticasclnicas LosresultadosdelestudiocomparativoentrepacientesquecumplenonocriteriosdeSMse detallan en la Tabla 4.2.I y sealan que la poblacin con SM tiene una edad media significativamente superior (56,713,3 vs 51,415.5 aos); presentan un grado de obesidad mayor,hastaalcanzarunamediadeobesidad(31.64.5vs27.34.4kg/m2)yuncontrolde PAsignificativamentemsdeficientetantoenPAS(158.822.7vs150.822.0mmHg)como enPAD(93.611.9vs59.217.7mmHg).
~91~
RESULTADOS
TABLA 4.2.I. Datos clnicos del grupo global, segn presenten o no SM, para el estudio de prevalencia. N Edad(aos) Fumador(%) IMC(kg/m2) PAS(mmHg) PAD(mmHg) PP(mmHg) NoSM 823 51.415.5 SM 802 56.713.3 P 0.000 0.223 0.000 0.000 0.001 0.000
14,6 13,7 27.34.4 150.822.0 91.611.6 59.217.7 31.64.5 158.822.7 93.611.9 64.418.9
IMC:ndicedemasacorporal.PAS:presinarterialsistlica.PAD:presinarterialdiastlica.PP:presindepulso.
4.2.6.2.Caractersticasanalticas Lasdiferenciasentrelosgruposencuantoalosdatosobtenidosdelosresultadosbioqumicos estnexpresadosenlaTabla4.2.J.Sepuedeobservarcomoexistendiferenciassignificativas entantoenloscomponentesdelSMcomolaglucemiabasal(125.540.7vs99.916.7mg/dl), los triglicridos (161.879.7 vs 100.439.4 mg/dl) y el HDLc (45.511.4 vs 56.112.0 mg/dl) comoenotrosparmetrosquenoentrandentrodeladefinicin,comoelcolesteroltotal,el cidoricooelLDLc.Nohubodiferenciassignificativasentregruposencuantoalafuncin renal medida por creatinina srica o por aclaramiento de creatinina (p =0.297 y p=0.121,
~92~
RESULTADOS
respectivamente).Sinembargo,seobservunasignificativamentemayorexcrecinurinariade albminaenelgrupodepacientesconSM(49.1105.1vs32.781.9mg/24h). TABLA 4.2.J. Datos bioqumicos del grupo, segn presenten o no SM, para el estudio de prevalencia Glucemia(mg/dl) Colest.total(mg/dl) Triglicridos(mg/dl) HDLc(mg/dl) LDLc(mg/dl) NoSM 99.916.7 217.537.7 100.439.4 56.112.0 142.034.1 SM 125.540.7 229.241.3 161.879.7 45.511.4 152.435.5 p 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000
Creatinina(mg/dl) Aclaramiento creatinina (ml/min/1.73m2) Microalbuminuria (mg/24h) Uricemia(mg/dl) Sodio Potasio
1.010.3 de 83.628.1
1.020.3 81.428.2
0.297 0.121
32.781.9
49.1105.1
0.010
5.51.7 143.12.3 4.41.6
6.21.8 1431.7 4.52.3
0.000 0.32 0.45
ClCr:aclaramientodecreatinina.Cockroft:aclaramientodecreatininaestimadoporlafrmuladeCockroft.
~93~
RESULTADOS
4.2.7.Estudiodelascaractersticasdelmetabolismohidrocarbonadoylafuncinrenal. Laprevalenciaglobaldeunatasadefiltradoglomerularestimadomenorde60ml/minfuede 21.5%,sindiferenciassignificativasentreambosgrupos(20.2and22.8%,respectivamentep> 0,05).EnpacientesconSM,laprevalenciadeunfiltradoestimadomenorde60ml/minfuede 19.4, 21.5 y 28.5% segn lo pacientes tuvieran un nivel de glucemia basal normal (n= 319), glucemia alterada en ayunas (n= 237), o dentro del rango de diabetes mellitus (n= 246), respectivamente (P =0.005). La prevalencia de microalbuminuria segn el estatus glucmico fue de 24.7, 30.5 y 34.7% en pacientes con normoglucemia, prediabetes o diabetes, respectivamente (P= 0.000), lo que difiere del 15,1% que presentan los pacientes normoglucmico que no presentan SM. La Tabla 4.2.K muestra las caractersticas clnicas y bioqumicas de los 3 grupos de pacientes con SM segn su estatus de metabolismo hidrocarbonado.LospacientesnormoglucmicossinSMylospacientesnormoglucmicoscon SM muestran un nivel comparable de funcin renal evaluado mediante el aclaramiento de creatinina (84.928.5 vs 85.930.2 ml/min/1.73 m2, respectivamente P=0.631) y la microalbuminuria (31.182.6 vs 29.545.5 mg/24 h, respectivamente; P= 0.817; como se puedeobservarenlafigura4.2.LL).Sinembargo,siconsideramoslos3intervalosdeglucemia en ayunas como un continuum, se observa una tendencia descendente del aclaramiento de creatinina,evolucionandodesde85.930.2a81.826.8ya75.225.7ml/min/1.73m2segnla situacin de glucemia normal, alterada en ayunas o en rango de diabetes mellitus tipo 2, respectivamente(P=0.000).Unatendenciasemejanteperoascendenteseobservaencuanto
~94~
RESULTADOS
a la microalbuminuria, que asciende desde 29.545.5 a 45.096.6 y a 74.1146.3 mg/24 h, respectivamente(P=0.001) TABLA4.2.K.DatosclnicosybioqumicosdelgrupodepacientesconSMclasificadossegnsu estatusglucmico.
Normoglicemia Gluc.Alt.ayunas Diabetesmellitus P
N Edad(aos) IMC(kg/m2) PAS(mmHg) PAD(mmHg) PP(mmHg) Glucemia(mg/dl) Creatinina (mg/dl) Aclar.de
319 52.014.2 31.544.33 15222 9312 5918 97.47.4
237 57.511.9 31.554.40 16021 9412 6618 115.94.6 1.050.27
246 61.910.9 31.774.91 16423 9412 7020 171.146.0 1.020.25
0.000 0.806 0.000 0.754 0.000 0.000 0.057
srica 1.000.25
creatinina 85.930.2
81.826.8
75.225.7
0.000
(ml/min/1.73m2) Microalbuminuria (mg/24h) Uricemia(mg/dl) Sodio Potasio 6.01.8 142.21.3 4.31.5 6.41.7 142.51.6 4.32.3 6.31.7 142.60.2 4.32.6 0.058 0.259 0.65 29.545.5 45.096.6 74.1146.3 0.001
~95~
RESULTADOS
FIGURA4.2.L.Valoresdeaclaramientodecreatininaenrelacinconelestatusglucmicoy deSM
Figura4.2.LL.ValoresdemicroalbuminuriaenrelacinconelestatusglucmicoydeSM
~96~
RESULTADOS
Tras la realizacin de un anlisis de regresin mltiple, incluyendo los predictores ms relevantesdeevolucindelafuncinrenal(edad,creatininasrica,valoresdePA,glucemia, perfil lipdico y hbito tabquico), tan slo la edad y la glucemia demostraron ser factores independientesrelacionadosconelClCrenlospacientesconSM.Deformasimilar,laglucemia basalfueelnicofactorindependientepredictordeldesarrollodemicroalbuminuria,comose detallaenlaTabla4.2.M.Conelobjetodecomparardatos,serealizunanlisisanlogoenlos pacienteshipertensossinSM,enlosquerecordamosqueseobservunaprevalenciasimilar dereduccindeClCr.LosfactorespredictoresdeunClCrreducidofueronlaedad(hazardratio [HR]2.04;IC95%1.812.30,p=000),IMC(HR1.71;IC95%1.132.58,9=0.011)yglucemiabasal (HR 1.18; IC 95% 1.001.25, p= 0.046). En estos pacientes, la PAS fue el factor predictor de microalbuminuriamsimportante(HR1.53;IC95%1.092.16,p=0.015). Tabla4.2.M.Anlisisderegresinmltiplesobrefactoresqueinfluyenenlafuncinrenal. HR IC95% p
FactorespredictoresindependientesdeClCrreducidoenpacientesconSM Edad Glucemiabasal 1.91 1.08 1.662.20 1.031.13 0.000 0.001
FactorespredictoresindependientesdemicroalbuminuriaenpacientesconSM Glucemiabasal 1.71 1.372.14 0.000
Hazardratiosparaedadyglucemiasonincrementosde1aoy1mg/dl,respectivamente.Lasvariablesexcluidas delmodeloinicialfueron:edad,sexo,tabaquismo,IMC,valoresdePAydeperfillipdico.
~97~
RESULTADOS
4.3. Resultados del estudio de comparacin de prevalencias segn las definiciones de la NCEPATPIIIylaIDF 4.3.1.PrevalenciadelgrupocompletoporambasdefinicionesenfuncindelriesgoCV. ParaelsubestudiodeprevalenciasegnlasdefinicionesdelaNCEPATPIIIylaIDFseobserva unamayorprevalenciadeSMenlapoblacincuandoseutilizaladefinicindelaIDF(67,8vs 50,6%).Lafigura4.2.Nlomuestradeformacomparativa.
FIGURA4.2.N.PrevalenciadeSMsegnlasdefinicionesdelaNCEPATPIIIylaIDF
~98~
RESULTADOS
EnlaTabla4.3.sepuedenverlasprevalenciasenlosdistintosgruposderiesgosegnla definicindelaATPIII.Laprevalenciaglobalesde50,6%segnestadefinicin;lapoblacin conunatasamayoreslaincluidadentrodelgrupocon3omsfactoresderiesgoCV,con lesin de rgano diana o pacientes diabticos (66,9%), siendo ms alta que la media independientemente del grado de HTA, incluso en los pacientes con PA controlada. Se observa un progresivo aumento de la prevalencia segn empeora el grado de PA desde normal,normalaltayHTAgrado1,2y3(39.9,46.3,48.4,57.1y60%,respectivamente). TABLA4.3..PrevalenciadeSMsegnladefinicindelaNCEPATPIII
~99~
RESULTADOS
Los resultados de prevalencia de SM segn los criterios de la IDF revelan una prevalencia mayor: 67,8%. La prevalencia es mayor a la que resultaba de la definicin de la ATPIII, independientementedelnivelderiesgo(Tabla4.3.O).Deigualmaneraqueporladefinicinde laATPIII,elgrupodediabticos,daoorgnicoy3omsfactoresderiesgoCVpresentanla mayorprevalencia,porencimadel80%.LascifrastambinempeoransegnlaPAesmsalta, (57.7,64.7,66.5,75y74.5%).LaprevalenciadeSMporestadefinicinessuperioral70%en todoslospacientesconpatologaCVdebasesalvolosquetienenlaPAnormal,sibienelgrupo conPAnormalpresentaSMenun78.9%cuandoasocianlesinorgnica,diabeteso3mas factoresderiesgoCV. TABLA4.3.O.PrevalenciadeSMsegnladefinicindelaIDF
~100~
RESULTADOS
Porlotanto,existeunagrandiferenciaentrelaprevalenciadeSMenfuncindeloscriterios empleadosparasudiagnstico,siendomayorporladefinicindelaIDFentodoslosgruposde hipertensosyentodoslosnivelesdeestratificacinderiesgo.LaTabla4.3.Pexponela prevalenciadecadagrupoporambasdefinicionesparapoderobservarladiferencia.Entodos losgruposestudiadosyentodoslosnivelesderiesgo,laprevalenciahalladaporladefinicin de la IDF es superior, siendo la diferencia ms elevada en el caso de los pacientes con 12 factores de riesgo (22.4%), excluyendo los pacientes sin factores de riesgo y siendo ms pequea en el caso de pacientes con condiciones clnicas asociadas (13.9%). La diferencia mediaentrelasprevalenciasquedaen17,6%superiorporlaIDF,bastantehomogneapara cualquier nivel de PA, desde normal hasta HTA grado 3 (17.8, 18.4, 18.1, 18.1 y 14.5%, respectivamente) TABLA4.3.P.PrevalenciadeSMtantoporladefinicindelaNCEPATPIIIcomodelaIDF
~101~
RESULTADOS
4.3.1.1.Concordanciaentrelasprevalenciasporambasdefiniciones Para evaluar la concordancia de prevalencias podemos sealar los siguientes datos, que puedenobservarseenlaTabla4.3.Q:LospacientesquecumplencriteriosdeSMporambas definicionessonalgomenosdelamitad,n=780,loquerepresentael48%delapoblacina estudio,mientrasquelospacientesquenocumplencriteriosporlasdefinicionessealadas sonuntercio,n=489,correspondienteal30%delospacientesestudiados. Por tanto, quedan 356 pacientes (22%) en los que no hay concordancia en cuanto a la presencia de SM, bien porque cumplen criterios por la ATP III, pero no por la IDF (2,2%, n=35)oporquecumplenporlaIDFperonoporlaATPIII(19,8%,n=321). TABLA4.3.Q.ConcordanciaentreambasdefinicionesparaeldiagnsticodeSM
~102~
RESULTADOS
4.3.1.2.Anlisiscomparativoentrelapoblacinquecumplecriteriosporunayporlasdos definicionesdeSM. 4.3.1.2.1.Caractersticasclnicasydepresinarterial. Latabla4.3.RexpresalasdiferenciasexistentesentrelapoblacinconcriteriosdeSMpor ambasdefinicionesyaquellosquecumplensloporlaIDF.Seobservacomolospacientes que presentan SM de forma concordante, de forma significativa, tienen ms permetro abdominal (105,110,2 vs 97,78,6 cms) y presentan una cifra mayor de PAS (15323 vs 14820 mmHg), a pesar de tomar un nmero superior de frmacos antihipertensivos (2,371,13vs 1,891,09). SerealizunaevaluacinenlospacientesquetenandatosdemonitorizacinarterialdePA ambulatoria durante 24 horas (MAPA), que fueron n= 257 en el grupo que cumpla por ambasdefinicionesyden=129eneslocumplaporIDF;tansloseobservandiferencias significativasenlaPASduranteelperododereposo,siendomselevadaladelospacientes que cumplen criterios por ambas definiciones (12918 vs 12517 mmHg). El resto de parmetros de parmetros de la MAPA no muestra diferencias significativas en este estudio,sibienlatendenciaesasersuperiorlaPASenpacientesconlas2definicionesy mayorlaPADenpacientesqueslocumplenporladefinicindelaIDF.
~103~
RESULTADOS
TABLA4.3.R.CaractersticasclnicasydePAdelapoblacinquecumplecriteriosdeSMpor ambasdefinicionesosloporladelaIDF SMATPeIDF N=780 Edad(aos) Cintura(cms) PAS(mmHg) PAD(mmHg) FrmacosantiHTA 59,414,0 105,110,2 15323 8812 2,371,13 N=315 57,113,2 97,78,6 14820 8711 1,891,09 13915 8611 12517 7412 13514 8311 0,007 0,000 0,000 0,151 0,000 0,161 0,275 0,030 0,458 0,130 0,345 SMIDF p
PASactividad(mmHg) 14117 PADactividad(mmHg) 8512 PASreposo(mmHg) PADreposo(mmHg) PAS24h(mmHg) PAD24h(mmHg) 12918 7512 13817 8211
~104~
RESULTADOS
4.3.1.2.2.Caractersticaanalticas La poblacin estudiada en este apartado presenta diferencias significativas en los parmetros analticos estudiados, como se aprecia en la Tabla 4.3.S. Los pacientes que cumplen criterios por ambas definiciones tienen un perfil lipdico significativamente ms deteriorado, siendo ms alta la cifra de colesterol total (22375 vs 21437 mg/dl), triglicridos(15778 vs 11083 mg/dl) y LDLc (15778 vs 11083 mg/dl) y ms baja la cifradeHDLc(4818vs5513mg/dl).Asimismo,laglucemiafuemselevada,inclusoen rango de diabetes mellitus (12843 vs 10818 mg/dl) y la microalbuminuria fue superior (53,2151,2vs32,678,6mg/24h). TABLA 4.3.S. Caractersticas bioqumicas de la poblacin que cumple criterios de SM por ambasdefinicionesosloporladelaIDF SMATPeIDF N=780 Col.total(mg/dl) LDLc(mg/dl) HDLc(mg/dl) 22375 15778 4818 N=315 21437 11083 5513 11083 10818 32,678,6 0,027 0,012 0,000 0,000 0,000 0,032 SMIDF p
Triglicridos(mg/dl) 15778 Glucosa(mg/dl) 12843
Microalb.(mg/24h) 53,2151,2
~105~
RESULTADOS
4.3.2.AnlisisdelaprevalenciadeSMsegnelriesgoCV AlanalizardeformaindividuallaprevalenciadelospacientessegnsuriesgoCVaadido, se puede observar como la presencia de SM en hipertensos aumenta progresivamente a medida que el riesgo cardiovascular global es ms elevado. El aumento continuo de pacientes con SM se observa no slo en aquellos con un riesgo CV ms elevado sino tambinenlosquetienenunriesgobajoomoderado.Enlafigura4.3.Tsepuedeobservar globalmenteladistribucindepacientesconSMsegnsuriesgoCV. FIGURA 4.3.T. Distribucin de pacientes con criterios de SM segn la estratificacin de riesgoCV.
~106~
RESULTADOS
4.3.2.1.PrevalenciaenpacientesconriesgoCVaadidobajoymoderado. Losresultadosmuestranunaelevadaprevalenciaenestapoblacin,mayorsiempreporla definicindelaIDF.Laprevalenciamediadelospacientesconriesgobajoesde25,36%por ladefinicindelaATPIIIydecasieldoble(48,3%)porlaIDF. El grupo de pacientes con riesgo aadido moderado elevan la cifra de pacientes con SM hastaun34,18%porlaATPIIIyde59,12%porlaIDF.Portanto,encualquieradeloscasos, stospacientesconsideradosdeunriesgomenortienenunapresenciaelevadadeSM,que puede llegar hasta casi el 80% en el caso de un paciente diabtico o con dao orgnico establecidoocon3omsfactoresderiesgoCVquetengalascifrasdePAcontroladas.Las cifrasdetalladasvienenexpresadasenlaTabla4.3.U TABLA4.3.U.PrevalenciadeSMenlosgruposderiesgoCVaadidobajoymoderado
~107~
RESULTADOS
4.3.2.2.PrevalenciaenpacientesconriesgoCVaadidoaltoymuyalto. La prevalencia en este grupo de pacientes se encuentra siempre en progresin segn aumenta el riesgo. La prevalencia media en el grupo de riesgo alto es del 60,9% por la definicindelaATPIIIydel66,7%porladefinicindelaIDF,esdecir,aproximadamente2 decada3pacienteshipertensosconriesgoCVaadidoaltosegnlatabladeestratificacin deriesgotieneSMporcualquieradelasdefiniciones.Enlospacientesconriesgoaadido muyaltolaprevalenciaesde59,9%porlaATPIIIyalcanzalamximacifradetodasporla IDF(74,15%).ElsubgrupoconmayorriesgodedesarrollarSMesdelospacientesconlaPA mselevada,conHTAgrado3ylesinorgnica,3omsfactoresderiesgoCVodiabetes mellitus,enelquealcanzahastaun84,3%deprevalencia(Tabla4.3.V)
~108~
RESULTADOS
TABLA 4.3.V. Prevalencia de SM en los grupos de riesgo CV aadido alto y muy alto
4.4.Resultadosdelestudiodeseguimientoparalavaloracindelriesgocardiovascular 4.4.1.Caractersticasgeneralesdelapoblacinaestudioenfuncindecumplironocriteriosde SM. Se incluyeron un total de 549 pacientes en el estudio (edad media 54.5 13.5 aos; 44.3% varones). La prevalencia de SM en el grupo completo de pacientes , guiada por los criterios diagnsticosdelaNCEPATPIII,esdel58%(n=318),mientrasquelospacientessinSMeranel 42%(n=231).Elgrupofuehomogneoencuantoalseguimientomedioenambosgrupos,de tal manera que no hubo diferencias significativas en el grupo sin SM vs SM, con un seguimientomediode3.81.2aos(1400464vs1416453,p=NS,respectivamente).
~109~
RESULTADOS
4.4.1.1.CaractersticasclnicasenfuncindepresentarSM ElgrupodepacientesconSMmuestraunascaractersticasbasalesclnicassignificativamente diferenciadoras,puespresentanunIMCsuperior,engradodeobesidad(30,84,0vs28,34,7 kg/m2)yelcontroldelaPAfuepeor,apesardelatomadeunnmeromayordefrmacos antihipertensivos(2,11vs1,81);deestamaneraelporcentajedepacientesquepresentaban cifrasdePAdentrodelobjetivodecontrolfueinferiorenelgrupodepacientesconSM,sibien estadiferencianoalcanzsignificacinestadstica(20,6vs27,4%,p= ,068). La Tabla 4.4.W 0 ilustraestosdatos.
TABLA4.4.W.Datosclnicosdelgrupo,segnpresentenonoSM.
N Seguimiento IMC(Kg/m2) PAS(mmHg) PAD(mmHg) NAntihipertensivos %controlHTA
PacientesconSM PacientessinSM 318 1400464 30,84,0 15322 9211 2,11 20,6 231 1416453 28,34,7 14822 8911 1,81 27,4
p NS <0,001 0,020 0,002 0,003 0,068
~110~
RESULTADOS
Fumadores(%)
16,2
15,8
0,692
4.4.1.2.CaractersticasanalticasenfuncindepresentarSM Losresultadossobreelanlisisbioqumicodelospacientesincluidosenelestudio(Tabla4.4.X) demostraron que los que cumplan criterios presentaban un peor control metablico, presentandodiferenciassignificativasenlaglucemia(107,011,4vs98,08,6mg/dl),elLDLc (146,631,2 vs 140,832,0 mg/dl), HDLc (44,811,5 vs 56,612,6 mg/dl) y triglicridos (146,064,9vs97,335,8mg/dl).Asimismo,estegrupodepacientespresentabapeorfuncin renal, resultando significativo los datos de creatinina (1,050,27 vs 0,920,24 mg/dl) y el porcentajedepacientesconmicroalbuminuriapatolgica(42,8vs29,6). TABLA 4.4.X. Datos bioqumicos del grupo, segn presenten o no SM, para el estudio de seguimientoderiesgoCV. Glucemia(mg/dl) PacientesconSM 107,011,4 PacientessinSM 98,08,6 216,236,9 <0,001 0,228 p
Colesterol Total 220,035,0 (mg/dl) LDLc(mg/dl) HDLc(mg/dl) Triglicridos(mg/dl) 146,631,2 44,811,5 146,064,9
140,832,0 56,612,6 97,335,8
0,035 <0,001 <0,001
~111~
RESULTADOS
Creatinina(mg/dl) Aclar.Creatinina(ml/ min/1.73m2) Microalbuminuria (mg/24h) %Microalbuminuria
1,050,27 94,431,3
0,920,24 89,830,7
<0,001 0,091
40,792,4
22,840,7
0,009
42,8
29,6
0,010
4.4.2.Resultadossobrelaevolucindelosfactoresderiesgocardiovascular 4.4.2.1.Resultadossobreevolucindelapresinarterial Lapresinarterialalolargodelperiododeseguimientonomostrdiferenciassignificativas entrelosgrupossegnsepuedeobservarenlaFigura4.4.Yy4.4.Z.Alfinaldelperodode seguimiento tanto la PAS como la PAD fueron similares en ambos grupos de estudio, observndosediferenciassignificativastansloalprincipiodelperiododeestudio,siendo superiorenlapoblacinconSM(153vs148mmHgparalaPASy92vs89mmHgparala PAD) FIGURA4.4.Y.CifrasdePASalinicioyalfinaldelestudio.
~112~
RESULTADOS
mmHg
* p< 0,01 **p=0,128 FIGURA4.4.Z.CifrasdePADalinicioyalfinaldelestudio.
~113~
RESULTADOS
mmHg
* p< 0,01 ** p=0,449 EncuantoalporcentajedepacientesconlascifrasdePAcontroladasalprincipioyalfinal del periodo de seguimiento, se observan datos similares, esto es, no se observaron diferencias significativas al final del estudio. De esta manera, a pesar de un mejor porcentajedecontrolenlospacientessinSM,nofuesignificativo,comosepuedeverenla figura 4.4.. Como dato aadido, los pacientes con SM requirieron un nmero significativamentemayordefrmacosparalograrelcontroldelaPA(2.4vs2.1p=0,003).
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RESULTADOS
FIGURA4.4..PorcentajedepacientesconlaPAcontroladaalinicioyalfinaldelperiodode estudio mmHg
* p=0,068 ** p=0,12 4.4.2.2.Resultadossobreparmetrosdecontrolmetablico LosdatosobtenidosalfinaldelperododeseguimientoindicanquelospacientesconSM mantenanpeorcontroldeparmetrosmetablicosenrelacinalgrupodeindividuossin SM.Enestesentidolaglucemiabasalcontinusignificativamentemselevada(105,216,9 vs97,919,9mg/dl),aligualquelostriglicridos(141,166,8vs104,949,4mg/dl)ylacifra ms baja de HDLc (49,117,2 vs 57,912,7 mg/dl). Sin embargo, la diferencia de LDLc al finaldelperiododeseguimientofuesuperiorenelgrupodepacientessinSM,sibiennofue
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RESULTADOS
significativa(133,532,0vs134,530,8mg/dl).Ladiferenciadecolesteroltotalsemantuvo sindiferenciassignificativasentregrupos(Figuras4.4.,4.4.,4.4.,4.4.). FIGURA4.4..Diferenciasentreelniveldeglucemiabasalalprincipioyalfinaldelperiodo deseguimiento.
* p< 0.001
FIGURA4.4..Diferenciasencolesteroltotalalprincipioyalfinaldelperiododeseguimiento
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RESULTADOS
FIGURA4.4..DiferenciasenHDLcalprincipioyalfinaldelperiododeseguimiento
FIGURA 4.4.. Diferencias entre el nivel de LDLc al principio y al final del periodo de seguimiento
* p< 0.05
** p=NS
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RESULTADOS
FIGURA4.4..Diferenciasentreelniveldetriglicridosalprincipioyalfinaldelperiodode seguimiento
4.4.2.3.Resultadossobreparmetrosdefuncinrenal Losdatosresultantesdelestudiosobreparmetrosdefuncionalidadrenalmostraronunos resultadossimilaresencuantoalfiltradoglomerularsinobservarsediferenciassignificativas entregruposnialprincipionialfinaldelseguimientoniporaclaramientodecreatininani por la frmula de CockroftGault, como se expresa en la figura 4.4.. Por otro lado, se observaron datos con diferencias significativas en cuanto a la presencia de microalbuminuria, que fue significativamente mayor en los pacientes con SM, tanto en la cifra global (23,651,9 vs 11,153,8 mg/24h) como en porcentaje de pacientes con
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RESULTADOS
albuminuria patolgica (22,2 vs 10,9%, respectivamente). Estos datos se expresan grficamenteenlatabla4.4.. FIGURA4.4..Diferenciasentreelfiltradoglomerularalprincipioyalfinaldelperiodode seguimiento
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RESULTADOS
FIGURA4.4..Diferenciasentrelaalbuminuriayelporcentajedepacientesconalbuminuria patolgicaalprincipioyalfinaldelperiododeseguimiento
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RESULTADOS
En la tabla 4.4.. se resumen los datos expuestos de las caractersticas del grupo de pacientesalfinaldelseguimientodivididosenfuncindepresentaronoSM. TABLA4.4..Caractersticasclnicasybioqumicaalfinaldelestudio Pacientes con MS N Peso (Kg) IMC (Kg/m2) PAS (mmHg) PAD (mmHg) N antihipertensivos % Control PA Glucemia (mg/dl) Colesterol total (mg/dl) LDL-c (mg/dl) HDL-c (mg/dl) Triglicridos (mg/dl) Creatinina (mg/dl) Filtrado glomerular (ml/min/1.73m2) Microalbuminuria (mg/24h) % pacientes microalbuminuria Fumadores (%) 231 83,512,1 30,93,9 13924 8111 2,41,2 52,0 105,216,9 209,333,8 133,532,0 49,117,2 141,166,8 1,040,40 98,134,4 23,651,9 22,2 14,2 Pacientes sin MS 318 74,513,1 28,74,8 <0,001 13619 819 0,449 2,11,2 58,8 0,120 97,919,9 213,135,0 0,201 134,530,8 57,912,7 <0,001 104,949,4 <0,001 0,712 <0,001 0,003 0,128 <0,001 p
0,900,27 <0,001 92,532,1 11,153,8 0,005 10,9 13,7 0,512 0,008 0,062
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RESULTADOS
4.4.2.5.Comparacinglobalderesultadosduranteelperiododeestudio Al realizar la comparacin entre los resultados por grupos en cuanto a los cambios absolutosduranteelperiododeseguimiento,sepuedeobservarenlaTabla4.4.que,de formasignificativa,ytrasajusteporedadysexo,eltratamientoconvencionalsetradujoen resultadospositivosparaelgrupoconSMenpesocorporal,PADyparmetroslipdicos.El restoderesultadosnomostrdiferenciaentregrupos. Tabla4.4..DiferenciasenlascaractersticasgeneralesentregrupossonysinSMduranteel periododeseguimiento(finalbasal) Pacientes con MS N Peso (Kg) IMC (Kg/m2) PAS (mmHg) PAD (mmHg) N antihipertensivos % Control PA Glucemia (mg/dl) Colesterol total (mg/dl) LDL-c (mg/dl) HDL-c (mg/dl) Triglicridos (mg/dl) Creatinina (mg/dl) Filtrado glomerular (ml/min/1.73m2) Microalbuminuria (mg/24h) % pacientes microalbuminuria Fumadores (%) 231 0,416,18 0,162,28 -14,6428,86 -10,9212,18 0,340,82 31,4 -1,8816,68 -10,6636,00 -12,5334,93 4,2713,50 -4,9055,35 -0,020,28 1,3723,68 -9,9147,74 -20,6 -2,0 Pacientes sin MS 318 1,375,47 0,472,07 0,100 -12,5624,86 -8,4911,47 0,019 0,370,771 31,4 0,999 -0,1319,67 -3,0736,7 0,016 -6,4032,03 1,3910,39 0,005 7,6644,72 -0,010,19 0,945 0,8620,71 -9,6648,77 0,960 -18,7 -2,1 0,890 0,516 0,811 0,003 0,035 0,272 0,936 0,374 0,056 p
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RESULTADOS
4.4.2.4.Resultadossobremarcadoresderiesgocardiovascular LosmarcadoresdefinidosparaevaluarlamodificacindelriesgoCValolargodelestudio demostraron un empeoramiento significativo en los pacientes con SM. La figura 4.4. muestraqueenlos3parmetrosevaluadoselresultadofuedepeorpronstico:comoseha indicado anteriormente, el porcentaje de pacientes con PA controlada al final del estudio fue ms bajo (aunque sin significacin estadstica) y el porcentaje de pacientes que presentaronmicroalbuminuriaalfinalfuemsalto(conresultadosignificativo).Adems,el nmero depacientes que desarrollaron diabetes mellitus tipo 2 a lo largo del estudio fue mayorenelgrupoconSM,untotalden=18(7,8%),comparadoconn=7enelgruposinSM (2,2%)(p<0,001) FIGURA4.4..Marcadoresderiesgocardiovascularalfinaldelperiododeestudio
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RESULTADOS
4.4.2.6.Estudiocomparativodelmanejoteraputicoempleadoenambosgruposaestudio Lafigura4.4.muestralosporcentajesdeusodelasdiferentesclasesdeantihipertensivos junto al porcentaje de estatinas en el periodo de estudio. Se puede observar que los antihipertensivosmsempleadossonlosqueactandirectamentesobreelsistemarenina angiotensinaenambosgruposdeformasemejante.Existediferenciasignificativaencuanto al empleo de calcioantagonistas y alfabloqueantes en grupo de poblacin con SM, siendo similarelrestodefrmacosentreambosgrupos. Figura4.4..Anlisiscomparativodelosfrmacosantihipertensivosyestatinasempleados alolargodelestudio.
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DISCUSIN
5.DISCUSIN
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DISCUSIN
LasenfermedadesCVsonlaprincipalcausademuerteydiscapacidadgraveentodoel mundo (128,129). Aunque el entendimiento global de la fisiopatologa de dichas enfermedadesescadadamsamplioyhaprogresadoenormemente,existentodava ungrannmerodedudassobremltiplesfacetasrelacionadasconlaidentificacinde lapoblacinenriesgoyconlaaplicacindelostratamientosptimosqueconduzcana prevenir su desarrollo, enlentecer su evolucin y retrasar la aparicin de nuevos eventos CV y sus consecuencias (130). Hace ms de 50 aos que se modific el enfoque de las enfermedades CV, fundamentalmente de la enfermedad coronaria, a razdelaspublicacionesemanadasdelestudioFraminghamHeartStudy(131),trasel cualsepusoespecialnfasisenlaidentificacindeunaseriedefactoresderiesgo,que quedaroncaracterizadoscomoclsicos,comosonlahipertensinarterial,ladiabetes mellitus, la hipercolesterolemia, el tabaquismo y la historia familiar de cardiopata isqumica. Desde entonces, se han identificado un gran nmero de factores y marcadores de riesgo CV. Actualmente, la comunidad cientfica est enfocada en la prevencinprimariaysecundariadelosnombradosfactoresderiesgocomolamejor herramienta para mejorar el pronstico de los pacientes. Este enfoque dirigido a controlar factores y marcadores de riesgo ha conducido al desarrollo de mltiples clases de frmacos con indicacin especfica para el tratamiento de cada condicin patolgicay,dehecho,sehanimpulsadoguasteraputicasespecficasporpartede lassociedadesinternacionalesdecadafactorderiesgoCV(122,132,133).
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DISCUSIN
Sinembargo,esobvioqueseprecisaunaperspectivadiferenteyprogresivamentese puede apreciar como existe una emergente modificacin de la prctica clnica en el campodelasenfermedadesCVdirigidaaevaluarelriesgoglobaldelpacienteynosus factores de riesgo individuales. Este nuevo enfoque global conlleva la puesta en marchadeguasteraputicasqueclarifiquenlalistadefactoresymarcadoresparala mejor estratificacin de riesgo y posterior puesta en marcha de los mejores tratamientos. Es preciso actualizar las recomendaciones debido a la globalizacin de factores como la comunicacin y al importante cambio socioeconmico ocurrido durantelosltimosaosanivelmundial(134).Estecambioresultacrucialenloquese refiere a los hbitos de vida, tanto a la nutricin como a la actividad fsica. En este sentido, ha existido una transformacin desde la economa industrializada a la economa de consumo basada en las telecomunicaciones y al favorecimiento del accesoauntipodedietaconaltocontenidocalrico,derpidaingestinjuntoauna reduccin substancial del ejercicio fsico, lo que ha contribuido nuclearmente al desarrollo de 2 epidemias actuales y con una progresin augurada alarmante, como sonlaobesidadyladiabetesmellitustipo2(135137).Elporcentajedepoblacinque presenta sobrepeso u obesidad en los pases occidentales ha crecido aproximadamente un 5% por dcada desde 1960 y el de DM prcticamente se ha doblado en los ltimos 10 aos. Las investigaciones sobre factores de riesgo CV basadas en las asociaciones de factores (apartado 1.1. Introduccin/Historia) condujeron a la definicin de sndrome metablico como una condicin clnica que incluye un conjunto de factores cuyo sustrato fisiopatolgico principal, aunque no
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DISCUSIN
nico,eslaresistenciaalaaccindelainsulina;laobesidadabdominal,ladislipemia aterognica,lasalteracionesdelmetabolismodeloshidratosdecarbono,laHTAyun estadoproinflamatorioyprotrombticoqueseasociaaunriesgoCVmayorqueelque aportancadacomponenteporseparadosonloselementosquesehaninvolucradoen el desarrollo del SM, el cual, de la misma forma que la obesidad y la DM tipo 2, presenta una prevalencia creciente. El conocimiento ms completo del SM est directamenterelacionadoconelpronsticoporenfermedadaterosclerticacoronaria y no coronaria de una poblacin cada da mayor. A pesar del nmero de estudios y publicacionesaparecidosenlosltimosaos,existennumerosospuntosdedebatepor aclarar,comolosenunciadosentrelosobjetivosdelpresentetrabajo. 5.1.ControversiasobreepidemiologayfisiopatologadelSMenelhipertenso ElaumentodelaprevalenciadelSMesunfenmenoqueseestproduciendoanivel mundial (138). Nuestra sociedad est condicionada por una serie de factores ambientales, socioeconmicos y culturales que modifican nuestro estilo de vida y generanungranimpactoenlasaludhumana(139).Laepidemiadeobesidadjuntocon untipodevidasedentariosonevidentesconsecuenciasdelasmodificacionesanivel global que ha experimentado la sociedad actual (140). La obesidad, la dieta hipercalricaylainsuficienteactividadfsicasonelmotordeunaseriedealteraciones metablicasqueestndirectamenterelacionadasconunaumentodelriesgodesufrir un evento CV que pueda desencadenar una discapacidad permanente grave o la
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DISCUSIN
muerte (134). A nivel mundial, las enfermedades CV justifican por s solas aproximadamente el 31% de las muertes y el 11% del riesgo global de enfermedad (129). En Espaa, la enfermedad CV es la responsable de ms del 28% de los fallecimientos, siendo la primera causa de mortalidad (141) con una progresin estadstica ascendente. Las enfermedades CV provocan asimismo una alta tasa de hospitalizacin,discapacidadesyunelevadocostesanitario(142).Estosdatosdeben promover la investigacin para mejorar el conocimiento del desarrollo de la enfermedad CV y el control de sus factores de riesgo. La elevada prevalencia de las alteracionesmetablicasydelSMestdirectamenterelacionadaconelaumentoenla prevalencia de la obesidad y de hecho las cifras que se anticipan sobre el aumento exponencial de casos en el futuro estn basadas en la presumible elevacin de las tasasglobalesdeobesidad(44). ExistenmuypocosdatossobrelaprevalenciadelSMenpacienteshipertensos.Enun estudiollevadoacaboenItalia,seevaluunamuestradepacienteshipertensospara el estudio de las alteraciones metablicas en el pronstico CV. La prevalencia de SM fuedel34%yestediagnsticoserelaciondeformasignificativaconunaumentodel riesgoCV,mayorcuantomscomponentesdelSMestabanpresentes.Eldiagnstico deSMserealizporladefinicindelaNCEPATPIII;sinembargo,noemplearondatos depermetroabdominalsinodeIMC.Otroestudioespaoldemostrunaprevalencia de 29% en pacientes hipertensos no tratados y de 37% en pacientes que reciban tratamiento.Portanto,alaluzdeestosdatos,pareceevidentequelaprevalenciade SM entre la poblacin hipertensa podra ser muy superior a la que presenta la
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DISCUSIN
poblacin general, situacin que elevara an ms el riesgo CV que ya padece esta poblacin (143). No obstante, ningn estudio ha evaluado una muestra amplia de pacientes hipertensos atendidos en una unidad especializada, con los criterios diagnsticosdeterminadosmediantelas2definicionesmsampliamentereconocidas porsuutilidadclnica. Enprimerlugar,evaluandoelestudiodeprevalenciadeSMenlapoblacinhipertensa, resultan destacables diversas caractersticas basales de la muestra poblacional estudiada;enprimerlugar,losfactoresderiesgoCVestnenrangopatolgicoenun altoporcentajedepacientes.LascifrasglobalesdePAestnenunniveldeHTAgrado 1segnlasguasdelaESCESH2007(122)tantolasistlica(PASmedia154,34mmHg) como la diastlica (PAD media 92,57 mmHg), la glucemia basal est en rango de prediabetes por criterio de glucemia alterada en ayunas (112,53 mg/dl), un perfil nutricionales con el IMC medio en la barrera de la obesidad global (29,45 kg/m2) y abdominal(99,31cmssindiferenciarporsexos),conunporcentajedefumadoresdel 14%.Encuantoalperfillipdico,secorroboranlosdatoshabitualmenteobservadosen poblacin mediterrnea, con HDLc medio elevado (50,79 mg/dl), pero con cifras de colesterol total y LDLc patolgicas (223,31 y 147,03 mg/dl, respetivamente). Estos resultados aportan una valoracin general sobre el alto riesgo CV que presenta la poblacinhipertensaatendidaenlasconsultasespecializadas.Existen2datosquese esperaran quizs ms elevados, a tenor del riesgo CV estimado, aunque presentan cifras globales normales, como son el cido rico (5,86 mg/dl) y los triglicridos (130,74mg/dl).
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DISCUSIN
La prevalencia global del grupo estudiado muestra una cifra ms elevada que las publicadas con anterioridad, por lo que podemos asumir que casi la mitad de la poblacinatendidaennuestraconsultapresentacriteriosclnicosdeSM,siendoms frecuente entre las mujeres y con una progresin ascendente con la edad. Si bien podraasumirseunaprevalenciamsaltaenlospacientesmayoresde50aos,como se confirma en el estudio, resulta ms sorprendente la elevada proporcin de pacientes con edad entre 3050 aos, ya que se observa una prevalencia media por encimadel42%,muysuperioralaqueseconoceenpoblacingeneralyenpoblacin hipertensa (36,37, Tabla 1.3.B). Tambin resulta relevante sealar la distribucin por sexos en cuanto a la prevalencia de SM pues en el sexo femenino se eleva progresivamenteconunatendencialinealdesdelaprimeradcadaestudiadahastala ltima. Sin embargo, en la poblacin masculina, la distribucin no es uniforme y se apreciaunaprevalenciamximaentrelossujetosenladcadadelos5059aospara posteriormente descender de forma paulatina hasta la ltima etapa de edad estudiada;estehechonoestpublicadopreviamente,porloquesedebeesperarpara podercompararconestudiossimilares. Seharealizadounanlisiscomparativodelaprevalenciadecadaunodelosdiferentes componentes que conforman la definicin de SM y los resultados ofrecen datos de inters, como la confirmacin de la elevada prevalencia de obesidad abdominal que alcanza hasta un 56,28% de los individuos hipertensos estudiados, lo cual hace plausiblelaestrecharelacinfisiopatolgicaentreambascondicionesclnicas,yaque la presencia de HTA favorece la aparicin de obesidad abdominal y viceversa. sta
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DISCUSIN
aseveracinquedarefrendadacuandoseevalalapresenciadeobesidadabdominal por grupos de edad, ya que ms de un tercio de la poblacin menor de 30 aos incluida en el estudio presenta cifras fuera de rango, es decir aaden otro factor de riesgo CV a la HTA. Es obvio que la prevalencia de obesidad est creciendo en la poblacin general, lo cual se pone an ms de manifiesto cuando se estudian pacientes hipertensos. La progresin de la prevalencia de obesidad abdominal es creciente hasta la etapa de 5059 aos, alcanzando el pico mximo de 67,9%, para posteriormenteiniciarunlentodescensohastalospacientesmsancianos,sibienan se observa un 65% de prevalencia de SM, tambin muy superior a la previamente descrita (144). Por tanto, resulta imprescindible evaluar la obesidad abdominal en la poblacin hipertensa a travs de la medida del permetro abdominal por ser una herramienta sencilla y aportar datos de alto inters por su elevada prevalencia y el aumentoderiesgoCVquecomporta. Del mismo modo, el porcentaje de pacientes hipertensos con glucemia alterada en ayunas,esdecir,hipertensosprediabticos,llegahastael30%.Estacircunstanciadebe relacionarseconlaprobabilidaddedesarrollodeDM,yporconsiguiente,unaumento significativodemorbilidadymortalidaddeorigenCV.Adems,lapoblacinhipertensa prediabtica tiene un elevado riesgo de presentar deterioro de funcin renal progresiva (145). La distribucin por edades de las alteraciones glucdicas tiene un crecimiento lineal desde la primera hasta la ltima dcada estudiada, cuando la prevalencia es mxima, cubriendo la mitad de la poblacin. Por tanto, los pacientes hipertensosancianostienenlamayorproporcindedatosdeprediabetes,loqueles
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DISCUSIN
haceespecialmentesusceptiblesdedesarrollarDMtipo2.Lossiguientescomponentes en porcentaje forman la dislipemia aterognica y si bien gracias a la dieta mediterrnea los pacientes de nuestro entorno presentan cifras de HDLc ms favorable, se observan progresivamente cifras ms elevadas de pacientes con HDLc patolgicoyenestecasosuperanelterciodelapoblacinestudiada.Ladistribucin delascifrasdeHDLcporrangosdeedadnoesuniformeysibienalcanzaelmximo enladcadade3039aosparaposteriormentedescenderprogresivamente,cuando alcanza la dcada de 5059 aos, vuelve a elevarse lentamente hasta las edades mayores. Esta distribucin es similar a la que ofrece la hipertrigliceridemia como componente del SM, con una prevalencia hasta 9 puntos inferior, al llegar al pico mximo en edades entre 4049 aos y elevarse finalmente hasta una cifra todava superior tras una leve cada de prevalencia. Estos datos hacen congruente la afirmacindequelaprevalenciadeSMcrececonlaedadyquelapoblacindeedad mayorestenmayorriesgodedesarrollarSMporsermsprevalenteslagranmayora desusfactoresdefinitorios. Como se ha mencionado, la prevalencia global de SM en la poblacin hipertensa estudiadaesde50,6%,siendomscomnenmujeresyenedadesmayores.Alevaluar lasdiferenciasexistentesentrelospacientesconSMylosquenocumplencriteriosse pueden observar mltiples diferencias, tanto clnicas, como antropomtricas como analticas,quejustificanelriesgoCVmselevadoquepresentanaquellosconSM.En primer lugar, los pacientes hipertensos con SM son significativamente mayores, ms obesos y con la PA ms elevada. De hecho, la media de edad de pacientes con SM
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DISCUSIN
(56,7aos)lesconferiraunfactorderiesgoCVmsenelcasodelosvarones;adems, lamediadeIMCestenrangodeobesidad,noaslospacientessinSMquepresentan una media en rango de sobrepeso. Este dato aporta ms evidencia sobre la alta relacin entre la aparicin de obesidad y SM, siendo la relacin muy significativa. Si evaluamoslascifrasdePA,lospacientesconSMtienenbasalmentecifraspeores,enel lmitedelaHTAgrado2,locualtambinlesaadeinpeorpronsticoCV.LaPresin depulsoessignificativamentemselevadaenelcasodelospacientesconSM,loque lesaaderiesgoCVen elcasodelosancianos,siendotraductordeunasituacinde rigidezarterialsubyacente.Delamismaforma,seapreciandiferenciassignificativasen los resultados analticos de ambas poblaciones y, en general, los pacientes con SM tienenmselevadadeformabasallaglucemia,elcolesteroltotal,lostriglicridos,el LDLc, la excrecin urinaria de albmina y el cido rico adems de poseer una cifra msreducidadeHDLc.Estosdatosnosresumen,comopuedeserprevisible,quelos pacientesconSMtienendatospatolgicosdetodosloscomponentesdelSM,eneste caso, todos alcanzan significacin estadstica, y adems se pueden observar datos significativamentepeoresdeotrosfactoresymarcadoresderiesgoCVnoincluidosen la definicin de SM pero que de forma independiente son conocidos sus efectos deletreos sobre el rbol vascular, como la hipercolesterolemia, especialmente la elevacin de LDLc, lahiperuricemia y la microalbuminuria. Tanto la creatinina srica comolatasadefiltradoglomerularestimadotienenresultadosmspobresenelcaso delospacientesconSMperonoesestadsticamentesignificativo.
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DISCUSIN
Enestesentido,sellevacaboelsubestudiosobrelascaractersticasgeneralesdelos pacientes sobre el metabolismo hidrocarbonado y la funcin renal, el cual ha demostrado que no existen, efectivamente, diferencias entre grupos en cuanto a presentar datos de IRC estadios 35. Sin embargo, basalmente la microalbuminuria encontrada fue significativamente mayor entre los individuos con SM. Cuando se comparan las alteraciones de la funcin renal con las del metabolismo hidrocarbonado,estoes,cuandoseobservadeformabasalenlapoblacinhipertensa conSMlapresenciadeinsuficienciarenalymicroalbuminuriasegnlospacientessean normoglucmicos, prediabticos o diabticos, se observan diferencias relevantes. En estecaso,laprevalenciadeunfiltradoglomerularestimadomenorde60ml/minfue menor que la media en pacientes con glucemia normal y presenta una prevalencia creciente segn empeora el control glucmico hasta alcanzar a un tercio de los pacientes diabticos. De esta manera, se corrobora la estrecha relacin entre el empeoramientodelafuncinrenal,especialmenteenlospacientesdealtoriesgo,que promueven las alteraciones de la glucemia basal. De la misma forma, la microalbuminuria fue ascendiendo segn los pacientes fueran prediabticos o diabticos, con alta significacin estadstica, desde los 29,5 mg/24h de los normoglucmicoshastalos74,1mg/24hdelosdiabticos.Esdestacable,asimismo,la condicindeprediabetescomosituacindealtoriesgo,pueslaexcrecinurinariade albminadeestapoblacinespatolgica,conunamediade45mg/24hyun30,5%de los pacientes en rango patolgico. Esta situacin debe tenerse en cuenta, especialmente en la poblacin con SM, ya que tiene condicionantes sobre el riesgo
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globalpues lospacientessinSMtuvieronuna prevalenciademicroalbuminuriajusto de la mitad (15,1%) y, de esta forma, estos pacientes requerirn un manejo teraputicoestrictoyespecfico. Los pacientes normoglucmicos sin SM y los pacientes normoglucmicos con SM muestran un nivel comparable de funcin renal evaluado mediante el aclaramiento de creatinina (84.928.5 vs 85.930.2 ml/min/1.73 m2, respectivamente P=0.631) y la microalbuminuria (31.182.6 vs 29.545.5 mg/24 h, respectivamente; P= 0.817). Sin embargo,siconsideramoslos3intervalosdeglucemiaenayunascomouncontinuum,se observaunatendenciadescendentedelaclaramientodecreatinina,evolucionandodesde 85.930.2 a 81.826.8 y a 75.225.7 ml/min/1.73 m2 segn la situacin de glucemia normal,alteradaenayunasoenrangodediabetesmellitustipo2,respectivamente(P= 0.000). El anlisis de regresin mltiple demostr que, en presencia de SM, las alteraciones del metabolismo de los carbohidratos y la edad fueron los principales factores relacionados con la aparicin de IRC estadio 35. A destacar que tan solo las alteraciones de la glucosa se relacionaron con la aparicin de microalbuminuria. Estos resultadosconcuerdanconotrospublicadosenlaliteraturacientfica(146),demostrando que la PAS y la glucemia basal son los factores de prediccin ms importantes para el desarrollodemicroalbuminuria.Delamismaforma,trabajosrecientessugierenqueuna ligera alteracin del metabolismo glucdico puede ser un factor fundamental para la reduccinprogresiva de latasa defiltradoyla perfusin glomerular dependientedela edad(147).Losdatosdeinvestigacinbsicatambinsugierenque,antesdeldesarrollo de intolerancia hidrocarbonada o hipertensin, la funcin renal sufre un progresivo
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DISCUSIN
deteriorosecundarioalasalteracionesrelacionadasconlaglucosa(148).Eltabaquismo se considera un factor de riesgo de gran relevancia para la aparicin y progresin de enfermedad renal (149). En el presente estudio, el porcentaje de pacientes fumadores fue bajo, y probablemente por esta razn, el consume de tabaco no se hall entre los factoresrelacionadosconempeoramientodelafuncinrenal.Unanlisissimilarsellev a cabo en los pacientes sin SM, revelando que el desarrollo de insuficiencia renal se relaciondeformasignificativaconlaedad,lacifradeglucosaplasmticaenayunasyel IMC; y, en relacin con la microalbuminuria, los factores significativamente asociados fueronlasPASyelgneromasculino.Estosresultadosapoyanlahiptesisdequeentre lospacientesquenocumplencriteriosdeSM,deacuerdoconladefinicindelaNCEP ATPIII,losparmetrosqueserelacionanconeldescensoprogresivodelatasadefiltrado glomerularsonsemejantesalosdeospacientesconSM. Porlotanto,estosdatosapoyanlarelacindirectafisiopatolgicaentrelasalteraciones delaglucemiabasal,laaparicindeobesidadabdominal,laHTAyelSM(Figura5.A). Clsicamentesehasealadoquelospacienteshipertensospresentanfrecuentemente alteraciones del metabolismo hidrocarbonado y lipdico. Igualmente, de forma frecuente se observa la aparicin de curvas de sobrecarga de glucosa anormales e hiperinsulinemiaenlosindividuosconelevacindelascifrasdePA.
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DISCUSIN
FIGURA5.A.FactoresqueintervienenenlaelevacindelaPAenelSM
Hiperactividad simptica Resistenciainsulnicae hiperinsulinemia HiperactividaddelSRAA Resistenciaalaleptinae hiperleptinemia
Disfuncinendotelial
Malmanejodelsodio
EntrelasposiblesexplicacionessehadefendidoquelaHTAesunamanifestacinms delaresistenciainsulnica,debidoaquelasalteracionesmetablicasnoaparecenen las formas de HTA secundarias, adems de la ausencia de mejora de dichas alteraciones al mejorar el control de la PA y poder incluso empeorar con algunos tratamientos antihipertensivos. Estos argumentos estaban centrados en la relacin entrelaHTAylaDM,perodemaneramsrecientehemosasistidoalacomprobacin de que el SM est igualmente involucrado. Incluso la asociacin es ms estrecha,
HIPERTENSIN ARTERIAL
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puesto que las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado, la dislipemia y unos valoresligeramenteelevadosdePAsoncriteriosdiagnsticosdeSM.Lamayoradelos estudiosrealizadosencohortescoincidenenqueelcriteriodePA130/85mmHges unodelosmsprevalentes.Anteestasevidenciascabecuestionarseculeselmotivo para la aparicin de estos factores de riesgo en un mismo sujeto. La obesidad, la resistenciaalainsulinayunaseriedefactoresproinflamatorioshansidoimplicadasde forma consensuada como razones etiopatognicas. Estos factores han ido ganando inters por su vinculacin con la mayora de los factores de riesgo cardiovascular, y ms especialmente con la diabetes mellitus, la HTA y el SM. El conocimiento de las basesfisiopatolgicasdelarelacinentrelaHTAyelSMdebeserprioritariadebidoa quesucoincidenciaaumentadeformasignificativaelriesgodepadecerenfermedad coronaria (Figura 5.B), enfermedad cerebrovascular, diabetes mellitus, arteriopata perifricayalteracionesdelafuncinrenal. Obesidadehipertensinarterial Laobesidadesunapatologasistmicaconunaprevalenciaemergenteyunarelacin directa o indirecta con un elevado nmero de patologas orgnicas (Tabla 1.4.A). La interaccinentrelaobesidad,laHTAylaresistenciainsulnicaescomplejaperocrucial en el desarrollo del SM (150). La importancia relativa tanto de la RI como de la obesidadenlaaparicindeHTAenelSM,oviceversa,noestbiendefinida.Existen datos relevantes significativos que apoyan la relacin causal entre la obesidad, fundamentalmentelaobesidadabdominal,ylaHTA(151).
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FIGURA5.B.RelacinentreSMyEnfermedadCoronaria
IMC GrasaAbdominal
+
Resistenciainsulnica Hiperinsulinemia

Metabolismo glucosa Metabolismo cidorico Dislipemia Factores
Hemodinmicos
Factores emergentes
IntoleranciaAcidoricoTG ActividadSNSPCR HidrocarbonadaAcl.UrinarioLipemiaPPRetencinNa+PAI cidoricoHDLcHipertensinFibringeno
LDLcpequeas
EnfermedadCoronaria
PP:Postprandial;SNS:Sistemanerviososimptico;PAI:Activadortisulardel plasmingeno Varios estudios prospectivos han demostrado la correlacin entre la adiposidad visceralylamortalidaddeorigenCVyeldesarrollodediabetesmellitus,loqueest directamente ligado con el SM (152). La obesidad abdominal est relacionada con la
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activacin del sistema nervioso simptico y del sistema reninaangiotensina. Existen evidenciasquedemuestranquepacienteshipertensosnodiabticostienen,deforma significativa, ms grasa en la regin abdominal (y en el mediastino) en comparacin conindividuosnormotensosparaaproximadamentelamismaproporcindegrasaen la regin subcutnea abdominal y corporal total (153). Se aprecia una relacin cuantitativaentrelaadiposidad visceralyelgradodeHTAyresistenciainsulnica.La relacin aproximada muestra que un aumento de 1 kg en la adiposidad visceral se asociaconunaumentodelaPAmediade10mmHg(153).Lagrasavisceraltambinse harelacionadoconpatologasenlasquelaHTAtieneunaelevadaprevalencia,comola apneaobstructivadelsueoylamenopausia(154). Los mecanismos implicados de manera directa o indirecta en la relacin entre obesidadyHTAsonlossiguientes: Activacindelsistemanerviososimptico.Lascitokinasliberadasporeltejido adiposo, llamadas adipocitoquinas, poseen efectos a nivel sistemtico. Pptidoscomolaleptina,laadiponectinaylagrelina,quesonsecretadas por los adipocitos y las neuronas hipotalmicas, parecen tener un papel importante en la activacin simptica a travs de un complejo circuito hipotalmicoyperifricoqueprovocanretencinhidrosalinayHTA(155). La leptina acta en el hipotlamo como regulador del apetito y el gasto energtico y est considerado como un nexo entre la obesidad y la actividadsimpticaaumentada(156).Unasituacinorgnicaresistentea laleptinasehallaenindividuosquetienennivelescirculanteselevadosde
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leptina y obesidad. La hiperleptinemia puede favorecer la aparicin conjuntadeobesidadyHTAporquelarespuestavascularpredominanteen esta situacin es una accin presora (157). Adems, la leptina acta directamente a nivel renal aumentando el estrs oxidativo (158). La adiponectina es un modulador de l sensibilidad a la insulina a nivel heptico y sobre el msculo esqueltico, lo que favorece la prdida de peso y el aumento del gasto calrico. Los pacientes obesos hipertensos suelen presentar niveles reducidos de adiponectina plasmtica (159). La grelina,unahormonacirculanteproducidaenelestmagoprincipalmente aunquetambinenelhipotlamosehaidentificadorecientementecomo unfactorimportanteenlaregulacindelapetito,eldepsitodegrasayla homeostasisenergtica.Elnivelplasmticobajodegrelinaserelacionacon laaparicindeHTA(160). Sistema reninaangiotensina. El hecho de que el tejido adiposo posee un SRA localtienemuchosdatosqueloafirman(161).EsteSRAdeltejidoadiposo podra tener una accin independiente del RAS sistmico para aumentar losnivelesdeangiotensingenoenlagrasayenlacirculacinsistmica.La elevacindelangiotensingenoestrelacionadaconaumentodelaPAen modelos animales (162). De la misma manera, se ha demostrado una respuesta vasoconstrictora aumentada a la accin e la angiotensina II en pacientesvaronesnormotensosconobesidadvisceral(163).
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Metabolismo de los cidos grasos. El metabolismo alterado de los AGL en los individuosconsobrepesoseharelacionadoconeldesarrollodeHTA.Las concentracioneselevadasdeAGLconducenalaumentodesuproduccin heptica, lo que es una de las caractersticas principales de la obesidad visceral. El metabolismo heptico aumentado de los AGL genera una respuestaneuroreguladoraqueestimuladeformadirectaelSNSyafectaa la vasodilatacin mediada por xido ntrico, favoreciendo la disfuncin endotelial. Esta situacin est ms acentuada en los pacientes obesos (164).LacorrelacinentrelaconcentracinelevadadeAALylarespuesta excesiva respuesta presora de la angiotensina II en individuos obesos suponeunpapelparalosAALdemoduladoresvasculares(163). 1.4.5.1.4.Hiperaldosteronismo. La cifra aldosterona plasmtica se eleva habitualmente en los pacientes hipertensos obesos, especialmenteen los quepresentanobesidadabdominal(165),loquesugierequelosadipocitos puedenproducirfactoresliberadoresdemineralcorticoides.Laaldosterona podra estar relacionada con el desarrollo de HTA en algunos sujetos obesos a travs del estmulo de varios receptores de mineralcorticoides localizados en tejido vascular, renal y cerebral. El bloqueo de estos receptores con un frmaco inhibidor selectivo de la aldosterona como la eplerenona en animales se ha relacionado con un descenso de la PA sin afectaralpesocorporal(166).
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Alteracindelafuncinrenal.Laobesidadsehaasociadoconmodificaciones delafuncionalidadrenal.Seproduceexpansindevolumen,aumentode la reabsorcin tubular de sodio, y por tanto, HTA. En algunos individuos con obesidad visceral, se ha observado un aumento de la presin intra abdominal de hasta 40 mmHg (167). Este aumento de la presin hidrosttica intersticial provoca un aumento de la reabsorcin renal de sodioyundefectoenlanatriuresis.Otrasalteracionesrenalesconsistenen laexpansindelamatrizmesangial,elensanchamientodelasmembranas basales y el aumento de la expresin de factores de crecimiento (168). Estoscambiosglomerularesrelacionadosconlaobesidadsonprecursores del desarrollo de nefroangiosclerosis progresiva, lo que produce una expansindevolumencreciente,quepuedefavorecerlaHTA. Modificacionesdelsueo.ElSndromedeApneaObstructivadelSueo(SAOS) seasociaestrechamenteconlaHTA.Variosestudioshandemostradouna consistenterelacinentreelaumentodepesoconelriesgodeSAOSyla aparicindeHTA(170).Losfactoresqueconmayorfuerzasostienendicha relacinsonelpermetroabdominal,eldimetrodelcuelloyelIMC.Dada la elevada prevalencia de la coexistencia entre SAOS y obesidad, resulta plausiblequepartedelarelacinentreaumentodelpesocorporal,yHTA seadebidoalapresenciadeSAOSyviceversa.Losmisomecanismosque unen el depsito de grasa visceral con la HTA, como el aumento de la actividad del SNS, la hiperleptinemia y los altos niveles circulantes de
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aldosterona y angiotensina II (154) pueden considerarse implicados en la aparicin de SAOS. Adems, la disfuncin endotelial y la funcin alterada de los barorreceptores tienen una importante contribucin en la etiopatogenia.Portodasestassimilitudes,sehapostuladoelSAOScomo componentedelSM. Resistenciaalainsulinaehipertensinarterial La resistencia insulnica se puede definir como la disminucin de la capacidad de la insulinaparaejercersusaccionesensusrganosdiana,especialmenteenelhgado,el msculoesquelticoyeltejidoadiposo.Estoconllevalaelevacindelaglucemiayuna hiperinsulinemia reactiva. Los motivos por los que los tejidos disminuyen la sensibilidad a la insulina no estn bien esclarecidos, aunque la obesidad y la acumulacinintraabdominaldetejidoadipososecorrelacionanestrechamenteconlas alteraciones del metabolismo hidrocarbonado y la resistencia insulnica. El permetro abdominal, que es otro de los criterios diagnsticos de SM, es uno de los mejores estimadoresdelagrasaintraabdominalypuedesermedidodeformasencilla.Segn unestudiorealizadoenEspaa,elpermetroabdominalseasociadeformaestrechae independiente con la resistencia insulnica (odds ratio [OR] = 2,4), estimada por el mtodo HOMA (171), junto con la hipertrigliceridemia (OR = 2,7). Adems, el permetroabdominal,laresistenciainsulnicaylaedaderanlasnicasvariablesquese asociarondemaneraindependienteconlapresenciadeSM,aunquenoseincluyla
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HTA en los modelos multivariables. Diversos estudios han implicado a la RI y a la hiperinsulinemiaen lapatognesis de laHTA (172) y el deterioro de la funcin renal (173). Esta asociacin tiene clara influencia racial; as, se hace ms evidente en los individuos de raza blanca de mediana edad mientras que e otras poblaciones la incidenciadeRI/hiperinsulinemiaesmuyelevadasibienlaprevalenciadeHTAesbaja, por lo que deben existir distintos mecanismo que modulan dicha relacin (174). TambinesevidentequenotodoslospacienteshipertensospresentanRIyviceversa; Reaven public una estimacin en torno al 50% (175). La RI/hiperinsulinemia se ha demostradoenparientesdeprimergradonormotensosdepacientesconHTAesencial, lo que apoya la relacin y un nexo gentico (53). Asimismo, se ha documentado la presencia de RI/hiperinsulinemia en diversas condiciones patolgicas que elevan el riesgodedesarrollarenfermedadCV(Tabla5.C). Tabla5.C.Patologascaracterizadasporlaresistenciaalainsulina
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LaRIcomofenmeno primario SINDROME METABLICO HIPERTENSIN ARTERIAL EnfermedadCV aterosclertica DiabetesMellitus tipo2 DiabetesGestacional RIseveratipoA Diabeteslipoatrfica Leprechaunismo SndromedeRabson Mendenhall LaRIcomofenmeno secundario Obesidad DiabetesMellitus tipo1 RIseveratipoB Hiperlipemias Embarazo Enfermedades agudasyestrs Enfermedady SndromedeCushing Feocromocitoma Acromegalia Hipertiroidismo Cirrosisheptica Insuficienciarenal LaRIasociadaasndromes genticos SndromeWerner Alteraciones citogenticas (S.Down,Turner, Klinefelter) Sind.Ataxia telangiectasia Distrofiasmusculares AtaxiadeFriedrich SndromedeAlstrom Sndromede LaurenceMoonBiedl SndromePseudo Refsum
LosmecanismosqueunenalaHTAconunestadodeRIsontanimprecisoscomolos quesehandescritosobrelaHTA/obesidad;dehecho,laobesidadpuededesempear un factor de confusin en dicha relacin. Consecuentemente, la hiperinsulinemia compensadora de la RI tambin se ha relacionado con la hiperactividad del SNS y la retencin de sodio a nivel renal. De hecho, la insulina tiene una accin moduladora sobreeltransportedecationesenelglomruloypuedeinducirhipertrofiadelapared delmsculolisovascular(176).Habitualmente,lainsulinaesunpotentevasodilatador
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ycausalaliberacindexidontrico.UnestadodeRIpuedepromoverlaalteracinen la liberacin de xido ntrico y la vasodilatacin dependiente del endotelio, lo que facilitaraeldesarrollodeHTA. Existenvariaspublicacionescientficasquehantratadoestetema.Alahoradeevaluar la capacidad predictiva de los niveles de insulina para la aparicin de HTA, se estudiaron ms de 5000 personas de mediana edad sin componentes del SM y seguidosduranteunamediade6aos.Elresultadodeterminquelacifradeinsulina enayunasfuemspredictivadeldesarrollodeHTAcomopartedelSMquedeforma aislada. No se observaron diferencias entre el nivel de insulina y el IMC (177). Otro estudioconcluyquelarelacinentrelainsulinemiabasalyeldesarrollodeHTAera independientedelpeso,tantoenadultoscomoenadolescentesynios(178).Delos resultadosdevariaspublicacionessepuedeinferirquelosindividuoshipertensosyRI tienenunamayortasademortalidadporenfermedadcoronaria,loqueenpartedebe atribuirsealamayorfrecuenciadedislipemiaaterognicaobservada(179). Factores inflamatorios y protrombticos como nexo entre hipertensin arterial y sndromemetablico Variosmarcadoreselevadosdeestadoinflamatoriosehandeterminadoenpacientes conelSM,loquehallevadoalaconclusindequelasituacinproinflamatoriaesun componente del sndrome. Varios trabajos han demostrado una asociacin similar entrelainflamacinylaHTA,loqueofrecelaposibilidaddeunahiptesisdeorigen
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comn. Un estudio prospectivo de ms de 20000 mujeres inicialmente normotensas conedadsuperiora45aosseguidasduranteunamediade8aosconcluyquelos niveles elevados de PCR se asocian de forma significativa con la aparicin de HTA (180), lo que ha sido confirmado en trabajos posteriores (181). El estado proinflamatorio y protrombtico deriva su origen de la actividad secretora del tejido adiposo.Laliberacindeadipocitokinascomolaleptina,elfactordenecrosistumoral , la interleukina 6, la resistina y la adiponectina originan una cascada de pueden iniciaropropagareldaovascular.Muchosdeestosmediadoresestimulanalhgado paralaliberacindePCR,fibringeno,amiloideAyotrosfactoresquepromuevenla aterosclerosis. De manera simultnea, el inhibidor del activador del plasmingeno (PAI) liberado desde el tejido adiposo favorece una situacin protrombtica. La elevacin de PCR en el SM puede representar una respuesta a la alteracin de la funcinvascular,loquepodracausardeformadirectaunamayorlesinalaumentar la disfuncin del endotelio. El papel etiopatognico del RAS tiene una relevancia particulardebidoasusimplicacionesteraputicas.TantolosIECAcomolosARAIIhan demostrado poseer cierta accin antiinflamatoria y antioxidante, si bien los datos sobre la poblacin hipertensa con SM necesitan la confirmacin de trabajos en marcha. Todos los factores fisiopatolgicos descritos justifican el elevado riesgo CV que presentanlospacientesconSM,especialmentesidentrodeloscriterioscumplidosse encuentra la HTA. En el primer estudio presentado se han observado diferencias significativasencuantoalcontrolbasaldelosfactoresderiesgoCVymarcadoresde
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riesgo con amplias evidencias sobre el deterioro del pronstico CV y global. La siguientecuestinaresolveresanalizarlascaractersticasdeladistribucindelSMen nuestrapoblacinaestudio. En primer lugar, como ha quedado descrito, la diferencia de prevalencia de SM en funcindeladefinicinutilizadaeraprevisible,sibienelcontrasteentrecifraspuede ser superior al esperado. La prevalencia de SM segn la definicin de la IDF es 17,2 puntos superior en la misma poblacin a estudio. Realmente debe justificarse por la diferencia en los parmetros ms cercanos a la resistencia a la insulina como son el permetroabdominalylaglucemiabasal,seahlagranrelevanciaquetieneestefactor en el desarrollo del SM. Al evaluar la prevalencia de SM segn el riesgo se puede apreciarquelospacientesconmayorriesgo,esdecir,aquellosqueyapresentanlesin orgnica asintomtica o una patologa CV manifiesta, y que deben recibir la mxima atencinsobreelcontrolgeneralyCV,sonlosquetienenunamayorpresenciadeSM, siendo la cifra ms elevada segn aumenta la PA. Esto hace sospechar que los pacientes con mayor grado de patologa desarrollan ms alteraciones metablicas, tienen mayor resistencia a la insulina y peor control de los marcadores de riesgo, a pesardequesuelenrecibiratencinmsfrecuenteymayornmerodefrmacos.Sin embargo,enpacientesconlascifrasdePAbiencontroladas,esdecir,aquellosenlos que las medidas teraputicas antihipertensivas estn siendo eficaces, presentan una cifra menor de SM, pero no desdeable, y que es especialmente evidente en los pacientes con lesin de rgano diana por cualquiera de las definiciones. Por los criteriosdelaNCEPATPIIIlospacientesconPAcontroladaylesinorgnicatienenuna
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incidenciaentre55,367%yporlaIDFentre75,278,9%;estosdatossonconcordantes conalgunaspublicacionesdelaliteraturaquehandemostradounamuyelevadatasa dedaoorgnicoenpacientesconSM(182,183),anivelcerebrovascular(184),renal (185),cardiaco(186)yvascularperifrico(187).Porlotanto,sedemuestraunagran prevalencia de SM en pacientes con lesin orgnica, que puede llegar hasta el 85% segnladefinicindelaIDFenlospacientesconHTAgrado2. PeroestaelevadaprevalenciadeSMnoseapreciatansloenpoblacinderiesgoalto, sino que tambin se demuestra una muy elevada prevalencia entre los pacientes considerados de riesgo bajo y moderado, en cualquier caso y por cualquiera de las definiciones.Sepuededestacarinicialmentelospacientescon12factoresderiesgo CV con PA controlada, poblacin que suele ser atendida en Atencin Primaria, cuya prevalencia vara segn la PA sea normal, normalalta o HTA grado 1 entre 41,333 32,3(NCEPATPIII)y59,858,357,3porlaIDF.Encualquiercasosondatosqueelevan la prevalencia hasta cifras que merecen una reevaluacin del manejo de estos pacientesyaquesuriesgoCVseelevahastaconsiderarsealtoporelhechodecumpir criteriosdeSM.Globalmentesepodraafirmarqueentreel3550%delospacientes con riesgo bajo o moderado pasan a presentar riesgo alto cuando se evala la presencia de SM. Una situacin similar ocurre ente los pacientes con riesgo aadido moderado, en los que la prevalencia oscila entre el 34,18% por la NCEP ATPIII y el 59,12%porlaIDF.Sedemuestraquelaspoblacionesconsideradasderiesgomenory que habitualmente no reciben la atencin estricta que pueden recibir pacientes con riesgo ms elevado y cuyos objetivos teraputicos suelen ser menos exigentes,
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requieren una evaluacin detallada de la prevalencia de SM y un tratamiento especficoenesecaso,independientementedequeestasituacinvayaaconllevaruna mayorcargaasistencial. Se ha realizado un anlisis general de prevalencia en funcin del riesgo CV y la prevalencia de SM, expresado en la figura 4.3.T, y en ella se puede observar que el porcentajedepacientesconSMyriesgomoderadoesmuysimilaralapoblacinconel riesgomayor(24%vs26%),locualcorroboralagranproporcindepacientesqueno son considerados de alto riesgo que deben cambiar de estratificacin. En cualquier caso, como se ha mencionado, la mayor proporcin de pacientes con SM entre los estudiadosseencuentraentrelosquetienenriesgoalto,fundamentalmenteaquellos con mayor presencia de lesin orgnica, independientemente de la definicin empleadaparaeldiagnsticodeSM.Enestesentido,seharealizadounanlisisdela muestradepacientesparaevaluarlaconcordanciaentreambasdefinicionesyconocer lascaractersticasdelospacientesquecumplencriteriosporunadefinicinyaquellos quecumplencriteriosdiagnsticosporambasdefiniciones. LosresultadosdemuestranquelospacientesquecumplencriteriosdeSMporambas definiciones son algo menos de la mitad, n=780, lo que representa el 48% de la poblacin a estudio, mientras que los pacientes que no cumplen criterios por las definicionessealadassonuntercio,n=489,correspondienteal30%delospacientes estudiados.Portanto,quedan356pacientes(22%)enlosquenohayconcordanciaen cuantoalapresenciadeSM,bienporquecumplencriteriosporlaATPIII,peronopor la IDF, un 2,2% o porque cumplen por la IDF pero no por la ATPIII, casi el 20%. En
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cualquier caso, se demuestra una prevalencia por ambas definiciones del 48%, muy cercana a la que se describe por la NCEP ATPIII, quizs otra razn ms por la que globalmenteseempleademaneramsasiduaestadefinicinenlosgrandesestudios. Cuando se ha estudiado de forma comparativa ste porcentaje de pacientes que cumplecriteriosporambasdefinicionesconelgrupomsnumerosoconelgrupoque cumplesloporlaIDF,sehanobservadodatosinteresantes,comoquelospacientes concordantestienenunpermetroabdominalsuperior,sibienestedatoesesperable por ser menos restrictivo el criterio de la NCEP ATPIII, pero no era esperable que tuvieranunacifradePAS5mmHgsuperiorapesardetomarunnmerosuperiorde frmacosantihipertensivos(2,371,13vs 1,891,09). Una pequea muestra de ambaspoblacionestenandatosdemonitorizacinambulatoriadePA(MAPA),lacual mostr resultados significativos tan slo en la PAS durante el periodo de reposo, mayor en los pacientes concordantes. Sin embargo, estos datos tienen el inconvenientedelamuestrapequeayunsesgodeseleccin.Podraapuntarseque los pacientes con SM por ambas definiciones tienen un perfil metablico y CV ms deteriorado,quizsexpresandounaresistenciainsulnicasubyacentemselevada,ya que los parmetros CV ms importantes como el colesterol total, HDLc, LDLc, triglicridosyglucemiabasalpresentanpeoresdatosdeformasignificativa,expresado en la Tabla 4.3.S. Asimismo, se demuestra que la microalbuminuria es significativamente superior en estos pacientes, lo que genera la hiptesis de que el deteriorovasculardeestospacientestieneuncursomsrpidoymsagresivo.
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5.2.ControversiasobreelmanejoteraputicodelospacienteshipertensosconSM Los pacientes hipertensos con SM son vctimas de un proceso crnico que requiere tratamiento continuo, el cual debe incluir modificaciones en el estilo de vida y tratamiento farmacolgico. En este sentido, los ensayos clnicos suelen ser cortos en duracin, habitualmente menos de 45 aos, y sus conclusiones deben aplicarse a cortos periodos de tiempo en la vida del hipertenso. Las actuales guas europeas de tratamiento de pacientes hipertensos (122) dan una serie de recomendaciones generalesparaelpacienteconSM.Aconsejanlaadministracinadicionaldefrmacos antihipertensivos, antidiabticos o hipolipemiantes cuando existe HTA, DM o dislipemia franca, respectivamente. Dado que en los hipertensos con SM el riesgo cardiovascularesalto,serecomiendaunrigurosocontroldelascifrastensionales,es decir, bajar la PA por debajo de los niveles normalesaltos que habitualmente se observanenelSM(64).Sinembargo,sereconocequelosnivelesptimosaconseguir en estos pacientes no se han investigado nunca. Sin embargo, se menciona que, a menos que existan indicaciones especficas, los bloqueantes deberan evitarse por susefectosadversossobrelaincidenciadediabetes,ascomosobreelpeso(188),la sensibilidadalainsulinayelperfillipdico(189).Tambinsesealaqueestosefectos parecen ser menos pronunciados o ausentes con los nuevos bloqueantes vasodilatadores como el carvedilol y nebivolol (190). Acciones diabetgenas y dismetablicastambincaracterizanalosdiurticostiazdicos,especialmenteadosis elevadas (191), de ah que no se recomienden como frmacos de primera lnea en pacientes con SM. Las clases que se consideraran son los ARAII y los IECA, que se
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asocian con una baja incidencia de diabetes comparados con otros antihipertensivos (191,192),ypuedentambintenerefectofavorablesobreeldaoorgnico.SilaPAno secontrolaconunodeesosagentesenmonoterapia,lasguasrecomiendanaadirun calcioantagonistadihidropiridnicoonodihidropiridnico,porquelosantagonistasdel calcio son metablicamente neutrales y tienen tambin efectos favorables sobre el dao orgnico. Adems, la combinacin de un bloqueante del SRA y un calcioantagonistaharesultadotenermenorincidenciadediabetesqueeltratamiento convencional con diurtico y un bloqueante (193). Asimismo, se reconoce la caractersitica especial de los pacientes con SM en cuanto a su preisposicin a la obesidad y la sensibilidad a la sal (194), por lo que se remarca que un diurtico tiazdicoabajasdosispuedeserunaopcinrazonablecomosegundaoterceralnea teraputica. Resulta obvio la necesidad de modificar el estilo de vida de estos pacientes de la misma manera que es importante el reconocimiento de que la falta de ensayos de intervencin especficos en el SM impide dar recomendaciones firmes sobre si las modificaciones en los estilos de vida deberan ir asociadas a tratamiento antihipertensivo en pacientes con SM, aunque la agrupacin de varios factores de riesgo y la frecuente presencia de dao orgnico hace que el riesgo CV de estos pacientes sea elevado. Las recomendaciones concluyen que, por el momento, los cambios intensivos en los estilos de vida deben constituir la principal estrategia de tratamiento, pero que, en algunos casos, se podra considerar la administracin de bloqueadoresdelSRAporsupotencialcapacidaddepreveniralteracionesdelaPAy
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DMdenovo,yalgunaslesionesderganosparticularmentecomunesenestasituacin de riesgo elevado (195). Tampoco hay evidencias concluyentes en cuanto a si, en ausencia de DM, los sujetos con SM podran beneficiarse del uso de frmacos antidiabticos.Enunarevisindecincoensayosprospectivosutilizandoinhibidoresde laalfaglicosiladaenindividuosconglucemiabasalalterada,sereducalaincidenciade ladiabetestipo2.Sinembargo,no seencontrningunadiferenciasignificativaenla mortalidad,otrostiposdemorbilidad,hemoglobinaglicosiladayPA(196). Contodasestaspremisasylafaltadeestudiosqueevalenenprcticaclnicahabitual elmanejolospacienteshipertensosconysinSMparacompararcaractersticasbasales yfundamentalmenteparaobservarlaevolucintrasunperiododeseguimientoyde estamanerapoderconcluirsilasrecomendacionesactualeslogranequipararelriesgo de ambos grupos de pacientes. De la misma manera que en el estudio anterior, se evalulaprevalenciadeSMenestapoblacin,cuyaparticularidadimprescindiblefue tenerunseguimientomnimoenconsultadealmenos2aos.SeobservSMenuna proporcinmayordepacientes,aunqueenunamuestramenor(n=549),del58%(en este estudio se emple la definicin de la NCEP ATPIII). El tiempo de seguimiento mediofuede3,8aossindiferenciassignificativasentreelgrupodepacientesconSM ysinSM.Basalmente,ambaspoblacionesseasemejabanalamuestraglobal,demodo quelospacientesconSMpresentabancifrasmsdeterioradasdeIMC,glucemia,perfil lipdico y PAS/PAD. A resear los datos de mayor nmero de frmacos antihipertensivos a pesar del peor control de la PA y porcentaje de pacientes con microalbuminuria.
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Losresultadosindicanquenohubodiferenciassignificativasencuantoalaevolucin delascifrasdePAalfinalizarelestudiocuandosecomparanlosgruposconysinSM,si bien se produjo un descenso en ambas poblaciones. Las cifras finales, en cualquier caso, estn lejos de los objetivos deseables para la poblacin con SM, en la que se recomienda actualmente lograr un descenso hasta <130/80 mmHg. Las cifras de PA alcanzadasporlospacientesconSMtrasunperiododeseguimientomediodecasi4 aos fue de 139/81 mmHg. Sin embargo, es destacable que ambos grupos de pacientes lograron cifras de PA, lo que genera una idea de igualdad de evaluacin y manejo teraputico, siguiendo las recomendaciones de tratamiento. Tambin resulta deintersobservar,comoelporcentajedepacientesquealcanzaronelcontroldela PAfuesimilarenambosgrupos,apesardeunmayornmerodeantihipertensivos,lo que indica que fue necesario aumentar la medicacin que recibieron los pacientes hipertensosconSM;sinembargonoslonoselogrmejorarlascifrasdePAalfinal delseguimientosinoquefueronmsaltas. Encuantoalcontroldelosparmetrosmetablicos,seapreciaunpeorcontroldelos parmetros ms relacionados con la resistencia a la insulina, como son la glucemia basal,lostriglicridosyelHDLc,locualesconcordanteconlosdatosfisiopatolgicos analizados. Sin embargo, la cifrad e LDLc y de colesterol total no mostr cambios significativosentregrupos,quefueligeramentemejorenelcasodelospacientescon SM.Elpeorcontroldelosfactoresymarcadoresderiesgometablicosnoserelacion significativamente con cambios en la tasa de filtrado glomerular, ya que no se observaron diferencias entre grupos por ninguna de las frmulas empleadas, quizs
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por falta de perodo de estudio, aunque en ambos casos se puede observar un aumentodelfiltrado,loquepodraserdebidoaundescensodelascifrasdePAjuntoa unaumentodepesocorporalyprobablementeunaumentodelahiperfiltracin;sin embargo, los datos s ofrecieron resultados significativos en los referente a la excrecinurinariadealbmina.Sepuedeapreciarundescensodelamicroalbuminuria a lo largo del periodo de estudio en ambos grupos, lo cual denota una eficacia teraputica a pesar de no lograr una prdida de peso; a pesar de ello, los pacientes hipertensosconSMpresentaronunaalbuminuriamayortantoencifraglobalcomoen porcentajedepacientesmicroalbuminricos,quefueronlosparmetrosempleadosen el estudio. Esto aporta evidencias sobre el aumento de riesgo CV que presentan los pacienteshipertensosconSMsisemanejandeigualformaqueelrestodepoblacin ya que a pesar de resultados similares en cuanto a la consecucin de cifras de PA presentanpeoresresultadosencuantoalosfactoresymarcadoresderiesgoCV.Los marcadoresdefinidosparaevaluarlamodificacindelriesgoCValolargodelestudio demostraron un empeoramiento significativo en los pacientes con SM; en los 3 parmetros evaluados el resultado fue de peor pronstico: como se ha indicado anteriormente, el porcentaje de pacientes con PA controlada al final del estudio fue ms bajo (aunque sin significacin estadstica) y el porcentaje de pacientes que presentaron microalbuminuria al final fue ms alto (con resultado significativo). Adems,elnmerodepacientesquedesarrollarondiabetesmellitustipo2alolargo delestudiofuemayorenelgrupoconSM,untotalden=18(7,8%),comparadoconn= 7 en el grupo sin SM (2,2%) (p< 0,001). El uso de antihipertensivos fue similar entre
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ambos grupos de tratamiento, con diferencias significativas tan slo en 2 grupos teraputicos, los calcioantagonistas y los alfabloqueantes, que se muestran neutros desde un punto de vista metablico, por lo reflejan un escaso efecto sobre los resultados. En resumen, los resultados del estudio muestran que el tratamiento convencional empleadoparalapoblacinhipertensageneralconSMsegnlasrecomendacionesde las guas actuales no aporta suficiente proteccin para evitar el desarrollo de marcadores de riesgo CV. De hecho, el riesgo CV de esta poblacin se eleva tras el periododeseguimientoencomparacinconloshipertensosquenocumplencriterios diagnsticos de SM y la presencia de un mayor porcentaje de pacientes con lesin orgnicaasintomticaenformademicroalbuminuriayunnmerosignificativamente superior de pacientes que desarrollan diabetes mellitus tipo 2 entre la poblacin hipertensaconSMsonevidentesmuestrasdelpeorpronsticoCV.Laprevalenciade microalbuminuriafueaproximadamenteeldobleylaaparicindediabetesmellitusde novofue3vecessuperiorenelmencionadogrupo.Estosdatossemantuvieronpara diferentes grados de control de la PA y del perfil lipdico y a pesar de una mayor utilizacin de frmacos antihipertensivos y estatinas. Efectivamente, el 80% de los pacientes reciban tratamiento con dosis adecuadas de un frmaco inhibidor de eje reninaangiotensina,unIECAounARAII.Losdatosdeesteestudioconfirmanlosdatos previamente reseados, sobre la escasa efectividad que sobre esta poblacin tienen pequeasvariacionessobreelestilodevida,enparticulardeloslevescambiosenel peso corporal; es evidente que se requiere una accin individualizada sobre los
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factores genticos y ambientales que modulan la ingesta alimentaria de cada sujeto para lograr optimizar los resultados teraputicos (197). Tanto los pacientes con SM comolosquenolotienenlograronuncontrolsimilardePA;sinembargo,lospacientes con SM precisaron ms frmacos antihipertensivos. Como se ha expuesto, el control de la resistencia a la insulina y la PA son los principales actores implicados en el desarrollodeladisfuncinendotelialenelSM(198)ylaaterosclerosisprogresiva.Las guas teraputicas actuales recomiendan un objetivo de PA ms bajo para los pacientes diabticos y con SM, pero para esta poblacin se necesitan ms recomendacionesespecficas,debidoalaumentodelriesgoCVquepadecen.Comoha quedado expuesto, los pacientes varones por encima de 45 aos con SM deberan recibirlasrecomendacionesteraputicassimilaresalapoblacindiabtica,conlesin orgnica,mltiplesfactoresderiesgoCV,oalospacientesconriesgoCValto,loquese traduce cuantitativamente en un riesgo de enfermedad coronaria a 10 aos de 10 20%(199).ElniveldeLDLcnoseincluyenentreloscriteriosdiagnsticosdeSM(ira apartado 1.2. de la Introduccin), pero la experiencia clnica demuestra que suele asociarsealrestodecondicionesclnicasqueformanelSM.Existendatosqueavalanla hiptesisqueafirmaquelospacientesconSMynivelesnormalesdeLDLctienenun riesgo CV comparable a aquellos con SM y cifras elevadas de LDLc (200). Los resultadosdelpresentetrabajodemuestranqueesposiblereducirlosvaloresdeLDLc enpacientesconSMhastanivelescomparablesalosalcanzadosenpacientessinSM. Sin embargo, debe sealarse que existen muy pocos estudios aleatorizados que, basadosenladefinicinactualdeSM,hayandeterminadoelnivelobjetivoptimode
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LDLcyeltratamientomsadecuadoparaestospacientes(201).Lamicroalbuminuria esunmarcadorindependientedemorbilidadymortalidadCVparalospacientescon HTAesencial(202,203).Algunosestudioshansealadounaprobablerelacinentreel SM y un aumento de la excrecin urinaria de albmina (204), lo que podra traducir unasituacinpatolgicadedisfuncinendotelial,queconduceaunmayorriesgode aterosclerosis y un dao vascular y renal generalizado (205). La presencia de microalbuminuriaconfiereelmayorriesgodemorbimortalidadCValospacientescon SM (206). De forma basal, este estudio ha demostrado la presencia de una cifra significativamente mayor de albmina urinariaen pacientes con SM. Sin embargo,al finaldelperiododeestudio,lareduccindelamicroalbuminuriafuesimilartantoenla poblacin con SM como en los que no lo presentaban, si bien la prevalencia de microalbuminuriaalfinaldelestudiofuesignificativamentemayorentrelapoblacin conSM,apesardeunaproporcinsemejantedepacientesrecibiendotratamientocon inhibidoresdelSRAadosisadecuadas.Esposiblequeelhechodealcanzarunmejor controldePAtengaunaclarainfluenciaenladisminucindelaexcrecindealbmina. ElniveldeglucemiaconstituyeunfactorderiesgoCVindependiente(145).Elriesgose iniciapordebajodelumbralaceptadodeformageneralcomocriteriodeDM(207).Las diferenciasbasalesenlascifrasdeglucosaenplasmapermanecieronsincambiosalo largo del estudio entre grupos, probablemente debido a que no hubo intervencin teraputica especfica para modificar este parmetro o para reducir el desarrollo de DMtipo2.Sinembargo,debesealarsequeexistierondiferenciassignificativasenel porcentajedepacientescondiabetesdenovoalfinaldelperiododeestudio,siendo
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mayorenlapoblacinconSM,enespecialenpresenciadetratamientofarmacolgico con diurticos y betabloqueantes. Hubo un mayor porcentaje de pacientes en tratamiento con calcioantagonistas y alfabloqueantes, considerados neutros desde el puntodevistametablico,sobreelmetabolismoglucdicoylasensibilidadalainsulina (145,191).Laclasedeantihipertensivoutilizadohademostradosermuyrelevanteala hora de evaluar el desarrollo de diabetes de novo (191), aunque los datos en este sentidoposeenciertacontroversia.Comoeraesperado,existieronmspacientescon diabetes de novo en el grupo con SM, pero un dato interesante es observar que aparecieron a pesar de recibir un similar tratamiento con frmacos que bloquean el SRA. Hasta el 75% de los individuos con SM recibi tratamiento con frmacos que bloqueanelSRAymsdel70%delgruposinSM Enconclusin,losdatosdelpresenteestudioindicanquelaimplementacinlasguas detratamientodepacienteshipertensosesencialesyfactoresderiesgoCVlogranun control de PA y cifras de LDLc similar independientemente de que el paciente presenteSM.Sinembargo,lospacientehipertensosconSMtienenunaincidenciade diabetes de novo 3 veces mayor y 2 veces en el caso de la microalbuminuria. Este hecho se acompaa de forma constante de un nivel bajo de HDLc, un nivel alto de triglicridos plasmticos y un elevado IMC. La importancia de lograr unos objetivos teraputicosmsestrictosenelcasodelaPAydelrestodefactoresderiesgoCVas como de estrategias de tratamiento especficas deben continuar siendo investigadas paramejorarelpronsticodelospacienteshipertensosconSM.
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Un modelo sencillo y de utilidad clnica se ha establecido de manera anloga al protocolo de reanimacin cardiopulmonar con el acrnimo ABCDE, que podemos trasladaralcastellano: ASESORAMIENTO Elprimerpasodeltratamientoconsisteenlaidentificacindelapatologa(208),segn la definicin empleada; las variaciones no son grandes entre los criterios clnicos y hasta la fecha ninguna ha demostrado ser superior, aunque la ms empleada en los estudios internacionales es la de NCEP ATPIII. El tratamiento del SM requiere un enfoque multidisciplinario, que incluye al personal facultativo y personal de enfermeraconexperienciaennutricinyenproponerpautasdeejerciciofsico.Por lo tanto, un diagnstico formal de SM debe hacer mejorar la comunicacin entre el pacienteyelequiposanitario;elcdigodelaInternationalClassificationofDiseases, 9 revisin es el 277.7. Tras el diagnstico, todos los pacientes deben recibir un asesoramiento sobre la estratificacin de su riesgo CV, tanto a nivel cualitativo para establecersunivelderiesgoCVaadidocomocuantitativoconelporcentajederiesgo a10aos. ASPIRINA Los pacientes con SM presentan un elevado riesgo trombtico debido a un estado favorecedor de la agregacin plaquetaria, aumento de la fibrinogenemia y de los factores de la coagulacin dependientes de la vitamina K y una reduccin de la fibrinlisis va niveles aumentados de PAI1 (209). El cido acetilsaliclico reduce la agregacinplaquetariayhademostradosualtaeficaciaparalaprevencindeeventos
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trombticos.Losbeneficiosdesuaccindebenequilibrarseconelriesgodesangrado queposeencomofundamentalefectosecundario.Enpacienteshipertensos,lamayor evidencia la ofreci el estudio Hypertension Optimal Treatment (HOT) (210). Globalmente, el estudio mostr una reduccin del 15% de eventos CV y del 36% de IAM, fundamentalmente en los pacientes que alcanzaron el objetivo de PAD < 90 mmHg; no se demostr accin sobre la prevencin de ictus ni se present mayor riesgodehemorragiacerebralaunqueseasociaunaumentodel65%deepisodiosde hemorragia. Sin embargo, los subanlisis del estudio han identificado grupos de pacientes hipertensos con mayor probabilidad de beneficio que riesgo a la hora de recibiraspirinaadosisbajas,comosonlosquetienenunacreatininasrica>1.3mg/dl. Estos datos se suman alos que demuestran que el beneficio tambin es superior en pacientesconriesgodebasealtoymuyalto(beneficio3.1a3.3eventosCV/1000 pacientes/aoversusriesgo:1.0a1.4sangrados/1000pacientes/ao),mientrasqueel debate se debe centrar en los pacientes con riesgo aadido bajo o moderado (211). Algunasguasinternacionalesotorgana75162mg/dadeaspirinaunarecomendacin clase I para prevencin primaria en pacientes varones de riesgo moderado, clase IIa paramujeresporencimade65aosconriesgomoderadoyclaseIIbparamujeresms jvenes de 65 aos con riesgo moderado. Un estudio reciente recomienda la indicacindeaspirinaendosisde75a81mg/dapordemostrarnosermenoseficaz quedosismayoresypresentarmenosriesgodesangrado(212).Porconsiguiente,los pacientesconSMpuedenserconsideradoscandidatosarecibirantiagregacinporel riesgoaadidoelevadoquepresentansalvocontraindicacinexpresa.
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BLOODPRESSURECONTROLDELAPRESINARTERIAL Como ha quedado expuesto, existen numerosas razones por las que la PA puede elevarse en pacientes con SM, como la baja biodisponibilidad del xido ntrico secundariaalestrsoxidativoderivadodelaobesidad,elaumentodelareabsorcin de sodio secundaria al aumento de la produccin de angiotensingeno por los adipocitos,yunaumentodelaactividadsimpticasecundariaalahiperinsulinemiaas comolaaccinvasoconstrictoradeloscidosgrasoslibresyotrasadipocitokinas.Las guasinternacionalesrecomiendanuncontrolestrictodelaPA,conelobjetivodePA pordebajode130/80mmHgparatodoslos pacientesderiesgoaltoymuyalto.De estamanera,seprotegeelriesgoCVyrenal(213).Parecerazonable,entonces,incluir alospacientesconSMdentrodeestegrupoydeesteobjetivodecontrol.Haquedado mencionada previamente la controversia sobre la estrategia farmacolgica en los pacientesconSM. COLESTEROL LDLcolesterol. Aunque no forma parte de los criterios diagnsticos del SM, el LDLc tiene un importante papel en la fisiopatolgica de la aterosclerosis, y el objetivo de reducir la cifra de LDLc debe ser una parte importante dentro de los objetivos teraputicos del paciente con SM. La sntesis de colesterol puede bloquearse mediante el empleo de inhibidores de la 3hydroxy3methylglutaryl coenzima A
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reductasa,lasestatinas,quelograunareduccindelacifradeLDLcydelnmerototal de partculas aterognicas. Varios ensayos clnicos apoyan la efectividad de las estatinasparareducirelriesgoCVenpacientesconfactoresderiesgocaractersticos del SM. El estudio Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS)incluy6605pacientesconLDLcmoderadamenteelevadoyHDLc bajoenunaevaluacinclnicadeprevencinprimaria(214).Prcticamentelamitadde lospacientes(46%)tenanSM.Enesteensayo,elempleodelovastatinaserelacion con una reduccin de eventos coronarios del 37% (183 vs 116 primeros eventos; IC 95%0.500.79)alolargodelos5.2aosdeseguimientomedio,siendolospacientes conSMlos quelograronunmayorgradodbeneficio.ElestudioAngloScandinavian Cardiac Outcomes TrialLipidLowering Arm (ASCOTLLA) incluy 10305 pacientes hipertensos con cifra media de LDLc de 133 mg/dl, y 3 ms factores de riesgo, la mayoraincluidosencriteriosdeSM(215).Debidoalasrelativamentebajascifrasde LDLc,muchosdeestospacientesnoserancandidatosarecibirtratamientosegnlas tablas de riesgo de Framingham o algunas guas. Sin embargo, el estudio tuvo que parar de forma precoz con una media de seguimiento de 3.3 aos debido a que los pacientes incluidos en el brazo de tratamiento que recibieron atorvastatina lograron unareduccinderiesgodeenfermedadcoronariamortalynomortaldel36%(154vs 100eventos;IC95%0.500.83).Portanto,laterapiaconestatinasdeberaindicarseen todoslospacientesconSMsilacifradeLDLcestfueradeobjetivo(<100mg/dl)tras unaintensaintervencinsobreelestilodevida.
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Dislipemia aterognica. Las partculas de LDL_c se han considerado durante aos como la principal lipoprotena que determina la aterosclerosis, particularmente las partculas pequeas y densas. Aunque el LDLc es un potente factor de riesgo CV, la mitad de los eventos aparecen en pacientes con cifras de LDLc consideradas normales. Si el paciente presenta hipertrigliceridemia, otras lipoprotenas son tambin determinantes de aterosclerosis. La dislipemia aterognica, que incluye hipertrigliceridemiapostprandial,cifraselevadasdeVLDLc,cifrasbajasdeHDLcyun perfildeLDLcpequeasydensas,seasociaconelSMyprcticamentejustificatodoel riesgoresidualtraslareduccindelascifrassricasdeLDLc.Sibienlacombinacinde tratamientos hipolipemiantes para la dislipemia aterognica podra derivar en una reduccinextradelriesgoCV,todavafaltanevidenciasquejustifiquenestaterapia.De forma rutinaria, la dislipemia aterognica puede medirse mediante la determinacin delacifradeHDLc,triglicridosycolesterolnoHDL(colesteroltotalmenosHDLc). ColesterolNoHDL.Envariosestudiosepidemiolgicos,lacifradecolesterolnoHDL predice el riesgo CV mejor que el LDLc, especialmente si los triglicridos estn elevados(216).LacifradecolesterolnoHDLofreceunamedidadelaconcentracinde todaslaslipoprotenasquecontienenApoB,quetienenaltainfluenciasobreelproceso deaterosclerosis.Dehecho,elcolesterolnoHDLincluyeelLDLcylalipoprotena(a), ascomolipoprotenasricasentriglicridoscomolaVLDL,lasIDLylosremanentesde quilomicrones.Segnseelevalacifradetriglicridos,elcolesterolnoHDLserelaciona mejorconelniveldeApoBqueelLDLc.ElVLDLc,eslamolculaquemscontribuyea lacifradecolesterolnoHDLtraselLDLcyestformadaporpartculasdeApoBricas
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en triglicridos especialmente sensibles a la aparicin de obesidad abdominal, resistencia a la insulina, flujo de cidos grasos libres hacia el hgado, y la resultante hipertrigliceridemia.DebidoaquelasmolculasdeVLDLcsonelprincipaltransporte de triglicridos plasmticos, la medida de la trigliceridemia nos puede ofrecer una aproximacin indirecta a la concentracin de VLDLc. La elevacin del colesterol no HDL y de triglicridos puede reducirse mediante fibratos, que son agonistas del peroxisome proliferatoractivated receptor (PPAR). Los fibratos tambin aumentan levementeelniveldeHDLcypuedenaumentareltamaodelaspartculasdeLDLc (217). El tratamiento con cidos grasos Omega3 tambin ha demostrado lograr una reduccin de los triglicridos plasmticos en pacientes en tratamiento con estatinas (218). Resumiendo, los pacientes con SM presentan frecuentemente trastornos lipdicosqueaumentanelriesgoCV,especialmentedislipemiaaterognica.Deacuerdo con la evidencia actual, el nivel de colesterol noHDL debera ser un objetivo secundario del tratamiento. Por tanto, en pacientes que reciben estatinas y unas pautas de modificacin del etilo de vida pero no presentan elevacin del nivel de colesterol noHDL, puede ser apropiado aadir tratamiento con fibratos y/o cidos omega3. HDLc. Las molculas de HDLc son fundamentales para el transporte inverso de colesterol y un nivel plasmtico elevado de HDLc tiene un efecto protector sobre la progresindelaaterosclerosis.LacifrasdeHDLc,queestinversamenterelacionada conlaobesidadabdominalylaresistenciainsulnica,puedemejorarconlarealizacin de actividad fsica. La niacina inhibe la recaptacin heptica de apo AI y de esta
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manera aumenta la concentracin plasmtica de pre HDLc. Puede lograr elevaciones de hasta un 2035% con un modesto efecto reductor sobre los triglicridos. En combinacin con estatinas, parece enlentecer la progresin de la aterosclerosis(219).Elusodedosisaltasdeniacina(>1500mg/d)enpacientesconSM noestclarodebidoaunposibleefectodeletreosobrelatoleranciahidrocarbonada (220).Existenensayosclnicosenmarchapararesolverestacuestin(221). PREVENCINDELADIABETES Las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado aparecen cuando la funcin pancreticaesincapazdepromoverlahiperinsulinemiacompensatoriaeficazparael grado de resistencia insulnica. El dao vascular que producen las alteraciones de la glucemiaesevidentebastantetiempoantesdequeelpacientetengaeldiagnsticode diabetes mellitus. Mltiples datos avalan el tratamiento precoz de las alteraciones glucmicas con modificaciones intensas del estilo de vida para prevenir o retrasar la aparicindediabetes. DIETA Laprdidadepesohademostradounefectoreductordelestrsoxidativo(222)yun efectobeneficiosossobretodosloscomponentesdelSM(223).Sinembargo,lasdietas actualessonricasenazcaresrefinados,loquecontribuyealainsulnrresistencia,el SMyladiabetestipo2.Tambinfavorecenelevacionesydescensosrpidasybruscos
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DISCUSIN
de la glucemia y sta alta carga de glucosa provoca mayor resistencia a la insulina. Existenevidenciasepidemiolgicasqueunendeformadirectaysignificativalasdietas hiperglucmicasconeventosCV,especialmenteenpacientesobesos(224).Unestudio aleatorizado reciente incluy 73 adultos jvenes obesos para comparar una dieta pobreencarbohidratosconotrapobreengrasas.Lospacientesincluidosenelgrupo deladietapobreencarbohidratostuvieronunamayorelevacindelacifradeHDLc (P=0.002) y mayores reducciones de triglicridos (P=0.02) a los 6 meses. A pesar de una ingesta calrica equivalente y de una actividad fsica similar, los pacientes con resistencia insulnica en este grupo perdieron significativamente ms peso a los 18 meses (P=0.004), lo que sugiere un beneficio especfico de la dieta pobre en carbohidratos en pacientes hiperinsulinmicos con SM (225). La inflamacin es una parte integrante fundamental del SM que empeora con el perfil de macronutrientes incluidos en la mayora de las dietas occidentales (226). Las dietas ricas en cidos omega3 y otras grasas insaturadas, frutas y verduras y fibra ofrecen beneficios evidentes en pacientes con SM. La dieta mediterrnea es rica en agentes antiinflamatoriosynutrientesconcapacidadantioxidanteyhademostradoreducirla incidencia de cardiopata isqumica (227). La adherencia a la dieta mediterrnea se asocial de forma directa con un descenso en la mortalidad CV (228) as como un descensoenlaincidenciadeSMenunacohortedepacientesestudiadosenuntrabajo realizadoenNavarra(229).Porlotanto,elconsejosobreladietaesimprescindibleen lospacientesconSM.
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DISCUSIN
EJERCICIO Elaumentodelejerciciocardiorrespiratorioseasocialconunamejoradelosfactores deriesgoCV,conunaumentodelasensibilidadalainsulina(230),conundescensoen la incidencia de SM (231), y con una reduccin en la mortalidad CV independientemente de la correccin de la obesidad (232). La actividad fsica podra tener un efecto incluso superior en pacientes que cumplen criterios de SM; en el estudiodefamiliasHealth,RiskFactors,ExerciseTrainingandGenetics(HERITAGE)la cifra de HDLc aument con el ejercicio fsico slo en pacientes con obesidad abdominal y presencia de dislipemia aterognica (233). Un programa de ejercicio cardiosaludable debe comprender varias actividades si bien simplemente caminar a diariopuedemejorarlosfactoresderiesgoCVdeformasignificativa(234). Tabla5.D.CaractersticasidealesdelosfrmacosaindicarenlospacientesconSM.
Vascular Mejorar la funcin endotelial y la distensibilidadarterial
Metablico
Mejorarlasensibilidadinsulnica Nofavorecerlagananciadepeso
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DISCUSIN
ControldefactoresderiesgoCV Mejorarelperfillipdico Controlarlahipertensin Mejoraromantenerlafuncinrenal EfectosfavorablessobreLOD Reducir la inflamacin vascular y los marcadoresderiesgocomoMAyPCR Reducirelremodeladovascular Carctersticasfarmacolgicas Poseermnimosefectoscolaterales Presentarmximocosteeficacia Demostrarausenciadetaquifilaxis Mejorarconloscambiosdelestilodevida Tenervidamedialarga
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CONCLUSIONES
6.CONCLUSIONES
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CONCLUSIONES
Laprevalenciadesndromemetablicoenlapoblacinhipertensaincluida en este estudio es significativamente mayor a la previamente descrita en estudiossimilares. Existe un aumento cuantitativo de pacientes con un alto riesgo de enfermedad coronaria, enfermedad renal crnica, enfermedad arterial perifricayenfermedadcerebrovascular,loqueprovocaunaumentodela carga asistencial y un aumento del coste sanitario derivado de un mayor nmero de consultas, hospitalizaciones y solicitud de pruebas complementarias. El riesgo cardiovascular ms elevado de los pacientes hipertensos con sndromemetablicoseobjetivabasalmenteendiferenciassignificativasen laedad,elndicedemasacorporal,laglucemia,lapresinarterial,elperfil lipdicoyelcidorico. Durante un seguimiento medio de 3,8 aos, los pacientes con sndrome metablicotienenunamayorprevalenciadelesinorgnicaasintomticay marcadores de riesgo cardiovascular a pesar de un control de PA y perfil lipdicosimilaralospacientessinsndromemetablico. Enlospacienteshipertensosconsndromemetablico,losfactoresquese relacionancondeteriorodelafuncinrenalsonlaedadylasalteraciones delaglucemiabasal. En pacientes hipertensos, la definicin de sndrome metablico de la International Diabetes Federation muestra una prevalencia
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CONCLUSIONES
considerablementemselevadaqueladefinicindelaNationalCholesterol EducationProgram. Los pacientes hipertensos que cumplen criterios de sndrome metablico porlas2definicionestienenunpronsticocardiovascularmsseveroque losqueslocumplenporladelaInternationalDiabetesFederation. Laprevalenciadesndromemetablicoenpacienteshipertensosaumenta progresivamenteamedidaqueelriesgocardiovascularesmselevado. En pacientes hipertensos clasificados como de riesgo bajo o moderado existeunaelevadaprevalenciadesndromemetablico,loquesuponeun importanteincrementoadicionalderiesgo. La infraestimacin de riesgo cardiovascular no debe acompaarse de una actitudteraputicamenosagresivaporelconsiguienteempeoramientodel pronsticodelospacientes. Son necesarias recomendaciones especficas para el control de todos los factores y marcadores de riesgo cardiovascular de la poblacin con sndromemetablicodebidoaque,conunmanejoteraputicoequivalente a la poblacin habitualmente atendida, tienen el doble de incidencia de microalbuminuriayeltripledediabetesdenovo.
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T31897sindrome Metabolico

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UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

Jos Antonio Garca Donaire

Jos L. Rodicio Daz Luis M. Ruilope Urioste

RELEVANCIADELSNDROMEMETABLICOENLOS PACIENTESCONHIPERTENSINARTERIAL ESENCIAL

1. INTRODUCCIN 1.1. HISTORIA 1 2 8 8 8 8 9

1.2.2. Descripcindelasdefiniciones 1.2.2.1. 1.2.2.2. 1.2.2.3.

1.3.1. Factoresdeterminantesenlaprevalencia 1.3.1.1. 1.3.1.2. Tipodedefinicin

1.6. PRONSTICOCARDIOVASCULARASOCIADOALSNDROMEMETABLICO 2. OBJETIVOS

2.1. Objetivosprincipales 2.2. Objetivossecundarios 3. MATERIALYMTODOS 3.1. Material

3.1.1. Diseodelestudio 3.1.2. Definiciones 3.1.3. Grupodeestudio

3.1.4. Procesodeseleccin 3.2. Elementostcnicos

3.2.1. Manejodiagnstico 3.2.1.1. 3.2.1.2. 3.2.1.3. 3.2.1.4.

3.2.3. Basededatosdelaconsulta 3.3. Variablesdelestudio

3.3.1. Definicindelasvariablesdelestudio 3.4. Manejoinformticodelosdatos 3.5. Mtodosestadsticos

3.5.1. Contrastedevariablescontinuasindependientes 3.5.2. Contrastedevariablescategricasindependientes 3.5.3. Anlisisdesupervivencia:testdeKaplanMeyer 3.5.4. Comparacinde2curvasdesupervivencia

3.5.5. AnlisisderegresindeCox 3.5.6. Niveldesignificacinestadstica 4. RESULTADOS.

4.1. Caractersticasbasalesdelosgruposaestudio 4.1.1. Grupodeestudiodeprevalencia

4.1.2. Grupodeestudiodeseguimientodevaloracindelriesgo Cardiovascular 80 83 83 84 85 86 87

4.2. Resultadosdelestudiodeprevalenciadesndromemetablicoen pacientesconhipertensinarterialesencial 4.2.1. PrevalenciaglobaldeSM

4.2.4. PrevalenciadeSMsegndistribucinporgruposdeedadysexo. 4.2.5. PrevalenciadeloscomponentesdelSM 4.2.5.1.

enfuncindecumplircriteriosdesndromemetablico. 4.2.6.1. 4.2.6.2. Caractersticasclnicas Caractersticasanalticas

4.2.7. Estudioindividualdelascaractersticasdelmetabolismo hidrocarbonadoylafuncinrenal 94

4.3. Resultadosdelestudiodecomparacindeprevalenciassegn lasdefinicionesdelaNCEPATPIIIylaIDF 98

4.3.1. Prevalenciadelgrupocompletoporambasdefiniciones enfuncindelriesgocardiovascular 4.3.1.1. 4.3.1.2. 98 102

Concordanciaentrelasprevalenciasporambasdefiniciones Anlisiscomparativoentrelapoblacinquecumplecriterios porunayporlasdosdefinicionesdesndromemetablico

103 103 105

4.3.1.2.1. Caractersticasclnicasydepresinarterial 4.3.1.2.2. Caractersticasanalticas

4.3.2. Anlisisdelaprevalenciadesndromemetablico segnelriesgocardiovascular 4.3.2.1. 106

Prevalenciaenpacientesconriesgocardiovascular altoymuyalto 108

4.4. Resultadodelestudiodeseguimientoparalavaloracindel riesgocardiovascular 109

4.4.1. Caractersticasclnicasdelapoblacinaestudioenfuncin decumplironocriteriosdesndromemetablico 4.4.1.1. Caractersticasclnicasenfuncindepresentar sndromemetablico 4.4.1.2. 110 109

Caractersticasanalticasenfuncindepresentar sndromemetablico 111

Estudiocomparativodelmanejoteraputicoempleado enambosgruposdeestudio 124 125 128

5.2. ControversiasobreelmanejoteraputicodelospacienteshipertensosconSM154 6. CONCLUSIONES 7. BIBLIOGRAFA 173 176

Balance de energa positivo

Obesidad Visceral Tejido adiposo patolgico

NO DEPSITO EXGENO DE GRASA

DEPSITO DE GRASA ECTPICA

Grasa heptica , Grasa normofuncin Epicrdica

Grasa heptica, Funcin alterada

Grasa Grasa muscular epicrdica Lpidos intracelular

Perfil metablico normal Perfil metablico alterado

ObesidadAbdominal IMC ndicecintura/cadera

BMI30kg/m2 Varn>0.9 Mujer>0.85

Resistencia insulnicao insulinemiaen ayunas>P75

Varn94 cm Mujer80 cm 100

Varn102 cm Mujer88 cm 100

Glucosa (mg/dl) HDLc (mg/dl)

Varn40 Mujer50 150

Varn40 Mujer50 150

Triglicridos 150 (mg/dl) Presin Arterial (mmHg) 140/90

Alteracionesvasculares(ademsdela elevacindelapresinarterial) Estadoproinflamatorio

Tasa de participacin: N=1378 50%

Tasa de participacin N=5296 nopublicada

Tasa de participacin: N=2025 66.9%

Hombres 26.9% Estudio Framingham Mujeres 21.4% Offspring

Genitourinarias Oftalmolgicas Neurolgicas Oncolgicas Respiratorias

20% Pacientesde altoriesgo

Analizar la evolucin de la funcin renal en pacientes hipertensos con y sin sndromemetablico.

Examinar la utilidad de las actuales guas para el manejo de la hipertensin arterialenelsubgrupodepacientesconsndromemetablico.

Evaluar la carga asistencial que genera la poblacin que cumple criterios de SM

Criterioprincipal Obesidad Abdominal Varn102cm Mujer88cm

Glucosa(mg/dl) HDLc(mg/dl) Triglicridos (mg/dl) PresinArterial (mmHg)