epilepsia y neurodesarrollo

Autismo, epilepsia y esclerosis tuberosa: un modelo de conexin funcional a travs de la va mTOR

Juan Jos Garca-Peas, Inmaculada Carreras-Sez

Introduccin. El complejo esclerosis tuberosa (CET) es un trastorno neurocutneo que resulta de la mutacin de los genes TSC1 y TSC2, y se asocia con la formacin de hamartomas en mltiples rganos y sistemas. La afectacin neurolgica supone una de las manifestaciones ms frecuentes y graves del CET, incluyendo espasmos epilpticos infantiles, epilepsia refractaria, tumores cerebrales, trastornos neurocognitivos diversos y autismo. TSC1 y TSC2 codifican protenas que modulan la funcin celular a travs de la va mTOR, implicada en el crecimiento y la proliferacin celulares. Objetivo. Revisar los mecanismos etiopatognicos y la historia natural de la asociacin autismo-epilepsia en el CET. Desarrollo. Diversos rasgos clnicos y neurorradiolgicos del CET, incluyendo el inicio precoz de la epilepsia y la localizacin de los tuberomas en el lbulo temporal, as como el mecanismo molecular de actuacin de la va mTOR, implicada no slo en el crecimiento celular, sino tambin en la sinaptognesis, la plasticidad sinptica y la funcin neuronal, sugieren un origen multifactorial del autismo en estos pacientes. Conclusiones. El mejor conocimiento de los mecanismos patognicos involucrados en el desarrollo del autismo en el CET puede ayudar en la seleccin de dianas teraputicas y realizar as estrategias de tratamiento ms eficaces. Los frmacos antagonistas de la va mTOR, como rapamicina y everolimus, suponen una nueva va teraputica para estos pacientes con CET. Palabras clave. Autismo. Epilepsia. Esclerosis tuberosa. Espasmos epilpticos. mTOR. Tratamiento.

Seccin de Neuropediatra. Hospital Infantil Universitario Nio Jess. Madrid, Espaa. Correspondencia: Dra. Juan Jos Garca Peas. Seccin de Neuropediatra. Hospital Infantil Universitario Nio Jess. Avda. Menndez Pelayo, 65. E-28009 Madrid. Fax: +34 915 744 669. E-mail: jgarciape.hnjs@gmail.com Declaracin de intereses: Los autores manifiestan la inexistencia de conflictos de inters en relacin con este artculo. Aceptado tras revisin externa: 07.01.13. Cmo citar este artculo: Garca-Peas JJ, Carreras-Sez I. Autismo, epilepsia y esclerosis tuberosa: un modelo de conexin funcional a travs de la va mTOR. Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S153-61. 2013 Revista de Neurologa

Introduccin
La tasa de epilepsia en el autismo y los trastornos generalizados del desarrollo o trastornos del espectro autista (TEA) es mayor que la que se encuentra en otros trastornos del neurodesarrollo [1]. Por otra parte, es frecuente que algunos pacientes epilpticos, principalmente aqullos con inicio precoz de las crisis y evidencia de patologa lesional frontal o temporal, desarrollen rasgos autistas durante la evolucin natural de su epilepsia [1,2]. Adems, es bien conocido que la epilepsia agrava muchas veces la historia del trastorno autista y repercute negativamente en la calidad de vida global de estos pacientes [1]. Todo esto implica una estrecha correlacin etiopatognica entre los dos procesos: el autismo y la epilepsia. Es lo que ha venido llamndose binomio bidireccional autismo-epilepsia [2]. La epilepsia parece ser un factor de riesgo evidente para el desarrollo de la semiologa autista cuando las crisis o la actividad epileptiforme persistente se presentan en un perodo crtico del neurodesarrollo, como son los dos primeros aos de vida [1,2]. Un ejemplo bien estudiado de esta asociacin epilepsia-autismo es la esclerosis tuberosa (ET), en la que los espasmos epilpticos infantiles parecen

ser un factor de riesgo de autismo independientemente de la localizacin y nmero de los tuberomas cerebrales [3]. Todo esto guarda relacin con que durante la ontognesis del sistema nervioso, determinadas reas cerebrales maduran cronolgicamente antes que otras, obedeciendo a un programa genticamente determinado. Si este proceso madurativo se ve interferido por un fenmeno epileptgeno, las consecuencias pueden ser graves para la consolidacin de las funciones cognitivas emergentes y para el desarrollo del cerebro social [2,4]. Por otra parte, las descargas epileptiformes pueden darse en ausencia de crisis clnicas, pero afectando, de igual manera, al proceso madurativo cerebral [2,4,5]. La ET representa uno de los modelos etiopatognicos genticos, bioqumicos, estructurales y neurofisiolgicos ms atractivos para comprender la interaccin bidireccional que existe entre los TEA y la epilepsia [3]. Los recientes descubrimientos fisiopatolgicos involucran al sistema mTOR (mammalian target of rapamycin) en el desarrollo de alteraciones de la sinaptognesis y en la programacin de circuitos neuronales que subyacen en la gnesis de la epilepsia y los TEA en la ET [3,4,6].

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Figura 1. Resonancia magntica cerebral, corte axial, secuencia FLAIR, que muestra ndulos subependimarios bilaterales, tuberomas y lneas de migracin radial en un paciente con esclerosis tuberosa.

El objetivo es revisar los mecanismos etiopatognicos y la historia natural de la asociacin autismo-epilepsia en la ET, prestando especial atencin al papel de la va moduladora mTOR, el tipo de crisis epilpticas, el curso evolutivo de la epilepsia, los patrones paroxsticos del electroencefalograma (EEG), la localizacin y el tipo de lesiones neuroradiolgicas, y la respuesta al tratamiento de la epilepsia.

Complejo esclerosis tuberosa

Los sndromes neurocutneos, principalmente la ET, la hipomelanosis de Ito y la neurofibromatosis tipo 1, representan una etiologa gentica sindrmica que debe considerarse en el abordaje diagnstico de los pacientes con TEA [7-9].

matosis tipo 1, con una incidencia global de 1/6.0001/10.000 recin nacidos vivos [3,10,11]. Se trata de una enfermedad gentica multisistmica, con una herencia autosmica dominante, con una penetrancia variable, y con una alta tasa de mutaciones en dos genes bien diferenciados: TSC1 y TSC2 [6,12-14]. La ET, de forma similar a lo que ocurre en otras enfermedades neurocutneas o facomatosis, representa una patologa con afectacin de mltiples rganos y sistemas, incluyendo la piel y anexos cutneos, sistema nervioso, corazn, rin, ojo, pulmn, huesos y colon [3,10,11]. Las manifestaciones dermatolgicas se encuentran en el 96% de los sujetos afectos, incluyendo [3,10,11] manchas acrmicas (60-90%), angiofibromas faciales (45-70%), fibromas ungueales (20%), piel de chagrn (30-50%), fibromas frontales en placas, fibromas gingivales o hemihipertrofia corporal. Las anomalas neurolgicas se refieren hasta en un 90% de los casos, incluyendo [3,10,11,15,16] epilepsia (50-96%), retraso mental (50-70%), alteraciones neuropsiquitricas (50-60%), tumores intracraneales (10-15%), megalencefalia o sndrome de hipertensin intracraneal. Los hallazgos neuropatolgicos ms caractersticos de la ET son los ndulos subependimarios, los tuberomas (Fig. 1), los astrocitomas subependimarios de clulas gigantes (SEGA) y las lneas de migracin radial en la sustancia blanca [3,10,11,15,16]. Tambin se describen otras alteraciones, como displasias corticales focales tipo Taylor y heterotopas glioneuronales [15,16]. Las anomalas viscerales son muy frecuentes y casi siempre son asintomticas [3,10,11]. Se incluyen aqu rabdomiomas cardacos (30-45%), afectacin renal (60-80%), como angiomiolipomas (45%), o quistes renales, quistes pulmonares (1%) y poliposis digestiva. Tambin pueden afectarse, en mayor o menor grado, el ojo, los huesos y los dientes [3,10,11]. Las anomalas oftalmolgicas del tipo de los facomas retinianos se encuentran en un 30-50% de las ET. Las manifestaciones seas se hallan en un 30% de los casos y se manifiestan como lesiones qusticas o condensantes. Las alteraciones del esmalte y la forma de los dientes se encuentran hasta en un 40-50% de los sujetos con ET.

Bases genticas y etiopatognicas

El gen TSC1 est situado en el locus cromosmico 9q34, codifica la sntesis de la protena hamartina, acta como un gen supresor tumoral y se involucra en el transporte de vesculas intracelulares [12-14]. Presenta interaccin funcional con otros genes de

Epidemiologa y manifestaciones clnicas

La ET es el segundo sndrome neurocutneo ms frecuente que existe, slo superado por la neurofibro-

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supresin tumoral, como la tuberina (TSC2), genes reguladores del equilibrio entre apoptosis y proliferacin celular, como AKT1 y PLK1, y genes reguladores de la proliferacin de neurofilamentos (NEFL) [12,14]. Este gen se ha implicado no slo en el origen de la ET, sino tambin en el desarrollo de displasias corticales focales tipo Taylor [13]. El gen TSC2 se localiza en el locus cromosmico 16p13, codifica la sntesis de la protena tuberina, acta como un gen supresor tumoral, estimula GTPasas especficas y acta como chaperona para la hamartina (TSC1) [12-14]. Presenta mltiples interacciones funcionales con factores de transcripcin nuclear (FOXO1 e YWHAZ), mediadores de proliferacin celular y apoptosis (RAP1A, MAPK1, AKT1, AXIN1 y RHEB), catalizadores peptdicos (PAM y UBE3A), marcadores de adhesividad celular (PTK2) y reguladores de las vas de fosforilacin celular (GSK3B y RPS6KA1) [12,14]. Diversos mecanismos endgenos, como los factores de crecimiento celular, y agentes exgenos variados, como la hipoxia celular, el estrs oxidativo celular y la alteracin de los mecanismos de mantenimiento y reparacin del ADN, interaccionan con TSC1 y TSC2, poniendo en marcha la va de activacin de las GTPasas y la va mTOR, que actan sobre funciones celulares tan diversas como fosforilacin, sntesis proteica, apoptosis, crecimiento, proliferacin y diferenciacin celular [14]. En la actualidad, se concede un papel etiopatognico primordial a la va mTOR en las manifestaciones neurolgicas clnicas y las anomalas neuropatolgicas de la ET. Esta enzima mTOR es una serina-treonina cinasa que regula el crecimiento celular, la proliferacin celular, la motilidad celular, la supervivencia celular, la sntesis proteica, la sinaptognesis y la transcripcin de seales celulares [6,12-14]. Por otra parte, recibe mltiples informaciones celulares a travs de la insulina, los factores de crecimiento insulnico IGF1 e IGF2, los mitgenos y el metabolismo oxidativo celular [6]. Especial importancia parece revestir la alteracin de la sinaptognesis y del equilibrio entre los mecanismos de inhibicin y excitacin sinptica que se originaran por la interaccin funcional anmala entre mTOR y distintas protenas de la sinaptognesis complejo neurexina-neuroliguina y SHANK3 (SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3) y de la migracin y proliferacin neuronal reelina y PTEN (phosphatase and tensin homolog) [4,6,12-14]. De estos hallazgos neurobiolgicos, ha surgido la interesante idea de que un tratamiento precoz con inhibidores de la va mTOR (rapamicina o everolimus) podra modular o revertir el desarrollo de

la semiologa autista en la ET, sobre todo si se realiza el tratamiento mdico antes de los 3 aos [4,6].

Epilepsia en la esclerosis tuberosa

En este apartado se revisan las peculiaridades clnicas, los tipos de crisis, las alteraciones electroencefalogrficas, las asociaciones semiolgicas evolutivas y las bases del tratamiento de la epilepsia en la ET.

Conceptos generales
La asociacin autismo-epilepsia-ET constituye el modelo anatomofuncional y clnico ms til actualmente para intentar explicar el binomio autismo-epilepsia, pudiendo analizar la interrelacin evolutiva bidireccional de los dos factores [2-4,7-9]. La frecuencia de epilepsia en la ET es muy variable, con un 50-96% de casos en las series hospitalarias hasta un 90-96% en revisiones retrospectivas, pero slo un 62% en los estudios abiertos prospectivos [3,10,11,17-22]. La epilepsia es el signo de inicio de la ET en el 67% de los casos, y es ms frecuente en el primer ao de vida (sobre todo, como espasmos y crisis parciales) [3,10,11,18,21,22].

Semiologa clnica y electroencefalogrfica

La semiologa evolutiva de las crisis epilpticas en la ET incluye espasmos infantiles (con o sin sndrome de West), crisis parciales (simples, complejas y secundariamente generalizadas) y crisis generalizadas (tonicoclnicas, clnicas, tnicas, mioclnicas, atnicas y ausencias), siendo las de peor pronstico neurocognitivo las crisis tnicas [3,10,11,17-22]. Los espasmos epilpticos infantiles son uno de los tipos primordiales de crisis en la ET, principalmente en el caso de ET con autismo y epilepsia [21,22]. Por otra parte, hay que recordar que hasta un 25% de los casos de espasmos epilpticos infantiles tiene como etiologa la ET [21]. Estos espasmos epilpticos infantiles de la ET rara vez se comportan como un sndrome de West tpico. Suelen ser espasmos asimtricos y precederse de crisis parciales. Es frecuente tambin que se asocien a crisis parciales durante la fase activa de espasmos (principalmente, crisis hipomotoras) y que luego evolucionen hacia crisis parciales (frontales o temporales, casi siempre) [3,10,11,17,21,22]. Rara vez se objetiva una hipsarritmia tpica en el EEG, y es ms frecuente la presencia de un patrn multifocal (Fig. 2) [10,11,23].

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Figura 2. Registro videoelectroencefalogrfico que muestra un patrn multifocal en un paciente con espasmos epilpticos persistentes, epilepsia refractaria y esclerosis tuberosa.

patrn EEG multifocal, la ausencia de normalizacin del EEG con medicacin, y la coexistencia de la epilepsia con TEA y retraso mental de grado variable [3,18,19].

Bases generales del tratamiento de la epilepsia en la esclerosis tuberosa

Los frmacos antiepilpticos siguen siendo el pilar bsico del tratamiento en la epilepsia en la ET [3, 10,11,18,27-34]. El frmaco antiepilptico ms til es la vigabatrina, principalmente para los espasmos epilpticos y las crisis focales, con una tasa de respondedores de un 80-100%, hasta con un 75-95% de pacientes libres de crisis [27,33,34]. Otras alternativas farmacolgicas incluyen zonisamida, topiramato, lamotrigina, oxcarbacepina y levetiracetam [27-34]. Las formas clnicas que asocian espasmos epilpticos infantiles y crisis hipomotoras pueden responder favorablemente a la biterapia vigabatrina + zonisamida [29,31]. Entre las alternativas no farmacolgicas de tratamiento de la epilepsia refractaria en la ET, se incluyen la dieta cetognica, hasta con un 85-92% de respondedores [35], el estimulador del nervio vago, hasta con un 70% de reduccin de frecuencia global de crisis [36], y la ciruga resectiva de los tuberomas, hasta con un 60-90% de pacientes respondedores, dependiendo de la localizacin y el nmero de lesiones epileptognicas [37-42]. Con respecto a la ciruga de la epilepsia en pacientes con ET, se han ido ampliando las indicaciones quirrgicas en ese 40-80% de pacientes refractarios al tratamiento convencional con frmacos antiepilpticos, dada la mejora evidente que se obtiene en las escalas neurocognitivas y conductuales, as como la mejora llamativa en las escalas de calidad de vida [39,40]. En la actualidad, no se excluyen ya aquellos casos con epilepsia multifocal, tuberomas mltiples y encefalopata epilptica; aunque los mejores candidatos quirrgicos, hasta con un 90% de pacientes libres de crisis, son aquellos nios con un nico tipo de crisis, evidente correlato entre actividad crtica del EEG y tuberoma cortical, buena definicin del hipometabolismo focal en la tomografa de emisin de positrones cerebral y ausencia de deterioro neurocognitivo evolutivo [37-42]. En el metaanlisis realizado por Jansen et al [37] sobre ciruga de la epilepsia en la ET, se objetiva un total de un 75% de pacientes respondedores, con un 57% de nios libres de crisis y un 18% con ms de un 90% de reduccin de la frecuencia de las crisis. En esta revisin, se concluye que parece fundamental tomar una decisin precoz de ciruga antes de que

Es muy frecuente que coexistan ET, epilepsia, autismo y retraso mental [3,10,11,21]. El retraso mental se presenta en un 40-80% de las ET, es de grado variable y casi siempre se asocia con epilepsia [3,10, 11,24-26]. As, el 82% de las ET con una epilepsia que comienza en el primer ao de vida desarrolla retraso mental, con frecuente semiologa autista y trastornos conductuales asociados [24-26]. La edad de inicio de la epilepsia es un factor de riesgo independiente para la gnesis de las alteraciones del neurodesarrollo en la ET, y el inicio de crisis en el primer ao es crucial (altsimo riesgo en casos con inicio de las crisis antes de los 6 meses de vida), y, sobre todo, si se acompaa de espasmos infantiles, mutaciones en TSC2 y alto nmero de tuberomas en el estudio de resonancia magntica cerebral [3, 10,11,16,23-26]. Resulta frecuente el curso progresivo de la epilepsia, con alta refractariedad evolutiva hasta en un 80-85% de casos [3,10,11,18,20]. Por otra parte, hasta un 25-50% de los pacientes que se controlaron con medicacin presenta recurrencias de las crisis en un intervalo de 2-5 aos [18,27]. Se han descrito como indicadores de mal pronstico global la presencia de crisis polimorfas, el inicio de las crisis en el primer ao de vida, la relacin con un alto nmero de tuberomas, la presencia de un

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aparezca un deterioro cognitivo y social, aprovechando la denominada ventana teraputica (nios menores de 2 aos), sobre todo en aquellos pacientes con datos clnicos y de neuroimagen con alto riesgo potencial de autismo evolutivo y, principalmente, en aquellos casos con tuberomas sobre el lbulo temporal o frontal. Sin embargo, hasta un 40% de las cirugas en la ET no consigue controlar las crisis, y esto puede deberse a que otros tuberomas se vuelvan epileptgenos, a la epileptogenicidad del tejido neural no incluido en el tuberoma, a la alteracin evolutiva de circuitos neurales, y a una potencial alteracin gentica ligada a los genes TSC1 y TSC2, y principalmente a la va mTOR [37,43]. En estos pacientes, se puede considerar realizar ciruga en varios estadios, disear un tratamiento combinado de ciruga y frmacos inhibidores mTOR, o bien usar puentes teraputicos tiles hasta que se pueda considerar una segunda ciruga, como es el caso de la dieta cetognica y el estimulador del nervio vago. El tratamiento con estimulador del nervio vago en la ET consigue una reduccin de ms de un 90% de la frecuencia global de crisis en el 50% de los tratados, con mejora evidente en las escalas de alerta y atencin en el 30-35% de los casos, y en las escalas de calidad de vida hasta en un 70-75%, por lo cual se ha definido como una terapia potencialmente til para aquellos nios con autismo, epilepsia y ET que no son buenos candidatos para una ciruga resectiva [36,37,43]. Otra opcin teraputica en estos pacientes no quirrgicos es la dieta cetognica, con la que se consigue ms de un 90% de reduccin en la frecuencia global de crisis en el 67% de los tratados, con mejora significativa en las escalas de alerta y atencin en el 55%, y en las escalas de calidad de vida hasta en un 70% [35]. Esta buena respuesta a la dieta cetognica en pacientes con ET parece relacionarse con la evidencia de que la va mTOR controla la cetognesis heptica y la respuesta heptica al ayuno, y con que la alteracin heptica mediada por TSC1 originara un defecto en la cetognesis y un defecto en la respuesta al ayuno [35].

Epidemiologa
Hasta un 1-4% de los TEA tiene como etiologa una ET [3,8,43-46]. Por otra parte, se detectan rasgos autistas hasta en un 25-50% de las ET [3,43-46]. A diferencia de otros autismos sindrmicos, no se encuentran aqu diferencias de sexo [3,7-9]. Esta asociacin de TEA y ET es ms frecuente en las mutaciones del gen TSC2 que en las de TSC1 [12,46].

Papel de la epilepsia en el autismo de la esclerosis tuberosa

Si consideramos la influencia de la epilepsia en la gnesis del TEA en la ET, se ha relacionado la asociacin autismo-epilepsia con un inicio precoz de las crisis, con la presencia de espasmos epilpticos infantiles precoces y refractarios, o bien con crisis focales frontales o temporales de difcil control, y con la localizacin de los tuberomas en el lbulo temporal [3,10,11,17,21,24-26,43-46]. As pues, en estos casos se especula con que existe un deterioro precoz del circuito del cerebro social, ya sea por el inicio precoz de la epilepsia (fase crtica de sinaptognesis estructural y funcional), por la influencia de determinadas crisis que condicionan una autntica encefalopata epilptica (principalmente, espasmos epilpticos infantiles, con o sin criterios definidores de sndrome de West) o por la localizacin de los tuberomas en los lbulos temporales o frontales (con disrupcin anatmica y funcional del circuito lmbico bsico en el desarrollo del cerebro social) [2,21,43-46].

Papel de la regresin autista epilptica en la esclerosis tuberosa

En los pacientes con ET, los factores con ms peso especfico en el desarrollo de una regresin autista son la localizacin de los tuberomas en los lbulos temporales, principalmente en el lado derecho, y el inicio precoz de la epilepsia en una etapa crtica del neurodesarrollo, como son los dos primeros aos de vida [2,43-46]. Otros factores, como el nmero total de tuberomas cerebrales, el nmero de tuberomas localizados en los lbulos temporales, el patrn EEG inicial, y la presencia o no de espasmos epilpticos o sndrome de West, son menos importantes como datos aislados para explicar la regresin autista ligada a la ET [2,21]. Se ha llegado a sugerir que los tuberomas del lbulo temporal que se desarrollan durante los primeros meses de vida alteraran la normal maduracin de los circuitos lm-

Autismo, epilepsia y esclerosis tuberosa

Analizaremos en este apartado la conexin bidireccional entre autismo y epilepsia en la ET, la etiopatogenia del autismo en la ET, la influencia de la va mTOR en estos casos, y la potencial utilidad de los inhibidores de la va mTOR en el tratamiento mdico de estos pacientes.

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bicos y originaran la semiologa autista evolutiva. As pues, la propia localizacin anatmica de las lesiones, que involucra a los lbulos temporales, justificara el desarrollo de las dos patologas del neurodesarrollo: el autismo y la epilepsia [2,46].

podra modular o revertir el desarrollo de la semiologa autista, principalmente si se realiza el tratamiento mdico antes de los 2-3 aos de edad [2,29,47].

Papel del tratamiento precoz con antiepilpticos en la ET

En las formas de espasmos epilpticos infantiles, con o sin sndrome de West, se ha sugerido que un tratamiento precoz con vigabatrina podra mejorar el pronstico neurocognitivo y minimizar o anular el desarrollo de semiologa autista [29,30]. Esta situacin se ha valorado principalmente en lactantes con ET y EEG paroxstico, en los que se recomienda tratamiento precoz con vigabatrina aunque no tengan an crisis epilpticas [30]. En este mismo grupo de pacientes, se est considerando la posibilidad de un tratamiento precoz con inhibidores de mTOR, dadas las experiencias preliminares positivas en modelos animales, en los que se consigue revertir la semiologa autista inicial y las alteraciones de sinaptognesis, siempre que se realice el tratamiento de forma precoz [29,47].

Papel etiopatognico de la va mTOR

Dado que algunos de los sujetos autistas con ET no muestran epilepsia en el inicio clnico ni durante su evolucin posterior, se ha sugerido la presencia de otros factores etiopatognicos distintos de la epilepsia para explicar la alta incidencia de TEA en las ET [43-46]. Se ha especulado principalmente con el papel primordial de la va mTOR en la gnesis del autismo ligado a la ET [6,12-14]. Los genes TSC1 y TSC2 codifican protenas que modulan la funcin celular a travs de la va mTOR, implicada en el crecimiento y la proliferacin celulares, as como en otras funciones bsicas para el cerebro en desarrollo, como son la migracin neuronal, la laminacin cortical, la sinaptognesis, la plasticidad sinptica, la arborizacin de las espinas dendrticas y la axonognesis. Estas alteraciones en la maduracin cerebral en la ET, que se producen por disregulacin y desinhibicin de la va mTOR, principalmente aqullas que afectan a la sinaptognesis y la plasticidad sinptica, podran explicar que determinadas mutaciones de TSC1 o TSC2 originen autismo en ausencia de epilepsia [4,6,12-14]. Otro modelo interesante para entender la presencia de autismo y disfuncin neurocognitiva en sujetos con ET sin epilepsia se ha obtenido del estudio de animales de experimentacin genticamente modificados. No hay un modelo que replique la patologa exacta de la ET, dado que ninguno tiene tuberomas corticales, aunque algunos muestran cambios patolgicos displsicos variados [19]. Especialmente interesante es el modelo de la rata Eker, obtenido por mutacin espontnea en la lnea germinal con inactivacin de uno de los dos alelos TSC2, con desarrollo de displasias neuronales corticales y astrocitomas de clulas gigantes, sin evidencia de tuberomas ni crisis epilpticas, pero con aparicin de disfuncin neurocognitiva y rasgos autistas evolutivos [6,12-14,19]. Esto se relacionara con la evidencia epidemiolgica de una mayor incidencia global de autismo y deficiencia intelectual en casos de ET ligada a mutaciones de TSC2, aun en ausencia de epilepsia [12-14]. De estos hallazgos neurobiolgicos ha surgido la interesante idea de que un tratamiento precoz con inhibidores de la va mTOR (rapamicina o everolimus)

Papel del tratamiento con inhibidores de la va mTOR en la ET

Uno de los mayores retos a los que se enfrenta el neuropediatra clnico y el investigador en neurociencias es conocer si estas anomalas estructurales y funcionales de la sinaptognesis y la plasticidad sinptica relacionadas con la alteracin de la va mTOR en la ET pueden ser o no reversibles con un tratamiento mdico. La evidencia inicial en animales de experimentacin, modificados genticamente para reproducir modelos de ET tipo TSC2, que fueron tratados con el frmaco inhibidor de la va mTOR denominado rapamicina, objetiv disminucin del dimetro de los angiomiolipomas renales, disminucin de la proliferacin miocrdica, mejora de los patrones de aprendizaje y memoria, mejora de las conductas sociales y de los procesos de epileptognesis, en probable relacin con una regulacin positiva de la sinaptognesis y la plasticidad sinptica, y un equilibrio entre los mecanismos de proliferacin y apoptosis neuronal [47-50]. Por otra parte, existe evidencia experimental especfica para epilepsia con un modelo de estado epilptico convulsivo inducido por kainato en el ratn TSC, donde se observa una relacin de la apoptosis y la epileptognesis con la va mTOR, una activacin aberrante de la va mTOR tras crisis epilpticas repetitivas, la reversibilidad de esas alteraciones

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tras tratamiento con rapamicina, y la potencial utilidad del efecto neuroprotector y antiepileptog nico de dicho frmaco [17,47,49-51]. Los estudios preliminares con rapamicina en estos modelos animales evidencian que este frmaco suprime crisis en modelos genticos TSC/PTEN, previene la epileptognesis en el dao neuronal adquirido, bloquea la formacin de fibras musgosas en el hipocampo tras estados epilpticos repetidos y suprime la hipertrofia neuronal reactiva [50]. El modelo de ratn autista knock-out para genes de ET TSC1/TSC2 que recibe tratamiento con rapamicina muestra que las alteraciones de proliferacin neuronal y las anomalas de las sinapsis pueden prevenirse o revertir tras el tratamiento con este frmaco, lo que conlleva una mejora significativa del patrn de memoria espacial, conducta e interaccin social de estos ratones [49,50]. La experiencia inicial con la rapamicina en humanos afectos de ET pone de manifiesto una disminucin del volumen de los astrocitomas tipo SEGA, una reduccin del volumen tumoral de los angiomiolipomas renales y hepticos, y una disminucin de las lesiones de la leiomioangiomatosis pulmonar [49-52]. Por otra parte, se ha comprobado una potencial utilidad de la rapamicina en la epilepsia multifocal y en el TEA de la ET. En los estudios que analizan pacientes con astrocitomas SEGA y epilepsia, se objetiva hasta un 75-90% de reduccin de la frecuencia de crisis en estos casos [53-55]. Los hallazgos recientes en modelos animales muestran que la restauracin del defecto molecular de la va mTOR puede mejorar la funcin neurocognitiva y social, incluso cuando se trata a animales adultos, lo que sugiere que las anomalas patofisiolgicas ligadas a la ET en el cerebro ya maduro contribuyen al fenotipo neurolgico evolutivo de estos modelos animales [56]. Estos descubrimientos nos inducen a pensar que la ventana teraputica en los TEA de la ET puede ser ms amplia que lo que se haba descrito previamente. Otro inhibidor de la va mTOR potencialmente til en la epilepsia de la ET es el everolimus. La experiencia inicial ha demostrado su utilidad en el tratamiento de los astrocitomas SEGA y en los angiomiolipomas renales asociados con la ET [52,55, 57]. Por otra parte, en estos pacientes se objetiv, adems, un descenso en la frecuencia global de crisis y una mejora del patrn EEG hasta en un 60% de los tratados [57,58]. No obstante, se dispone an de pocos datos para conocer cul es el perfil real de eficacia y seguridad de estos frmacos inhibidores de la va mTOR en el tratamiento de pacientes con ET. Es necesario dispo-

ner de estudios aleatorizados controlados con placebo en pacientes con ET y autismo, con o sin epilepsia, para saber en qu tipo de pacientes y en qu momento de la evolucin natural de la enfermedad podemos usar estos frmacos de forma eficaz y segura.

Conclusiones
La alta incidencia de epilepsia y autismo en la ET hacen de esta enfermedad el modelo gentico sindrmico idneo para entender cul es la posible relacin entre epileptognesis, epilepsia y desarrollo de autismo o regresin autista. El mejor conocimiento de los mecanismos patognicos involucrados en el desarrollo del autismo en la ET, principalmente la actuacin de la va mTOR en la sinaptognesis, la plasticidad sinptica y la epileptognesis, puede ayudar en la seleccin de dianas teraputicas especficas y realizar, as, estrategias de tratamiento ms eficaces. Los frmacos antagonistas de la va mTOR, como rapamicina y everolimus, suponen una nueva va teraputica para estos pacientes con autismo y ET.
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Epilepsia y neurodesarrollo

Autism, epilepsy and tuberous sclerosis complex: a functional model linked to mTOR pathway
Introduction. Tuberous sclerosis complex (TSC) is an autosomal dominant disorder that results from mutations in the TSC1 or TSC2 genes and is associated with hamartoma formation in multiple organ systems. Brain disorders are the origin of more frequent and severe problems and include infantile spasms, intractable epilepsy, brain tumors, cognitive disabilities, and autism. TSC1 or TSC2 encoded proteins modulate cell function via the mTOR signaling cascade and serve as keystones in regulating cell growth and proliferation. Aim. To review the etiopathogenic mechanisms and the natural course of the association of autism and epilepsy in TSC. Development. Both the clinical and the neuroimaging findings of TSC, including early onset epilepsy and the localization of cortical tubers in the temporal lobes, and the molecular understanding of the mTOR signaling pathway, not only involved in cell growth, but also in synaptogenesis, synaptic plasticity and neuronal functioning, have suggested a multimodal origin of autism in these patients. Conclusions. A greater understanding of the pathogenetic mechanisms underlying autism in TSC could help in devising targeted and potentially more effective treatment strategies. Antagonism of the mTOR pathway with rapamycin and everolimus may provide new therapeutic options for these TSC patients. Key words. Autism. Epilepsy. Infantile spasms. mTOR. Treatment. Tuberous sclerosis complex.

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