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CARDIOTOXICIDADE AGUDA INDUZIDA POR DOXORUBICINA ACUTE DOXORUBICIN INDUCED CARDIOTOXICITY

Nathalie N.F. Souza, Luiz S. Matsubara, Meliza G. Roscani, Bertha F. Polegato, Beatriz B. Matsubara.
UNESP- Botucatu, Faculdade de Medicina de Botucatu, Medicina. E-mail: nathalienegri@hotmail.com Bolsista CNPq. Palavras-chaves: Doxorubicina; Cardiotoxicidade; Disfuno ventricular Keywords: Doxorubicin, Cardiotoxicity; Ventricular Dysfunction

Introduo: A Adriamicina ou Doxorubicina um antibitico da classe das antraciclinas, isolado a partir do fungo Streptomyces peucetius, composto por um aminoacar ligado a quatro anis antraquinonas (Minotti et al. 2004). As principais antraciclinas so a Doxorubicina e Daunorubicina. A descoberta de atividade antineoplsica das antraciclinas levou a sua utilizao, em larga escala, no tratamento de neoplasias hematolgicas e tumores slidos com bons resultados (Minotti et al. 2004). No entanto, como outros agentes antineoplsicos, as antraciclinas no so isentas de efeitos colaterais sobre outros rgos e sistemas. O principal rgo afetado pelas antraciclinas o corao, o qual pode apresentar quadro de cardiomiopatia crnica e insuficincia cardaca congestiva, dependendo da dose total utilizada (Matsubara et al. 2005). A cardiotoxicidade aguda ocorre no incio de tratamento e varia de 0,4 a 41% dos pacientes. A cardiomiopatia aguda, freqentemente, no diagnosticada de imediato devido ausncia de manifestaes clnicas, bem como pela ausncia de metodologia adequada para a deteco precoce da disfuno cardaca (Wojtacki et al. 2000). A morte sbita evento raro e pode ocorrer em menos de 1% dos casos tratados com Doxorubicina. Os mtodos utilizados para a deteco de comprometimento so: dosagem de BNP (Jones et al. 2006), Troponina T(Platel et al. 2000), cintilografia (Kremer et al. 1999), Ecocardiograma (GuimaraesFilho et al. 2007) e Bipsia endomiocrdica (Felker et al. 1999). No entanto, no h consenso na utilizao sistemtica desses mtodos para avaliao da cardiotoxicidade. Experimentalmente, o estudo em corao isolado permite a avaliao da funo sistlica e diastlica em situao de induo e preveno de cardiotoxicidade, sendo considerado o mtodo adequado para a avaliao dos efeitos da Doxorubicina sobre o corao. Objetivos: Avaliar a funo cardaca aps o uso agudo de Doxorubicina em ratos por meio do Doppler ecocardiografia e estudo em modelo de corao isolado. Mtodos: Os grupos experimentais avaliados eram compostos por ratos Wistar machos com 25 a 30 semanas de idade e peso corporal entre 250 e 300 gramas. A cardiotoxicidade aguda foi induzida por meio de injeo intraperitoneal de 20 mg/kg de Doxorubicina em dose nica, sendo os animais estudados 48 horas aps o procedimento (grupo Doxo48). Como controle, foram estudados ratos de mesmo sexo, peso e idade que receberam injeo intraperitoneal de salina na mesma proporo do grupo Adria. Os grupos foram avaliados por Doppler-ecocardiografia antes e 48h aps a injeo, seguido de estudo funcional, via modelo de corao isolado. Cortes histolgicos de 6 micras foram corados pelo Picro Sirius Red, especfico para colgeno, para avaliao do interstcio do miocrdio. As lminas coradas foram utilizadas para quantificar a frao de colgeno via vdeo densitometria. As variveis so apresentadas como mdias e seus respectivos desvios padro.Foi estabelecido, por meio do teste t pareado, o nvel de significncia p<0,05.

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Resultados: Aps 48h houve diminuio do peso corporal (33615g vs. 31818g, p<0,05). O exame Doppler-ecocardiografico mostrou diminuio do dimetro diastlico do ventrculo esquerdo (7,30,6mm vs. 6,80,6mm, p<0,05). O tempo de relaxamento isovolumtrico corrigido para a frequncia cardaca (FC) aumentou (1,10,2ms vs. 1,40,3, p<0,05). No houve variao significante da FC. A frao de encurtamento do ventrculo esquerdo e o volume ejetado diminuram (Fenc: 0,570,06 vs. 0,510,05 e VS: 0,210,04 mL vs 0,180,05, p<0,05). Portanto, os dados de ecocardiograma indicaram disfuno ventricular sistlica e diastlica (Tabela 1).
Tabela 1 - Peso, frequncia cardaca e variveis Doppler-ecocardiogrficas

FC: frequncia cardaca, AE: trio esquerdo, PP: parede dorsal do ventrculo esquerdo, VED: dimetro diastlico do ventrculo esquerdo, VES: dimetro sistlico do ventrculo esquerdo, TRI: tempo de relaxamento isovolumtrico, VS: volume sistlico, Fenc: frao de encurtamento do ventrculo esquerdo.

Embora tenha se observado mudana no peso corporal dos ratos, no houve mudanas no peso do VE e peso do VE corrigido VE/PC (Tabela 2). Os demais dados morfomtricos no mostraram diferenas entre os grupos controle e tratados com Doxorubicina. Os dados de funo sistlica e diastlica, obtidos pelo estudo em corao isolado (Tabela 3), no foram diferentes entre os grupos.
Tabela 2 -Dados morfomtricos (media e desvio-padro) dos grupos Controles e tratados com Doxorubicina por 48 horas VE(g) PCi(g) PCf(g) VE/PC(mg/g V0(l) VE/Vd(mg/ l) CVF(%) ) 0,78 0,06 33214,5 341 15,1 2,30 0,17 90,6 31,5 9,65 3,45 4,2 1,1(13) Cont. 48h (13) (13) (13) (13) (n=8) 2,38 0,28 110,6 41, 7,80 3,46 3,5 1,1(10) Doxo. 48h 0,746 0,06 33515,1 315 19,4 (12) (12) (12) (12) (n=8) 0,203 0,65 0,009 0,495 0,297 0,302 0,148 Valor p VE: ventrculo esquerdo; PCi e PCf: peso corpora inicial e final; V0: volume diastlico, para presso diastlica final de 0 mmHg; CVF: frao de colgeno; entre parntese esto o numero de casos. Tabela 3 -Dados de funo do ventrculo esquerdo (media e desvio-padro) no grupo Controle e tratado com Doxorubicina por 48 horas +dp/dt -dp/dt PVsist PVdiast SSsist Log SSdiast. 3471 899 2328 438 452 346 153 4,74 0,45(5) 0,130 0,04 Cont. 48h 262(5) (n=8) 400 323 95(7) 5,23 0,90(6) 0,137 0,03(7) Doxo. 48h 3359 950 2078 377 132(7) (n=8)

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Valor p

0,811

0,242

0,700

0,726

0,286

0,705

+dp/dt e dp/dt: primeira derivada temporal da presso sistlica e diastlica, respectivamente; PVsist e PVdiast: presso ventricular sistlica e diastlica, respectivamente; SSsist: stress strain sistlico; Log SSdiast:log stress strain diastlico; entre parnteses est o nmero de casos.

Discusso: Pela anlise dos dados expostos, possvel inferir-se algumas concluses: 1. No existe diferena significativa entre os pesos iniciais dos grupos Doxo48h e Cont48h (p=0,65); 2. Aps 48h, observa-se diferena significativa (teste t pareado) entre os pesos dos grupos considerados, sendo que para o grupo Cont48h, verificou-se ganho de peso (p=0,002) e para o grupo Doxo48h, reduo do mesmo (p=0,005). Sendo assim, o grupo Cont48h, que recebeu a soluo salina, no sofreu influncia desta sobre o apetite, justificando o ganho normal de peso. O mesmo, entretanto, no foi observado com o grupo Doxo48h, sendo apontadas as seguintes justificativas para tal fato: 1) alteraes digestivas droga-induzidas e/ou 2) inflamao peritoneal secundria injeo de Doxorubicina. importante apontar que houve falha na metodologia do trabalho, na medida em que no houve mensurao da dieta ingerida pelos animais, o que seria importante na diferenciao entre as alteraes gastrointestinais com reduo secundria da ingesta e o quadro de inflamao peritoneal, propostos como agentes causais para o observado. Com relao funo cardaca mensurada pelas variveis +dp/dt, -dp/dt, relao presso-volume sistlica (Pvsist) e diastlica (Pvdist), relao estresse-deformao sistlica (Sssist) e relao log estresse-deformao diastlica (LogSSdiast), no foi evidenciada diferena significativa entre os grupos. Entretanto, a anlise da relao estresse-deformao diastlica (fig. 1) permite inferir que houve desvio para cima e esquerda do grupo Doxo48h em relao ao Cont48h, sugerindo alterao da funo miocrdica. A maior rigidez evidenciada, entretanto, no parece estar associada a variaes no colgeno, j que a frao de colgeno praticamente igual para os dois grupos (tabela 2). Em vista disso, sero necessrios novos estudos para a elucidao da causa dessas alteraes.
Fig.1 - Relao estresse-deformao diastlica nos grupos Cont48 e Doxo48

25

20

Estresse Diastolico

15

10

Cont 48 Doxo 48

10

12

14

16

18

Strain

Concluso:

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O ecocardiograma mtodo til para identificar as alteraes funcionais cardacas em ratos com cardiotoxicidade aguda induzida pela doxorubicina, possibilitando o estudo longitudinal in vivo. O mtodo do estudo da funo cardaca por meio do corao isolado no foi sensvel para detectar estas alteraes precocemente. Referncias Bibliogrficas:

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