Farmacologia I UNIRIO

MDULO I
CAPTULO

1 Introduo

INTRODUO A farmacologia pode ser definida como o estudo das substncias que interagem com sistemas vivos por meio de processos qumicos, particularmente mediante sua ligao a molculas reguladoras e ativao ou inibio dos processos orgnicos normais. Essas substncias podem ser compostos qumicos administrados com a finalidade de obter um efeito teraputico benfico sobre algum processo no paciente, ou pelos seus efeitos txicos sobre processos reguladores em parasitas que infectam o paciente. Essas aplicaes teraputicas deliberadas podem ser consideradas como o papel fundamental da farmacologia mdica, que freqentemente definida como a cincia das substncias utilizadas na profilaxia, diagnstico e tratamento das doenas. INTERAES ENTRE DROGAS E CORPO As interaes entre uma droga e o corpo so convenientemente divididas em duas classes. As aes da droga sobre o organismo so conhecidas como processos farmacodinmicos, cujos princpios so apresentados no Cap. 2. Essas propriedades determinam o grupo em que a droga classificada e, com freqncia, desempenham o principal papel na deciso de qual dos grupos constitui a forma apropriada de terapia para determinado sintoma ou doena. As aes do corpo sobre a droga so denominadas processos farmacocinticos, que so descritos nos Caps. 3 a 7. os processos farmacocinticos controlam a absoro, distribuio e eliminao de drogas e so de grande importncia prtica na escolha e administrao de uma droga especfica a determinado paciente, como, por exemplo, um paciente com comprometimento da funo renal. Referncias
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9 ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

Quadro 1.1 Farmacodinmica Receptores Interaes droga-receptor agonistas antagonistas eficcia potncia

Curva dose-resposta

Quadro 1.2 Farmacocintica vias de administrao permeao* Fase I Fase II

Absoro Distribuio Biotransformao Excreo

*A permeao consiste na passagem da droga atravs das membranas biolgicas. Ocorre segundo: (1) difuso aquosa; (2) difuso lipdica; (3) transportadores especiais e (4) endocitose e exocitose.

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Farmacologia I UNIRIO

CAPTULO

Farmacodinmica
INTRODUO A farmacodinmica pode ser definida como o estudo dos efeitos bioqumicos e fisiolgicos das drogas e de seus mecanismos de ao. Como mencionado, so, grosso modo, as aes da droga sobre o organismo. Neste captulo, trataremos dos receptores, das interaes das drogas com os receptores e da interpretao dessa interao por meio das curvas dose-resposta. RECEPTORES Um conceito fundamental em farmacologia que, para se iniciar um efeito em qualquer clula, a maioria dos frmacos combina-se com alguma estrutura molecular na superfcie ou no interior da clula. Esta estrutura molecular denominada receptor. A combinao do frmaco com o receptor resulta em modificaes moleculares no receptor que desencadeiam uma srie de eventos que levam a uma resposta. Isso tambm vlido para substncias endgenas como hormnios e neurotransmissores. Assume-se que todos os receptores aos quais as drogas se combinam existam para atuar como receptores para substncias endgenas. por isso que a descoberta de um receptor para determinado frmaco leva busca da substncia endgena que utiliza estes receptores. Em 1973, descobriu-se que drogas opiides como a morfina atuavam sobre um receptor especfico. Essa descoberta levou busca da substncia endgena, cuja funo fisiolgica dependesse da interao com tais receptores. Em 1975, identificaram-se peptdeos endgenos com atividade semelhante da morfina. Hoje, sabe-se de uma famlia de peptdeos que so denominados encefalinas ou endorfinas. A morfina, simplesmente, simula a ao dessas substncias. FISIOLOGIA DA PLACA TERMINAL Receptores so macromolculas (protenas, em sua maioria) presentes nos tecidos e que se combinam quimicamente com os frmacos de maneira relativamente especfica. Isto , frmacos interagem apenas com alguns receptores e viceversa. A placa terminal de uma fibra muscular esqueltica, por exemplo, contm uma grande quantidade de receptores com afinidade para o neurotransmissor acetilcolina. Cada um desses receptores, que so chamados nicotnicos, parte de um canal na membrana ps-sinptica que controla o movimento intracelular de ons Na+. Em repouso, esta membrana ps-sinptica relativamente impermevel ao Na+. Contudo, quando o nervo estimulado, ele libera, na placa terminal, acetilcolina que combina-se com os receptores nicotnicos e modifica-os de tal forma que os canais se abrem e o Na+ flui para o interior da clula muscular. Quanto mais acetilcolina existir na regio da placa terminal, mais receptores sero ativados e mais canais se abriro. Quando o nmero de canais abertos atinge um nvel crtico e o Na + entra com rapidez suficiente para perturbar o equilbrio inico da membrana, ocorre uma despolarizao localizada. Essa despolarizao localizada dispara a ativao de grande nmero de canais de Na+ dependentes de voltagem e gera a despolarizao conduzida, conhecida como potencial de ao. O potencial de ao provoca a liberao para o citosol de Ca+2 a partir de seus locais de ligao intracelular (particularmente, retculos endoplasmticos e mitocndrias). Este Ca+2 interage com protenas contrteis, gerando um encurtamento da clula muscular.
Stio de ligao da acetilcolina (subunidade )

Figura 2.1 Receptor Nicotnico O receptor nicotnico, por exemplo, composto de 5 subunidades (duas , uma , uma e uma ) que circundam uma depresso central, que corresponde ao canal transmembranoso de Na+. Quando a acetilcolina se liga ao receptor (na subunidades ), o canal central aberto, permitindo a passagem de Na+. Outros receptores que no so canais inicos desencadeiam uma cascata de eventos graas ao de segundos mensageiros. Os fatores chave em muitos desses sistemas de segundos mensageiros so as protenas G (h

Farmacologia I UNIRIO Uma substncia qumica semelhante acetilcolina pode ser quimicamente atrada ao receptor da mesma forma que a acetilcolina e, desta forma, levar contrao muscular. A nicotina, por exemplo, age desta forma. As substncias que interagem com um receptor e, com isso, desencadeiam uma resposta celular, so chamadas agonistas. Assim, a acetilcolina e a nicotina so agonistas dos receptores da placa terminal muscular esqueltica (receptores nicotnicos). Por outro lado, h substncias que, apesar de serem semelhantes acetilcolina, o so em menor grau. Essas substncias interagem com o receptor, mas no so capazes de induzir uma alterao no receptor necessria para provocar a entrada de Na+ na clula. Com isso, a contrao da fibra no desencadeada. Mas, por ocupar o stio ativo do receptor, a substncia inibe a interao da acetilcolina com o mesmo. Este tipo de frmaco chamado de antagonista. VARIVEIS DA FARMACODINMICA

vrios tipos). Essas protenas hidrolizam o trifosfato de guanosina (GTP) a difosfato de guanosina (GDP). As protenas G transmitem a ativao de vrios receptores a uma etapa seguinte em uma srie de reaes. Em muitos casos, a etapa seguinte envolve a enzima adenilciclase. Vrios hormnios, frmacos etc. estimulam ou inibem a adenilciclase em vrios tipos de receptores atravs das protenas G diversas (inibitria ou estimulatria). A adenilciclase catalisa a transformao de ATP em AMPc. O AMPc ativa enzimas chamadas quinases que iro fosforilar diversas protenas, resultando na resposta celular como abertura de canais Ca+2 e ativao de outras enzimas. As protenas G podem, tambm, ativar outras enzimas ou agir diretamente em canais inicos. Os receptores para adrenalina e noradrenalina so acoplados protena G. LIGAES QUMICAS Os frmacos combinam-se com os receptores de vrias formas e diversos tipos de ligaes qumicas participam na formao inicial do complexo frmaco-receptor. Entre elas, ligaes covalentes, inicas, de pontes de hidrognio e van der Waals. A ligao covalente forte e estvel. responsvel pela estabilidade na maioria das molculas orgnicas. irreversvel temperatura corporal e s pode ser desfeita com muita energia ou na presena de um agente cataltico, como uma enzima. Esto presentes em ligaes de certos frmacos anticancergenos e quelantes. A ligao inica resulta da atrao eletrosttica que ocorre entre ons de cargas opostas. A fora dessa ligao bem menor que a da ligao covalente. A maioria dos receptores macromoleculares apresenta vrios grupamentos que se ionizam e interagem com frmacos ionizados. A ligao de pontes de hidrognio muito positiva, podendo se ligar a um tomo fortemente negativo e, ainda assim, aceitar mais um eltron de outro tomo doador eletronegativo como o nitrognio ou oxignio. Forma-se, assim, uma ponte com esses tomos doadores. So foras fracas mas, se muitas, podem estabelecer uma reao estvel embora reversvel entre o frmaco e o receptor. Parece desempenhar um papel importante na definio da seletividade e especificidade das ligaes frmaco-receptor. As foras de van der Waals so muito fracas, mas parecem ser importantes na determinao da especificidade frmaco-receptor. Inicialmente, o frmaco forma ligaes inicas com o receptor que conferem certa estabilidade ao complexo. Essa ligao reforada por ligaes do tipo van der Waals e pontes de hidrognio antes que ocorra uma ativao significativa do receptor. A no ser que tenham sido formadas ligaes covalentes, o complexo frmaco-receptor dissocia-se. Neste momento, a ao do frmaco cessa. INTERAES FRMACO-RECEPTOR

Afinidade. Mede a fora de ligao entre droga e receptor e determinada pelos tipos e nmero de ligaes qumicas. Reflete a tendncia de um frmaco se ligar ao receptor. Eficcia. Ou efeito mximo, a resposta mxima produzida pelo frmaco. Depende de quantos complexos frmacoreceptor so formados e da eficincia com que o receptor ativado produz a ao celular. Ou seja, enquanto a afinidade a tendncia de um frmaco se ligar ao receptor, a eficcia a tendncia de, uma vez ligado, esse frmaco modificar a funo do receptor desencadeando uma resposta. Independentemente da concentrao do frmaco, atinge-se um ponto alm do qual no ocorre mais nenhum incremento na resposta. Tem-se, a, resposta ou efeito mximo. Potncia. Ou sensibilidade, a medida de quanto frmaco necessrio para desencadear uma determinada resposta. Quanto menor a dose necessria para gerar tal resposta, mais potente o frmaco. calculada pela dose de frmaco que desencadeia 50% da resposta mxima (EC50 [effective concentration 50%] ou DE50). Em geral, os frmacos de alta potncia apresentam alta afinidade pelos receptores, ocupando uma proporo significativa destes, mesmo em baixas concentraes. AGONISMO Com base na resposta farmacolgica mxima (eficcia) que ocorre quando todos os receptores esto ocupados, os agonistas podem ser divididos em trs classes: Agonistas integrais. Ou agonistas plenos, constituem os agonistas clssicos que, quando em concentraes suficientes, provocam a resposta mxima desencadeada pelo receptor. Agonistas parciais. Mesmo com uma ocupao total dos receptores, produzem uma resposta menor do que os agonistas

Farmacologia I UNIRIO integrais. Alm disso, por competirem com os agonistas integrais, desviam a curva para a direita.
Resposta (% max.)

100

agonista integral ambos agonistas agonista parcial

concentrao do antagonista aumenta. Contudo, a ao deste antagonista pode ser superada aumentando-se a concentrao do agonista na biofase (regio onde se encontram os receptores). A melhor forma de avaliar esta relao por meio do exame de curvas dose-resposta (ver Fig. 2.4). Se tivermos vrias curvas a primeira sem antagonista e as outras com concentraes crescentes de antagonista paralelas e cujo efeito mximo se iguala, temos um antagonismo reversvel. Ou seja, o antagonista desvia a curva para a direita, mas o efeito mximo continua a ser possvel. Contudo, necessria uma concentrao maior de agonista para alcan-lo. A atropina (ver Cap. 12) um exemplo de antagonista reversvel da acetilcolina.
Resposta (% max.)

EC50

EC50

EC50 A 100 B C

log [agonista]

Figura 2.2 Agonista Parcial Agonistas inversos. A princpio paradoxalmente, h exemplos em que pode-se verificar um nvel de ativao de receptores mesmo na ausncia de ligantes (p. ex., receptores canabinides e de dopamina). Uma explicao para tal, que mutaes podem ocorrer espontaneamente ou em processos patolgicos e resultar nessa ativao. Temos, nesses casos, uma ativao constitutiva. Os agonistas inversos podem ser considerados como drogas de eficcia negativa para diferenci-los dos agonistas (eficcia positiva) e dos antagonistas (eficcia nula).
Resposta (% max.)

50

EC50

EC50

EC50

log [agonista]

Figura 2.4 Antagonista Reversvel

A: agonista isolado; B: agonista em presena de antagonista reversvel; C: agonista em presena de mais antagonista irreversvel.

100

agonista

Ativao Constitutiva agonista inverso

log [agonista]

Figura 2.3 Agonista Inverso ANTAGONISMO O antagonismo entre frmacos mais encontrado na prtica clnica o competitivo. Esses antagonistas se ligam aos receptores, mas, ao contrrio dos agonistas, no os ativam. Ou seja, apresentam eficcia pequena ou nula. Exercem seus efeitos ao impedir a ligao do agonista ao receptor. Pode ser de dois tipos: Antagonismo competitivo reversvel. Se a ligao frouxa, denomina-se competitivo de equilbrio ou competitivo reversvel. O antagonismo aumenta medida que a

Antagonismo competitivo irreversvel*. Se a ligao covalente (firme), a combinao do antagonista com o receptor no desfeita com facilidade e o antagonista denominado competitivo de no equilbrio ou irreversvel. Nas curvas dose-resposta, mesmo aumentando a concentrao do agonista, doses crescentes deste antagonista diminuem a resposta mxima. Chega-se, ento, a uma concentrao de antagonista na qual no existe quantidade de agonista capaz de desencadear qualquer resposta. Inibidores da colinesterase (ver Cap. 11) so exemplos desse tipo de antagonismo.
* Esse tipo de antagonismo , por alguns autores, denominado nocompetitivo. Todavia, nesta apostila, consoante Rang et al., o termo nocompetitivo se reserva para o antagonismo que no envolve a ocupao do stio receptor. Ou seja, o antagonista no-competitivo no compete pelo stio de ligao do agonista (comparar Figs. 2.5 e 2.6).

6
Resposta (% max.)

Farmacologia I UNIRIO Nem todos os mecanismos de antagonismo envolvem interaes de drogas ou ligantes endgenos a receptores, ou a um nico tipo de receptor. Temos, dessa forma, duas outras formas importantes de antagonismo: Antagonismo qumico. Envolve uma interao qumica direta entre o antagonista e o agonista de forma a tornar o agonista farmacologicamente inativo. Um bom exemplo est no emprego de agentes quelantes que se ligam a metais pesados e, assim, reduzem sua toxicidade. Por exemplo, o dimercaprol se liga ao mercrio e o composto inativo excretado na urina. Antagonismo fisiolgico. Ou funcional, usado para indicar a interao entre dois frmacos agonistas que atuam de forma independente, mas que geram efeitos opostos. Cada um tende a cancelar ou reduzir o efeito do outro. O exemplo clssico representado por acetilcolina e adrenalina que apresentam efeitos opostos em vrias funes corporais. A acetilcolina desacelera o corao, enquanto a adrenalina o acelera. A acetilcolina estimula os movimentos intestinais e a adrenalina os inibe. A acetilcolina gera constrio pupilar e a adrenalina dilatao etc. FARMACODINMICA CLNICA
agonista isolado

100

agonista integral

agonista + antagonista irreversvel EC50 EC50 EC50

log [agonista]

Figura 2.5 Antagonista Irreversvel Antagonismo no-competitivo. Ocorre quando o antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos da resposta desencadeada pelo agonista. Dessa forma, o antagonista no compete com o agonista pelo stio de ligao no receptor, mas bloqueia o sinal que o agonista desencadeia. Contudo, a curva dose-resposta no desviada para a direita com esse tipo de antagonista e a concentrao para se atingir metade da resposta mxima (potncia) mantm-se a mesma.
Resposta (% max.)

100

agonista + antagonista no competitivo EC50 log [agonista]

ndice teraputico. a razo entre a dose que produz toxicidade e a dose que produz a resposta clinicamente desejada. uma medida de segurana do frmaco, calculada em termos da relao enter a mdia das doses mnimas eficazes e a mdia das doses mximas toleradas em determinado grupo de indivduos. Quadro 2.2 Frmula do ndice Teraputico

Dose mxima no-txica

Figura 2.6 Antagonista No-Competitivo Quadro 2.1 Variveis Quanto Competio

ANTAGONISTAS

ndice Teraputico = Dose efixaz mnima

Reversveis (s afetam a potncia) Competitivos Irreversveis (afetam potncia e eficcia) No-Competitivos (s afetam a eficcia)

A Varfarina um anticoagulante (duplica o tempo de protrombina uma medida da coagulao sangnea) que apresenta baixo ndice teraputico. Aumentando-se a dose de Varfarina, mais pacientes respondem, at que mesmo os que no respondiam, comeam a produzir a anticoagulao esperada. O problema que, em doses elevadas, a Varfarina provoca muita anticoagulao e, portanto, hemorragia. Quando o ndice teraputico baixo, h sobreposio de efeitos teraputicos e txicos (ver Quadro 2.2). A mesma dose de Varfarina que leva pacientes a duplicarem seu tempo de protrombina, faz com que outros pacientes entrem em hemorragia. A penicilina, por outro lado, possui um elevado ndice teraputico. Com isso, pode-se administrar doses em excesso sem maiores preocupaes com efeitos adversos. At mesmo, doses dez vezes maiores do que a necessria para obteno da resposta esperada.

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Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004). Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9th ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006). Hardman, Joel G. & Limbird, Lee E.: Goodman & Gilmans The Basic Pharmacological Basis Of Therapeutics. 9th ed., The McGraw-Hill Companies, Inc, 1996.

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CAPTULO

3 Absoro

INTRODUO Neste captulo, trataremos da absoro e dos fatores que a afetam. Os demais princpios da farmacocintica sero tratados nos captulos seguintes. Vale lembrar que a farmacocintica descreve as relaes entre a administrao de um frmaco, o tempo de distribuio, sua concentrao obtida nas diferentes regies do corpo e sua posterior eliminao. Esses princpios bsicos da farmacocintica absoro, distribuio, metabolismo e excreo envolvem a passagem do frmaco atravs de membranas. Os mecanismos envolvidos na passagem do frmaco e as caractersticas fsico-qumicas das molculas e membranas iro influenciar todos esses processos. A membrana plasmtica representa a barreira comum entre todos os tipos de difuso e transporte de frmacos. ABSORO Absoro a ida de um frmaco desde seu local de administrao at a corrente sangnea. Portanto, importante para todas as vias de administrao (menos a venosa e a arterial). H casos, como na inalao de um broncodilatador, em que a absoro, como foi definida, no necessria para a ao do frmaco. Na maioria dos casos, no entanto, o frmaco necessita penetrar no plasma para alcanar o seu local de ao. A velocidade e a eficincia da absoro dependem da via de administrao. Na via intravenosa, por exemplo, a absoro j ocorreu. Ou seja, a dose total do frmaco alcana a circulao sistmica. Por outras vias, pode ocorrer absoro apenas parcial, o que diminui sua biodisponibilidade (frao do frmaco que atinge a circulao). FATORES QUE ALTERAM A ABSORO Polaridade do frmaco e pH do meio. A maior parte dos frmacos so bases ou cidos fracos presentes em soluo na forma ionizada e no-ionizada. Geralmente, a forma noionizada lipossolvel e pode atravessar a membrana, o que no acontece com a forma ionizada.

Os frmacos cidos HA liberam H+, levando formao de um nion A- (forma ionizada): HA H+ + A-

As bases fracas tambm podem liberar H+. A diferena que, com isso, liberam uma base neutra B, no uma ionizada: BH+ H+ + B

Dessa forma, HA e B atravessam a membrana. Portanto, a distribuio de um eletrlito fraco atravs da membrana determinada pelo gradiente de pH atravs da membrana e por seu pKa (uma fora de interao do composto com um prton). Quanto mais baixo for o pKa, mais forte o cido, e quanto mais alto, mais forte a base. Isso pois o pKa o pH em que as concentraes das formas ionizada e no-ionizada so iguais. Assim, um frmaco cido ir, em equilbrio, se acumular no lado mais bsico da membrana. O oposto serve para as bases. Esse fenmeno chamado aprisionamento inico. Solubilidade. Para que um frmaco possa ser absorvido com facilidade, necessrio que ele seja lipossolvel. Porm, com alguma hidrossolubilidade para que possa ser dissolvido em solues aquosas. Estabilidade qumica. Certos frmacos, como as penicilinas, so instveis no pH gstrico. Outros, como a insulina, so destrudos por enzimas digestivas. Tipos de formulao do medicamento. O tamanho das partculas e a forma farmacutica em que a droga administrada influem na facilidade da dissoluo. Portanto, na velocidade de absoro. Concentrao. Os frmacos administrados em solues altamente concentradas so absorvidos mais rapidamente do que aqueles em solues de baixa concentrao. Circulao no local da administrao. O aumento do fluxo sangneo potencializa a velocidade de absoro.

Farmacologia I UNIRIO MODALIDADES DE ABSORO Nos processos passivos, no h interferncia ativa das membranas e nem gasto de energia. So exemplos: Difuso lipdica. o processo mais freqente de absoro. As molculas do soluto se distribuem a partir de qualquer regio em que estejam mais concentradas para as regies em que estejam menos concentradas segundo um gradiente de concentrao. As molculas do soluto, para atravessarem as membranas biolgicas por difuso simples, precisam apresentar as seguintes caractersticas: serem apolares, lipossolveis e possuir peso molecular pequeno o suficiente para ser compatvel com a membrana lipdica. Difuso aquosa. Ocorre atravs de poros aquosos formados por protenas da membrana chamados aquaporinas. Nela, tanto o solvente quanto os solutos se difundem. O solvente, geralmente a gua, transporta consigo molculas hidrossolveis de pequeno tamanho, molculas polares e certas apolares. As foras responsveis pelo transporte so a presso hidrosttica e a presso osmtica. Nos processos ativos, h interferncia das membranas e gasto de energia. So exemplos: Transporte ativo. O soluto combina-se com a protena transportadora presente na membrana celular e move-se contra seu gradiente de concentrao. Para isso, existe a necessidade de energia, que fornecida pela clula. um processo seletivo e pode haver inibio seletiva. Transporte vesicular (pinocitose e fagocitose). So os processos de absoro nos quais a membrana celular se invagina e evagina, respectivamente, em torno de uma ou mais pequenas molculas do meio extracelular e as engloba. Em seguida, formam-se vesculas intracelulares que se destacam da membrana. Por esse modo, fagcitos alveolares removem partculas que atingem os alvolos. BIODISPONIBILIDADE Biodisponibilidade a frao do frmaco administrado que alcana a circulao sistmica quimicamente inalterada. Em outras palavras, a frao de frmaco que atinge o seu local de ao ou fluido biolgico, a partir do qual o frmaco tem acesso ao seu local de ao. Assim, se 100 mg de um certo frmaco so administrados por via oral e 70 mg chegam inalterados ao sangue, sua biodisponibilidade de 70%. A biodisponibilidade determinada comparando-se os nveis plasmticos do frmaco aps determinada via de administrao (no exemplo supracitado, a via oral) com os nveis plasmticos aps administrao intravenosa. Isso pois, na administrao intravenosa, 100% do frmaco administrado atinge o plasma. Analisando-se as concentraes plasmticas contra o tempo em um grfico, pode-se calcular a rea sob a curva (ASC), que reflete a extenso da absoro do frmaco. BIOEQUIVALNCIA

Por definio, esta de 100% para frmacos dados por via intravenosa. FATORES QUE ALTERAM A BIODISPONIBILIDADE O percentual de biodisponibilidade depende da taxa de absoro do frmaco e quanto do mesmo metabolizado antes de chegar circulao sistmica. Dessa forma, a biodisponibilidade leva em considerao fatores de absoro e metabolizao. Para penetrar da luz do intestino delgado para a circulao, o frmaco deve passar no s pela mucosa intestinal, mas por vrias enzimas que podem inativ-lo ainda na parede intestinal e no fgado. Fatores que limitam a absoro iro limitar a biodisponibilidade. Metabolismo heptico de primeira passagem. Os frmacos, aps serem absorvidos pelo trato gastrintestinal, passam pela circulao porta antes de atingir a circulao sistmica. bloqueadores como propranolol, por exemplo, sofrem extensa biotransformao durante uma nica passagem pelo fgado, o que limita consideravelmente sua biodisponibilidade. Chamamos isso de efeito de primeira passagem. Outros exemplos de frmacos com efeito heptico de primeira passagem muito importante so as catecolaminas, morfina, verapamil, isoniazida e aspirina. Frmacos como o clonazepam tambm podem ser metabolizados pela flora intestinal, contribuindo para seu efeito de primeira passagem. Contudo, h casos em que a capacidade metablica do fgado pode sofrer alteraes (para cima ou para baixo), gerando variaes na biodisponibilidade. Isso ocorre: 1. Quando h uma reduo no fluxo sangneo heptico, como na cirrose heptica ou no uso de beta-bloqueadores. Neste caso, h aumento da biodisponibilidade. 2. Quando h diminuio na atividade metablica das enzimas hepticas, como na insuficincia heptica ou com o uso de frmacos inibidores das enzimas do metabolismo heptico. Neste caso, tambm h um aumento da biodisponibilidade. 3. Quando h frmacos, como os barbitricos, que aumentam a atividade de enzimas metablicas do fgado. Com isso, h diminuio da biodisponibilidade.

Biodisponibilidade um conceito conveniente para fazer generalizaes. Porm, falha quando se tenta utiliz-lo com uma preciso numrica. A razo desta falha que trata-se de um conceito que no depende s do frmaco. um valor que ser afetado por variaes no pH estomacal, nas atividades da parede intestinal e do fgado etc. Ou seja, varia de indivduo para indivduo. Dessa forma, no podemos simplesmente falar da biodisponibilidade de um frmaco, mas sim de um frmaco em determinado indivduo em determinadas circunstncias. Alm disso, biodisponibilidade um conceito falho por no levar em conta a velocidade de absoro. Portanto, a no ser que a metabolizao e excreo de determinada droga aumentem na proporo necessria, se essa droga for absorvida rapidamente, ela atingir uma concentrao

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Farmacologia I UNIRIO disponibilidade imediata para absoro. Alm disso, como tornam desnecessria a desintegrao, a etapa limitante em sua velocidade de absoro a dissoluo. Cpsulas. Uma cpsula um invlucro duro de gelatina e, para garantir a estabilidade fsica, usam-se compactantes como a lactose para preencher a cpsula. Usam-se, tambm, desintegrantes como o amido que, aps o incio da dissoluo da cpsula e em contato com o meio aquoso, intumescem e causam a ruptura da cpsula. As cpsulas de invlucro mole podem conter lquidos. Com isso, frmacos de baixa solubilidade podem ser solubilizados, aumentando sua absoro. A absoro igual ou maior do que a obtida pela administrao de uma soluo de frmaco. Comprimidos. o meio mais usado para administrao de frmacos. A compresso do frmaco e excipientes faz dele uma apresentao conveniente e eficaz. A dissoluo e, conseqentemente, a solubilidade poderiam limitar a velocidade do fornecimento de um frmaco para a circulao sistmica. Drgeas. Pode-se, ainda, acrescentar um revestimento adicional para melhorar o gosto, aspecto ou estabilidade fsico-qumica. Contudo, a destruio de tal revestimento pode limitar a velocidade global de absoro. O revestimento entrico projetado para retardar a desintegrao at que a formulao atinja o intestino delgado. Isso pode ser feito seja para proteger o frmaco do meio cido do estmago, seja para proteger o estmago do frmaco. Sublingual Os frmacos que so destrudos pelos lquidos gastrintestinais ou os que ficam sujeitos a uma degradao pr-sistmica importante, podem ser administrados sob a forma de comprimidos a serem colocados na cavidade bucal sob a lngua. Os comprimidos orais so projetados para se dissolver lentamente. Os comprimidos sublinguais so pequenos e se dissolvem rapidamente. Essas formulaes permitem ao frmaco difundir-se para a trama capilar mucosa e, da, para a circulao sistmica. H a vantagem de se evitar o intestino e o fgado. Logo, o frmaco foge a seus metabolismos. A absoro da nitroglicerina (trinitrato de glicerila) eficaz via sublingual porque ela lipossolvel e no-inica. Assim, sua absoro muito rpida. Como a drenagem venosa da boca se faz para a veia cava superior, o frmaco fica protegido do metabolismo heptico, que suficiente para inativ-lo totalmente quando este frmaco dado via oral. Retal Aproximadamente 50% da drenagem da regio retal contorna a circulao porta, minimizando, assim, a biotransformao heptica. A via retal tambm evita que o frmaco seja destrudo por enzimas digestivas ou pelo pH baixo do estmago. Frmacos so administrados via retal para

plasmtica mais elevada e, portanto, causar um efeito maior do que se fosse absorvida lentamente. Por essas razes, quando se quer, por exemplo, licenciar produtos genricos a produtos j comercializados, usa-se a bioequivalncia. Para que produtos sejam bioequivalentes, devem apresentar as seguintes caractersticas: 1. Mesmas reas sob a curva (concentrao x tempo) aps a administrao de formulaes diferentes; 2. Concentrao plasmtica mxima equivalentes; 3. Tempo para atingir essas concentraes plasmticas mximas semelhantes. VIAS DE ADMINISTRAO Oral A absoro de frmacos dados via oral regulada por fatores do paciente como superfcie de absoro e fluxo sangneo no local de absoro e por caractersticas da droga como estado fsico, solubilidade e concentrao no local de absoro. Frmacos que so cidos fracos so mais bem absorvidos a partir do estmago (pH 1-2) que do intestino alto (pH 3-6) e vice-versa para frmacos que so bases fracas. No entanto, independentemente do pKa do frmaco, ele ser sempre melhor absorvido a partir do intestino delgado devido sua grande superfcie de absoro ( 200 m2). Assim, qualquer fator que facilitar o esvaziamento gstrico, aumentar a absoro, e vice-versa. As formas farmacuticas orais encontradas incluem solues, suspenses, cpsulas, comprimidos e drgeas. O fornecimento dos frmacos costuma ser mais rpido no caso de solues e mais lento no caso de drgeas. Solues. As frmulas lquidas, como solues e suspenses, so teis na administrao de frmacos a crianas ou outros pacientes que no queiram ou no possam ingerir drgeas ou cpsulas. a forma mais rpida de fornecimento de frmacos via oral porque as etapas iniciais de liberao do frmaco (desintegrao e dissoluo) so desnecessrias. A absoro de um frmaco mais rpida no intestino proximal, e a etapa que limita a velocidade de absoro global de um frmaco em soluo o esvaziamento gstrico. Nem todos os frmacos so solveis em gua, devendo, pois, ser convertidos em uma forma solvel (como um sal) ou acrescidos de um co-solvente como lcool. Um inconveniente que alguns frmacos possuem sabor desagradvel quando em soluo. Suspenses. So disperses de partculas relativamente grosseiras geralmente em veculo aquoso. Tambm so teis em pacientes incapazes de tolerar apresentaes slidas. Possuem uma vantagem em relao s solues por poderem conter a dose de uma substncia em um volume menor. Os agentes de suspenso evitam a sedimentao seja por aumento na viscosidade do meio, ou por reduo das foras de atrao entre as partculas. As suspenses apresentam uma

Farmacologia I UNIRIO tratamento de afeces locais como hemorridas ou para atingir absoro sistmica. , tambm, til quando se deseja evitar o vmito, sendo usada para antiemticos (gr. emeo, vmito). Os frmacos costumam ser administrados por via retal sob a forma de supositrios com bases que variam de manteiga de cacau a derivados de polietileno. O principal fator determinante da extenso de absoro por esta via o intervalo entre a aplicao e a evacuao. A administrao prvia de um clister (injeo de gua ou lquido medicamentoso no reto) pode melhorar a absoro. Adequa-se a pacientes que no so capazes ou no querem tolerar a medicao oral, tratando-se de uma alternativa administrao parenteral ([gr. para, ao lado + enteron, intestinal], que se efetua por uma via que no a digestiva; tambm chamada injetvel embora muitos considerem apenas as intravenosa e intra-arterial). Intravenosa a via parenteral mais comum, sendo usada para frmacos de difcil absoro por via oral ou que so destrudos pelo trato gastrintestinal (p. ex., insulina). O frmaco no sofre o metabolismo de primeira passagem no fgado, permitindo, portanto, um grau mximo de controle quanto aos nveis circulantes do frmaco. A administrao via intravenosa do frmaco , dessa forma, indicada quando h a necessidade de um controle cuidadoso da concentrao do frmaco no sangue. Uma administrao intravenosa lenta do frmaco evita concentraes transitrias excessivamente elevadas e minimiza uma precipitao sbita de frmacos insolveis, reduzindo a formao de mbolos. til em casos de frmacos com estreito ndice teraputico (ver Quadro 2.2) pois uma infuso venosa lenta e contnua propicia concentraes sangneas controladas e persistentes. especialmente adequada para frmacos de meia-vida curta (ver Cap. 7). Certas solues irritantes s podem ser administradas desta maneira porque as paredes dos vasos so relativamente insensveis. Alm disso, a injeo lenta do frmaco faz com que ele seja bastante difundido pelo sangue. Assim como existem vantagens no uso desta via, h, tambm, inconvenientes. Os frmacos no podem ser removidos por manobras como provocao de vmitos ou ligao a carvo ativado. Tambm pode introduzir bactrias por contaminao ou causar hemlise ou outras reaes devido alta velocidade de chegada do frmaco no plasma e tecidos. Dessa forma, a velocidade de infuso deve ser cuidadosamente controlada. Podem ser atingidas altas concentraes de frmacos nos tecidos, resultando em reaes desfavorveis pois no existe recuperao depois que o frmaco injetado. As injees intravenosas repetidas dependem da capacidade de se manter uma veia prvia. Frmacos presentes em veculo oleoso e aqueles que precipitam os componentes do sangue ou lisam os eritrcitos no devem ser administrados intravenosamente. De maneira geral, a injeo

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intravenosa deve ser feita lentamente e com monitorizao constante das respostas do paciente.

Intra-arterial usada especialmente na administrao de agentes antineoplsicos. O local de injeo costuma ser uma pequena arterola com fluxo sangneo relativamente lento e situada prxima ao tumor. possvel atingir concentraes elevadas do frmaco no rgo alvo, minimizando a exposio corporal total. A injeo intra-arterial requer grande cuidado e deve ser reservada para os especialistas. Intramuscular O msculo estriado dotado de elevada vascularizao, sendo, em contrapartida, no muito inervado por fibras sensitivas. Estas duas caractersticas conferem-lhe facilidade na absoro medicamentosa e, simultaneamente, uma possibilidade de administrao menos dolorosa para frmacos irritantes. Contudo, algumas injees intramusculares so dolorosas, pelo que freqente incluir na sua frmula anestsicos locais que sejam conservantes ao mesmo tempo (p. ex., lcool benzlico). Alm disso, a dor concomitante ou subseqente injeo no depende exclusivamente das caractersticas fsico-qumicas da frmula, mas pode estar ligada ao do prprio frmaco. A penicilina, por exemplo, dolorosa, ao contrrio da estreptomicina, embora o pH e tonicidade da soluo sejam muito prximos dos valores ideais. Pelo fato de possuir uma ao rpida, esta via utilizada em quadros de reao anafiltica, mediante administrao intramuscular de betametazona ou dexametasona, como conduta emergencial. As injees intramusculares so contra-indicadas em pacientes com mecanismo de coagulao prejudicados, doena vascular perifrica oclusiva, edema e choque. Alm de no serem administrado em locais inflamados, edemaciados, irritados ou ainda em locais com manchas de nascena, tecido cicatrizado ou outras leses. As preparaes para administrao intramuscular podem apresentar-se sob a forma de solues aquosas, oleosas ou suspenses. Solues aquosas. So, em geral, isotnicas ao soro sangneo. Contudo, pequenos desvios so permitidos no sentido da hipotonia e, em alguns casos, at aconselhvel uma ligeira hipertonicidade, uma vez que provoca um leve derrame local dos fludos tissulares, o que pode originar uma absoro uniforme. Solues oleosas. Solues cujo veculo no a gua embora no seja necessariamente um leo. Trata-se de compostos que, embora anidros, conseguem se misturar gua. So exemplos, alguns lcoois como os glicis (p. ex.,

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Farmacologia I UNIRIO relativamente pequenas podem ser dados por essa via. Alguns exemplos so: nitroglicerina (para angina), escopolamina (contra o enjo de viagem ver Cap. 12), nicotina (para a cessao do fumo), clonidina (contra a hipertenso) e fentanil (para o alvio da dor). No obstante, poucos frmacos penetram de forma rpida a pele ntegra. A absoro daqueles que o fazem proporcional rea de superfcie aplicada e sua lipossolubilidade, uma vez que a pele comporta-se como uma barreira lipdica. No entanto, a derme livremente permevel a muitos solutos, o que faz com que a absoro sistmica de frmacos seja muito maior quando a pele est escoriada, queimada etc. Alm disso, a inflamao, por aumentar o fluxo sangneo cutneo, tambm potencializa a absoro. Algumas vezes, a absoro de substncias altamente lipossolveis pela pele, como inseticidas dissolvidos em solventes orgnicos, causa efeitos txicos. A absoro pela pele pode ser potencializada suspendendo-se o frmaco em um veculo oleoso e friccionando-se a suspenso na pele. Mucosas. Os frmacos so aplicados nas mucosas da conjuntiva, nasofaringe, orofaringe, vagina, clon, uretra e bexiga para efeitos principalmente locais. Algumas vezes, o objetivo a absoro sistmica, como na aplicao de hormnio antidiurtico na mucosa nasal. A absoro pelas mucosas rpida e, algumas vezes, anestsicos locais causam efeitos sistmicos. Olho. Utilizada quando se quer um efeito local (p. ex., creme ou atropina no globo ocular). A absoro sistmica pelo canal nasolacrimal , geralmente, um efeito indesejado e o frmaco absorvido dessa forma no sofrer o efeito de primeira passagem. Assim, colrios que contm frmacos adrenrgicos podem causar efeitos sistmicos indesejveis (ver Cap. 9). Os efeitos locais, em geral, precisam da absoro pela crnea. Quando esta estiver danificada, a absoro ser maior. A descoberta recente de implantes oculares permitiu a liberao contnua de pequenas quantidades de frmaco com pouca perda pela drenagem nasolacrimal e, conseqentemente, poucos efeitos sistmicos. Intratecal A barreira hematoenceflica formada por uma camada contnua de clulas endoteliais unidas por junes firmes (tight junctions) geralmente impede ou retarda a entrada de frmacos no sistema nervoso central (SNC). Apenas os frmacos com alta lipossolubilidade conseguem transpor essa barreira ntegra (inflamaes, p. ex., podem romp-la). Essa barreira faz com que, algumas vezes, se injetem frmacos diretamente no espao subaracnideo vertebral quando se desejam efeitos locais e rpidos nas meninges ou no eixo cerebromedular, como na raquianestesia ou em infeces agudas do SNC. Intraperitoneal

etileno glicol) que, de um modo geral, apresentam elevada viscosidade (podem ser dolorosos). A absoro do frmaco mais rpida se o solvente escolhido for miscvel com a gua. com base neste princpio que se fundamenta o emprego de formas medicamentosas de ao prolongada destinadas via intramuscular. Com efeito, se um frmaco insolvel em gua se dissolver num veculo hidromiscvel, ele precipitar no seio do msculo ao proceder-se a injeo. Essa precipitao in situ ocorre pois a gua do tecido muscular mistura-se com o solvente injetado, diminuindo o coeficiente de solubilidade do frmaco (visto que este tem baixa ou nula solubilidade em gua). Este tipo de injetveis proporcionar a obteno de um verdadeiro depsito do frmaco no seio da massa muscular, de onde ir ser absorvido muito lentamente. Exemplo caracterstico so os hormnios sexuais; frmacos insolveis na gua, mas miscveis com o trietilenoglicol (hidrossolvel). Suspenses. A absoro do frmaco em suspenso processase lentamente. A penicilina procanica, por exemplo, solvel na proporo de 800 U/ml de gua, enquanto que a penicilina benzatnica dissolve-se no mesmo volume, mas apenas numa quantidade correspondente a 200 U. O coeficiente de solubilidade dos dois antibiticos ocasiona o diferente comportamento dos dois injetveis. Embora aplicando-se ambos em suspenso intramuscular aquosa, a penicilina procanica mensurvel no sangue apenas at cerca de 24 horas aps a injeo, enquanto que a penicilina benzatnica ainda evidencivel mesmo decorridos 10 a 15 dias. V-se, pois, que a velocidade de absoro do frmaco suspenso depende, fundamentalmente, de suas caractersticas de solubilidade na gua. Subcutnea (ou hipodrmica) Depois de injetada por baixo da pele, a droga alcana os pequenos vasos e transportada pela corrente sangnea. uma via mais lenta que a intravenosa e seus riscos so menores. Costuma ser usada para medicamentos proticos que poderiam ser digeridas pelo trato gastrintestinal. Cpsulas slidas de contraceptivos e bombas mecnicas programveis de insulina so exemplos de frmacos utilizados dessa forma. importante lembrar que os locais de injeo devem ser alternados para se evitar reaes. A adrenalina, por seus efeitos vasoconstritores, pode ser administrada pela via subcutnea para limitar a rea de atuao de outro frmaco, como o anestsico local lidocana (ver Cap. 14). Tpica Pele. A medicao administrada por via transdrmica entra no organismo atravs da pele, podendo ser administrada sob a forma de cremes ou pomadas. utilizada quando se quer uma liberao lenta e constante do frmaco pois limitada pela velocidade com que a substncia atravessa a pele,. Apenas medicamentos que devem ser administrados em doses dirias

Farmacologia I UNIRIO A cavidade peritoneal oferece uma grande superfcie de absoro a partir da qual os frmacos entram rapidamente na circulao, em especial, atravs da veia porta. Dessa forma, ocorrem perdas pelo efeito de primeira passagem no fgado. A injeo intraperitoneal um procedimento laboratorial comum, mas raramente empregado na clnica por perigo de infeco. Pulmonar Os frmacos gasosos e volteis podem ser inalados e absorvidos pelo epitlio pulmonar e pelas mucosas do trato respiratrio. O acesso circulao rpido por essa via porque a rea de superfcie muito grande. Alm disso, solues de frmacos podem ser atomizadas e as finas gotculas suspensas no aerossol, inaladas. As vantagens so a absoro quase instantnea do frmaco para o sangue, a eliminao da perda pela primeira passagem heptica e, no caso de enfermidades como a asma, a aplicao do frmaco Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).

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no local desejado. As principais desvantagens so a pequena capacidade de ajustar a dose, mtodos de administrao trabalhosos e a irritao do epitlio pulmonar. REABSORO NTERO-HEPTICA Refere-se reabsoro de um frmaco ou metablito ativo a partir do intestino aps ser excretado pelo fgado. Frmacos podem ser excretados inalterados pelo fgado ou este pode gerar metablitos ativos que so, ento, excretados na bile. Como a bile reabsorvida durante a digesto, o frmaco ou metablito ativo reabsorvido tambm, o que resulta num aumento em sua durao de ao.

Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9 ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

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4 Distribuio

INTRODUO A distribuio o processo pelo qual um frmaco abandona reversivelmente a corrente circulatria, passando para o interstcio e/ou interior das clulas. Depende do fluxo sangneo, da permeabilidade capilar, das caractersticas qumicas (polaridade/hidrofobicidade) do composto e do grau de ligao do frmaco a protenas plasmticas e teciduais. Fluxo sangneo. Varia de rgo para rgo. maior, por exemplo, no crebro, fgado e rins, e menor no tecido adiposo. Permeabilidade capilar. No crebro, a estrutura do capilar contnua, no havendo fendas. Portanto, para ultrapassar a barreira hematoenceflica, os frmacos precisam transpor as clulas endoteliais dos capilares do sistema nervoso central (SNC), ou serem transportados de modo ativo. Por exemplo, um carregador de aminocidos neutros transporta levodopa para o crebro. J frmacos lipossolveis penetram facilmente no SNC, mesmo na ausncia de fendas entre as clulas endoteliais adjacentes. Isso ocorre devido ao carter lipoflico da membrana celular. Ligao de frmacos a protenas. No plasma, em concentraes teraputicas, muitos frmacos encontram-se, principalmente, na forma ligada a protenas. A frao noligada constitui a forma farmacologicamente ativa. A ligao Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).

reversvel a protenas plasmticas seqestra frmacos do plasma. Com isso, so mantidos na forma de compostos no difusveis, retardando sua transferncia para fora do compartimento vascular. A ligao relativamente noseletiva quanto estrutura qumica, ocorrendo em stios da molcula protica aos quais se ligam compostos endgenos, como a bilirrubina. medida que a concentrao do frmaco livre decai por eliminao devida ao metabolismo ou excreo, o frmaco ligado se dissocia da protena. Isso mantm a concentrao do frmaco livre como frao constante do frmaco total do plasma. A maior parte dos frmacos cidos se liga albumina e a maior parte dos frmacos bsicos -1-glicoprotena. Dessa forma, uma albuminemia devido a desnutrio ou doenas hepticas aumentar a concentrao plasmtica de frmacos cidos livres. Por outro lado, cncer, artrite e infarto agudo do miocrdio aumentam a concentrao plasmtica de -1-glicoprotena, resultando em efeito oposto em frmacos bsicos. Muitos frmacos acumulam-se em tecidos em concentraes mais altas que aquelas dos fluidos extracelulares e sangue. Essa acumulao pode ser resultado de transporte ativo ou ligao tecidual a protenas (citoplasmticas ou nucleares) ou fosfolipdeos e, geralmente, reversvel. Uma grande parte do frmaco no corpo pode ser ligada deste modo e este mecanismo cria um reservatrio que prolonga a ao do frmaco, seja no prprio tecido, seja nos demais tecidos que possam ser atingidos pela circulao.

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Biotransformao
INTRODUO Frmacos pequenos ou que apresentam caractersticas polares, so facilmente eliminados pelos rins (ver Cap. 6). Entretanto, os frmacos em sua forma ativa tendem a ser lipoflicos, a permanecerem no ionizados e, com freqncia, ligados a protenas. Substncias com essas caractersticas so dificilmente excretadas na urina. Dessa forma, um processo alternativo que pode levar ao trmino da atividade da droga o metabolismo. Por exemplo, barbitricos lipoflicos, como o tiopental, teriam uma meia-vida muito longa, no fosse sua converso metablica em compostos hidrossolveis. Assim, muitos frmacos, para serem excretados, necessitam sofrer transformaes qumicas. METABOLISMO As biotransformaes dos frmacos constituem processos complexos de interao entre frmaco e organismo que ocorrem em algum ponto entre a absoro e a eliminao renal. Embora todos os tecidos tenham capacidade de metabolizar frmacos, o fgado o principal rgo envolvido no metabolismo. Outros tecidos que apresentam atividade metablica importante incluem o trato gastrintestinal, pele, rins e plasma sangneo. O metabolismo envolve, basicamente, dois tipos de reaes bioqumicas conhecidas como reaes de fase I e fase II. Essas reaes ocorrem principalmente por meio de enzimas localizadas no retculo endoplasmtico (R.E.) agranular heptico. Como os frmacos hidrossolveis demoram a chegar no R.E. a no ser que disponham de sistemas de transporte especficos o metabolismo heptico mais importante para frmacos lipossolveis. At porque, como dito, frmacos hidrossolveis so facilmente excretados pelos rins. As enzimas encerradas nos R.E.s tambm so chamadas enzimas microssmicas. Durante centrifugaes, os R.E.s se rompem e, como suas membranas tendem a se soldar, durante a homogeneizao, formam-se vesculas chamadas microssomos. O grupo de enzimas microssmicas mais importante no metabolismo de frmacos faz parte do sistema citocromo P450. Uma famlia de enzimas que possuem um grupamento heme (como os citocromos da cadeia respiratria) e, por isso, se ligam ao oxignio. So, dessa forma, enzimas envolvidas em reaes de oxidao. O sistema oxidativo microssomal tambm metaboliza cidos graxos exgenos e esterides. Em alguns casos, o frmaco s se torna farmacologicamente ativo aps ter sofrido metabolizao. Por exemplo, o enalapril hidrolisado em sua forma ativa enaprilat. Reaes de fase I. Consistem em oxidao, reduo ou hidrlise, e convertem o frmaco original num metablito mais polar. Os produtos destas reaes so, freqentemente, mais reativos quimicamente. Portanto, algumas vezes, os metablitos da fase I so mais txicos ou carcinognicos que o frmaco original. So reaes, por assim dizer, preparatrias para as snteses de fase II. As reaes de fase I mais freqentes so reaes de oxidao catalisadas pelo sistema citocromo P450 (ver Quadro 5.1). Contudo, nem todas as reaes de oxidao envolvem o sistema citocromo P450. H enzimas nas mitocndrias ou solveis no citosol que so responsveis pela metabolizao de um pequeno nmero de compostos. O etanol, por exemplo, metabolizado por uma enzima citoplasmtica solvel, a lcool desidrogenase. Outras excees so a tirosina hidroxilase que hidroxila a tirosina em DOPA (ver Fig. 9.2) e a monoamina oxidase MAO (ver Cap. 9), importante no metabolismo das aminas simpaticomimticas. As redues de fase I tambm ocorrem tanto no sistema microssomal quanto no microssomal do metabolismo, sendo de ocorrncia menos freqente que as reaes de oxidao. Um frmaco metabolizado por reduo microssomal o cloranfenicol, e por no microssomal, hidrato de cloral. O metabolismo por hidrlise tambm ocorre em ambos os sistemas microssomal e no microssomal. Como exemplo, temos as reaes com esterases inespecficas de frmacos como a acetilcolina (ver Cap. 11). Reaes de fase II. Envolvem a conjugao, resultando, geralmente, em compostos inativos. Com freqncia, as reaes de fase I introduzem um grupo relativamente reativo, como uma hidroxila, na molcula (funcionalizao), que servir como ponto de ataque para o sistema de conjugao fixar um substrato endgeno como, por exemplo, glicurondio. Como outros exemplos de grupos funcionais de substncias

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Farmacologia I UNIRIO enzimas presentes. Isto denominado induo metablica de enzimas e uma droga que apresenta este efeito o etanol. H frmacos, por exemplo, capazes de induzir aumento nos nveis de citocromo P450, o que provoca aumento da velocidade de metabolizao do frmaco indutor, bem como de outros frmacos biotransformados pelo sistema P450. Por outro lado, muitos frmacos podem inibir o sistema P450 e, assim, potencializar as aes de outros frmacos que so metabolizados pelas enzimas do citocromo (p. ex., quinidina). FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO 1. Genticos; 2. Idade (efeitos txicos mais comuns em muito jovens e idosos); 3. Diferenas individuais (h variaes de at 30 vezes no metabolismo de uma droga); 4. Fatores ambientais (p. ex., fumo); 5. Propriedades qumicas dos frmacos; 6. Via de administrao; 7. Dosagem; 8. Sexo; 9. Doena (p. ex., hepatite crnica, cirrose, cncer heptico); 10. Interaes entre frmacos durante o metabolismo (barbitricos podem ocasionar a necessidade de doses maiores de cumarnicos para manter o tempo de protrombina elevado).

endgenas, temos metila, cido actico, cido sulfrico e aminocidos. Em geral, ambas as etapas diminuem a lipossolubilidade, aumentando, assim, a eliminao renal do frmaco que, caso contrrio, poderia ficar indefinidamente no organismo. Se o metablito oriundo da fase I for suficientemente polar, ser eliminado pelos rins. Entretanto, muitos metablitos so lipoflicos demais para ficarem retidos nos tbulos renais. Uma reao de conjugao subseqente com um substrato endgeno resulta no aparecimento de compostos mais polares. Em geral, mais hidrossolveis e terapeuticamente inativos. A glicuronidao a reao mais comum e mais importante de conjugao. Os recm-nascidos so deficientes deste sistema de conjugao, o que os torna particularmente vulnerveis a frmacos como o cloranfenicol. Frmacos que j possuem um grupamento OH, HN ou COOH podem passar diretamente ao metabolismo de fase II. Os conjugados de frmacos, altamente polares, podem, ento, ser eliminados pelos rins. A isoniazida (cido isonicotnico) uma exceo e sofre uma reao de fase II (acetilao) antes de passar por uma reao de fase I, sendo, ento, hidrolizada a cido nicotnico. INTERAO FARMACOLGICA Alguns frmacos agem nas enzimas que os metabolizam, aumentando a atividade ou o nmero de molculas de Quadro 5.1 Apndice

O Ciclo da Monooxigenase P450 A oxidao microssmica de frmacos necessita do citocromo P450, da enzima NADPH-citocromo P450 redutase e do oxignio molecular (O2). O P450, que contm ferro na forma frrica (Fe3+) em seu heme, combina-se com uma molcula da droga (DH). Ento, recebe um eltron da NADPH-P450 redutase, que reduz o ferro a (Fe2+). Depois, combina-se com o oxignio molecular, Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).

um prton e outro eltron da NADPH-P450 redutase para formar um complexo Fe2+OOHDH. Esse complexo combinase com outro prton, produzindo gua e um complexo oxeno frrico (FeO)3+DH. O (FeO)3+ extrai um tomo de hidrognio da DH, com formao de um par de radicais livres de vida curta, liberao da droga oxidada (DOH) do complexo e regenerao da enzima P450.

Junqueira L. C. e Carneiro J.: Biologia Celular e Molecular. 7 ed., Rio de Janeiro, RJ, Guanabara Koogan, 2000.

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6 Excreo

INTRODUO Os frmacos podem ser eliminados inalterados ou, como visto no captulo 5, convertidos em metablitos. Os rgos excretrios (com exceo dos pulmes) eliminam substncias polares com mais facilidade. A via excretria mais importante a renal, por meio da urina. Outras vias excretrias incluem a bile, o intestino, os pulmes, o leite etc. ELIMINAO RENAL DE FRMACOS Filtrao glomerular. Os frmacos penetram nos rins pelas artrias renais, as quais se dividem para formar o plexo capilar glomerular. Os frmacos livres (no ligados a protenas) atravessam a rede capilar para o espao de Bowman como parte do filtrado glomerular. Os capilares glomerulares permitem a difuso de molculas de frmacos com peso molecular inferior a 20.000 (molculas pequenas) no filtrado glomerular. Raros frmacos, como a heparina, so retidos. Como a albumina no atravessa livremente a barreira, quando um frmaco se liga consideravelmente albumina plasmtica, sua concentrao no filtrado menor que a concentrao plasmtica. Um frmaco como a Varfarina liga-se em 98% albumina e s 2% permanecem no filtrado. Portanto, a depurao por filtrao ser muito reduzida. Secreo e reabsoro tubulares. At 20% do fluxo plasmtico renal so filtrados atravs do glomrulo, de modo que, pelo menos 80% do frmaco podem passar para os capilares peritubulares do tbulo proximal. Neste local, os frmacos so transferidos para a luz tubular mediante dois sistemas transportadores independentes e relativamente no Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).

seletivos. Um deles transporta cidos e, o outro, bases orgnicas. Esses sistemas podem reduzir a concentrao plasmtica do frmaco a quase zero, transportando-o contra um gradiente qumico. Como, pelo menos, 80% do frmaco que chega ao rim apresentado ao transportador, a secreo tubular representa o mecanismo mais eficaz para eliminao de frmacos pelos rins. A probenecida compete pelo mesmo sistema de transporte que a penicilina, diminuindo, dessa forma, sua eliminao. Difuso pelo filtrado. medida que o filtrado glomerular atravessa o tbulo, a gua reabsorvida, sendo que o volume que emerge como urina apenas 1% daquele filtrado. Se o tbulo fosse livremente permevel a molculas de frmacos, 99% do frmaco seriam reabsorvidos passivamente. De forma que frmacos com alta lipossolubilidade e, portanto, elevada permeabilidade tubular, so excretados lentamente. Ou seja, frmacos lipossolveis so mais reabsorvidos por atravessarem mais facilmente as membranas das clulas tubulares. Se, por outro lado, o frmaco for polar, o mesmo permanecer no tbulo e sua concentrao aumentar at ficar cerca de 100 vezes mais alta na urina que no plasma (p. ex., digoxina e antibiticos aminoglicosdeos). Muitos frmacos, por serem cidos fracos ou bases fracas, alteram sua ionizao com o pH, o que afeta sua excreo renal. O efeito de aprisionamento de ons, significa que um frmaco bsico mais rapidamente excretado na urina cida, visto que o pH baixo no interior do tbulo favorece sua ionizao e, portanto, inibe sua reabsoro. Por outro lado, os frmacos cidos so mais facilmente excretados se a urina for alcalina. A alcalinizao da urina, por exemplo, usada para acelerar a excreo da aspirina em casos de superdosagem.

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CAPTULO

Farmacocintica Clnica
INTRODUO Uma hiptese fundamental da farmacocintica clnica que existe uma relao entre os efeitos farmacolgicos de um frmaco e a concentrao acessvel desse frmaco (no sangue ou plasma). As diferentes variveis fisiolgicas e fisiopatolgicas que determinam o ajuste de dosagem em pacientes individuais muitas vezes acontecem em funo de parmetros farmacocinticos. Os quatro parmetros farmacocinticos mais importantes so: depurao (uma medida de eficincia do organismo em eliminar um frmaco); volume de distribuio (uma medida do espao aparente para conter o frmaco do corpo); biodisponibilidade (frao do frmaco inalterado a atingir a circulao sistmica. Ver Cap. 3) e meia-vida de eliminao (uma medida da velocidade de remoo do frmaco do organismo). DEPURAO (ou clearance) Assumindo uma biodisponibilidade completa, o estado de equilbrio ser atingido quando a velocidade de eliminao do frmaco igualar sua velocidade de administrao. Assim, se um desejado estado de equilbrio dinmico conhecido, a velocidade de depurao do frmaco pelo paciente determinar a velocidade com que o frmaco deve ser administrado. um conceito muito til porque seu valor para um determinado frmaco usualmente constante nos limites de concentrao utilizados clinicamente. Isto , a eliminao no , normalmente, passvel de saturao e a taxa de eliminao de uma droga diretamente proporcional sua concentrao. Esse tipo de eliminao denominado eliminao de primeira ordem. Isso acontece porque os mecanismos de eliminao do frmaco no esto saturados. Quando os mecanismos de eliminao saturam (p. ex., etanol e aspirina), a cintica torna-se uma cintica de saturao (tambm chamada de ordem zero). Ou seja, a droga removida numa velocidade constante, que independe da concentrao plasmtica. Com isso, se a dose administrada superar a capacidade de eliminao, no ser possvel alcanar um estado de equilbrio dinmico: a concentrao continuar aumentando enquanto continuar a administrao da droga. Clearance (CL) de um frmaco, de modo simples, a velocidade de eliminao por todas as vias, normalizada em relao concentrao do frmaco (C) em algum fluido biolgico. Quadro 7.1 Equao de Depurao
Taxa de Eliminao CL = C

VOLUME DE DISTRIBUIO Volume o outro parmetro fundamental quando se considera processos de distribuio de frmacos. O volume de distribuio (Vd) relaciona a quantidade total de frmaco no corpo (Q) com a concentrao do frmaco (Cp) no plasma (ou no fluido medido). Esse volume no se refere a um volume fisiolgico identificado, mas meramente ao volume de fluido que seria necessrio para armazenar todo o frmaco contido no corpo na mesma concentrao presente no plasma. Quadro 7.2 Equao de Volume de Distribuio Vd
Q

Cp

Nessa equao, estamos considerando o corpo como um compartimento homogneo. Nesse modelo de um s compartimento, todo o frmaco administrado o diretamente no compartimento central e a distribuio do frmaco instantnea pelo volume. A depurao do frmaco desse compartimento ocorre segundo cintica de primeira ordem. Quer dizer, a quantidade de frmaco eliminada por unidade de tempo depende da quantidade (concentrao) de frmaco no compartimento do corpo. O volume de distribuio varia de acordo com sexo, idade, doenas etc. Os benzodiazepnicos como o diazepam, por exemplo, devido sua alta lipossolubilidade, acumulam-se gradualmente na gordura corporal. Com isso, pacientes idosos tendem a acumular drogas lipossolveis em maior quantidade.

Farmacologia I UNIRIO MEIA-VIDA o tempo necessrio para a concentrao de determinado frmaco no corpo ser reduzida pela metade. Meia-vida (t ) um parmetro derivado da depurao e do volume de distribuio e varia em funo deles, como na equao: Quadro 7.3 Equao de Meia-Vida
0,7* x Vd CL

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t =

* A constante 0,7 uma aproximao do logaritmo natural de 2. Como a eliminao de drogas pode ser descrita por um processo exponencial, o tempo necessrio para uma reduo de duas vezes pode ser demonstrado como proporcional a ln (2).

A meia-vida do diazepam, por exemplo, aumenta com a idade no porque a depurao diminui, mas porque o volume de distribuio aumenta. A meia-vida propicia uma boa indicao do tempo requerido para se atingir um estado de equilbrio. Depois que um regime teraputico iniciado ou alterado, so necessrias quatro meias-vidas para atingir aproximadamente 94% de um novo estado de equilbrio (ver Quadro 7.4). Ou seja, aps a primeira meia-vida, a concentrao da primeira dose do frmaco cair para 50%, quando, ento, ministra-se a segunda dose. Passando uma segunda meia-vida, esses 50% cairo para 25%, mas, como foi ministrada uma segunda dose, a concentrao total subir para 75% (25 + 50). Na terceira, atinge-se 87,5% (12,5 + 25 + 50). J na quarta dose, finalmente, 93,75% (6,25 + 12,5 + 25 + 50) da dosagem ministrada, um percentual considervel. Conclumos, ento, que o tempo para um frmaco ser removido do corpo um meio de estimar um intervalo de dosagem apropriado.

Quadro 7.4 Evoluo para um Estado de Equilbrio (baseado em doses de 100 mg)

1 Dose: 100 mg 1 t

2 Dose: 100 mg 2 t

3 Dose: 100 mg 3 t

4 Dose: 100 mg 4 t

0 mg +

50 mg +

75 mg +

87,5 mg +

93,75 mg ...

Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004). Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9 ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

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Farmacologia I UNIRIO

MDULO II
CAPTULO

Sistema Nervoso Autnomo

INTRODUO O sistema nervoso pode ser analisado segundo duas importantes divises: (1) diviso anatmica e (2) diviso funcional. Para o estudo da Farmacologia I, focaremos a diviso funcional. Mais precisamente, o componente eferente do Sistema Nervoso Visceral, tambm chamado Sistema Nervoso Autnomo. Interessa-nos, particularmente, a fisiologia de seus componentes simptico e parassimptico. DIVISES DO SISTEMA NERVOSO Baseada em Critrios Anatmicos. Quanto aos critrios anatmicos, a diviso desses sistemas se baseia na sua localizao em relao ao esqueleto axial (cavidade craniana e canal vertebral). O sistema nervoso central est dentro e o perifrico, fora. Contudo, h excees como gnglios dentro do esqueleto axial. Alm disso, os nervos e suas razes devem, obviamente, penetrar no esqueleto axial para fazer conexo com o sistema nervoso central. Quadro 8.1 Diviso Anatmica

Sistema Nervoso Central

encfalo medula espinhal

nervos Sistema Nervoso Perifrico gnglios terminaes nervosas O sistema nervoso central constitudo por encfalo e medula espinhal (neuro-eixo). O sistema nervoso perifrico constitudo, basicamente, pelos nervos. Estes so cordes de clulas nervosas que unem o sistema nervoso central aos rgos perifricos. So ditos cranianos caso essa unio se d com o encfalo e espinhais caso com a medula. Existem certas dilataes nos nervos constitudas, principalmente, de corpos de neurnios chamadas gnglios. Baseada em Critrios Funcionais. Quanto funcionalidade, o sistema nervoso pode ser dividido em sistema nervoso somtico (da vida de relao) e sistema nervoso visceral (da vida vegetativa). Ambos apresentam componentes aferentes e eferentes. Quadro 8.2 Diviso Funcional*

Farmacologia I UNIRIO Sistema Nervoso Somtico aferente eferente

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Sistema Nervoso Visceral

aferente eferente (ou S.N. simptico parassimptico

As cadeias simpticas so cadeias de gnglios paravertebrais simpticos dispostos dos dois lados da coluna vertebral. Neles, h a sinapse dos neurnios pr-ganglionares com os corpos celulares dos neurnios ps-ganglionares. Uma exceo ocorre nas adrenais (ou supra-renais). Neste caso, as fibras pr-ganglionares passam sem fazer sinapses desde a medula espinhal at atingirem clulas neuronais modificadas nas medulas das adrenais que secretam adrenalina e noradrenalina. Sistema Parassimptico. As fibras parassimpticas (craniossacrais) abandonam o sistema nervoso central pelos nervos cranianos III, VII, IX e X e pela terceira e quarta razes espinhais sacrais. Contudo, cerca de 75% de todas as fibras nervosas parassimpticas esto nos dois nervos vagos que proporcionam uma extensa inervao toracoabdominal Uma diferena quanto s fibras simpticas que as fibras parassimpticas ps-ganglionares, na grande maioria das vezes, encontram-se nas paredes dos rgos. FUNES Sistema Simptico. Apesar de manter funes permanentes como tnus vascular, sua funo principal responder a situaes no-permanentes de estresse como frio, trauma, medo, hipoglicemia, exerccio etc. Aumenta a presso arterial, a freqncia cardaca, mobiliza estoques energticos, causa vasoconstrio perifrica e interna, provoca dilatao de pupilas e bronquolos. As alteraes provocadas pelo organismo durante emergncias so mediadas por ativao direta simptica dos rgos efetuadores e por estmulo da medula adrenal liberando adrenalina e, em pequenas quantidades, noradrenalina. So tambm conhecidas como reaes de luta ou fuga. Sistema Parassimptico. Mantm funes essenciais vida, tais como processos digestivos e eliminao de substncias inaproveitveis. Opera isoladamente em rgos especficos como corao, msculo liso brnquico, ris, glndulas salivares e bexiga. NEUROTRANSMISSORES A neurotransmisso um exemplo de comunicao qumica entre clulas. E no caso do sistema nervoso autnomo (simptico e parassimptico), as fibras nervosas secretam, principalmente, acetilcolina e noradrenalina (termo britnico para norepinefrina). Os neurnios so clulas individualizadas e, tanto a sua comunicao entre si como com outras clulas mediada por neurotransmissores. Esses se difundem atravs da fenda sinptica e agem sobre receptores ps-sinpticos. Podem, tambm, voltar e agir em receptores pr-sinpticos. Os neurotransmissores so muito hidroflicos e seu efeito mediado por receptores especficos na clula alvo.

* Cumpre ressaltar que os termos simptico e parassimptico so anatmicos e no dependem do tipo de transmissor qumico liberado pelas terminaes nervosas nem mesmo do tipo de efeito excitatrio ou inibitrio produzido pela atividade do nervo. Ou seja, resultam de uma subdiviso anatmica dentro da diviso funcional sistema nervoso autnomo.

No sistema somtico, importante na interao com o meio externo, o componente aferente conduz impulsos originados em receptores perifricos aos centros nervosos. O componente eferente leva comandos desses centros nervosos para os msculos estriados esquelticos. Com isso, tm-se movimentos voluntrios. Analogamente, no sistema visceral, importante na interao com o meio interno, o componente aferente conduz os impulsos originados nos receptores das vsceras aos centros nervosos. O componente eferente encaminha os impulsos gerados nos centros nervosos at as vsceras como glndulas, msculos lisos e msculo cardaco. Encaminhamento esse que percorre dois neurnios efetores autnomos: (1) pr-ganglionares e (2) ps-ganglionares. Esse componente eferente do sistema nervoso visceral denominado sistema nervoso autnomo e pode ser subdividido em simptico e parassimptico. OS SISTEMAS SIMPTICO E PARASSIMPTICO ANATOMIA A inervao do sistema autnomo usualmente dupla. Todavia, um sistema costuma predominar. No corao, por exemplo, a freqncia cardaca controlada marcadamente pelo parassimptico. H casos, ainda, em que a inervao de determinados rgos limitada a um dos sistemas. Por exemplo, medula adrenal, rim e aes fisiolgicas como o controle de presso arterial so reas limitadas influncia do sistema simptico. Sistema Simptico. As fibras simpticas pr-ganglionares, cujos corpos celulares esto localizadas dentro do sistema nervoso central, abandonam o mesmo a partir de T1 a L2 (toracolombares). Passam, ento, pela cadeia simptica e seguem para os tecidos e rgos pelos neurnios psganglionares.

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Farmacologia I UNIRIO neurnios ps-ganglionares, sejam eles simpticos ou parassimpticos. Noradrenalina. No caso de o transmissor ser noradrenalina ou adrenalina, a fibra denominada adrenrgica. A noradrenalina medeia a transmisso ps-ganglionar no sistema simptico. Assim, praticamente todas as terminaes nervosas do sistema parassimptico secretam acetilcolina, enquanto que a maioria das terminaes do simptico libera noradrenalina. Por isso, a acetilcolina chamada de transmissor parassimptico e a noradrenalina de transmissor simptico. SEGUNDOS MENSAGEIROS Os neurotransmissores, ao atuar em seus receptores, ativam processos enzimticos resultando em respostas celulares como fosforilao de protenas e ativao de canais inicos. Segundos mensageiros so molculas que propagam a mensagem originada pela unio do transmissor com o receptor. Ou seja, intervm entre a mensagem original e o efeito final sobre a clula. So exemplos a adenilciclase, xido ntrico e fosfatidilinositol. Os receptores ps-sinpticos de neurnios e fibras musculares esto diretamente ligados a canais inicos. Alguns receptores que no esto ligados a canais inicos iniciam uma srie de reaes que culminam em uma resposta celular especfica.

Quadro 8.3 Neurotransmissores Autonmicos Neurotransmissor Acetilcolina rea de Ao Todos os neurnios prganglionares Neurnios parassimpticos ps-ganglionares Medula das adrenais Nervos somticos Neurnios simpticos psganglionares

Noradrenalina*

* As fibras nervosas simpticas ps-ganglionares para as glndulas sudorparas, para os msculos eretores dos plos (piloeretores) e para alguns dos vasos sangneos so colinrgicas.

Acetilcolina. Se a transmisso autonmica mediada por acetilcolina, o neurnio dito colinrgico. E todos os neurnios pr-ganglionares so colinrgicos. Dessa forma, a acetilcolina medeia a transmisso nervosa dos gnglios autonmicos, tanto simpticos como parassimpticos. Alm disso, , tambm, o neurotransmissor na medula adrenal (lembrar que o neurnio simptico pr-ganglionar faz sinapse diretamente nela). O transmissor tambm a acetilcolina no sistema parassimptico ps-ganglionar e nos nervos somticos. Dessa forma, quando aplicadas nos gnglios, a acetilcolina ou substncias semelhantes a ela, estimularo os

Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004). Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9th ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006). Hardman, Joel G. & Limbird, Lee E.: Goodman & Gilmans The Basic Pharmacological Basis Of Therapeutics. 9th ed., The McGraw-Hill Companies, Inc, 1996. Guyton, Arthur C., Hall, John E.: Textbook of Medical Physiology. 10 ed., Philadelphia, PA, W.B. Sauders Company, 2000 (trad. pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2002). Machado, ngelo: Neuroanatomia Funcional. 2 ed., So Paulo Editora Atheneu, 2000.

Farmacologia I UNIRIO

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CAPTULO

Agonistas Adrenrgicos
INTRODUO Neurnios adrenrgicos liberam noradrenalina como neurotransmissor e so encontrados tanto no sistema nervoso central como no sistema perifrico simptico, onde fazem a associao entre gnglios e rgos efetuadores. Os agonistas adrenrgicos atuam em receptores que so estimulados por adrenalina ou noradrenalina. Logo, agonistas adrenrgicos so frmacos que, direta ou indiretamente, estimulam o adrenorreceptor e mimetizam os efeitos simpticos. Alm disso, em resposta a uma variedade de estmulos como estresse, a medula da supra-renal libera adrenalina, que transportada pelo sangue at os tecidos-alvo em outras palavras, a adrenalina tambm atua como hormnio. Assim, de se esperar que drogas que imitam as aes da adrenalina ou noradrenalina drogas simpaticomimticas apresentem ampla gama de efeitos. O sistema simptico, freqentemente, tem seus constituintes ativados ao mesmo tempo como uma unidade completa. Esse fenmeno recebe o nome de descarga em massa. Isso ocorre quando o hipotlamo ativado por susto, medo ou dor severa. O resultado uma ampla reao em todo o corpo chamada de resposta de alarme. So caractersticas da descarga em massa: 1. Aumento da presso arterial; 2. Aumento do fluxo sangneo para os msculos ativos concomitante com a diminuio do fluxo para rgos tais como trato gastrintestinal e rins; 3. Aumento do metabolismo celular corporal; 4. Aumento da concentrao de glicose no sangue; 5. Aumento da gliclise no fgado e nos msculos; 6. Aumento da fora muscular; 7. Aumento da atividade mental; 8. Aumento da velocidade de coagulao do sangue. NEUROTRANSMISSO NOS NEURNIOS ADRENRGICOS Ocorre usando estruturas intracitoplasmticas em vesculas que terminam por associar-se membrana plasmtica neuronal. A noradrenalina sintetizada nestas vesculas, armazenada e liberada no espao sinptico, onde liga-se ao receptor e, finalmente, removida da fenda sinptica. O processo de sntese da noradrenalina tem incio no citoplasma axonal, na extremidade da terminao nervosa das fibras adrenrgicas, sendo complementada pelas vesculas secretoras. As etapas bsicas (ver Fig. 9.2) so as seguintes: 1. 2. 3. 4.
hidroxilao Tirosina DOPA descarboxilao DOPA Dopamina Transporte da dopamina para as vesculas hidroxilao Dopamina Noradrenalina

Na medula adrenal, essa reao passa por uma etapa adicional, transformando cerca de 80% da noradrenalina em adrenalina, de acordo com o seguinte: 5. Noradrenalina
metilao

Adrenalina

Tudo comea com o transporte de tirosina e Na+ extracelulares para o citoplasma neuronal (transportador sdio-dependente da tirosina). L, a tirosina hidroxilada a diidroxifenilalanina (DOPA) pela tirosina-hidroxilase (etapa limitante da velocidade na sntese de noradrenalina). A dopa , ento, descarboxilada pela dopa descarboxilase, formando dopamina que transportada para as vesculas por um sistema de transporte de aminas (como noradrenalina, dopamina e serotonina). O mesmo transporte, na fenda sinptica, ir transportar a noradrenalina de volta ao neurnio pr-sinptico. Dentro das vesculas, a dopamina hidroxilada pela dopamina -hidroxilase, transformando-se em noradrenalina. Parte da noradrenalina, contudo, no se encontra nas vesculas, mas livre no citoplasma. Um potencial de ao (criado por uma corrente intracelular de ons sdio) faz com que ons clcio entrem no neurnio levando as vesculas a se fundirem membrana, liberando noradrenalina na fenda sinptica.

Figura 9.1 Frmula Estrutural do Catecol

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Farmacologia I UNIRIO Glicogenlise (2) Liplise (3)

As catecolaminas esto sujeitas inativao pela catecol-orto-metiltransferase (COMT), uma enzima encontrada no trato digestivo e no fgado e que diminui sua biodisponibilidade aps administrao oral.

A Importncia das Medulas Adrenais na Funo do Sistema Nervoso Simptico. Adrenalina e noradrenalina, quase sempre, so liberadas pelas medulas das adrenais ao mesmo tempo que os diferentes rgos so estimulados diretamente pela ativao simptica generalizada. Portanto, os rgos so, na verdade, estimulados pelos dois modos simultaneamente. Esses dois modos de estimulao adrenrgica apiam-se mutuamente e, na maioria dos casos, podem substituir um ao outro (por ex., na destruio das vias simpticas ou perda das medulas adrenais). Outra importncia das medulas adrenais a capacidade da adrenalina e noradrenalina estimularem estruturas do corpo que no so inervadas diretamente por fibras simpticas. Figura 9.2 Biossntese das Catecolaminas A noradrenalina liberada liga-se a receptores pssinpticos do rgo efetor, mas tambm a receptores prsinpticos no prprio neurnio (2). A ligao com os receptores leva ativao de segundos mensageiros como o AMPc, ou o ciclo dos fosfoinositdeos, que iro transformar o sinal em efeito. A noradrenalina pode passar para a circulao geral, pode ser metabolizada pela enzima catecolO-metiltransferase (COMT) ou ser transportada de volta ao neurnio de forma ativa. Transporte este que inibido por imipramina e cocana, que, ao aumentarem a concentrao de noradrenalina no espao sinptico, potencializam a ao adrenrgica. Aps reentrar no citoplasma, a noradrenalina pode ser transportada para as vesculas, ficar no pool citoplasmtico ou ser oxidada pela monoamina oxidase (MAO) na mitocndria. So metablitos da noradrenalina eliminados na urina: cido vanilmandlico, metanefrina e normetanefrina. Quadro 9.1 Receptores Adrenrgicos / Efeitos Receptor alfa Vasoconstrio Dilatao da ris Relaxamento intestinal Contrao dos esfncteres intestinais Contrao pilomotora Contrao do esfncter da bexiga Receptor beta Taquicardia (1) Aumento da fora do miocrdio (1) Vasodilatao (2) Broncodilatao (2) Relaxamento intestinal (2) Relaxamento do tero (2) Relaxamento da parede da bexiga (2) Termognese (2) MECANISMO DE AO DOS AGONISTAS ADRENRGICOS Ao Direta. Adrenalina, noradrenalina, isoproterenol e fenilefrina agem diretamente em receptores e/ou , mimetizando a ao do sistema simptico. Ao Indireta. Anfetamina e tiramina agem liberando noradrenalina do citosol ou vesculas. Esta noradrenalina comporta-se como na ativao neuronal. Ao Mista. Efedrina e metaraminol combinam os dois mecanismos.

I. CATECOLAMINAS
ADRENALINA Natureza. Catecolamina de ao direta. Fisiologia. sintetizada na medula adrenal pela metilao da noradrenalina. Age tanto em receptores quanto . No sistema vascular, os efeitos (vasoconstrio) predominam com doses altas. Contrai as arterolas da pele e vsceras (efeito 1), e o resultado um aumento de presso mais sistlico do que diastlico. Com doses baixas, todavia, os efeitos predominam na vasculatura (vasodilatao). Nas vias areas, a adrenalina causa potente broncodilatao (2). No corao, devido a suas aes nos receptores 1, a adrenalina tem efeitos inotrpico e cronotrpico positivos (aumento da fora e da velocidade de contrao, respectivamente). Dilata os vasos do fgado e musculatura esqueltica (2). Apresenta efeito

Farmacologia I UNIRIO hiperglicemiante em razo de estimular a glicogenlise heptica e muscular (2). Causa um aumento na liberao de glucagon (2) e diminuio na liberao de insulina (2). No tecido adiposo, a adrenalina estimula a liplise (3). metabolizada pela COMT e MAO. Usos teraputicos. usada em broncoespasmos, glaucoma, choque anafiltico e parada cardaca. No choque anafiltico, a adrenalina constitui o agente de escolha devido vasta prtica experimental e clnica com a droga na anafilaxia, e por sua propriedade de ativar os receptores , 1 e 2, que podem ser todos importantes para reverter o processo fisiopatolgico subjacente anafilaxia. Alm disso, como veremos no captulo 14 Anestsicos Locais, devido a seu efeito vasoconstritor, usada em soluo com anestsicos locais por diminuir o risco de efeitos sistmicos, bem como a dosagem de anestsico necessria. Efeitos adversos. Alteraes psquicas, hemorragia cerebral por seus efeitos pressores, arritmias principalmente na presena de digitlicos (ver Quadro 9.3) e edema pulmonar devido hipertenso pulmonar. Interaes. Efeitos aditivos em hipertireoidismo e uso de cocana. NORADRENALINA Natureza. Catecolamina de ao direta. Fisiologia. o neurotransmissor adrenrgico fisiolgico, mas, na prtica, quando administrado em humanos, apresenta ao -adrenrgica. Causa vasoconstrio generalizada e, conseqentemente, aumento da presso sistlica e diastlica. Devido ao reflexo barorreceptor, a presso cardaca aumentada leva estimulao vagal reflexa e, com isso, desenvolve-se bradicardia. O resultado final que a noradrenalina, in vivo, mesmo possuindo ao inotrpica positiva, no causa estimulao cardaca. Usos teraputicos. Choque (complexa sndrome cardiovascular aguda), hipotenso durante cirurgia. Efeitos adversos. Semelhantes aos da adrenalina. ISOPROTERENOL Natureza. Catecolamina sinttica de ao direta. Fisiologia. um agonista muito potente dos receptores (tanto 1 quanto 2), mas exerce pouco efeito sobre os receptores . Dessa forma, trata-se de um potente vasodilatador. Atua em receptores 2 na musculatura esqueltica, provocando vasodilatao perifrica. Alm disso, apresenta aes cronotrpica e inotrpica positivas (1). Produz rpida e intensa broncodilatao. Causa liplise, com liberao de cidos graxos livres (AGLs) (3). H, tambm, um aumento na secreo de insulina (2). Sua absoro oral no confivel. Usos teraputicos. Usado em emergncias cardacas e como broncodilatador. Efeitos adversos. Semelhante aos da adrenalina.

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DOPAMINA Natureza. Catecolamina de ao direta (precursor metablico imediato da noradrenalina). Fisiologia. um neurotransmissor no SNC e medula adrenal. Em doses mais altas, causa estimulao 1 e, em doses baixas, estimula receptores cardacos 1. Causa aumento da presso sistlica. Liga-se, tambm, a receptores D1 e D2 existentes em leitos mesentricos e renais, causando vasodilatao em doses baixas e moderadas. Em doses altas, provoca vasoconstrio (1) com perda da funo renal. Usos teraputicos. o frmaco de escolha em tratamento de choque. Efeitos adversos. Doses altas reproduzem uma ao semelhante hiperativao simptica. DOBUTAMINA Natureza. Catecolamina sinttica de ao direta. Fisiologia. uma agonista direta de receptores 1 (agonista 1 seletivo). No absorvida via oral e apresenta meia-vida de 2 minutos quando administrada via intravenosa. Usos teraputicos. Usada em insuficincia cardaca por aumentar o dbito cardaco sem afetar a freqncia. Efeitos adversos. Deve ser usada com cautela em fibrilao atrial. Possui outros efeitos adversos semelhantes aos da adrenalina. Alm disso, pode gerar tolerncia.

II. OUTROS SIMPATICOMIMTICOS

FENILEFRINA Natureza. Frmaco no-catecolamnico de ao direta. Fisiologia. um adrenrgico sinttico que se liga a receptores , principalmente 1. Como no se trata de um derivado cateclico, no metabolizada pela COMT e, por isso, possui uma durao de ao maior que a adrenalina, com efeitos semelhantes, mas mais fracos. um vasoconstritor que aumenta tanto a presso sistlica quanto diastlica, causando bradicardia reflexa. Usos teraputicos. usada topicamente em mucosas nasais e em solues oftlmicas para provocar midrase. Efeitos adversos. Altas doses provocam hipertenso e arritmias. METOXAMINA Natureza. Frmaco no-catecolamnico de ao direta. Fisiologia. Adrenrgico que, de forma semelhante fenilefrina, se liga a receptores , principalmente 1. usada para interromper episdios de taquicardia supraventricular paroxstica e crises de hipotenso provocadas por halotano. Efeitos adversos. Causa vmitos e crise hipertensiva.

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Farmacologia I UNIRIO Natureza. Frmaco no-catecolamnico de ao indireta. Fisiologia. um subproduto normal do metabolismo da tirosina no organismo. altamente encontrada em alimentos fermentados como queijos e vinhos. A tiramina rapidamente metabolizada pela MAO no fgado. Se a pessoa estiver tomando inibidores de MAO, a tiramina no ser metabolizada, o que pode levar a crises hipertensivas graves. EFEDRINA Natureza. Frmaco no-catecolamnico de ao mista. Fisiologia. Produz aes semelhantes adrenalina, mas menos intensas. Como todos os nocatecolamnicos, no metabolizada pela COMT, tendo ao mais duradoura. Usos teraputicos. Seu uso clnico (asma, miastenia gravis (ver Quadro 11.1), hipotenso, descongestionante nasal) est em declnio.

ANFETAMINA Natureza. Frmaco no-catecolamnico de ao indireta. Fisiologia. Penetra com muita facilidade no sistema nervoso central, onde exerce efeitos estimulantes acentuados sobre o humor e o estado de alerta, com efeito depressor sobre o apetite. Suas aes perifricas so mediadas, primariamente, pela liberao de catecolaminas. Atua, tambm, como estimulante de receptores 1 no corao. Usos teraputicos. usada em depresso, distrbio de hiperatividade com dficit de ateno (DHDA) em crianas, narcolepsia e controle do apetite. Efeitos adversos. Seu uso crnico leva a um estado de esquizofrenia paranide. No deve ser usada em gravidez. TIRAMINA

Quadro 9.2 Resumo dos Agonistas Adrenrgicos mais Importantes Frmaco Adrenalina Usos Teraputicos broncoespasmo ( broncodilatadora) parada cardaca choque anafiltico em soluo com anestsicos (causa vasoconstrio) glaucoma choque hipotenso durante cirurgias emergncia cardaca broncoespasmo frmaco de escolha no tratamento de choque Insuficincia cardaca (aumenta o dbito sem alterar a freqncia) usado topicamente para provocar midrase Efeitos Adversos* hemorragia cerebral (devido a seus efeitos pressores) arritmias edema pulmonar (causa hipertenso pulmonar)

Noradrenalina Isoproterenol Dopamina Dobutamina Fenilefrina

semelhantes aos da adrenalina semelhantes aos da adrenalina

Altas doses geram efeitos de superestimulao simptica semelhantes aos da adrenalina altas doses levam a hipertenso e arritmias

* Os efeitos adversos dos agonistas adrenrgicos constituem, basicamente, extenses de seus efeitos farmacolgicos no sistema cardiovascular e no sistema nervoso central. Contudo, catecolaminas ou drogas como a fenilefrina raramente provocam toxicidade no SNC (ao contrrio de anfetaminas e cocana).

Quadro 9.3 Apndice Clnica: Digitlicos Digitalis o nome do gnero da famlia de plantas (p. ex., Digitalis purpurea) que fornecem a maioria dos glicosdios cardacos (ou cardenoldios) de utilidade clnica, como a digoxina. Alis, esta o prottipo dos cardenoldios. Fato curioso, que alguns sapos apresentam glndulas cutneas capazes de elaborar compostos semelhantes aos cardenoldios Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004). Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9th ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

Os digitlicos aumentam a contratilidade cardaca e encurtam a durao do potencial de ao. O aumento da intensidade da interao dos filamentos de actina e miosina do sarcmero cardaco ocorre aps aumento da concentrao de clcio livre nas proximidades das protenas contrteis durante a sstole.

Farmacologia I UNIRIO
Guyton, Arthur C., Hall, John E.: Textbook of Medical Physiology. 10 ed., Philadelphia, PA, W.B. Sauders Company, 2000 (trad. pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2002).

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Farmacologia I UNIRIO

CAPTULO

10 Bloqueadores Adrenrgicos

INTRODUO Este captulo trata das drogas que antagonizam os agonistas adrenrgicos e cujo principal efeito consiste em ocupar os receptores ou fora do sistema nervoso central. So, por isso, chamadas antagonistas ou bloqueadores de receptores ou . A atividade adrenrgica pode ser bloqueada em vrios pontos do processo estimulante simptico. Entre eles, temos: 1. Inibio da sntese e/ou do armazenamento da noradrenalina nas terminaes nervosas. Um frmaco conhecido por esse efeito a reserpina. Ela bloqueia a capacidade de captao e armazenamento da dopamina (precursor da noradrenalina) pelas vesculas transmissoras aminrgicas do axoplasma pr-sinptico. Com isso, a MAO pode metabolizar a prpria dopamina, bem como a noradrenalina citoplasmtica. Dessa forma, ela diminui o estoque de catecolaminas no neurnio pr-sinptico; 2. A liberao de noradrenalina pelas terminaes nervosas simpticas pode ser bloqueada. Efeito que pode ser causado pela guanetidina; 3. Os receptores simpticos podem ser bloqueados especificamente. Dois frmacos que causam esse efeito so a fenoxibenzamina e a fentolamina; 4. Os receptores tambm podem ser bloqueados especificamente. O frmaco que bloqueia todos os receptores o propranolol. Um que bloqueia somente os receptores 1, por exemplo, o metoprolol; 5. H frmacos que bloqueiam a transmisso dos impulsos nervosos atravs dos gnglios autonmicos. Um exemplo importante no bloqueio das transmisses tanto simpticas quanto parassimpticas o hexametnio.

Na teraputica clnica, os antagonistas no-seletivos tm sido utilizados no tratamento do feocromocitoma (tumores que secretam catecolaminas), enquanto os antagonistas 1seletivos so utilizados em hipertenso e, recentemente, se estabeleceu seu uso na hiperplasia prosttica. Por outro lado, antagonistas de receptores mostram-se teis numa variedade ampla de situaes clnicas, e seu uso est bem estabelecido.

I. BLOQUEADORES ALFA
Apresentam vigoroso efeito sobre a presso arterial. O sistema simptico, normalmente, controla a presso arterial com aes agonsticas sobre receptores e seu bloqueio causa vasodilatao. Como conseqncia, temos taquicardia barorreflexa em resposta queda de presso arterial secundria vasodilatao. Os antagonistas podem ser reversveis ou irreversveis. Reversveis: fentolamina, tolazonine, labetalol e prazosin. Irreversvel: fenoxibenzamina. A durao de efeito de um antagonista reversvel est associada meia-vida do frmaco e constante de dissociao frmaco-receptor, enquanto que no caso de antagonismo irreversvel, ele se manifesta por muito tempo aps o frmaco ter desaparecido do plasma. No caso da fenoxibenzamina, necessria a sntese de novos receptores, o que pode levar dias.

Quadro 10.1 Localizaes dos Receptores Autonmicos Receptor Adrenrgico Alfa 1 Alfa 2 Beta 1 Beta 2 Localizaes Tpicas Clulas efetoras ps-sinpticas, particularmente do msculo liso Terminaes nervosas adrenrgicas pr-sinpticas, plaquetas, lipcitos, msculo liso Clulas efetoras ps-sinpticas, particularmente no corao, lipcitos, crebro; terminaes nervosas pr-sinpticas adrenrgicas e colinrgicas Clulas efetoras ps-sinpticas, particularmente no msculo liso e msculo cardaco

Farmacologia I UNIRIO Beta 3 Clulas efetoras ps-sinpticas, particularmente lipcitos

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Efeitos cardiovasculares. O tnus arterial e venoso depende da ativao de receptores no msculo liso vascular. Portanto, antagonismo de -receptores causa uma diminuio na resistncia vascular perifrica e presso arterial. No caso de se usar concomitantemente um agonista com efeito tanto quanto (adrenalina, por exemplo), os antagonistas , ao bloquearem apenas os efeitos , convertem a resposta da adrenalina de hipertensora para hipotensora, o que chamado de reverso vasomotora da adrenalina. Ou seja, o antagonista -seletivo bloquear a ao , mas os efeitos vasodilatadores do agonista permanecem ativos. Como os antagonistas de receptores relaxam as fibras dos msculos lisos vasculares, eles podem causar hipotenso postural e taquicardia reflexa. A contrao de veias (mediada por estimulao simptica 1) muito importante para a capacidade de levantar-se. A taquicardia reflexa ainda mais acentuada com antagonistas que bloqueiam tambm os receptores 2 pr-sinpticos no corao como fentolamina , porque a liberao aumentada de noradrenalina estimular ainda mais os receptores 1 cardacos. O uso crnico de antagonistas resulta em um aumento compensatrio de volume sangneo. Outros efeitos. Os efeitos de menor importncia que indicam bloqueio dos receptores em outros tecidos incluem miose e congesto nasal. O bloqueio dos receptores 1 da base da bexiga e da prstata est associado a uma reduo da resistncia ao fluxo de urina. FARMACOLOGIA CLNICA DOS ALFABLOQUEADORES Disfuno sexual masculina. Fentolamina, junto com o vasodilatador inespecfico papaverina, quando administrados conjuntamente, causam ereo masculina. Fentolamina tem sido sugerida como frmaco a ser usado em disfuno ertil masculina. Excesso de vasoconstritores locais. Fentolamina usada em casos de intensa vasoconstrio local provocada por acidentes com aplicaes locais de norepinefrina durante cirurgias. Feocromocitoma. Maior uso da fenoxibenzamina (irreversvel) e fentolamina (reversvel). Feocromocitoma um tumor da medula adrenal que libera, anormalmente, noradrenalina e adrenalina. Os pacientes apresentam sinais de excesso de catecolaminas como hipertenso, taquicardia e arritmias. Infuses de fentolamina eram recomendadas no passado como mecanismo de diagnstico de feocromocitoma porque, nestes pacientes, ela causa uma diminuio mais acentuada de presso do que em pessoas normais. Hoje em dia, usa-se a anlise de catecolaminas e metablitos de catecolaminas como mtodo diagnstico de feocromocitoma. O manejo cirrgico de feocromocitoma pode levar a uma elevao abrupta de presso, que deve ser controlada com

nitroprussiato de sdio ou fentolamina. Fenoxibenzamina tambm usada na pr-cirurgia de feocromocitoma. Beta-bloqueadores podem ser usados, aps o bloqueio , para minimizar os efeitos simpticos no corao. Mas nunca antes, porque poderiam levar a um aumento na presso arterial por deixar a estimulao vasoconstritora 1 perifrica sem nenhuma estimulao compensatria vasodilatadora 2. Hiperplasia prosttica benigna. Fenoxibenzamina reverte a contrao muscular da prstata aumentada e do colo da bexiga. Tamsulosina um antagonista de receptores 1 que quase no possui efeito colateral na presso arterial. Prazosin, por outro lado, pode ser indicado em pacientes hipertensos com hipertrofia prosttica. Hipertenso crnica. Frmacos da famlia do prazosin (prazosin, terazosin, doxazosin) so usados no tratamento de hipertenso leve a moderada. A hipotenso postural o maior efeito colateral destes frmacos. Diferentemente da fenoxibenzamina e fentolamina, exercem pouco efeito na funo renal, dbito cardaco e fluxo sangneo renal. FRMACOS ESPECFICOS Fentolamina. A diminuio na resistncia perifrica que ela causa est associada ao antagonismo 1 e 2 no msculo liso vascular. Causa uma estimulao simptica cardaca em resposta a mecanismos barorreflexos compensatrios induzidos pela queda de presso arterial. O antagonismo de receptores pr-sinpticos 2 leva a um aumento na liberao de norepinefrina, o que estimula os receptores cardacos 1. Fentolamina tambm antagonista a receptores de serotonina e um agonista dos receptores histamnicos H1 e H2. Tem sido usada em feocromocitoma e disfuno ertil masculina. Fenoxibenzamina. Liga-se de forma covalente e irreversvel a receptores 2 pr-sinpticos e 1 ps-sinpticos. um bloqueio irreversvel e suas aes prolongam-se por 24 horas. Por antagonizar os receptores 1 causa vasodilatao, mas sua ao nos receptores 2 cardacos, aumenta o dbito cardaco, tornando seu uso em hipertenso ineficaz. O uso de fenoxibenzamina faz com que a resposta hipertensora adrenalina transforme-se em hipotensora (ao vasoconstritora 1 da adrenalina bloqueada, mas no a 2 vasodilatadora, ocasionando a reverso vasomotora da adrenalina). Prazosin. altamente seletivo para receptores 1 e, por isso, usado no tratamento da hipertenso. Por no se ligar muito a receptores 2 pr-sinpticos, causa pouca taquicardia. A sua meia-vida de 3 horas e muito metabolizado no fgado humano. Aproximadamente, apenas 50% fica disponvel aps administrao oral devido ao efeito de primeira passagem que reduz sua biodisponibilidade. Um de seus efeitos colaterais

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Farmacologia I UNIRIO do frmaco. Podem, tambm, mascarar os sinais de hipertireoidismo e devem ser usados com cautela em pacientes diabticos, especialmente os que apresentam episdios hipoglicmicos. EFEITOS SOBRE SISTEMAS E RGOS Sistema cardiovascular. Possuem efeitos cronotrpicos e inotrpicos negativos e diminuem a velocidade de conduo no nodo atrioventricular (A.V.) (aumentam o intervalo PR no eletrocardiograma). A bradicardia resultante limita o uso de bloqueadores. Dbito, trabalho e consumo de oxignio cardacos so reduzidos pelo bloqueio dos receptores 1, efeitos muito teis no tratamento das arritmias supraventriculares, e nas ventriculares secundrias a exerccio e emoes (situaes em que h um excesso de catecolaminas circulantes). So usados, tambm, em pacientes aps infarto do miocrdio, porque vrios (propranolol, metoprolol, timolol) mostraram, em grandes estudos, que prolongam a vida destes pacientes. Dados cronicamente, os -bloqueadores diminuem a presso arterial em pacientes com hipertenso. O propranolol, por exemplo, diminui a presso arterial, principalmente em decorrncia de uma reduo do dbito cardaco. Alm disso, inibe a estimulao da produo de renina pelas catecolaminas (mediada pelos receptores 1). Ou seja, o beta-bloqueio antagoniza a liberao simptica de renina. Contudo, doses convencionais destes frmacos no causam hipotenso em indivduos normais. Estes efeitos podem ser desejveis em alguns pacientes e indesejveis em outros. Embora doses pequenas de bloqueadores sejam muito teis em alguns pacientes, devido ao aumento na estimulao simptica, seu uso pode ser trgico em grande parte dos indivduos com insuficincia cardaca Trato respiratrio. O bloqueio dos receptores 2 no msculo liso brnquico leva a um aumento na resistncia das vias areas, especialmente em pacientes com doenas nas vias respiratrias. Embora haja alguma vantagem em se usar bloqueadores 1 seletivos como atenolol, a seletividade longe de ser perfeita e eles devem ser evitados em pacientes com, por exemplo, asma. Globo ocular. Reduzem a produo de humor aquoso e so usados em glaucoma (timolol). Efeitos endcrinos e metablicos. Inibem a estimulao simptica da liplise. J os efeitos no metabolismo de carboidratos no so to claros. Inibem a glicogenlise heptica e reduzem a secreo de glucagon (principal hormnio de reao hipoglicemia) e devem ser usados com grande cautela em pacientes diabticos pois estes podem apresentar profunda hipoglicemia, aps injeo de insulina, se estiverem usando -bloqueadores. Isso bastante verdadeiro em pacientes que apresentam episdios de hipoglicemia, visto que catecolaminas parecem ser o mais importante mecanismo no estmulo liberao de glicose no fgado em resposta hipoglicemia. -bloqueadores 1 especficos parecem inibir

importantes a hipotenso postural significativa que aparece em suas primeiras doses. Alcalides do esporo de centeio (ergotamina, metilsergida). Atuam como bloqueadores fracos, tendo alguma ao agonista em receptores e so, tambm, antagonistas de serotonina. So vasoconstritores usados em enxaqueca. Iombina um alcalide bloqueador seletivo de receptores 2 com uso clnico restrito e que bloqueia abruptamente as aes anti-hipertensivas da clonidina.

II. BLOQUEADORES BETA

Em termos operacionais, os receptores 1 e 2 so definidos por suas afinidades pela adrenalina e noradrenalina. Os receptores 1 apresentam afinidade aproximadamente igual por adrenalina e noradrenalina, enquanto os receptores 2 possuem maior afinidade pela adrenalina do que pela noradrenalina. Os bloqueadores constituem-se, na sua grande maioria, de antagonistas competitivos, sem ao estimuladora prpria. No obstante, alguns poucos (p. ex., pindolol) so agonistas fracos, desempenhando pequena ao simpaticomimtica. Diferem, entre si, quanto sua especificidade por receptores 1 e 2. Quimicamente, se parecem com isoproterenol, um agonista potente. Os ditos -bloqueadores seletivos bloqueiam primariamente receptores 1. FARMACOCINTICA DOS BETA-BLOQUEADORES So bem absorvidos e seu pico de ao ocorre em 2-3 horas. A biodisponibilidade do propranolol, por exemplo, baixa pois ele sofre extensa metabolizao heptica. De modo geral, a biodisponibilidade uma limitao na ao de grande parte dos -bloqueadores. So excees o pindolol, sotalol, betaxolol e penbutolol. A proporo de propranolol que atinge a circulao aumenta medida que aumenta a concentrao do frmaco, sugerindo que os mecanismos responsveis por seu metabolismo so saturveis. A maior parte dos -bloqueadores tem meia-vida de 3-10 horas. So rapidamente distribudos e possuem grande volume de distribuio. O propranolol atravessa a barreira hematoenceflica. EFEITOS ADVERSOS Sedao, distrbio do sono e depresso podem ocorrer em pacientes usando -bloqueadores. Devem ser usados com cautela em pacientes com doena vascular perifrica, asma, doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC) e insuficincia cardaca. -bloqueadores podem interagir com verapamil e causar distrbios de conduo severos no corao. A retirada de -bloqueadores deve ser lenta, porque h relato de piora em pacientes com cardiopatia isqumica aps retirada abrupta

Farmacologia I UNIRIO menos a recuperao de episdios hipoglicmicos. Alm disso, mascaram os sintomas simpticos da hipoglicemia como taquicardia, tremores, sudorese. O uso crnico de bloqueadores acarreta uma diminuio nas concentraes plasmticas de HDL, e a um aumento nas de VLDL, enquanto as concentraes de LDL no so afetadas. Portanto, possuem um efeito potencialmente aterosclertico. Isso no to verdadeiro para -bloqueadores com atividade simptica intrnseca. Interessantemente, antagonistas de receptores , como prazosin, tm sido associados a aumento na concentrao plasmtica de HDL. Contudo, os mecanismos que participam na modulao plasmtica de lipdios por frmacos adrenrgicos no so conhecidos. Efeitos no relacionados ao -bloqueio. No se sabe at que ponto o efeito simptico intrnseco (-bloqueadores com agonismo parcial) realmente benfico. H sugestes de que a atividade simptica intrnseca beneficiaria os pacientes com doenas nas vias respiratrias. Eles parecem ser teis em pacientes que desenvolvem broncoespasmos ou bradicardia com -bloqueadores puros. A ao anestsica local, tambm conhecida como ao estabilizadora de membrana, uma ao tpica de muitos bloqueadores e uma ao tpica de bloqueio dos canais de Na+, que no parece ser muito importante na prtica pois as concentraes necessrias para atingir este efeito no so alcanadas farmacologicamente. FARMACOLOGIA CLNICA DOS BETABLOQUEADORES Hipertenso. Apresentam meia-vida curta e podem ser usados 2-3 vezes por dia. H a idia de que seriam menos eficazes em negros e idosos, mas as diferenas so pequenas e no se aplicam a pacientes individualmente. No ocorre hipotenso postural porque os receptores 1 no so afetados. Em alguns pacientes, podem levar reteno de Na+ por diminuio da perfuso renal. Isto ocasiona um aumento no volume do plasma que pode elevar a presso sangnea. Nestes casos, adiciona-se um diurtico ao -bloqueador. As vantagens da seletividade e da atividade simptica intrnseca, que uma ao 2, so, teoricamente, interessantes, mas no totalmente comprovadas na prtica. Cardiopatia isqumica. Diminuem os episdios anginosos ao diminuir o trabalho cardaco e o consumo de oxignio. Estudos mostraram que o uso de timolol, metoprolol e propranolol em pacientes infartados aumentam a sobrevida. Em animais, o uso de -bloqueadores, durante a fase aguda do infarto, limita sua rea, mas esta possvel diminuio da rea de infarto , ainda, um assunto controverso. Arritmias cardacas. So usados em taquicardia sinusal, arritmias supraventriculares e ventriculares. Alm disso, Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).

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diminuem extra-sstoles. Por sua ao no ndulo A.V., diminuem a freqncia ventricular em flutter e fibrilao atrial. Outras doenas cardiovasculares. Aumentam a frao de ejeo em pacientes com miocardiopatia obstrutiva. Tornam mais lenta a ejeo ventricular e diminuem a resistncia ao fluxo de sada. So teis em aneurisma dissecante da aorta por diminuir a presso sistlica. Glaucoma. Tpica e sistemicamente, diminuem a presso intra-ocular. Timolol recomendado topicamente. Deve-se, no entanto, tomar cuidado com efeitos sistmicos do frmaco, que pode potencializar, por exemplo, a ao bloqueadora do verapamil um bloqueador de cana de Ca2+ no ndulo A.V.. Hipertireoidismo. Propranolol tem uma ao muito boa sobre a ao catecolamnica exagerada do hipertireoidismo. Ele muito eficaz na tormenta tirotxica do hipertireoidismo agudo, e usado para prevenir taquicardias supraventriculares que, freqentemente, precipitam insuficincia cardaca nestes pacientes. Doenas neurolgicas. Os -bloqueadores reduzem a freqncia e intensidade de episdios de enxaqueca (so usados propranolol e metoprolol). Reduzem, tambm, tremores e manifestaes somticas de ansiedade. Alm disso, so usados na doena do pnico. FRMACOS ESPECFICOS Propranolol. Frmaco prottipo dos -bloqueadores. Possui biodisponibilidade baixa, que dose dependente. Pode bloquear alguns receptores para serotonina no crebro. Metoprolol, atenolol. So seletivos para receptores 1, mas, mesmo assim, devem ser usados com grande cautela em pacientes com histria de asma. So preferveis em pacientes com diabete e doena vascular perifrica pois receptores 2 so importantes no fgado para recuperao de episdios de hipoglicemia e na vasculatura perifrica promovendo vasodilatao. Nadolol, timolol. Possuem ao hipotensora ocular local. Pindolol, acebutolol, carteolol, bopindolol, oxprenolol e penbutol. Possuem atividade simptica intrnseca. Labetalol. uma mistura racmica em que um ismero um bloqueador 1 e, o outro, um potente -bloqueador no seletivo. A hipotenso induzida por labetalol acompanhada de menos taquicardia que outros bloqueadores . Pode causar hipotenso postural e ictercia.

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Farmacologia I UNIRIO

Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9 ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

CAPTULO

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Agonistas Muscarnicos e Colinestersicos

INTRODUO Em 1914, Dale, estudando as aes farmacolgicas da acetilcolina, distinguiu dois tipos de atividade que designou muscarnica e nicotnica. As aes muscarnicas da acetilcolina so as que podem ser reproduzidas pela injeo de muscarina e abolidas com pequenas doses de atropina. Em seu conjunto, as aes muscarnicas correspondem quelas da estimulao parassimptica. Aps bloqueio dos efeitos muscarnicos (aumento da secreo glandular, contrao da musculatura lisa, inibio cardaca etc.) pela atropina, doses maiores de acetilcolina produzem os efeitos nicotnicos, que incluem estimulao de todos os gnglios autnomos (ver Quadro 8.3), estimulao da musculatura voluntria e secreo da adrenalina pela medula da glndula supra-renal. Assim, se injetarmos doses moderadas de acetilcolina em um animal, h uma queda da presso arterial pela vasodilatao arterial e reduo da freqncia cardaca (efeitos muscarnicos). Aps a inibio pela atropina, a administrao de uma dose elevada de acetilcolina produz os efeitos nicotnicos: vasoconstrio, elevao inicial da presso arterial por estmulo dos gnglios simpticos bem como elevao secundria da presso arterial pelo aumento na secreo de adrenalina pela supra-renal. A ao parassimpaticomimtica da muscarina ocorre mediante seu efeito sobre os receptores presentes nas clulas efetoras autnomas (msculo liso, corao, glndulas excrinas), e no nos gnglios. J a nicotina estimula os gnglios autnomos e as junes neuromusculares do msculo esqueltico, mas no as clulas efetoras autnomas. De qualquer forma, trataremos, principalmente, dos efeitos e dos receptores muscarnicos no presente captulo. As aes muscarnicas correspondem s aes da acetilcolina liberada nas terminaes nervosas parassimpticas ps-ganglionares com duas excees importantes: 1. Embora a maioria dos vasos carea de inervao parassimptica, uma infuso de acetilcolina causa vasodilatao generalizada. Essa vasodilatao ocorre porque os agonistas muscarnicos, como a acetilcolina, liberam uma substncia (fator de relaxamento do endotlio ou EDRF [endothelium-derived relaxing factor]) das clulas endoteliais, que produz relaxamento do msculo liso. O EDRF parece ser constitudo, em grande parte, de xido ntrico (NO); 2. A acetilcolina age como agonista em glndulas sudorparas que so inervadas por fibras colinrgicas do sistema simptico. As aes nicotnicas correspondem s aes da acetilcolina sobre os gnglios autnomos (do simptico e parassimptico), sobre a placa terminal motora do msculo voluntrio e sobre as clulas secretoras da medula suprarenal. RECEPTORES COLINRGICOS Os receptores colinrgicos so membros das famlias ligadas a protenas G (receptores muscarnicos) ou de canais inicos (receptores nicotnicos). Nicotnicos So divididos em musculares e neuronais. Os musculares so encontrados na juno neuromuscular e, os neuronais, nos gnglios autnomos e crebro, onde a acetilcolina um transmissor. A estrutura desses receptores a de um canal inico regulado pelo ligante acetilcolina (ver Fig. 2.1). Muscarnicos

Farmacologia I UNIRIO A biologia molecular revelou que existem cinco diferentes tipos de receptores muscarnicos. Desses, trs foram melhor distinguidos funcional e fisiologicamente. M1 (neuronais). Encontrados, principalmente, em neurnios (tanto do sistema nervoso central quanto perifrico) e clulas parietais gstricas. Atuam como mediadores excitatrios. Por exemplo, intermediando a excitao muscarnica lenta da acetilcolina nos gnglios simpticos e SNC. A deficincia deste efeito no crebro est, provavelmente, associada demncia. Alm disso, esto envolvidos no aumento da secreo do cido gstrico e motilidade gastrintestinal. M2 (cardacos). So encontrados no corao e terminaes pr-sinpticas dos neurnios (perifricos e centrais). Exercem efeitos inibitrios e a ativao dos receptores M2 responsvel pela inibio vagal do corao e inibio prsinptica no sistema nervoso. M3 (glandulares / musculares lisos). Produzem efeitos excitatrios como estimulao das secrees glandulares (salivares, brnquicas, sudorparas etc.) e contrao da musculatura lisa visceral. So, tambm, responsveis pelo relaxamento da musculatura lisa vascular em resposta ao xido ntrico proveniente de clulas endoteliais adjacentes. Como dito, todos os receptores muscarnicos pertencem famlia dos receptores acoplados protena G. Os de nmero mpar (M1, M3 e M5) atuam pela via de inositol (fosfolipase C), enquanto que os receptores pares (M2 e M4) inibem a adenil-ciclase, reduzindo o AMPc. FISIOLOGIA DA TRANSMISSO COLINRGICA A acetilcolina sintetizada na terminao nervosa a partir da colina captada por um sistema de transporte ativo. Ao contrrio do sistema de transporte da noradrenalina, este sistema transporta s o precursor colina e no a acetilcolina. Portanto, no participa no trmino de ao do neurotransmissor. A colina, no citoplasma das terminaes nervosas, acetilada pela enzima colina acetiltransferase. A maior parte da acetilcolina sintetizada acondicionada em vesculas a partir das quais ocorre liberao por exocitose, desencadeada pela entrada de clcio na terminao nervosa. A acetilcolina acumula-se nas vesculas pela ao de um transportador especfico, diferente do transportador de colina (que por transporte ativo). O processo que limita a velocidade de sntese da acetilcolina parece ser o transporte de colina que, por sua vez, regulado pela taxa de liberao da acetilcolina. A colinesterase presente nas terminaes nervosas pr-sinpticas faz com que a acetilcolina seja constantemente hidrolisada e ressintetizada. Aps sua liberao, a acetilcolina sofre difuso atravs da fenda sinptica para se combinar com receptores na clula ps-sinptica. Uma parte hidrolisada pela acetilcolinesterase situada entre as membranas pr e pssinpticas.

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Eventos eltricos na transmisso da sinapse colinrgica. A acetilcolina, ao atuar na membrana ps-sinptica, provoca acentuado aumento na entrada de ctions, particularmente, sdio e potssio. A conseqente despolarizao denominada potencial de placa terminal (ppt) se ocorre em uma fibra muscular esqueltica, e potencial excitatrio ps-sinptico rpido (peps rpido) se ocorre na sinapse ganglionar. Bloqueio de despolarizao. Nas sinapses colinrgicas, ocorre quando os receptores nicotnicos excitatrios so persistentemente ativados por agonistas nicotnicos, resultando em uma diminuio na excitabilidade eltrica pssinptica.

I. COLINOMIMTICOS DE AO DIRETA So agonistas de receptor. Alguns desses frmacos apresentam alta seletividade para os receptores muscarnicos ou nicotnicos. Muitos possuem efeitos sobre ambos os receptores, como a acetilcolina. AGONISTAS MUSCARNICOS So chamados parassimpaticomimticos em virtude de seus efeitos se assemelharem estimulao parassimptica. A acetilcolina e outros steres relacionados colina so agonistas tanto nos receptores muscarnicos quanto nicotnicos. Porm, so mais potentes em receptores muscarnicos. Apenas o betanecol e a pilocarpina so utilizados clinicamente. Efeitos. Diminuem freqncia e dbito cardaco e causam vasodilatao generalizada devido liberao xido ntrico. O resultado final uma queda importante na presso arterial. A musculatura lisa visceral sofre contrao, aumentando a atividade peristltica do trato gastrintestinal, podendo gerar clica. Ocorrem contraes tambm na bexiga e msculo liso brnquico. Alm disso, aumentam a secreo brnquica, salivao, lacrimejamento e sudorese. No olho, reduzem a presso intra-ocular em pacientes com glaucoma, com pouco efeito sobre o indivduo normal. Uso clnico. Pilocarpina utilizada no tratamento do glaucoma na forma de gotas oftlmicas. Betanecol utilizado, ocasionalmente, para ajudar no esvaziamento da bexiga ou estimular a motilidade gastrintestinal.

II. COLINOMIMTICOS DE AO INDIRETA So inibidores da colinesterase. A ao da acetilcolina interrompida por sua hidrlise pela enzima acetilcolinesterase. Essa enzima est presente em altas concentraes nas sinapses colinrgicas. Os colinomimticos de ao indireta exercem seus efeitos, principalmente, sobre os stios ativos dessa enzima. Dessa forma, os inibidores da colinesterase, ou

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Farmacologia I UNIRIO pele, pulmes, trato digestivo e conjuntiva. Dessa forma, tornam-se perigosos para os seres humanos (j foram muito usados como gases blicos) e altamente eficazes como inseticidas. Alguns, porm, apresentam usos clnicos, como o ecotiofato para uso oftlmico (glaucoma). EFEITOS DOS ANTICOLINESTERSICOS Afetam as sinapses colinrgicas autonmicas, a juno neuromuscular e o SNC. Nas sinapses ps-ganglionares parassimpticas, potencializam os efeitos da acetilcolina levando a um aumento de secrees, peristaltismo etc. A intoxicao com anticolinestersicos provoca bradicardia, hipotenso e dificuldade respiratria. Na juno neuromuscular, as doses elevadas da intoxicao provocam, inicialmente, contraes espasmdicas que evoluem para paralisia. Os compostos tercirios como fisostigmina e os organofosforados apolares penetram livremente no SNC, que pode resultar em excitao inicial, convulses, depresso e parada respiratria. APLICAES CLNICAS Miastenia gravis. Anticolinestersicos melhoram a funo neuromuscular nesses pacientes (ver Quadro 11.1). Na teraputica, so usados neostigmina e piridostigmina via oral (edrofnio usado no diagnstico). Glaucoma. Usa-se ecotiofato em gotas oftlmicas. Anestesia. Usa-se neostigmina via intravenosa para reverter a ao dos frmacos bloqueadores neuromusculares nodespolarizantes (bloqueadores competitivos de acetilcolina).

anticolinestersicos, aumentam a concentrao de acetilcolina endgena nos receptores colinrgicos. Existem dois tipos de colinesterases, que so semelhantes estruturalmente, mas diferem em suas funes, distribuio e especificidade de substrato. So elas a acetilcolinesterase e a butirilcolinesterase. A acetilcolinesterase encontra-se tanto na fenda sinptica, onde hidrolisa o transmissor liberado, como nas terminaes nervosas colinrgicas, onde influi na concentrao de acetilcolina livre. A butirilcolinesterase no est particularmente associada a sinapses colinrgicas e apresenta uma especificidade de substrato mais ampla que a acetilcolinesterase. Normalmente, a acetilcolinesterase e a butirilcolinesterase mantm as concentraes plasmticas de acetilcolina em nveis indetectveis, de modo que a acetilcolina, ao contrrio da noradrenalina, no funciona como um hormnio, mas como um neurotransmissor apenas. FRMACOS ESPECFICOS 1. Anticolinestersicos de ao curta: edrofnio usado para diagnstico de miastenia gravis (ver Quadro 11.1) por melhorar a fora muscular nesses pacientes; 2. Anticolinestersicos de ao mdia: neostigmina, piridostigmina e fisostigmina possuem ao muito prolongada; 3. Anticolinestersicos irreversveis: compostos organofosforados (derivados orgnicos do cido fosfrico). Esses compostos se ligam acetilcolinesterase e sofrem uma hidrlise, resultando num stio ativo fosforilado. A ligao covalente fsforo-enzima extremamente estvel e sua hidrlise muito demorada. No caso de certos frmacos como o diflos, no ocorre hidrlise e a enzima deve ser sintetizada novamente, o que pode levar vrias semanas. Devido sua alta lipossolubilidade ( exceo do ecotiofato), os organofosforados so bem absorvidos pela Quadro 11.1 Apndice

Clnica: a Miastenia Grave A miastenia grave uma doena que afeta as junes neuromusculares dos msculos esquelticos. Um processo auto-imune leva produo de anticorpos, diminuindo o nmero de receptores nicotnicos funcionais nas placas terminais ps-juncionais (ver Fig. 2.1). Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004). Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9 ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

Os achados freqentes incluem ptose (queda) palpebral, diplopia (viso dupla), dificuldade na fala e deglutio e fraqueza nos membros. A doena grave pode acometer todos os msculos, inclusive os necessrios respirao.

Farmacologia I UNIRIO

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CAPTULO

12 Antagonistas Muscarnicos

INTRODUO Os bloqueadores dos receptores muscarnicos so, freqentemente, denominados parassimpaticolticos, pois bloqueiam, seletivamente, a atividade parassimptica. Entretanto, como no lisam os nervos ou receptores parassimpticos e exercem certos efeitos que no podem ser previstos com base no bloqueio do sistema parassimptico, prefervel utilizar o termo antimuscarnico. Apresentam estrutura semelhante da acetilcolina, mas com um grupo aromtico no lugar do grupo acetil. E como so lipossolveis, so rapidamente absorvidos pelo intestino e atravessam a barreira hematoenceflica. Os antimuscarnicos incluem alcalides naturais (ver Quadro 12.1) como a atropina e a escopolamina (compostos de amnio tercirio muito lipossolveis), derivados semisintticos desses alcalides e substncias sintticas. Esses frmacos competem com a acetilcolina por um stio comum de ligao no receptor muscarnico. A atropina provoca um bloqueio reversvel das aes colinomimticas nos receptores muscarnicos. Ou seja, o bloqueio por uma pequena dose de atropina pode ser superado com uma concentrao maior de acetilcolina ou agonista muscarnico equivalente. Trata-se, portanto, de um caso de antagonismo competitivo reversvel (ver Fig. 2.4). A atropina apresenta alta seletividade para os receptores muscarnicos e suas aes em receptores no-muscarnicos, geralmente, so clinicamente indetectveis. Alm disso, a atropina no distingue os subgrupos M1, M2 e M3 dos receptores muscarnicos; (h, entretanto, frmacos antimuscarnicos que apresentam seletividade moderada para um ou outro desses subgrupos). A fim de evitar muitas repeties, lembre-se, ao longo do captulo, de que atropina e escopolamina so lipossolveis, mas a escopolamina o em maior grau. Com isso, atravessa mais facilmente a barreira hematoenceflica e distribui-se de forma completa pelo sistema nervoso central. Hierarquia de ao. Doses pequenas de atropina deprimem as secrees salivares, brnquicas e sudorese. Com doses maiores, a pupila dilata, a acomodao do cristalino para viso prxima inibida e a freqncia cardaca aumenta

devido inibio da ao vagal cardaca. Doses ainda maiores inibem a micturao e diminuem o tnus e motilidade do intestino. Essa hierarquia de aes resultado do grau com que as funes dos rgos so reguladas pelo tnus parassimptico, e no de diferenas na afinidade da atropina pelos receptores. Uma conseqncia dessa hierarquizao de efeitos que, por exemplo, uma dosagem de atropina que causa efeitos no tato gastrintestinal, invariavelmente, afeta a secreo salivar, acomodao ocular e micturao. FARMACOCINTICA DOS ANTIMUSCARNICOS Absoro, distribuio e excreo. Os alcalides naturais e demais antimuscarnicos tercirios so bem absorvidos a partir do trato gastrintestinal e mucosas. Por outro lado, antimuscarnicos de amina quaternria, em funo de sua baixa lipossolubilidade, so mal absorvidos, seja por via oral, pulmonar ou pela conjuntiva. Sua diminuda lipossolubilidade tambm dificulta sua penetrao no crebro. Quanto atropina, o metabolismo heptico elimina metade da dose absorvida e o resto excretado inalterado na urina. EFEITOS SOBRE SISTEMAS E RGOS Corao. Os receptores muscarnicos M2 esto presentes no corao e nas terminaes neuronais pr-sinpticas e, quando ativados, exercem efeitos inibitrios. Dessa forma, a atropina, ao bloquear os receptores M2 no corao (n sinoatrial), causa taquicardia pois inibe o bloqueio vagal sobre o corao. Contudo, em doses muito baixas, a atropina causa bradicardia paradoxal. Isso ocorre pois, inicialmente, ela bloqueia os receptores M2 neuronais pr-sinpticos das fibras psganglionares que suprimiam a liberao de acetilcolina. Ou seja, os receptores que impediam a liberao de acetilcolina no corao so inibidos pela atropina. H, com isso, um aumento inicial e passageiro na atividade vagal. Sistema circulatrio. Antes de mais nada, vale lembrar que os termos simptico e parassimptico so baseados em

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Farmacologia I UNIRIO intestino e se deve ao de outros transmissores excitatrios como serotonina. A pirenzepina (antagonista M1-seletivo) age nos receptores M1 presentes no estmago e inibe a secreo de cido gstrico. APLICAES CLNICAS As maiores limitaes ao seu uso so os efeitos colaterais. Cardiovascular. Por provocar taquicardia em doses teraputicas, a atropina usada no tratamento da bradicardia sinusal. Alm disso, a remoo da influncia vagal no corao pela atropina tambm pode facilitar a conduo A.V. e aumentar a freqncia cardaca em pacientes com fibrilao atrial ou flutter. Oftalmologia. O uso de antagonistas muscarnicos causa midrase e a viso acomodada para longe. A aplicao local ocular de atropina ou escopolamina apresenta uma longa durao de ao (7-10 e 3-7 dias, respectivamente). O ciclopentolato (1 dia) e a tropicamida (1/4 dia) possuem uma durao de ao menor e so usados quando se precisa fazer um exame completo. Apesar disso, simpaticomimticos como a fenilefrina (agonista -adrenrgica), por sua curta durao de ao e por no causarem dificuldade de acomodao, so utilizados como midriticos em exames simples de fundo de olho. Cinetose. Por sua alta lipossolubilidade, a escopolamina atravessa mais fcil e rapidamente a barreira hematoenceflica, distribuindo-se pelo sistema nervoso central. A escopolamina um dos remdios mais antigos para o enjo no mar e to eficaz quanto qualquer frmaco recentemente introduzido. Tem forte ao anti-cinetose (distrbio vestibular que causa tontura ou enjo do movimento). Parkinson. O tremor da doena reduzido pelos antimuscarnicos de ao central, como a escopolamina, til como terapia adjuvante em alguns pacientes. Pneumologia. So usados em rinite com coriza. As misturas de anti-histamnicos devem sua ao contra resfriados, provavelmente, s suas propriedades anticolinrgicas. Tiotrpio e ipratrpio so utilizados em inalaes no tratamento de asma e DPOC (doena pulmonar obstrutiva crnica). Por inibir secrees do nariz, boca e faringe, os antagonistas muscarnicos tambm podem ser usadas como pr-anestsicos. Gastroenterologia. Escopolamina pode proporcionar alvio no tratamento da diarria do viajante por promover o relaxamento da musculatura lisa gastrintestinal. Na atualidade, agentes antimuscarnicos so raramente utilizados para lcera pptica nos Estados Unidos.

critrios anatmicos e no fisiolgicos (ver Quadro 8.2) e que a acetilcolina no um neurotransmissor exclusivo do sistema parassimptico (ver Quadro 8.3). Com efeito, nervos somticos, como os que inervam a musculatura esqueltica, tambm usam a acetilcolina como transmissor. Alm disso, mesmo os neurnios ps ganglionares do sistema simptico que, em sua maioria, liberam noradrenalina, podem ser colinrgicos, como por exemplo, os que inervam a maioria das clulas sudorparas. Outro exemplo so os que inervam alguns vasos que irrigam tecido muscular. Essa inervao simptica da vasculatura dos msculos esquelticos importante pois os vasos sangneos no recebem inervao direta do sistema nervoso parassimptico. No obstante, os nervos simpticos colinrgicos causam vasodilatao nos vasos dos msculos esquelticos. Note que essa vasodilatao mediada pela acetilcolina e no pela ao da adrenalina nos receptores 2 adrenrgicos (ver Quadro 9.1). Antagonistas muscarnicos, como a atropina, apresentam a capacidade de bloquear essa vasodilatao simptico colinrgica. Alm disso, quase todos os vasos contm receptores muscarnicos endoteliais, que medeiam a vasodilatao por meio do EDRF (ver Cap. 11). Olhos. A pupila dilatada (midrase), paralisam a acomodao ocular e a lente fixada para viso distncia. Sistema nervoso central. Nas doses habitualmente utilizadas, a atropina exerce efeitos estimulantes mnimos sobre o sistema nervoso central, com efeito sedativo lento e duradouro sobre o crebro. A escopolamina, possui efeitos centrais mais pronunciados, produzindo sonolncia quando administrada nas doses recomendadas, bem como amnsia nos indivduos sensveis. Foi usada em anestesia por essas propriedades depressivas e amnsicas. Em doses txicas, a escopolamina e, em menor grau, a atropina podem causar excitao, agitao, alucinaes e coma. O frmaco anticolinestersico fisostigmina um antdoto eficaz no envenenamento por atropina pois diminui a degradao de acetilcolina e esta desloca a atropina segundo o antagonismo competitivo reversvel. Trato respiratrio. Tanto o msculo liso quanto as glndulas secretoras das vias areas recebem inervao vagal e contm receptores muscarnicos. A atropina, portanto, promove relaxamento muscular (broncodilatao) e diminuio das secrees. Esses efeitos so muito mais significativos em indivduos com doena das vias areas. Apesar disso, os antimuscarnicos no so to teis quanto os frmacos estimulantes dos receptores -adrenrgicos (ver Cap. 9). Trato gastrintestinal. O interesse no uso destes frmacos vem de suas aes antiespasmdicas e no tratamento da lcera pptica. A atropina abole a ao da acetilcolina e outros colinrgicos na motilidade e secreo gastrintestinais. Mas no inibe completamente os estmulos vagais. Esta diferena de ao se mostra mais acentuada na motilidade do

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Quadro 12.1 Apndice Antimuscarnicos Naturais A atropina e seus congneres de ocorrncia natural consistem em steres alcalides de amina terciria do cido trpico. A atropina (hiosciamina) encontrada na planta Atropa belladonna, tambm conhecida como beladona, e na Datura stramonium, tambm conhecida como figueira-do-inferno. J a escopolamina (hioscina) ocorre em Hyoscyamus niger ou meimendro negro. Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004). Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9 ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

Pupilas dilatadas eram consideradas esteticamente desejveis durante a renascena, explicando o nome beladona (em italiano, mulher bonita) dado planta e a seu extrato ativo, devido ao uso do extrato como gotas oftlmicas naquela poca.

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Bloqueadores Neuromusculares
INTRODUO Bloqueadores neuromusculares so usados, via intravenosa, como adjuvantes na anestesia geral por provocarem relaxamento muscular. Podem exercer seu bloqueio na prsinapse (neurnio) ou na ps-sinapse (fibra muscular). Porm, todos os frmacos clinicamente importantes atuam na ps-sinapse (placa terminal), carecendo de atividade no SNC. Antes da introduo dos bloqueadores neuromusculares, o relaxamento profundo do msculo esqueltico para operaes era obtido somente com altos nveis de anestesia. O que, contudo, deprimia os sistemas cardiovascular e respiratrio. Na prtica, o bloqueio neuromuscular ocorre por meio de dois mecanismos bsicos: (1) bloqueio no-despolarizante por meio de um antagonista e (2) bloqueio despolarizante por meio de um agonista. BLOQUEIO NO-DESPOLARIZANTE exceo da succinilcolina, todos os bloqueadores neuromusculares utilizados nos Estados Unidos so nodespolarizantes. A tubocurarina considerada o prottipo desses bloqueadores neuromusculares e derivada do curare. Frmacos sintticos, desenvolvidos a partir da tubocurarina e usados em anestesia, atuam como bloqueadores competitivos da acetilcolina nos receptores nicotnicos da placa terminal. Acarretam, dessa forma, paralisia motora. Em geral, os msculos volumosos (p. ex., msculos abdominais, eretores da espinha e diafragma) so mais resistentes ao bloqueio e se recuperam mais rapidamente que os msculos de menor volume (p. ex., msculos oculares extrnsecos e da face). Geralmente, o diafragma o ltimo a ser paralisado (ver Quadro 11.1). Com isso, os primeiros Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004). Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9 ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

eventos so diplopia dificuldades na fala e deglutio. A paralisia respiratria seria um evento derradeiro.
Acetilcolina CH3 O | || CH3N+CH2 CH2OC CH3 | CH3 Succinilcolina CH O 3 | || CH3N+CH2 CH2OC CH2 | CH3 CH3 O | || CH3N+CH2 CH2OC CH2 | CH3

Quadro 13.1 Relao Estrutural

Todas as drogas bloqueadoras neuromusculares disponveis apresentam semelhana estrutural com a succinilcolina. De fato, a succinilcolina constituda por duas molculas de acetilcolina ligadas por suas extremidades.

BLOQUEIO DESPOLARIZANTE A ao dos bloqueadores despolarizantes consiste em causar despolarizao persistente na placa terminal da fibra muscular, levando perda da excitabilidade eltrica. A succinilcolina, por exemplo, produz os mesmos efeitos neuromusculares da acetilcolina. Contudo, sua durao de ao na juno neuromuscular mais prolongada pois a succinilcolina no efetivamente metabolizada nas sinapses. Com isso, as membranas permanecem despolarizadas e no respondem a impulsos subseqentes. Ou seja, permanecem num estado de bloqueio despolarizante. Alm disso, como so necessrias descargas repetidas para manter a tenso muscular, ocorre paralisia flcida.

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Anestsicos Locais
INTRODUO Anestesia local a perda de sensao em uma parte do corpo sem a perda da conscincia ou prejuzo do controle central das funes vitais (perturbaes fisiolgicas associadas a uma anestesia geral). Quando aplicados localmente no tecido nervoso em concentraes adequadas, os anestsicos locais bloqueiam, reversivelmente, os potenciais de ao responsveis pela conduo nervosa. Eles agem em qualquer parte do sistema nervoso e em qualquer tipo de fibra nervosa, podendo causar paralisia tanto motora quanto sensorial na rea inervada. A vantagem prtica dos anestsicos locais que sua ao reversvel em condies clnicas e seu uso seguido pela recuperao completa da funo nervosa sem evidncia de dano a fibras nervosas ou clulas. Sigmund Freud estudou a fisiologia da cocana no sculo XIX e Karl Koller (1884) a introduziu na prtica clnica como anestsico local em cirurgias oftlmicas. Foram as primeiras observaes do uso de anestsicos locais. Por seus problemas relacionados dependncia e toxicidade, logo comeou a procura por substitutos sintticos para a cocana, que resultou na sntese de procana (1902), a qual foi o prottipo de anestsicos locais por meio sculo. QUMICA Um anestsico local consiste de uma poro hidrofbica separada de uma poro hidroflica por uma ligao amida ou ster. O grupo hidroflico , geralmente, uma amina secundria ou terciria e a parte hidrofbica deve ser aromtica. A lipossolubilidade aumenta tanto a potncia quanto a durao de ao dos anestsicos locais. Isto acontece porque a lipossolubilidade aumenta o transporte do frmaco a seus locais de ao e diminui seu metabolismo por esterases plasmticas e enzimas hepticas. Os anestsicos locais amdicos so quimicamente estveis e so os que mais fornecem dados de farmacocintica. Os steres so rapidamente hidrolisados pela butirilcolinesterase plasmtica e seus estudos so mais limitados. MECANISMO DE AO Os anestsicos locais bloqueiam reversivelmente o incio e a propagao dos potenciais de ao da conduo nervosa, impedindo o aumento na condutncia ao sdio dependente de voltagem. Sua principal ao consiste em bloquear os canais de sdio, o que fazem bloqueando fisicamente o poro transmembranar, interagindo com radicais da hlice transmembrana S6. A atividade anestsica local dependente do pH, sendo aumentada em pH alcalino (quando as molculas esto pouco ionizadas). Isso se deve necessidade de a substncia penetrar a bainha do nervo e a membrana do axnio para alcanar a extremidade interna do canal (onde residem seus stios ligantes). No entanto, uma vez no interior do axnio, a forma ionizada da molcula anestsica que se liga ao canal. Essa dependncia em relao ao pH pode ser clinicamente importante, visto que os tecidos inflamados so freqentemente cidos e, portanto, no permitem a entrada do anestsico, sendo levemente resistentes a anestsicos locais. Muitos anestsicos locais tambm exibem a propriedade de bloqueio dos canais de sdio dependentes de uso. A dependncia de uso significa que, quanto mais os canais esto abertos, maior o bloqueio. Este fenmeno ocorre porque a molcula penetra mais facilmente no canal quando ele est aberto. Os anestsicos lipossolveis, por comparao, podem causar bloqueio mesmo quando o canal no est aberto. Neste caso, a molcula bloqueadora no apresenta carga e penetra no canal diretamente a partir da membrana. O canal pode existir em trs conformaes: em repouso, aberto e inativado. Os anestsicos locais ligam-se mais ao estado inativado do canal. Assim, em qualquer potencial de membrana, o equilbrio entre canais em repouso e inativado ser deslocado na presena de um anestsico local em favor do estado inativado, e este fator contribui para o efeito bloqueador geral. A passagem de um potencial de ao faz com que os canais passem pelo estado aberto e inativado de seu ciclo, os quais tm maior possibilidade de ligar-se a molculas de anestsicos do que o estado em repouso.

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Farmacologia I UNIRIO inibidores. Sonolncia a queixa mais comum e a lidocana pode produzir alteraes de humor e contraes musculares. Cocana tem um efeito especial no comportamento e no humor e produz euforia em doses bem inferiores s que causam convulses. Isto decorre de sua ao de inibir a captao de monoaminas (bloqueio de canais), o que no compartilhado por outros anestsicos locais. Sistema cardiovascular. So depressores cardacos: diminuem a excitabilidade, velocidade de conduo e a fora de contrao do miocrdio (por inibio da corrente de sdio no msculo cardaco, o que diminui estoques intracelulares de clcio e diminui a fora de contrao). Tambm causam dilatao arterial, em parte por um efeito direto no msculo liso vascular e, em parte, por inibio do sistema simptico. Os efeitos cardacos e vasculares levam a uma queda na presso arterial que pode ser sbita e potencialmente fatal. Lidocana e procainamida so usados como antiarrtmicos. A cocana tambm uma exceo em relao aos efeitos cardiovasculares e, por inibir a reabsoro de noradrenalina, potencializa a atividade simptica. A cocana, portanto, provoca taquicardia, aumento do dbito cardaco, vasoconstrio e aumento da presso arterial. Msculo liso. Relaxamento, em geral. Deprimem a contratilidade do intestino delgado, msculo liso vascular e brnquico (embora pequenas doses possam produzir contrao). Hipersensibilidade a anestsicos locais. Pode se manifestar como uma dermatite alrgica ou um ataque tpico de asma. Parecem estar limitadas a anestsicos do tipo ster, e no aos do tipo amida. METABOLISMO A velocidade de absoro pode ser muito reduzida pela incorporao de um vasoconstritor. Visto que a toxicidade relacionada concentrao do frmaco livre, a ligao do anestsico a protenas no plasma e tecidos reduz a toxicidade do frmaco. Alguns dos anestsicos comuns (p. ex., tetracana, procana, benzocana, cocana) so steres. Eles so hidrolisados e inativados pela butirilcolinesterase plasmtica, enquanto a ligao amdica resistente hidrlise. Devido a isso, a procana, por exemplo, possui uma meia-vida plasmtica de menos de um minuto. Pelo fluido espinhal conter pouca colinesterase, a anestesia produzida pela injeo intratecal de um agente anestsico persistir at o anestsico ser absorvido pela circulao. Os anestsicos que possuem uma ligao amida (lidocana, mepivacana, bupivacana, etidocana, prilocana) so, em geral, degradados pelo retculo endoplasmtico do fgado (desalquilao e subseqente hidrlise) e devem ser administrados com cuidado em pacientes com doena heptica. Os anestsicos locais com ligao amida so extensivamente ligados a protenas plasmticas, particularmente -1-glicoprotena cida. Muitos fatores aumentam a concentrao desta protena plasmtica (cncer,

DIFERENAS NA SENSIBILIDADE DE FIBRAS NERVOSAS A ANESTSICOS LOCAIS As funes dos nervos no so igualmente afetadas pelos anestsicos locais. Embora exista uma grande variabilidade individual na maior parte dos pacientes, o tratamento com anestsicos locais causa desaparecimento da dor, seguido pelo desaparecimento da sensao de temperatura, tato, presso profunda e, finalmente, funo motora. O bloqueio diferencial relaciona-se s dimenses do nervo e presena, ou no, de mielina. As fibras nervosas so classificadas em trs classes principais com base na velocidade de conduo: A, B e C. Fibras A. Correspondem aos grandes nervos somticos mielinizados e de rpida transmisso, cujo grupo mais fino, o delta ( ), tambm transmite dor aguda e bem localizada. Fibras B. Nervos simpticos pr-ganglionares finamente mielinizados. Fibras C. Correspondem aos nervos no mielinizados de transmisso lenta que transmitem a dor difusa e profunda . Os anestsicos locais bloqueiam a conduo na seguinte ordem: B C A PROLONGAO DE AO POR VASOCONSTRITORES (ADRENALINA) A durao de ao de um anestsico local proporcional ao tempo em que ele est em contato com o nervo. Portanto, manobras que mantm o frmaco junto ao nervo, prolongam a anestesia. A cocana, por inibir o transporte da noradrenalina de volta ao neurnio, causa vasoconstrio pois potencializa a ao da norepinefrina. Desta forma, previne sua prpria absoro. Em condies clnicas, preparaes de anestsicos locais, freqentemente, contm um vasoconstritor, geralmente adrenalina. O vasoconstritor, ao diminuir a velocidade de reabsoro, restringe o anestsico ao local desejado e reduz sua toxicidade sistmica. Alguns dos agentes vasoconstritores podem ser absorvidos ocasionando reaes secundrias indesejveis e tambm podem causar atraso na cicatrizao de feridas, edema tecidual e, mesmo, necrose. Assim, seu uso contra-indicado em locais com circulao colateral limitada. EFEITOS INDESEJVEIS DE ANESTSICOS LOCAIS SNC. Podem causar estimulao, produzindo inquietude e tremores que podem evoluir para convulses. Em geral, quanto mais potente o anestsico, mais facilmente ocorrem convulses. Pode ou no haver uma estimulao central inicial que seguida por depresso e morte por insuficincia respiratria. Na realidade, o mecanismo parece ser depressivo e a fase excitatria conseqncia da inibio de neurnios

Farmacologia I UNIRIO cirurgia, trauma, infarto do miocrdio, fumo, uremia) ou diminuem (agentes anticoncepcionais orais). Isso vai ocasionar mudanas na quantidade de anestsico que metabolizado pelo fgado, influenciando a toxicidade sistmica. O recm-nascido deficiente em protenas plasmticas que se ligam a anestsicos e mais suscetvel toxicidade. A cocana, apesar de ser um ster, tambm metabolizada no fgado. FRMACOS ESPECFICOS Cocana. As aes clinicamente desejadas da cocana so: (1) o bloqueio do impulso nervoso como conseqncia de suas aes locais anestsicas; e (2) vasoconstrio local secundria inibio local da reentrada de noradrenalina (potencializando a atividade simptica). Sua toxicidade e seu potencial para abuso diminuram seus usos clnicos. Sua toxicidade est associada ao bloqueio da entrada de catecolaminas tanto no sistema nervoso perifrico quanto no central. Suas propriedades euforizantes (em pequenas doses; convulses em grandes) so devidas, primariamente, inibio da entrada de catecolaminas, principalmente dopamina, nas sinapses do SNC. Atualmente, a cocana usada, primariamente, para anestesia tpica das vias areas superiores, onde suas propriedades vasoconstritoras combinadas com suas aes anestsicas proporcionam contrao e anestesia das mucosas com um nico agente. Alm disso, aumenta a freqncia cardaca, dbito cardaco, P.A. e causa vasoconstrio. Lidocana. Introduzida em 1948, , hoje, o anestsico local mais utilizado. Por ser uma amina, produz uma anestesia mais rpida, mais extensa, de durao maior e mais intensa que a procana, que um anestsico local do tipo ster. Na presena de adrenalina (vasoconstritor), sua toxicidade menor, e sua durao de ao mais prolongada. Os efeitos colaterais da lidocana so sonolncia, tremores, contrao muscular e alteraes de humor. Com doses maiores, convulses, coma, paradas respiratria e cardaca. usada como anestsico local e frmaco antiarrtmico. Bupivacana. Possui uma estrutura similar da lidocana e, sendo muito potente, produz anestesia de longa durao. Ocasiona um bloqueio mais sensrio que motor e usada em trabalho de parto ou ps-operatrio. mais cardiotxica que a lidocana, causando arritmias ventriculares difceis de tratar e que so agravadas por acidose e hipoxemia. Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004). Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9 ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

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APLICAES CLNICAS Anestesia tpica. a injeo de anestsico diretamente no tecido, sem tomar em considerao a rota de nervos sistmicos. Pode incluir desde pele at estruturas profundas como rgos. Lidocana, bupivacana e procana so usadas em infiltraes. A vantagem deste tipo de anestesia que no interrompe as funes corporais normais e sua desvantagem que grande quantidade do frmaco precisa ser usada para anestesiar reas relativamente pequenas. utilizada em cirurgias menores. Anestesia de bloqueio nervoso. Produz efeitos maiores que a anestesia tpica e consiste em injetar uma soluo de anestsico local ao redor de nervos ou plexos perifricos. Tambm produz bloqueio de nervos somticos, causando relaxamentos musculares, o que interessante em alguns procedimentos cirrgicos. So usadas lidocana e bupivacana. Anestesia regional intravenosa. Usa a vasculatura para levar a soluo de anestsico local para os troncos e terminaes nervosas. Lidocana usada preferencialmente. Anestesia raquidiana ou espinhal. Consiste na injeo de anestsico local na regio lombar dentro do espao subaracnide que contm o fluido crebro-espinhal. , ainda, uma das formas mais populares de anestesia por atingir uma considervel parte do corpo com nveis plasmticos pequenos. A maior parte dos efeitos fisiolgicos da anestesia raquidiana conseqncia da inibio simptica produzida pelo bloqueio anestsico local das fibras simpticas nas razes de nervos espinhais. A vasodilatao gerada mais venosa que arterial, resultando em seqestro sangneo venoso e queda do dbito cardaco. Hipotenso um efeito colateral importante. Lidocana, tetracana e bupivacana so anestsicos usados em anestesia raquidiana. um mtodo seguro e eficiente de anestesia em cirurgias envolvendo a poro baixa do abdmen, extremidades inferiores e perneo, quando no se pode usar a anestesia geral. Anestesia epidural. obtida pela injeo de anestsico local no espao epidural. Pode levar a maiores concentraes plasmticas do anestsico que a raquidiana e necessita de habilidade maior na execuo tambm. O risco de uma injeo intravascular tambm maior. As respostas simpticas cardiovasculares, por outro lado, so menores. Geralmente, usa-se lidocana e bupivacana.

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Anestsicos Gerais
INTRODUO Em 1800, Humphrey Davy sugeriu o uso de xido nitroso (N2O) em cirurgias ao observar que o mesmo causava euforia, analgesia e perda da conscincia. O xido nitroso comeou a ser usado em apresentaes pblicas como gs hilariante e Horace Wells realizou uma extrao de dentes usando este gs em 1846. No mesmo ano, ocorreu a primeira extrao dentria em Boston e, logo a seguir, a primeira cirurgia com uso de ter dietlico por William Morton. Menos de um ano aps, o clorofrmio foi introduzido por James Simpson para aliviar a dor do parto. A anestesia moderna data da dcada de 1930, quando foi introduzido o barbitrico intravenoso tiopental. Uma dcada depois, utilizou-se o curare para obteno do relaxamento muscular esqueltico. Halotano, o primeiro hidrocarboneto halogenado moderno, foi introduzido em 1956 e tornou-se o padro de comparao para novos frmacos anestsicos. At o advento dos anestsicos gerais, os cirurgies usavam tcnicas de operar em alta velocidade e a maioria das cirurgias constava de amputaes. CONCEITO DE ANESTESIA Anestesia geral refere-se a um conjunto de analgesia, amnsia, perda de conscincia, inibio dos reflexos sensoriais e autnomos e, em muitos casos, relaxamento dos msculos esquelticos. O grau com que determinado anestsico individual exerce esses efeitos depende do frmaco, dose e circunstncias clnicas. Os anestsicos gerais so administrados sistemicamente, exercendo seu efeito sobre o sistema nervoso central, ao contrrio dos anestsicos locais, que agem por bloquear a conduo dos impulsos nos nervos sensoriais perifricos. Para que um frmaco seja til como anestsico, ele deve ser prontamente controlvel, de modo que a induo e a recuperao sejam rpidas, permitindo um ajuste do nvel de anestesia de acordo com as necessidades durante a cirurgia. A inalao continua sendo a via mais comum de administrao de anestsicos, embora a induo seja geralmente executada com agentes intravenosos. TEORIAS ANESTSICAS Os anestsicos inalatrios incluem substncias completamente diversas quimicamente e a forma e configurao eletrnica da molcula no parecem ser muito importantes. A ao farmacolgica est relacionada a determinadas propriedades fsico-qumicas. Devido inespecificidade qumica, deve-se pensar no em receptores especficos, mas em uma ao mais diversa na clula. Os anestsicos gerais parecem atuar principalmente sobre a membrana celular e, em conseqncia, as teorias da anestesia se relacionam a interaes com os dois principais componentes da membrana, as protenas e os lipdios. Teoria lipdica. Overton e Meyer mostraram, no incio do sculo XX, que existe uma estreita correlao entra a potncia anestsica e a lipossolubilidade da droga, usando compostos orgnicos simples e no-reativos. Os estudos de OvertonMeyer no sugerem qualquer mecanismo especfico, mas revelam uma correlao muito forte que deve ser levada em considerao. A partio leo/gua deve prever a partio nos lipdios da membrana em concordncia com as evidncias de que a anestesia causada por alteraes na funo da membrana. H algumas evidncias de que a expanso de volume o mecanismo ligado ao anestsica e especula-se que ocorra anestesia quando o volume da fase lipdica expandido em cerca de 0,4% pela intruso da molcula anestsica, mas esta teoria muito controversa. Outra hiptese sugere que a ao anestsica seria conseqncia de um aumento na fluidez por desorganizao de fosfolipdios da membrana, embora isso s ocorra com concentraes elevadas de anestsicos. Teoria protica. Os anestsicos podem ligar-se a protenas assim como a lipdios, tendo sido provado que anestsicos interagem com protenas funcionais da membrana, particularmente com canais inicos acionados por ligantes. Muitos anestsicos so capazes de, em concentraes obtidas durante anestesia, inibir receptores excitatrios como os de glutamato inotrpicos, acetilcolina ou de serotonina, alm de potencializar a funo de receptores inibitrios como GABAA e glicina. Estudos com receptores obtidos por engenharia gentica mostram que existem stios moduladores especficos na protena receptora por meio dos quais os anestsicos exercem seus efeitos sobre a funo do canal. A comprovao

Farmacologia I UNIRIO definitiva de que estes stios medeiam a ao dos anestsicos ser feita quando se criarem camundongos transgnicos com mutaes nesses stios. Existem grupos que preconizam uma teoria intermediria, na qual os anestsicos encontrariam-se na interface lipdioprotena dentro da membrana, afetando o funcionamento das protenas a localizadas.. provvel que mais de um tipo de interao contribua para os efeitos dos anestsicos. Os anestsicos individuais diferem em suas aes e afetam a funo celular de vrias maneiras, sendo improvvel para alguns tericos, uma teoria unitria simples que explique seu funcionamento. EFEITOS DOS ANESTSICOS SOBRE O SISTEMA NERVOSO No nvel celular, os anestsicos inibem a transmisso sinptica, no sendo, na prtica, importante qualquer efeito sobre o axnio. A inibio da transmisso sinptica pode ser devido a uma reduo na liberao de transmissores, inibio da ao do transmissor ou reduo da excitabilidade da clula ps-sinptica. Os mecanismos que diminuem a liberao do transmissor e uma resposta ps-sinptica diminuda parecem ser os mais importantes. H uma diminuio na liberao de acetilcolina em sinapses perifricas e uma sensibilidade reduzida aos transmissores excitatrios, tanto nas sinapses perifricas como nas centrais, com o uso de anestsicos. A ao das sinapses inibitrias pode ser aumentada ou reduzida pelos anestsicos. Seu aumento ocorre principalmente com o uso de barbitricos e anestsicos volteis. A regio do crebro onde ocorre a ao dos anestsicos no est completamente esclarecida. As mais sensveis parecem ser os ncleos de transmisso sensoriais talmicos e a camada profunda do crtex, onde projetam-se estes ncleos ( a via seguida pelos impulsos sensoriais portanto a inibio pode resultar em uma falta de informao da aferncia sensorial). A funo hipocampal tambm parece estar envolvida e ser responsvel pela amnsia de curto prazo. Quando, porm, a concentrao anestsica aumentada, so afetadas todas funes cerebrais, incluindo controle motor, atividades reflexas e regulao da respirao autnoma. Portanto no possvel identificar um local alvo crtico e especfico no crebro responsvel por todo efeito da anestesia geral. ESTGIOS DA ANESTESIA Induo. Caracteriza o lento incio da ao do anestsico at o desenvolvimento da anestesia cirrgica do paciente. Normalmente, a anestesia geral induzida com um anestsico intravenoso e cerca de 25 segundos aps a injeo, ocorre a inconscincia. A partir deste momento, pode ocorrer a complementao com drogas inalatrias ou intravenosas para levar profundidade necessria.

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Manuteno. o perodo de tempo no qual se mantm anestesiando o paciente durante a cirurgia. Ocorre monitorizao dos sinais vitais e da resposta a vrios estmulos para ajustar a profundidade da anestesia. Recuperao. a interrupo do fornecimento do anestsico e retorno da conscincia. PROFUNDIDADE DA ANESTESIA Quando um anestsico de ao lenta administrado sozinho, transpem-se certos estgios bem definidos conforme sua concentrao sangnea aumenta: Estgio 1 Analgesia. O indivduo est consciente, porm, sonolento. A resposta a estmulos dolorosos est reduzida. O grau de analgesia varia de acordo com os agentes anestsicos. Estgio 2 Excitao. O indivduo perde a conscincia e no responde mais a estmulos indolores. Porm, responde de maneira reflexa a estmulos dolorosos. A respirao fica irregular e a P.A. aumenta. Estgio 3 Anestesia Cirrgica. A respirao torna-se regular e leve. Alguns reflexos e o tnus muscular continuam apreciveis. Com o aprofundamento da anestesia, os reflexos desaparecem e os msculos relaxam. Estgio 4 Paralisia Bulbar. A respirao e controle vasomotor desaparecem. Na prtica, agentes anestsicos dificilmente so utilizados sozinhos e a progresso por esses estgios raramente observada. O estgio anestsico para fins clnicos consiste em trs componentes principais: (1) perda da conscincia; (2) analgesia; e (3) relaxamento muscular. Essa trade de efeitos geralmente conseguida pela combinao de frmacos. EFEITOS DOS ANESTSICOS Sistema cardiovascular. Todos diminuem a contratilidade cardaca, mas os efeitos sobre o dbito cardaco e a P.A. variam devido a aes concomitantes no SNC. Alguns agentes (p. ex., o xido ntrico) aumentam a descarga simptica e tendem a aumentar a P.A.. Outros exercem efeito contrrio (p. ex., halotano). Alm disso, podem causar arritmia, principalmente, extra-sstoles (p. ex., halogenados), podendo levar fibrilao ventricular em alguns casos em decorrncia da excessiva secreo de catecolaminas. Sistema respiratrio. Causam depresso acentuada da respirao e aumentam a PCO2, exceo do xido nitroso e da quetamina.

44 ANESTSICOS INALATRIOS

Farmacologia I UNIRIO ANESTSICOS INTRAVENOSOS

Geralmente, so usados para manter o estado anestsico aps administrao de um agente intravenoso. A induo e a recuperao com o uso dos inalatrios so rpidas, permitindo um controle flexvel sobre a profundidade da anestesia. A concentrao sangnea do anestsico varia rapidamente em relao dose administrada pois a passagem dos anestsicos, pequenas molculas insolveis, pela membrana alveolar rpida. A solubilidade dos anestsicos inalatrios expressa como coeficiente de partio, definido como a relao da concentrao do agente em equilbrio nas duas fases: sangue/gs. Agentes com coeficiente sangue/gs baixos produzem induo e recuperao rpidas. Por outro lado, agentes com coeficiente sangue/gs altos produzem induo e recuperao lenta. FRMACOS ESPECFICOS xido nitroso. Analgsico eficaz (usado, p. ex., para reduzir a dor no trabalho de parto) mas anestsico fraco. Sua baixa potncia faz com que raramente seja usado isoladamente. Normalmente usa-se combinado como adjuvante dos anestsico volteis. Possui uma rpida induo/recuperao e no causa efeito adverso sobre sistema respiratrio. Halotano. o agente de escolha em crianas. No analgsico, sendo, porm, um potente anestsico. Como leva a um relaxamento na musculatura uterina, no usado em trabalho de parto. No irritante e a induo/recuperao so relativamente rpidas. A concentrao administrada deve ser cuidadosamente calculada a fim de evitar falncia respiratria e cardiovascular. Mesmo em concentraes normais o halotano causa queda da P.A. (devido depresso miocrdica e vasodilatao) e arritmias. Dois efeitos adversos raros, mas preocupantes, do uso desse agente so a necrose heptica e hipertermia maligna. Metoxiflurano. Mais potente anestsico inalatrio. Nefrotoxicidade pelo fluoreto. Portanto, pouco usado na prtica atual. Usado em obstetrcia por no relaxar o tero. Enflurano. Alternativa ao metoxiflurano, pois gera pequena concentrao de fluoreto. Menos potente que o halotano, mas com induo e recuperao mais rpidas. Pode causar convulso durante a induo ou aps a recuperao, alm de haver risco, em comum com outros agentes halotanos, de desencadear hipertermia maligna. Isoflurano. Anestsico voltil mais utilizado e recente. pouco txico e sem o efeito convulsivo do enflurano. Hipotensor e vasodilatador coronariano, pode causar, paradoxalmente, isquemia miocrdica em pacientes com doenas coronarianas. Referncias

So usados para a rpida induo de anestesia, a qual , ento, mantida com um agente inalatrio. Isso porque, mesmo o mais rpido agente inalatrio leva alguns minutos para agir. Dessa forma, causa, a princpio, um perodo de excitao antes da anestesia. Os agentes intravenosos agem rapidamente, produzindo inconscincia to logo o frmaco atinja seu local de ao (em geral, cerca de 20 segundos). Porm, por sua eliminao corprea lenta, no so satisfatrios para manuteno de uma anestesia. FRMACOS ESPECFICOS Tiopental. Anestsico intravenoso mais utilizado. Sua alta lipossolubilidade explica seu efeito rpido e transitrio, alm de sua redistribuio (a responsvel pelo fim de sua funo). Tal redistribuio gera a ressaca de longa durao. Alm disso, doses intravenosas repetidas causam perodos progressivamente mais longos de anestesia, pois o plat na concentrao sangnea torna-se progressivamente mais elevado quanto mais o frmaco acumula-se no corpo. Por essa razo o tiopental no usado para manter anestesia cirrgica. O tiopental liga-se albumina (70% do contedo sangneo), sendo a frao ligada menor em estados de desnutrio, doena heptica e renal e em pacientes com qualquer fator que ocasione hipoalbuminemia, o que interfere na dose necessria para induzir anestesia. um hipotensor leve e causa broncoespasmo. As suas aes sobre SNC so semelhantes s dos anestsicos inalatrios, embora no cause analgesia. Quetamina. Ou Ketamina, possui efeito mais lento que o do tiopental, causando uma anestesia dissociativa, na qual o paciente parece estar acordado, no perdendo inteiramente a conscincia, mas ocorrendo analgesia, perda sensorial, amnsia e paralisia dos movimentos. Igualmente diferente de outros anestsicos, causa aumento da presso arterial e do dbito cardaco. O sistema respiratrio no afetado. Sua principal desvantagem a ocorrncia de alucinaes e de comportamentos irracionais no paciente em recuperao. Tais efeitos so menos marcantes em crianas ( mais usada em procedimentos curtos em crianas). Etomidato. prefervel ao tiopental pela maior margem entre a dose anestsica e a dose necessria para produzir depresso respiratria ou cardaca. Alm disso, tambm metabolizado mais rapidamente, produzindo uma ressaca menor. Sua utilizao prolongada pode causar supresso adrenocortical. Propofol. um sedativo/hipntico usado na induo ou manuteno da anestesia (sem a necessidade de um agente inalatrio). Tem o metabolismo muito rpido, no havendo ressaca. Muito usado em cirurgias ambulatoriais.

Farmacologia I UNIRIO
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).

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