Você está na página 1de 46

,l\

n{dl

t I

fi
*a*

PATOLOGIA GENERAL

CA

y muerte celular Sin celular

n l-npnroloe* uurnoDuccrru
ASPECTOS GENERALES DE LA

E.'EMPLOS DE LESIOruY NECROSIS CELULARES Lesin isqumica e hipxica Lesin de isquemia-reperfusin Lesinqumica APOPTOSIS Causasde apoptosis Apo ptosi s en situacio n es fi si o Ig i cas Apo ptosis en situacio nes pato Ig i cas Caractersticasbioqu micas de la apoptosis Mecanismos de la apoptosis Ejemplos de apoptosis RESPI.'ESTASSUBCELULARES A LA LESIN Catabolismolisosomal lnduccin (hipertrofia) del retculo endoplsmicoliso Alteraciones mitocondriales Anomalas citoesquelticas AGMULOS INTRACELULARES Lpidos Esteatosis (cam bi o g raso) Colesterol y steres de colesterol Protenas Cambio hialino Glucgeno Pigmentos CALCIFICACIN PATOLGICA Calcificacindistrfica Calcificacinmetastsica ENVEJECIMENTO GE-ULAR

al ssrns RESPUESTA cELULAR Y A Los esrinulos Nocvos


ADAPTACIOIUES CELULARES DEL

cREclMtENTo Y tltFEngncrncrru
Hiperplasia Hiperpl asia fisiol gica Hipe rp Iasi a pato Ig ica Hipertrofia Atrofia Metaplasia ASPECTOS GE!\IERALES DE LA

lrsrru Y MUERTE cELULARES cAusAs ee LesrNcELULAR MEcANrsmosDElesrru


CELULAR Deplecin de ATP Dao mitocondrial Aflujo del calcio intracelular y prdida de la homeostasiadel calcio Acumulacin de radicaleslibres derivados de oxgeno (estrs oxidativol Defectos en la permeabilidad de membrana -esru cELULAR REvERSBLE E IRREVERSIBLE MORFOLOGN UE LA LESIN Y NECROSIS CELULARES Lesin reversble Necrosis

eneral a | $ , P a t o l o gg UNIDAD Por estas razones, el estudiode la teraputicas. aproximaciones o ms cientficamente nuncaha sido ms excitante patognesis del sufrimiento (parpatologaesel estudio(logos) Literalmente, importante en la medicina. la cienesuna disciplinaque conecta especficamente, hos).Ms ambiosmorfolgicos.Los cambiosmorfolgicosserefieren y la prcticaclnicaysededicaal estudiodelos cambios en las clulaso tejidos que son ciabsica estructurales a las alteraciones en las clulas, tejidosy rganosque y funcionales del proceso etiolo diagnsticos estructurales de la enfermedad caractersticos moleculaMedianteel uso de tcnicas estdedicada a la enfermedad. anatomopatolgico subyacen gico.La prcticadel diagnstico la patologa inmunolgicasy morfolgicas, res,microbiolgicas, a la identificacinde la nafwalezay progresinde la enfermedad intenta explicarlos cmosy porqusde los signosy sntomas los cambiosmorfolgicosen los tejidosylas alteracioestudiando una base alavezqueproporciona por lospacientes limitaciones Ms recientemente,las manifestados nesqumicasen los pacientes. clnicosracionales. sehan slidapara unos cuidadosy teraputica de la morfologaen el diagnsticode las enfermedades el estudiode la patologasedivide en patoy el campode la patologadiagnsTradicionalmente, hechocadavezmsevidentes, La primeraserefieo sistmica. y patologa especial la biologamoleculary los aborlogageneral tica seha expandidoparaabarcar y los tejidos anteestmude las clulas bsicas de la enfermedad. delos estados re a lasreacciones inmunolgicosen el anilisis dajes La ltima en todaslasenfermedades. que subyacen los anormales En ningunaotra reaesestomsllamativoqueen el estudiode los y tejidosespeespecficas de los rganos lasrespuestas examina de mama y tumores de linfocitos que parecen tumores-cnceres anteestmulosms o menosbien definidos.En este respuestas teraidnticospuedentenercursos, cializados morfolgicamente libro tratamosprimeramentede los principios de la patologa puticasy pronstico muy diferentes-.El anlisismolecularcon de enfermedades tcnicastales como las matricesde DNA (DNA miroarrays, procedemos a los procesos y despus general en particular. a rganos o sistemas en cuanto afectan a poner de manifiestodiferencias especficas microchips) ha comenzado patolgicoque forman el de un proceso Los cuatro aspectos que tienen que ver con el comportamientode tumores. genticas (etiologa),elmecanismo de su sonsucausa ncleodela patologa Cadavez ms se estnutilizando talestcnicaspara ampliar inducidasen alteraciones estructurales desarrollo(patogenia),las e inclusosuplantarlos mtodosmorfolgicostradicionales. y lasconmorfolgicos), y rganosdel cuerpo (cambios clnicas.La naturalasclulas Trastornosfuncionalesy manifestaciones morfolgico s (significado lezade los cambiosmorfolgicosy su distribucin en los diferende los cambios funcionales secuencias clnico). tesrganoso iejidos influye sobrela funcin normal y determina anorEl concepto de que ciertossntomas y signos), el cursoy el proEtiologao causa. clnicas(sntomas lascaractersticas estan antiguocomo la estn<producidos> maleso enfermedades nstico de la enfermedad. ParalosArcadios(2.500a.C.)si alguiensepona historiaescrita. todaslasformas de lesinorgnicaempiezan Prcticamente en las clulas, un moleculares o estructurales enfermoerafalta del propio enfermo(por haberpecado)o por con alteraciones talescomo malosolores,fro, espriexternos de agentes acciones conceptoque seavanzprimeramenteen el sigloxx por Rudolf existen doscausas Virchoq conocidocomo el padrede la patologamoderna.Por lo En trminosmodernos o diosesl. tus malignos y principales de factoresetiolgicos:intrnsecoso genticos consideraciones sobrela patoioga nuestras tanto,comenzamos nutricional, qumico,fsico).Sin moleculares y cambios mecanismos adquiridos(p. ej., infeccioso, con el estudiode los orgenes, etiolgicopara una enfermeclulas el conceptode un agente embargo, de la lesin celular.Con todo, las diferentes estructurales o trastornosgentiunascon otras,y es dad -derivado del estudiode lasinfecciones en los tejidosinteractanconstantemente estn parala cos aislados-ya no es suficiente.Los factoresgenticos un sistemaelaboradode matriz extracelular necesario habituales en algunas delasenfermedades y clulaLasinteracciones clula-clula implicadosclaramente integridadde los rganos. y el y cncer, por el ambiente, tlescomo aterosclerosis a la lesin, a la respuesta indiucidas mafriz contribuyen significativamente que son del tejidoy rgamo, ambientetambin puedetener influenciasprofundassobreciere ala lesin dandolugar colectivament de El conocimientoo descubrimiento genticas. tasenfermedades tan importantescomo la lesincelularpara definir la morfologa el primaria siguesiendoel ejesobreel cual puedehacerse y lascaractersticas la causa clnicasde la enfermedad. o desarrollarse un tratauna enfermedad entenderse diagnstico, miento. de aconteciLa patogenia serefierea la secuencia Patogenia. etiolgico, de clulas o tejidosal agente mientosen la respuesta ltima de la enfermedesdeel estmuloinicial hastala expresin siguesiendouno de los princidad.El estudiode la patognesis de La clalanormal estlimitada a un abanicobastanteestrecho palesdominios de la patologa.Aun conociendola causainicial, de metabolismuchospasos hastala expresin funcin y estructurapor susprogramasgenticos existen o molecular, infecciosa por lasrestricciones de las y especializacin; Por ejemplo,entenderla fibrosisqusticano es mo, diferenciacin de la enfermedad. metay su producto,sino tambin entender el gendefectuoso clulasde la vecindad,y por la disponibilidadde sustratos solamente fisioescapazde respondera lasdemandas bioqumicos,inmunolgicosy morfolgicos blicos.Sin embargo, los acontecimientos estable denominado manteniendoun estado lgicasnormales, que dan lugar ala formacin de quistesy fibrosis en el pulmn, fisio1gicos msintensos y alguEn efecto, como veremosa lo largo del Lostipos de estrs homeostasia. y otros rganos. pncreas mutados nos estmulospatolgicospueden dar lugar a un nmero de libro, la revolucin molecular ha identificado ya genes y morfolgicas, durantelascuay sehatrazado celularesfrsiolgicas en un gran nmero de enfermedades adaptaciones subyacentes preserpero alterados, estados estables, nuevos, lessealcanzan el mapade todo el genomahumano.A pesarde ello,con frecuenlas funcionesde lasprotenascodificadas vando la viabilidadde la clulay modulandosu funcin segn ciatodaviasonoscuras (Fig. 1-l yTabla l-1). La respuesta A causa de los inducena la enfermedad. responde a talesestmulos y cmo lasmutaciones puedeconsistiren un aumentodel nmero de clulas, sehacecadavez ms factible el relacionar adaptativa tecnolgicos, avances de la o en un aumentoen el tamao de las moleculares especficas con lasmanifestaciones denominadohiperplasia, anomalas A la inversa, atrofia y utilizar esteconocimientopara disearnuevas clulasindividuales,denominadohipertrofia. enfermedad

a la patologa lntroduccin

, :;
l:;

+
*

li

generales dela respue$ta Aspectos y a lo$estmulos al estrs celular nocvos

e,s i n CAPTUL t0 ee sl u l a r els c e l u l ay r muerte celular @ A d a p t a c i o nc fisiolgicos, variosprocesos talescomo la involucinde tejidos respondedores a hormonascuandoseretira la hormona.Tamafecciones patolgicas, cuando lasclulas binocurreen ciertas se y especialmente daanmsallde sureparacin, si el daoafecta Ms adelante al DNA nuclearde la clula. en este caotulovolveremosa una exposicin detallada de esas vasde muertecelular. puedeninducir cambioscelulares Diferentes tipos de estrs y lesincelulary muerte (ver tisulares distintosde la adaptacin, Tabla1-1). Lasclulas expuestas a estmulos subletales o crnicos puedenno daarse, sino mostrardiversas alteraciones subcelulapuedenasociarse 7es. Lostrastornosmetablicos en lasclulas con de diversas incluyendoproteacmulos intracelulares sustancias, nas,lpidose hidratosde carbono. El calciosedeposita a menudo patolen los sitios de muerte celular,dando lugar a calcificacin glca.Finalmenfe, eI envejecimiento celulartambin seacompaa morfolgicos y funcionales de cambios caractersticos. En este captuloprimeramente exponemos cmo seadaptan las al estrs, y despus lascausas, mecanismos y consecuencias clulas formasde dao celularagudo,incluyendolesincelude diversas lar y muerte celular. Concluimoscon lasalteraciones subcelulares inducidaspor 1os estmulos subletales, acumulaciones intracelulares,calcificacin patolgica y envejecimiento celular.

CLULANORMAL (homeostasla)

aunentad7/

,lti{ii;" /
rr-r-------t

ADAPTACION

Incapacidad de adaptacin

y l o se s 1 - 1 E s t a d i oe sn l a r e s p u e s tc ae l u l aa FIGURA r lestrs nocivos. tmulos

esuna respuesta adaptativa en la que existe una disminucinen el tamaoy funcinde lasclulas. Si sesobrepasan los imitesde la respuesta adaptativa a un estmulo, o en ciertassituaciones cuandola ciulaestexpuesta a un lesivo agente o a estrs, sesucede una secuencia de acontecimientos que sedenominainconcretamente como lesin celular.La lesincelularesreyersiblehasta ciertopunto,pero si el estmulo persiste o esIo bastante intensodesde el principiola clula alcanza un (punto de no retorno>y sufrelesincelularirretersibley, finalmente, muerte celular. La adaptacin, Iesin reversibley muertecelularpteden considerarse estadios de deterioro progresivo de (ver Fig. 1- 1). Por la funcin y estructura normalesde la clu1a ejemplo,en respuesta al aumentode cargas hemodinmicas, el primero aumenta msculocardaco de tamao,una forma de para adaptacin. Siei riegosanguneo al miocardioesinsuficiente hacerfrentea la demanda, el msculoselesiona reversiblemente a, c a e cl e amuerte c e l u l a( rF i g .I - 2) . finalmente La muertecelular, el resultado ltimo de la lesincelula esuno mscruciales de los acontecimientos en la evolucin de la enfermedadde cualquiertejido u rgano.Es el resultado de diversas (faltade riegosanguneo), causas, incluyendo isquemia infeccin, toxinasy reacciones inmunitarias. Adems, la muerte celulares una partenormal y esencial de la embriognesis, el desarrollo de rganosy el mantenimientode la homeostasia, y esel objetivo del cncer. Hay dos patrones de la teraputica principales de muertecelular: la necrosis y la apoptosis.La necrosis esel tipo de muertecelularque ocurredespus de tipos de estrs anormalestalescomoisquemia y lesinqumica, y siempre espatolgica. La apoptosis ocurrecuandouna clulamuerepor Ia activacinde un programasuicidacontrolado internamente. Estdseada para eliminar clulas indeseadas y en durantela embriognesis

Adaptacines cel ulares y diferenciacin de!crecimiento


Lasclulas responden a un aumentode ia demanda y del estmuIo externo con hiperplasia o hipertrofia, y respondencon atrofiaa y factores un suministroreducidode nutrientes de crecimiento. En algunas situaciones, lasclulas cambiande un tipo a otro, un proceso denominado metaplasia. Existen numerosos mecanismos paralas adaptaciones Algunasadaptaciones celulares celulares. por el estmulo por factores estn inducidas directode lasclulas por lasmismasc1ulas producidos respondedoras o por otras clulas circundantes. Otras sedebena la activacin de diversos receptores y de 1as vasde sealizacin celulares de superficie subLasadaptaciones pueden siguientes. asociarse conla induccinde proteica por lasclulas diana,como ocurreen una nuevasntesis musculares la respuesta de lasclulas al aumentode la demanda y la induccinde proliferacin fsica, celular, como sucede en las respuestas a estrgenos. Lasadaptaciones pueden del endometrio implicar tambinun cambiocelulardesde la produccinde un tipo de protenas a otro o ia hiperproduccin marcada de una protena; ta1esel casode lasclulas queproducendiversos tipos y protenas de colgeno de matriz extraceiular en la inflamacin 2 y 3). crnicay fibrosis(Captulos

TABLA 1-1 Respuestas celulares a la lesin


Naturaleza e intensidad del estmuloIesivo Estmulo f isiolgico alterado: r Aumento de lademanda, aumento delestmulo trfico hormonas) decrecimrento, lp.el , factores r Disminucin de nutrentes, estimulacin r lrritacin (qumica crnica o fsica) Aportereducido de oxgeno; lesinqumica; infeccin microbiana. . Aguda y autolimitada . Progresiva (incluyendo y grave dao delDNA) . Lesin crnica leve Respuesta celular Adaptaciones celulares: . Hiperplasia, hipertrofia o Atrofia . Metaplas.a Daocelular:
o I ocin nrrd rarorcihlo

. Lesin - muerte ineversible ceular Necrosis Apoptosrs o Alteraciones subce ula'es en varias o'gane as Acumulaciones intracelulares; calcificaciones Enveiecimiento celular

genticas Alteraciones metablicas, o adquiridas prolongada Duracin de la vida con lesinsubletalacumulativa

eneral I S r P a t o l o gg a UNIDAD
Miocito normal

Adaptacin: respuesa al aumento de carga Miocito adaptado (hipertrofia)

Lesin \celuiar \ \ Miocito reversiblementelesionado

y muertas.La adaptacin celulesionadas reversiblemente normales,adaptadas, entre las clulasmiocrdicas FIGURA1-2 Relaciones generallesionado, En el miocardioreversiblemente y el tipo de muerte celularla necrosisisqumica. lar mostradaaques la hipertrofia, En el ejemplo de ni siquieramicroscpico. aparentemacroscpico sin ningn cambio abiertamente mente hay efectosslo funcionales. tiene un grosor de ms de 2 cm (lo normal es de 1 a 1,5cm). En la muestracon necrosis, el ventrculoizquierdo la hipertrofiamiocrdica, transverun infarto de miocardioagudo. Lastres secciones representa el rea claratransmuralen el ventrculoizquierdoposterolateral de tinque coloreade magentael miocardioviable.La ausencia un sustratoenzimtico sas se han teido con cloruro de trifeniltetrazolio, tras la muerte celular. cin se debe a derrameenzimtico

+-.8trffitrL&Eg4
en un rgaLa hiperplasiaesun aumentoen el nmero de clulas no o tejido, dando lugar habitualmentea un aumento del voluy la hipertrofia men del rganoo tejido.AunqueIa hiperplasia ambosocurrenjunfrecuentemente distintos, son dosprocesos por el mismo estmuloexterno.Por tos,y puedendesencadenarse ejemplo,el crecimientoinducido hormonalmenteen el tero musculares y de clulas implica alavez un nmero aumentado La hiperplade esas clulas. y el agrandamiento epiteliales clulas siatiene lugar si la poblacin celularescapazde sintetizarDNA, la hipertrofia permitiendoasla divisinmittica;en contraste, implica el agrandamientocelular sin divisin de la clula.La hiperplasiapuedeserfisiolgicao patolgica.

Hiperplasia fisiolgica horpuededividirseen: ( l) hiperplasia fisiolgica La hiperplasia funcional de un tejido cuando monal, queaumentala capacidad qtreaumentaIa masa y (2) hiperplasia compensadorut, senecesita, parcial.El mejor ejemplode hipertisular tras el dao o reseccin plasiahormonal esla proliferacindel epitelio glandularde la y la hipermamafemeninaen la pubertady duranteel embarazo plasiafisiolgicaque ocurre en el tero grvido.La ilustracin derivadel mito de Prometeo, compensadora de hiperplasia clsica de que muestraque los griegosantiguosfeconocanla capacidad por haberrobadoel secredel hgado.Como castigo regeneracin a una montaPrometeofue encadenado to del fuegoa los dioses,

a, y su hgadoera devoradotodos los daspor un buitre para de de nuevo cadanochet.El modelo experimental regenerarse til paraexaminarlos parcialha sido especialmente hepatectoma heptique estimulanla proliferacin de las clulas mecanismos del hgado(Captulo3). Probay la regeneracin casresiduales similaresestnimplicadosen otras situablemente,mecanismos la prdida cionescuandoel tejido restantecrecepara compensar parcial de tejido (p. ej.,tras nefrectomaunilateral,cuandoen el compensadora). seproduceuna hiperplasia rin restante se de hiperplasia.La hiperplasiageneralmente Mecanismos de crecimiende factores debea una produccinlocal aumentada de factor de crecimientoen de receptores to, nivelesaumentados va de o activacinde una determinada respondedoras, lasclulas Todosestos cambiosdan lugar a la prointracelular. sealizacin de transcripcinque activanmuchosgenes duccinde factores de crecimiento, que codificanfactores incluyendogenes celulares, del ciclo celude crecimientoy reguladores receptores de factores lar, con el resultadoneto de una proliferacin celular'. En la hiperplasiahormonal, laspropiashormonasactancomo factola transcripcinde diversos y desencadenan resde crecimiento La fuente de factoresde crecimientoen la hipergenes celulares. y el estmuloparala produccinde estos plasiacompensadora factoresestnpeor definidos.El aumento en la masatisular tras no slopor prolifetipos de prdidacelularseconsigue algunos por de tambin el desarrollo clulas sino las restantes racin de en el hgamadrd'n.Poreiemplo, a partir de clulas nuevasclulas un papel no desempean do, las clulasmadre intrahepticas que tienelugar tras hepatectoma importante en la hiperplasia

CAPTUL t0 ee sl u l a r els e,s i n c e l u l ay r muerte celular @ A d a p t a c i o nc pero puedenparticipar en la regeneracin tras ciertasformas de lesinheptica, talescomo hepatitiscrnica,en las cuales est comprometidala capacidadproliferativa de los hepatocitos. Datosrecientes de observaciones clnicas y estudios experimentaleshan demostrado que la mdulaseacontieneclulas madre que puedensercapaces de dar lugar a diversos tipos de clulas especializadas, incluyendoalgunasclulasheptidiferenciadas, ilustran la plasticidadde las clulas cast.Estasobservaciones potencialde repoblarlos madredel adultoy sugieren la capacidad tejidosdaados con clulas madrederivadas de la mdulasea. Volveremos a abordarel tema de las clulas madre,su biologa y su importancia clnicaen el Captulo 3. Hiperplasia patolgica patolgicaestnproduciLa mayorade lasformasde hiperplasia daspor un estmulohormonal excesivo o factores de crecimiento que actansobreclulasdiana.La hiperplasiaendometrialesun ejemplode hiperplasiaanormal inducida por hormonas.Tias un perodo menstrualnormal, hay un estallidorpido de actividad proliferativaqueseestimulapor hormonashipofisarias y estrgeno ovrico.Sedetienecon los nivelescrecientes de progesterona, aproximadamente a los l0 a 14 dasantesdel esperado perodo menstrual.Sin embargo,en algunoscasos, el equilibrio entre y progesterona estrgeno estalterado. Estoda lugar a aumentos absolutos o relativosde estrgeno, con la hiperplasiasubsiguiente de las glndulas endometriales. Estaforma de hiperplasiaes frecuente de hemorragiamenstrualanormal.La hiperuna causa plasiaprosttica benignaesotro ejemplofrecuente de hiperplasia patolgicainducida por respuestas a hormonas,en estecaso andrgenos. Aunque estas formas de hiperplasiason anormales, el procesopermanece controlado, ya que la hiperplasia regresa si seelimina el estmulohormonal. Como seexponeen el Captulo 7, esestarespuesta a los mecanismos de control reguladornormaleslo que distinguea lashiperplasias patolgicas benignas del cncer, en el cual los mecanismos de control de crecimientose p atol han hechodefectuosos. Sin embargo,Ia hiperplasia gica constituye un terreno la frtil en el cual,puedesurgirposteriormente proliferacincancerlsa. Asipues,laspacientes con hiperplasiade endometriotienen un riesgoaumentadode desarrollar cncer de endometrio (Captulo2Z). La hiperplasia tambinesuna respuesta importantede lasclulas del tejido conectivoen la curacin de heridas,en las que la proliferacin de fibroblastos y vasossanguneos ayudaa la reparacin (Captulo 3). En estas circunstancias, los factores de crecimiento son responsables de la hiperplasia. El estmulomediante factoresde crecimientotambin estimplicado en la hiperplasia que seasociacon ciertasinfecciones vricas,tales como papilomavirus, que producenverrugasen la piel y una diversidadde lesionesde lasmucosas compuestas de masas de epiteliohiperplsico. $dIFft?ffi#FA La hipertrofiaserefiere a un aumentoen el tamaode lasclulas, lo queda lugara un aumentoen el tamaodel rgano. As pues,el rgano hipertrofiado no tiene nuevasclulas, sino solamente clulas mayores. El tamaoaumentadode lasclulas no sedebea hinchazncelularsino a la sntesis de mscomponentes estructurales.Como sedijo antes,las clulascapaces de divisin pueden responderal estrs con hiperplasiay tambin con hipertrofia, mientrasque en las clulas queno sedividen(p. ej.,fibrasmiocrdicas)ocurrehipertrofia.Losncleosen lasclulas hipertrofiadas puedentener un mayor contenido en DNA que las clulasnormales, probablemente porquelas clulas sedetienenen el ciclo celularsin llevar a cabola mitosis. La hipertrofia puedeserfslolgicao patolgicayest producida por un aumentode la demandafuncional o por estimulacin hormonal especfica. Lasclulasdel msculo estriadoen el corazn y en los msculosesquelticos son capaces de una hipertrofia tremenda,quiz porque no puedenadaptarse adecuadamente al aumentode las demandas metablicas por la divisin mittica y la produccinde ms clulas para compartir el trabajo.El estmulo msfrecuenteparala hipertrofia del msculo esel aumento de su trabajo.Por ejemplo,los msculos voluminososde los culturistasimplicadosen el <bombeode hierro> son el resultado de un aumentoen el tamaode lasfibrasmusculares individuales en respuesta al aumento de la demanda.As, la cargade trabajo estcompartidapor una mayor masade componentes celulares, y a cada fibra muscularsele ahorraun exceso de trabajoy de esta maneraescapa a la lesin.La clulamuscularagrandadaconsigue un nuevoequilibrio,permitindolefuncionara un mayornivel de actividad.En el corazn,el estmulopara la hipertrofia habitualmenteesla sobrecargahemodinmica crnica,comoconsecuencia de la hipertensino de vlvulasdefectuosas. Ocurre una sntesisde msprotenas y filamentos, consiguindose un equilibrio entre la demanday la capacidad funcional de la clula.El mayor por clulapermiteun aumentode carga nmerode miofilamentos de trabajo con un nivel de actividadmetablica por unidad de volumencelularno diferente del quesoportauna clulanormal. El crecimientofisiolgicomasivodel tero duranteel embarazo esun buen ejemplo del aumentodel tamao de un rgano inducidopor hormonas, que esel resultado tanto de hipertrofia (Fig. l-3A).Lahipertrofia celularseestimula como hiperplasia por hormonasestrognicas que actansobrelos receptores estrognicos del msculoliso, dandolugar finalmentea una sntesis aumentada de lasprotenasdel msculoliso y a un aumentoen el tamao celular (Fig. 1-38). De igual forma, la prolactinay producenhipertrofia de lasmamasdurantela lacel estrgeno tancia.stosson ejemplosde hipertrofia fisiolgicainducida por estmulohormonal. Aunque el punto de vista tradicional sobreel msculo cardiaco y esqueltico esqueestos tejidossonincapaces deproliferacin por 1o tanto, su agrandamiento resultado es el enteramente de la hipertrofia,los datosrecientes sugierenque incluso estostipos celulares son capaces de una proliferacin limitada ascomo de una repoblacina partir de precursores6. Estepunto de vista subraya el concepto, mencionadoanteriormente, de quela hiperplasiay la hipertrofia a menudo ocurren concomitantemente durante las respuestas de los tejidosy rganosanteun aumento de estrs y prdidacelular. Mecanismosde hipertrofia.La mayoriade nuestroconocimiento sobrela hipertrofiasebasaen estudios del corazn. Los mecanismos de la hipertrofia del msculo cardacoimplican muchasvasde transduccinde seal, dandolugar a la induccin que, a su vez,estimulanla sntesisde de un nmero de genes (Fig. l-4)28.Los genes numerosas protenascelulares que seinducen durante la hipertrofia incluyen los que codifican factoresde transcripcin(talescomo c-fos, c-jun);factores de crecimiento (TGB-P,factores de crecimiento de tipo insulina-l [IGF-I], fac(agonistas tor de crecimientofibroblstico), y agentes vasoactivos cr-adrenrgicos, endotelina-1y angiotensina II). Estosfactoresse abordanen detalleen el Captulo 3. Tambinpuedehaber un cambio de lasprotenascontrctiles del adulto a formas fetaleso neonatales. Por ejemplo,durantela hipertrofia muscular,lacadena pesada de o,-miosinaessustituidapor la forma p de la cadena pesada de miosina,1oque da lugar a una disminucin de la acti

eneral I @ P a t o l o gg a UNIDAD

de un tero normal lderechaly un tero macroscpica A, apariencia fisiolgicadel tero duranteel embarazo. FfGURA1-3 Hipertrofia en B, pequeasclulasfusiformesdel msculo liso uterino normal (izquierdal grvido (extradopor hemorragiaposparto)(izquierda). g r a n d e sr e d o n d e a d ae sn u n t e r og r v i d o( d e r e c h a l . conclulas comparacin

AGONISTAS:

ll Angiotensina Hormonas cr-adrenrgicas

Endotelina FactoresdecrecimientoDistensin mecantca

RECEPTORES:

DE GENES INDUCCION CONTRCTIL DE PROTEiNA N Cadenaligera oemrosrna a-actina cardaca

INDUCCION EMBRIONARIOS DE GENES Cadenapesadade p-miosina a-actina esqueltica

Carga Actividadmuscular de trabaiodisminuida aumentada

ysp r o t e n a s de miocardio. d u r a n t el a h i p e r t r o f i a 1-4 Cambios en laexpresin d e g e n e ss e l e c c i o n a d o FIGURA

(ATPasa) de la miosinay a una vidad de la adenosintrifosfatasa Adems, mseconmica. contraccinmslenta,energticamente duranteel desarrollo que seexpresan soiamente algunosgenes hipertrficas, y losproen lasclulas sevuelven a expresar precoz celularal estrs. genes participanen la respuesta ductosde esos el gen para el factor en el coraznembrionario, Por ejemplo, en la aurculay en el vennatriurtico auricular (FNA) seexpresa la expresin ventriculardei genest trculo.Trasel nacimiento, seasociacon la la hipertrofia cardaca disminuida. Sin embargo, del FNAe. El FNA esuna hormona reinduccinde la expresin el de salpor el rin, disminuye queproducesecrecin peptdica volumen y la presinsangunea por lo tanto, sirvepara reducir hemodinmica. Ia carga

de Ia hipertrofiay de estos son ios desencadenantes Cules En el coraznexisten al menos del gen? en la expresin cambios mecnico talescomo los desencadenantes dosgruposde seales: como los factotrfcos,tales ylos desencadetlantes la distensin, (IGF-1) y los agentes vasoactipolipeptdicos resde crecimiento Los modelos o-adrenrgicos). II, agonistas vos (angiotensina que los factoresde crecimientoo los agentes sugieren actuales cardacas no muscuiares o por producidos por clulas vasoactivos hemodinmico, estial estrs Ios mismosmiocitosen respuesta genes, dandolugar a hipertrofia de diversos mulan la expresin regulado por nutrientes y est El tamaode lasclulas mioctica. e implica variasvasde transduccinde seaambientales seales lesqueseestn desentraando"'.

e,s i n c e l u l ay r muerte celular 10 ee sl u l a r els CAPTUL @ 1A d a p t a c i o nc Cualquieraque seael mecanismoexactode la hipertrofia cardaca,finalmente alcanza un lmite ms all del cual el agrandamiento de la masamuscular ya no es capazde compensarel En este aumento de la cargay sesiguede insuficiencia cardaca. s degenerativos en lasfibrasmioestadio, ocurrenvarioscambio los msimportantessonla lisisy la prdida crdicas, de los cuales de los elementos contrctilesmiofibrilares.La muerte del miocio por necrosisrr. Losfactores limito puedeocurrir por apoptosis tadoresde la hipertrofia continuaday las causas de disfuncin poco;puedendeberse seconocen a una limitacin del cardaca de tamao,a capacrsuministro vasculara lasfibras aumentadas disminuidasde la mitocondria,a alteraciones en dades oxidativas proteicay la degradacin, la sntesis o a alteraciones citoesquelticas. * Prdida de inerv acin). La funcin acin( atrofia p or denerv dependede su suminisnormal del msculo esqueltico El dao en los nerviosda lugar a una atrofia tro neurolgico. rpida de las fibras muscularesdirigidas por esosnervios (Capitulo 27). * Riego disminuido. Una disminucin en el riego sanguneo (isquemia) en un tejido resultado de una enfermesanguneo dad arterial oclusivada lugar a atrofia del tejido debida a una En la vida adulta tarda,el cerebro prdida celularprogresiva. presumiblemente porquela atesufreuna atrofiaprogresiva, (Fig.1-5). restringe su riegosanguneo rosclerosis * Nutricin inadecuada. Una gran malnutricin proteicocalcon el uso del msculoesqueltico rica (marasmo)seasocia de haberseagotadootras como fuente de energadespus Estoda Iugar a un gran adiposos. reservas como los almacenes La caquexia tambinseve en consumomuscular(caquexia). inflamatoriascrnicas y cncer. pacientes con enfermedades Se piensaque en lasprimeras,la hiperproduccincrnicade la tumoral (TNF) esla citocinainflamatoriafactor de necrosis del apetitoy de la atrofiamuscular. responsable de la supresin "* Prdidqdel estmuloendocrino. Muchasglndulasendocridependen nas,la mamay los rganosreproductores del esty funcin normales. La mulo endocrinoparael metabolismo prdida de estmuloestrognico tras la menopausia da lugar a ia atrofia fisiolgicadel endometrio,el epitelio vaginal y la mama. + Envejecimiento (atrofiasenil).Elproceso de envejecimiento seasociacon prdidacelular,que seve tpicamenteen los tejiparticularmenteel dos que contienenclulaspermanentes, coraznyeI cerebro. * Presin. La compresintisular durante algn perodo de tiempo puedeproducir atrofia.Un tumor benignoen crecimiento puedeproducir atrofiaen lostejidoscircundantes comprimidos. La atrofia en estasituacines,probablemente, el producidospor el compromiresultado de cambios isqumicos a esos tejidospor la masaen expansin. so del riego sanguneo asociados con atrofiason Los cambioscelulares fundamentales circunstancias, representando una retiraidnticos en todasestas todava da ceiulara un tamao menor en el cual la supervivencia

#3-#-#;=.lz
por prdidadesustqncia La disminucin en el tamaode la cIula comoatrofia.Representa una forma de respuesta celularseconoce y puedeculminar en la muerte celular. Cuandoest adaptativa implicadoun nmerosuficiente de clulas, todo el tejido o el rgano disminuye de tamao,o sehaceatrfico.La atrofiapuedeser o patolgica. La atrofiafisiolgicaes comn duranteel fisiolgica principio del desarrollo. Algunasestructuras embrionarias, tales sufrenatrofiadurancomo la notocorday el conductotireogloso, te el desarrollofetal.El tero disminuyede tamaopoco despus atrofiapatodelparto,y staesuna forma de atrofiafisiolgca.La y puede ser localizada Igicadepende de la causasubyacente Lascausas o generalizada. comunes de atrofiasonlassiguientes: *. Carga disminuida(atrofiapor desr.rso). Cuandoun detrabajo miembro roto se inmoviliza con una escayola o cuando el pacienteestsujetoa un reposocompletoen cama,rpidamente sesiguede una atrofia muscularesqueltica. La disminucin rpidainicial en el tamao celularesreversible una vez que seretomala actividad.Con la falta de uso msprolongada lasfibrasmusculares esquelticas disminuyenen nmero as como en tamao; esta atrofia puede acompaarse de un por aumentoen la resorcin sea, dandolugar a osteoporosis falta de uso.

FIGURA1-5 A, atrofiadel cerebro en un hombrede 82 aoscon enfermedad aterosclertica. La atrofia cerebralse debe al envejecimiento y a la disminucin d e l r i e g os a n guneo. las meninSe han extirpado g e s .f l c e r e b r on o r m a ld e u n h o m b r e d e 3 6 a o s .N t e s eq u e l a p r dida de sustancia cerebralestrecha y ensancha las circunvoluciones los surcos.

10

eneral I Q $ P a t o l o gg a UNIDAD

en los comLa atrofiaesel resultado de una reduccin esposible. de ia clula.En el msculo atrfico,las oonentesestructurales ll.tlur contienenmenosmitocondriasy miofilamentosy una Ajustandoel volucantidadreducidade retculoendoplsmico. nutricin o niveles deriegosanguneo, a los menores men celular Aunquelas cluun nuevoequilibrio. trficoseconsigue estmulo muerpueden no estn tenerunafuncindisminuida, Iasatrficas hastael punto en el la atrofiapuedeprogresar as. Sin embargo, En lostejidosisqumilesionadas y mueren. estn quelasclulas inclusopara mantenerla esinadecuado cos,si el riego sanguneo pueden sobrevenirla lesin y retradas, de las clulas vida por las Adems, sepuedeinducir la apoptosis la muertecelular. puede queproducenla atrofia de estamanera, mismasseales Por ejemplo, la apoptocontribuira la prdidade masaorgnica. siscontribuyea la regresinde rganosendocrinostras la retirada hormonal. responbioqumicos de atrofia.Losmecanismos Mecanismos pero quizsafecde atrofia no seconocencompletamente sables Un proteicay su degradacin. tan al equilibrio entrela sntesis probabiemente, proteica desempea, aumentode la degradacin de mamferos contienen un papelclaveen la atrofia.Lasclulas diferentes. proteolticos que tienenfunciones mltiplessistemas (p. ej.,catepsinas) y hidrolasas cidas contienen Los lisosomas por endocitolasprotenas captadas quedegradan otrasenzimas y de Ia superficiecelular,ascomo sis del entorno extracelular es La va ubicuitina-proteosoma celulares. componentes algunos y protenas citoslicas de muchas de la degradacin responsable por este proceso se que sedegradan Lasprotenas nuclearest'. sedegradan primeramente con la ubicuitinay despus conjugan proteoltica denomicitoplasmtica dentrode una granorganela de la Sepiensaque estava esla responsable nadaproteosoza. cataque seve en una variedadde afecciones protelisisacelerada partiLashormonas, cancergena. incluyendo 1a caquexia blicas, estimulan y la hormonatiroidea, los glucocorticoides cularmente la insulinase proteicamediadapor proteosoma; la degradacin lascitocinas, comoel facAdicionalmente, acciones. oponea esas de aumentarla protumoral (TNF), son capaces tor de necrosis este mecanismo. muscular mediante telisis tambinde un la atrofiaseacompaa En muchassituaciones, son autofgicas.Estas aumentomarcadoen el nmero de vacuolas a la membranadentro de la clulaque contienen vacuolasligadas (p. ej.,mitocondrias, recelulares de componentes fragmentos a su destruccin en los que estn destinados endoplsmico) tculo hidrolticos. A consuscontenidos loslisosomas descargan cuales Algunos de estos sedigieren. celulares componentes tinuacin,los puedenresistirla digesresiduosdentro de la vacuolaautofgica ligadosa la membrana tin y persistircomo cuerposresiduales Un como sarcfagos en el citoplasma. que puedenpermanecer delipofuscina, residuqles sonlosgrnulos ejemplode estoscuerpos en estecaptulo.Cuandoestnpresentes que seabordandespus imparten un cambio de coloracin suficientes, en cantidades marrn al tejido (atrofiaparda). _...4 f+I .r.:E rq p 1i:+; ".7 por el cual una clulade esun cambio reversible La metaplasia por otro tipo sesustituye tipo adulto (epitelialo mesenquimal) una sustitucinadaptativa Puederepresentar celularadulto13. mejor por tipos celulares al estrs de clulasque son sensibles para soportarel ambienteadverso. capacitados epitelialmsfrcuenteesde columnara escamoLa metaplasia como ressa(Fig.1-64),como ocurreen el tractorespiratorio lasclulas En el fumadorhabitual, a la irritacin crnica. Duesta

Membrana Epitelio Clulas basal columnar oe reserva normal

de metaplasia A. diagrama esquemtico 1-6 Metaplasia. FIGURA etaplsic da e le p i t e l i o n a .,t r a n s f o r m a c i m c o l u m n aa rescamosB (izquierdal a epitelio columnar delesfago estratificado escamoso ( l ad e n o m i n a d m ia eBarrett). ae t a p l a sd maduro

ciliadasnormalesde la trqueay de los columnares epiteliales localmente o difusamena menudo,sustituidas broncuiosestn, estratificadas. Losclculos en escamosas epiteliales te poi clulas pncreas o de las glndulassalivales, los conductosexcretores biliarespuedenproducir sustitucindel epitelio conductos no estratificado normal por epitelio escamoso columnar secretor en vitamina A (cido retinoico) indufuncional.Una deficiencia y el exceso en en el epiteliorespiratorio, escamosa ce metaplasia (Captulo9). En todos vitaminaA suprimela queratinizacin estratificado es epitelio escamoso el ms resistente estoscasos, en que el msfrgil epitelio capazde sobreviviren circunstancias habrasucumbido.Aunprobablemente columnar especializado por metaplsicas del tracto respiratorio, escamosas quelasclulas prosepierdeun mecanismo de sobrevivir, ejemplo,seancapaces mucosa-.Por tanto,la metaplasia tector importante-la secrecin de doble filo en la mayorade casos, epitelial esuna espada Ms an sipersistenlas influenun cambioindeseable. representa puedeninducir transformacin a Ia metaplasia ciasquepredisponen comn de Asla presentacin en el epiteliometaplsico. nelplsicct formada por clulas escamoest tracto respiratorio en el cncer del epitelio columnar norque surgenen reas de metaplasia sas, mal en epitelioescamoso. a columnar tambinpuedeocudeltipo escamoso La metaplasia deBarrett,en el cual el epitelio escamoso rri5 como en eI esfago a las sesustituyepor clulascolumnaressemejantes esofgico refluido(Fig.1-68). dejugogstrico bajola influencia intestinales y tpicamenteson En esasreaspueden surgir cnceres, (Captulo17). (adeno) glandulares carcinomas esla formacin de cartlago, del tejido conectivo La metaplasia en tejidosquenorhuesoo tejido adiposo(tejidosmesenquimales) Por eiemplo,laformacin esos elementos. malmenteno contienen

16 CAPITULO de huesoen el msculo,denominadamiositisosificante,ocasionalEstetipo de metaplasia seconmenteocurretrasuna facturasea. como una respuesta de adaptacin. templamenosclaramente no resultade un La metaplasia Mecanismosde metaplasia. en vezde cambio en el fenotipo de un tipo de cluladiferenciada; de lasclulas madre de una reprogramacin ello,esel resultado que sesabeque existenen los tejidosnormales, o de las clulas presentes indiferenciadas en el tejido conectivo. mesenquimales precursoras estas clulas sediferenEn un cambiometaplsico, cian a lo largo de una nueva va.La diferenciacinde clulas madrehaciaun linaje particular selleva a cabomedianteseales y componentes por citocinas, factores de crecimiento, generadas En el proceen el entorno de lasclulas. delamatriz extracelular de tejide diferenciaciny especficos so estnimplicadosgenes Por do, y seestidentificando un nmero crecientede ellos'n. miembros de la seas, ejemplo,las protenasmorfogenticas TGF-p,inducenla expresin condrognica u osteosuperfamilia madrea la vezque suprimenla diferenciacin gnica en lasclulas que actan factores de crecimiento, haciamsculoo grasa".Estos inducena continuacinfactores externos, como desencadenantes quedirigenla cascada espede genes especfi.cos de transcripcin diferenciada. cficosde fenotipo haciauna clulacompletamente no estclarocmo sedescontrolan En la mayorade los casos paraproducir metaplasia. En el casode defivasnormales estas cienciao exceso de vitamina A, se sabeque el cido retinoico y los patronestisula diferenciacin regulael crecimientocelular, puedeinfluir en la va de diferenciacin de lares de estamanera, causan una altemadretu. Ciertosfrmacoscitostticos las clulas del DNA v puedentransforde metilacin racinde lospatrones a otro mesenquimales de un tipo (fibroblasto) mar lasclulas (msculo, cartlago).

e,s i n c e l u l ay r muerte celular A d a p t a c i o nc ee sl u l a r els


ESTIMULO AGRESOR

11

LESINCELULAR REVERSIBLE

Estadio reversible?

:
NECROSIS

ryg-d-e-i(-eygr:s'tbitidadI
APOPTOSIS ,

de la lesin FIGURA 1-7 Estadios en la evolucin v muertecelulares.

generales de la lesin Aspectos y muerte celulares


la lesincelular esel resulComo sedijo al principio del captulo, ya no son celulartan intensoque lasclulas tado de un estrs inheo de una exposicincelulara agentes capaces de adaptarse lesivos. La lesinpuedeprogresara travsde un estarentemente y culminar con Ia muerte celular(Fig. 1-7).En la dio reversible deloscambios morfolgiuna panormica Figura1-8semuestra bioqumicasy lasanomacosen la lesincelular.Lasalteraciones sedescriben despus en el apartadode lasmorfolgicas asociadas puedendivi<Mecanismos aiteraciones de lesincelularr.Estas estadios: dirseen los siguientes * Lesincelularreversi&le. Inicialmente,la lesinsemanifiesta ymorfolgicosreversibles si seelimicomocambios funcionales na el estmulodaino.Lascaractersticas de la lesinreversible son la reduccinde la fosforilacinoxidativa,la deplecindel (ATP),y la hinchazncelularproducidapor adenosintrifosfato inicasy el aflujo de agua. cambiosen lasconcentraciones r. Lesin y muerte la irreversible celular. Con el daocontinuado, lesinsehaceirreversible, en cuyomomentola clulano puede recuperarse. bioqumico crtico (el Hayun acontecimiento <golpe No hay resletalo)responsable del punto de no retorno? puestas Sin embargo, como secomenta claras a estacuestin. como el miocardiociertos despus, en los tejidosisqumicos (p. ej.,densidades amorfasmitocondriacambiosestructurales les,indicativasde dao mitocondrial grave)y los cambiosfun(p. ej.,prdidade permeabilidad cionales de membrana)son quehan sufrido una lesinirreversible. indicativosde clulas

lesionadas sufren,invariablemente, Lasclulas irreversiblemente Existen quesereconocen comomuertecelular. cambios morfolgicos que difieren y la apoptosis, la necrosis dostipos de muertecelular, y la y papeles en la enfermedad en su morfoioga,mecanismos (Fig.l-9 y Tablat-2). Cuandoel daoa lasmembranas fisiologa penetranen el citoplasma y lisosomales esintenso,lasenzimas y los contenidos celulares sederraman, dando digierenla clula, nocivos,especialmente los que Ngwos estmulos lugar a necrosis. qlue se daanal DNA, inducenotro tipo de muerte,Ia apoptosis, por disolucinnuclearsin prdidacompletade la intecaracteriza siempre esun proMientrasquela necrosis gridad de la membrana. y no patolgico, sirvea muchas normales la apoptosis ceso funciones celular. Aunquesubrayamos las a lesin seasocia necesariamente puedehaberalgnsolapay apoptosis, distinciones entrenecrosis Adems, dosvas. al comunesentreestas miento y mecanismos tipos de estmulopuedeninducir apoptosis o menosalgunos y duracindel estmulo, la de la intensidad necrosis, dependiendo rapidezdel procesode muertey los trastornosbioqumicosinduy significado Losmecanismos <le estas cidosen la clulalesionada. en el captulo. dosvasde muerte seabordandespus y mecanismos secciones tratamoslascausas En lassiguientes las secuencias describimos de lesincelular.Primeramente, .de en la lesincelulary su punto final,la necrosis, acontecimientos ilustrativos seleccionados de lesiny ejemplos y comentamos necrosis celular.Concluimoscon Ia discusindel patrn singular por la apoptosis. de la muertecelularrepresentado

celular tausas delesin


la violenciafsicagrosera Lascausas de lesincelularvan desde endgenas de automvil hastacausas externade un accidente sutil que producela internas, talescomo una mutacingentica falta de una enzimavital que alterala funcin metablicanormal. La mayorade los estmuloslesivospueden agruparseen las amplias. siguientes categoras de oxgeLa hipoxiaesuna deficiencia Privacinde oxgeno. la respiracin aerbino, queproducelesincelularreduciendo imca oxidativa.La hipoxia es una causaextremadamente portante y frecuentede lesin y muerte de la ciula.Debe que esuna prdidadel riegosangudela iscluemia, distinguirse o por drenaje venoso obstaculizado neo por un flujo sanguneo reducidoen un tejido. La isquemiacomprometeel suministro metablino solamente de oxgeno, sino tambin de sustratos por el cos,incluyendoglucosa(normalmentesuministrada Porlo tanto,lostejidosisqumicos selesionan riegosanguneo).

12

eneral I S l P a t o l o gg a UNIDAD

Clula normal

Clula normal

@6@
. { ','
J

ua ()c
- LIJ .LJ L! @. LJJ J

=>

Tumefaccin del retculo endoplsmico y mitocondrias

"o o Agrupamiento de grumosde cromatina

.)

t>. \-l'^

R\l o ,e +\N /,ltt:@\'(

lu/

)*;n\.

a---.-:=-=:7
Recuperacin Fragmentacin de la membran? , ,",,-,>. laa: -! celulary el ncleo '-,
l-\n '\ o o
.\' )r.

a a
EO

Tumefaccin del retculo endoplsmico y prdidade ribosomas Roturalisosomal Protrusiones de la membrana Figuras de mielina

< ur )z

t;

'z oy a 6 LUrr
JUl L!

UI

?r !{l

Necrosis
-

-\

\-' - t

o /i
,lr

'')

Condensacin nuclear hinchadas Mitocondrias con densidadesamodas

\\i _)t,r_@s)
I

:.
5

r o -z--:\ \

fr

-1,

t-.-Ya

r'31

/1\ /

1-8 Representaci S.e m u e s t r a n FIGURA en s q u e m t i cd a e u n a c l u l an o r m a ly l o s c a m b i o se n l a l e s i nc e l u l a rr e v e r s i b l e i r r e v e r s i b l e y se muestran ,ue se describen en microfotografa e sl e c t r n i c ae sn l a F i g u r a1 - 1 7 . La en laspginas siguientes c a m b i o sm o r f o l g i c o sq s n l a m e m b r a n ap l a s m t i c a ; g e n e r a l i z a dd ae l a c l u l ay s u s o r g a n e l a sp reversible ; r o t r u s i o n ee s e c a r a c t e r i zp ao r t u m e f a c c i n agresin y, a g r u p a c i n n u c l e a rL . at r a n s i c i n e n g r u m o sd e l a c r o m a t i n a a l e s i ni r r e delretculo endoplsmico d e s p r e n d i m i e n td oe l o s r i b o s o m a s y r o t u r ad e l o s l i s o s o m a sp ; resencia de grandes densi-ao r u n a u m e n t od e l a t u m e f a c c i n de laclula, hinchazn versible s e c a r a c t e r i zp y, c a m b i o sn u c l e a r e s p r o f u n d o sL . o s l t i m o si n c l u y e n s i n c h a d a sr;o t u r ad e l a s m e m b r a n a s celulares d a d e sa m o r f a se n l a s m i t o c o n d r i a h (cariorrexis y) d i s o l u c i n d e l n c l e o( c a r i l i s i s ) L.a s e s t r u c t u r a l sa m i n a r e s s,e g u i d ad e f r a g m e n t a c i n c o n d e n s a c i n u c l e a r( p i c n o s i s ) (figuras p r i m e r od u r a n t ee l y d e l a m e m b r a n ap l a s m t i c a p a r e c e n de mielina) derivadas de lasmembranas daadas d e l a so r g a n e l a s sn l a sc l u l a s r e v e r s i b ly e s e h a c e nm s p r o n u n c i a d ae s e s t o sc a m b i o s daadas i r r e v e r s i b l e m e n tL eo . s m e c a n i s m o s u b y a c e n t ea estadio e n e l t e x t oq u e s r g u e . secomentan

que los tejidoshipxicos.Una ms rpido y ms intensamente de hipoxiaes1aoxigenacin inadecuada de la sangre debicausa cardiorrespiratoria. La prdidade la capada a una insuficiencia de oxgeno por Ia sangre, como en la anemia cidadde transporte por monxido de carbono(queproduo en el envenenamiento que bloqueael transporte estable ce una monoxihemoglobina esuna causa menosfrecuente de privacinde oxde oxgeno), Dependiendo de Ia genoque resultaen una lesinsignificativa. del estadohipxico,las clulaspuedenadaptarse, gravedad sufrir lesino morir. Por ejemplo,si la arteriafemoralseestremuscuiares esquelticas de la piernapuedendischa,lasclulas Estareduccin minuir de tamao(atrofia). en la masacelular un equilibrioentrelas necesidades metablicas y el consigue Una hipoxia ms intensa suministro disponiblede oxgeno. inducelesiny muertecelular. fsicos. Losagentes fsicos capaces de producirlesin Agentes celularincluyenel traumatismomecnico,Ias temperaturas ertre-

y fro intenso),los cambios sbitos enla presin mas(quemaduras (Captulo la radiacin y la descarga elctrica atmosfrica, 9). qumicos Agentesqumicosy frmacos.La lista de agentes que puedenproducir lesincelulardesafa su compilacin. Los productosqumicossimplestalescomo la glucosa o la salen hipertnicas puedenproducir lesincelular concentraciones directamente o aiterandola homeostasia electroltica de las Inclusoel oxgeno, en concentraciones altas, esaltamenclulas. mnimasde agentes conocidos comovenete txico.Cantidades cianuroo sales de mercurio,pueden nos,tales como arsnico, nmerode clulas en minutosu horaspara destruirel suficiente producir la muerte.Otrassustancias, sin embargo, son nlr.st.ot ambientales y areos, inseccompaeros diarios:contaminantes riesgos industriales y ocupacionales, como ticidasy herbicidas; estmulossociales, el monxido de carbonoy el asbestos; tales y la variedadsiempre creciente de como alcoholy narcticos, teraputicas. drogas

celular e,s i n c e l u l ay r muerte ee sl u l a r els 10 CAPTUL @ A d a p t a c i o nc

13

NORMAL

Xo@sN
1 - 9 C a m b i o su l t r a e s t r u c t u r a l e s FIGURA vistosen la necrosis(izquiersecuenciales En la apoptodal y la apoptosis(derechal. s i s , l o s c a m b i o s i n i c i a l e sc o n s s t e ne n d e l a c r o m a t i n an u c l e a rv condensacin de d e l a m i s m a ,s e g u i d a s fragmentacin citoplasmtif o r m a c i nd e p r o t r u s i o n e s cas y fagocitosisde los cuerposapoptticos formados. Signos de protrusiones c i t o p l a s m t i c ay s d i g e s t i ny e s c a p ed e l o s c o m p o n e n t e sc e l u l a r e s .( A d a p t a d o o f c e l ld e a t h . d e W a l k e rN l , e t a l : P a t t e r n s Methods Archiv Exp Pathol 13:18-32, con permisode S. Kar1988.Reproducido g e rA G , B a s i e l . )

Rffi; $ Bz
Digestin enzimtica y escape de los contenidos celulares

,O,.AEC X&'a*IJP *8'


"o"J;i;.?""i@
Fagocitosis de clulas apoptticas y fragmentos APOPTOSIS

ae)'-

Fagocito

NECROSIS

de necrosisy apoptosis TABTA 1-2 Caractersticas


Caracterstica

Necrosis
(tumef Agrandado accin) - carilisis Picnosis' cariorrexis HOta pueden Digestin enzimtica; salir de laclula
: ' i : . ' . . ' ' ] : : ' : : l l ] ] ' : l

Apoptosis Reducido {encogimiento) enfragmentos detamao de nucleosoma Desintegracin laorientacin de loslipidos alterada, especialmente lntacta; estructura pueden liberarse en cuerpos apoptticos Intactos;

celular .T.anrao Ncleo plegmtica ;,Mrr.rbianqcelulares Contenidos

nflami{-u :uoyace1e :l .,, (culminacin nodeseadas; forma de eliminar clulas patolgico fisiolgica, de lesin A menudo Invariablemente Papel fisiolgico puede formas de agresin celular, serpatolgica trasalgunas irreversible) celular o patolgico
especialmente el dao al DNA

. . . . : : : : . . . , . ,. ,. .. :. ,. ..:.:.:; 1 . . . . . .: -, l, r r . , t : , : . .. .. :. .: .. .. ' ...-. .. r r'::.: .'.::t: . ', ' Flfe0Ugnte-rI .ll, Ittto,

Los agentes abarcan desde virus submiAgentes infecciosos. lasrickettsias, hasta lasgrandes tenias. En medio estn croscpicos Las de parsitos. hongosy lasformasmsevolucionadas bacterias, de agentes biolgicos por lasque estegrupo heterogneo maneras y seabordanen el Captulo8. producenlesinson diversas inmunitario inmunolgicas.Aunque el sistema Reacciones infecen la defensa contrapatgenos sirvecomo funcin esencial inmunitarias,de hecho,puedenproducir lasreacciones ciosos, anteuna protenaextraao Lareaccinanafilctica lesincelular. anteautoantgeun frmacoesun buen ejemplo,y lasreacciones autoinde variasenfermedades nos endgenos son responsables munitarias (Captulo6). Los defectos genticoscomo causas de Trastornos genticos. y mdicos hoy lesincelularson del mayorintersparacientficos puededar lugar a un defecto da (Captulo 5). La lesin gentica asociadas con el tan gravecomo las malformacionescongnitas sndromede Down, producido por una anomalacromosmica, produo tan sutil como la disminucin en la vida de los hemates cida por una sustitucinde un nico aminocidoen la hemoglobina S en la anemiafalciforme. Los diversoserroresinnatos del enzimticas, usualmente la de anomalas metabolismoderivados

ejemplos de dao celulardebifalta de una enzima,son excelentes en la dotacin sutilesen el DNA. Lasvariaciones do a alteraciones de las gentica puedeninfluir tambin sobrela susceptibilidad clulasa la lesin por productos qumicosy otras agresiones ambientales. nutricionales Desequilibriosnutricionales.Los desequilibrios importantesde lesincelular. Lasdeficiencias siguensiendocausas demuertes, proteinocalricas producenun nmeroalarmante funLasdefien laspoblaciones menosprivilegiadas. damentalmente seencuentran en todo el mundo de vitaminasespecficas ciencias (Captulo9). Losproblemas nutricionales puedenserautoimpuesnerviosao en la inanicin autointos.como ocurreen la anorexia nutricionales tambinhan llegaexcesos ducida.Irnicamente,los Losexcesos importantes de lesincelular. delpidos do a sercausas y la obesidad esuna manifestacin predisponen a la aterosclerosis, clulas corporales. La aterosclerosis de sobrecarga grasa de algunas en Estados Unidos,y la obesidadsigue esvirtualmente endmica de hiponutricin e hiperaumentando. Ademsde los problemas nutricin, la composicin de la dietacontribuyesigniicativamenmetablicas Lasenfermedades talescomo te avariasenfermedades. una lesincelulargrave. la diabetes tambincausan

14

eneral I Q P a t o l o gg a UNIDAD E}#FLffiffi*#ES*ffi e?tr disminuidadeATP seasocian de ATPy la sntesis La deplecin frey qumica(txica)(Fig.1-1I ). Se hipxica conlesin cuentemente en forma de AIP para muchos requierefosfatode alta energa incluyenel en la clula.stos y degradativos procesos sintticos y la lipognesis la sntesis de protena, de membrana, transporte para el necesarias de desacetilacin-reacetilacin lasreacciones La va ms ciclo fosfolipdico.EI ATP seproducede dos maneras. oxidatiimportante en lasclulasdel mamfero eslafosforilacin ya del adenosindifosfato, en una reaccinque da lugar a la reducde electrocin del oxgenomedianteel sistemade transferencia quepuede eslava glucoltica, nesen lasmitocondrias.La segunda derivada de oigeno utilizando glucosa producirAlP en ausencia As,los o de la hidrlisis de glucgeno. de los lquidos corporales

celular delesin Mecanismos


de la lesincelular bioqumicosresponsables Los mecanismos hay un nmero de principios que Sin embargo, son complejos. tienen que ver con la mayorade lasformas de lesincelular: x La respuesta depende del tipo de lesivos celulara losestmulos y su intensidad. As,las dosispequeas de su duracin lesin, una toxina qumica o brevesperodosde isquemiapueden de mientrasquelasdosisgrandes inducir una lesinreversible, la misma toxina o una isquemiams prolongadapodran dar o una lesinlenta irreverlugar a la muerte celularinstantnea sibledando lugar a la muerte celularcon el tiempo. y * Lasconsecuencias deltipo,estado celular dependen delalesin El estado nutricionaly horde la clulalesionada. adaptabilidad sonimportanmetablicas monal de la clulay susnecesidades vulnerablees,por ejemplo, a la lesin.Cun tesen la respuesta La clue hipoxia? una clulaantela prdidadelriegosanguneo enteramente la muscularestriadaen la pierna puedecolocarse no asel en reposocuandosele priva de su riego sanguneo, de dosindividuosa La exposicin msculoestriadodelcorazn. idnticas deuna toxina,comoel tetraclorurode concentraciones en uno y muertecelularen puedeno producir el efecto carbono, que afectan a genticas a variaciones el otro. Estopuededeberse que conviertenel hepticas la cantidady actividadde enzimas tetracloruro de carbono en productos intermediostxicos (Captulo9). Con el mapadel genomahumano completoexiste un gran intersen la identificacinde polimorfismosgenticos lesivos. a ia respuesta celularanteagentes que afecten w Lalesincelularesel resultado y biodeanomalas funcionales celulares esenen uno o msde losvarioscom,onentes aumicas de los estmulos msimporlantes iiales(trg.l-10). Lasdianas que implica la fosforilason: ( 1) la respiracinaerbica lesivos cin oxidativamitocondrial y la produccin de ATP; (2) Ia de la cual dependen integridad de las membranascelulares, osmticade la clulay susorganelas; la homeostasiainicay (5) la integridad (4) el citoesqueleto,y (3) la sntesis proteica; del aparatogenticode la clula. describimos cadauno de los mecanissiguiente En la seccin de la lesincelularinducidapor mos bioqumicosresponsables Debenotarseque con la mayorade Ios estestmulos. diferentes contribuyena la lesin en el caso mulos mltiples mecanismos bioqumica realde la la localizacin de muchosestmuloslesivos, desconocida. lesinpermanece

Mitocondria

oxidativa I Fosforilacin I

V +ATP

Otros efectos I VV V V Desprendimiento I pH I Entradade Ca+* I Glucgeno etc. de ribosomas, H2Oy Nar I I I t Salidade K+ V V I Sntesis Grumos proteica de cromatina V I nuclear del RE Tumefaccin
I Bomba de Nat

VVV

anaerbica t Gluclisis

I I

celular Tumefaccin Prdida de microvellosidades Protrusiones

Depsito de lpidos

y morfolgicas de la unconales F I G U R A1 - 11 C o n s e c u e n c i afs celular. d intracelula re A T Pd u r a n t el a a g r e s i n disminucin

AGRESOR EST|MULO

DAO DE MEMBRANA Miiocondria Lisosoma Membrana plasmtica

I caz*trutnRcELULAR

FORMAS DE OXIGENO REACTIVO O2' HzOz

@
*

Prdidade funciones dependientes celulares de energa

Muerte celular

l ':.' I

ffiffiffiffiffi $M&W$&

oH'

Prdida Digestin enzimiica de contenidos de componentes de la clula celulares

proteica Fragmentacin Dao al DNA

celular. y bioqumicos d e d a oe n l a a g r e s i n FIGURA 1 - 1 0 S i t i o sc e l u l a r e s

=
ee sl u l a r els CAPTUL IO e,s i n celulary muerte celular O A d a p t a c i o nc tejidoscon mayorcapacidad glucoltica(p. ej.,hgado)estnen ventajacuandodisminuyan los nivelesde ATP por la inhibicin del metabolismci oxidativopor la lesin. La deplecin delAIP a menosdel 5 al 10%delosniveles normalestieneefectos ampliossobremuchossistemas celulares crticos: m La actividad dela bombadesodiode la membrana blasmticadependiente deenerga(ATPasa-Nan,K* sensible a ouabana) estreducida.La insuficienciade estesistema de transoorte activo,debidoa la concentracin disminuidadeAIP y aumento de la actividadAIPasa,da lugar a la acumulacinintracelular de sodioy a que el potasiosalgade la clula.La ganancia neta de solutosseacompaa por ganancia isosmticade agua, produciendotumefaccin celulary dtlatacin del retculoendo(verFig. 1-8). plsmico n El metabolismo energtico celularestqlterado. Si el suministro de oigeno a lasclulassereduce,como ocurre en la isquemia, la fosforilacinoxidativacesa y lasclulas dependen de la gluclisisparala produccin de energa. Estecambio al metabolismo anaerbicoestcontrolado por metabolitosde la va de energaque actansobreenzimasglucoliticas. La disminucin en AIP celulary el aumentoasociado en adenosn monofosfatoestimulanlasactividades de fosfofructocinasa y fosforilasa. Estoda lugar a una tasaaumentada degluclisis anaerbica para mantenerla fuente de energacelularmediante diseada Ia generacin de ATP por el metabolismode la glucosaderivada del glucgeno. Como consecuencia degluc,los almacenes genl seagotanrpidamente.La gluclisistiene como resultado la acumulaci n de cidolcticoy fosfatosinorgnicosde la hidrlisis de los steres de fosfato.Estoreduceel pH intracelular dando lugar a disminucin de la actividadde muchasenzimascelulares. m El fallo de la bomba de Ca2*da lugar a entradade Ca2t,con efectos lesivos sobrenumerosos componentes celulares, descritos msadelante. ffi Con la deplecinprolongada o empeorada de ATP ocurre una alteracin estructuraldel aparatosintticode protenas, manifestada como un desprendimiento de ribosomas del retculo endoplsmico rugosoy una disociacin de polisomas a monosomas, con una reduccin consecuente proteienla sntesis ca. Nfinal, hay un dao irreversibleen las mitocondrias y las (verFig.l -8). membranas lisosomales, yla clula sufrenecrosis * En las clulas privadasde oxgenoo glucosa, lasprotenas puedenplegarse errneamente, y estas protenasmal plegadas desencadenan una reaccincelulardenominadarespuesta dela protenadesplegadaquepuede dar lugar a lesincelulare incluso muerte.Esteproceso sedescribe msadelante en el captulo. El plegamientodefectuoso de la protena tambin seve en las clulasexpuestas a estrs, talescomo calor,y cuando las protenassedaanpor enzimas(talescomo enzimasque responden a Ca2t,descritas msadelante) y radicales libres.

15

alta conductibilidad,lo que seha llamadotransicina Ia permeabilidad mitocondrial, en la membranainterna de la mitocondria (Fig. 1-12)1?. Aunqueesreversible en los primerosestadios, este poro no selectivose hace permanentesi persisteel estmulo desencadenante, impidiendo el mantenimientode la fuerzaprotnica mitocondrial,o potencial.Dado que el mantenimientodel potencialde membranaescrtico parala fosforilacin oxidativa mitocondrial, sedesprende que la transicin a la permeabilidad mitocondrial irreversibleesun golpe mortal para la clula.El dao mitocondrial tambin puedeasociarse con salidadel citocromo c al citosol.Dado que el citocromo c esun componente integral de la cadenade transporte de electrones y puededesencadenarlasvasde la muerte apoptticaen el citosol (ver ms adelante), esteacontecimiento patolgicoes,asimismo,con probabilidadun determinanteclavede la muerte celular.

Lesino disfuncinmitocondrial (aumentode Ca2+citoslico,estrsoxidativo,peroxidacin lipdica)

Transicin de la permeabilidad mitocondrial [PM)

e9 Citocromoc,
otras protenas pro-apoptticas Apoptosis

Membrana mitocondrial

fl

FIGURA1-12 Disfuncinmitocondrialen la lesincelular.

EFLUJ* #E *&Ltr* BruTffi&#ffiL&-8L&ffi Y pg#*a*& #g L& F#fl'dEffi#sTasfiJa #*L *eL#s#


Los ionesde calcioson mediadores importantesde la lesinceluIart8.El calcio citoslicolibre se mantiene a concentraciones extremadamente bajas(siendomenor de 0,1 pmol) en comparacin con los nivelesextracelulares de 1,3mmol, y la mayoradel calciointracelularestsecuestrado en las mitocondriasy en el retculo endoplsmico. Talesgradientes estnmoduladospor ATPasas-Mg2*,Ca2*, dependientes de energa, asociadas a la membrana.La isquemiayciertas toxinasproducenun aumentoprecoz en la concentracincitoslicade calcio,debido al aflujo neto de Ca2* a travsde la membranaplasmtica y la liberacinde Ca2* de (Fig. 1-13).Los lasmitocondrias y del retculoendoplsmico aumentosmantenidossubsiguientes de Ca2* intracelularderivan de aumentosinespecficos en la permeabilidadde membrana. A su vez,el aumentode Ca2*activavariasenzimas, con efectos

ffiess# Ek? ET#tffi FimffisA5Lasmitocondrias son dianasimportantesde virtualmente todos los tipos de estmuloslesivos, incluyendohipoxia y toxinas.Frecuentemente, el dao celularseacompaa de cambiosmorfolgipor cosen las mitocondrias.Lasmitocondriaspuedenlesionarse aumentos del Ca2* citoslico, por estrs oxidativo, por degradacin de fosfolpidosa travsde lasvasde fosfolipasa A, y esfingomielina,y por productosde la degradacin de los lpidos derivados de aqu, tales como cidos grasoslibres y ceramida.A menudo,el daomitocondrial da lugar a la formacin de canalde

16

general I r*-' Patologa UNIDAD


Ca2+ extracelular

Agenteagresor..-+

Mitocondria -.'#\

ry",,",uY.,,""m
ATPasa Fosfolipasa Proteasa Endonucleasa

\ / 1\

Retculo qendoPlsmico

qumicasque tienen un nico libres son especies Los radicales La energa creada por electrnsin su par en una rbita externa. con selibera a travsde reacciones inestable estaconfiguracin talescomo productosqumicosinorgniadyacentes, molculas -protenas, lpidos,hidratosde carbono-particosu orgnicos cularmente con molculasclave en las membranasy cidos autocalos radicales libresinicianreacciones Adems, nucleicos. seconconlasquereaccionan lasmolculas en lascuales talticas, propagando el daoen cadena. libres, viertena suvezen radicales dentro de las clulasde libres puedeniniciarse Los radicales (Fig.1-la): maneras diversas ' Absorcin radiante(p. ej.,luz ultravioleta,rayos de la energa puede hidroiizarel agua ionizante la radiacin X). Porejemplo, libreshidroxilo (OH) e hidrgeno(H). en radicales . Metabolismo qumicos o frmacosexenzimtico de agentes (p. ej.,tetracloruro de carbono[CCla]quepuedegenerar genos captulo). msadelante en este CCI,descrito queocurrendurantelos reduccin-oxidacin reacciones de Las " normal,el Durantela respiracin procesos metablicos normales. mediante la adisecuencialmente sereduce oeeno molecular Tal conversin paragenerar agua. ciOnde cuatroelectrones oxidativas en el retculoendotienelugar medianteenzimas peroxisomas y lisosomas. En citosol,mitocondrias, plsmico, cantidades de intermediaproceso seproducenpequeas este incluyenel radicalanin superxido(Ot), rios txicos;stos (HrOr) e iones hidroxilo (OH). Duranperxidode hidrgeno rpidosde produccinde ocurrenestallidos te la inflamacin, activados. Esto polimorfonucleares en losleucocitos superxido en un muy precisamente controlada ocurrepor una reaccin plasmtica queutiliza de la membrana multiprotena complejo rdox(Captulo2). Adems, paralareaccin NADPH oxidasa (comola xantinaoxidasa) geneoxidasas intracelulares algunas de su actividad. superxido comoconsecuencia ran radicales :+ Metalesde transicintales como hierro y cobre donan o intracelulares y libresdurantelasreacciones electrones aceptan libres,como en la reaccin la formacin de radicales cafalizan - Fe3* + OH + OH-). Como la mayode Fenton(HrO, + Fe2* frrico(Fe'n), esten estado ra del hierro iibre intracelular para primeramente a la forma ferrosa(Fe2*) debereducirse de Fenton.Estareduccinpuede participaren Ia reaccin fuentes de por superxido, y por ello serequieren potenciarse para un dao celularoxidativomximo. hierro y superxido : El xido ntrico ( OA,f, un mediador qumico importante neuronas y macrfagos, por 1as c1ulas endoteliales, generado (Captulo2), puedeactuarcomo radical otrostipos celulares en un anin peroxinitrito libre y tambin puedeconvertirse (ONOO ) ascomo en NO2y NO3 . reactivo altamente

ilfifl VVV
Rotura de Disminucin Disminucin de ATP de fosfolpidos la membrana V protenas I citoesquelticas ll

---ll

Dao de la membrana

s e l a u m e n t od e c a l c i o F I G U R A1 - 1 3 F u e n t e sy c o n s e c u e n c i a d ATP:adenosintrifosfato. citoslicoen la agresincelular.

quesesabe que Lasenzimas deletreos. potencialmente celulares (que por Io tanto aceleseactivanpor el calcioincluyenATPasas (que producenlesinen Ia ran la deplecindel ATP),/osfolipasas (querompenlasprotenas y proteasas de membrana membrana), (queson responsables de la endonucleasas citoesquelticas),y Losniveles aumentados del DNA y Ia cromatina). fragmentacin intracelular tambindan lugar a un aumentode la perde Ca2* 'u. mitocondriale induccinde apoptosisl8 Aunquela meabilidad lesincelulara menudooriginaun aumentode calciointraceluincluyendo deletreos, lar a su vez,estomediavarios efectos de calciono siempre la prdidade Ia homeostasia muertecelular, proximalen la lesincelularirreversible. esun episodio

': :

reduciendoel oxgenomoleculara generan energa Lasclulas de cantidades proceso seproducenpequeas Duranteeste agua. de oxgenoparcialmentereducidascomo un formas reactivas mitocondrial. Algunas inevitablede la respiracin subproducto libres que puedendaar lpidos, formas son radicales de estas deoxgeSonreferidoscomoespecies y cidosnucleicos. protenas paraprevenirla de defensa clulas tienensistemas no reactivo.Las entrelossispor estos productos. Un desequilibrio lesincausada libresda lugar a de radicales y limpiadores temasgeneradores con la lesin oxidativo,una situacinque seha asociado estrs patolgicas. El dao en muchasafecciones celularobservada como diversos librescontribuye a procesos por radicales mediado 1a lesinde isquemia-reperfu1alesinqumicay por radiacin, en el tejidel riegosanguneo sin (inducidapor la restauracin celulary la muertemicrobiana el envejecimiento do isqumico), por losfagocitostt-tn.

reactivas son de un rangoamplio, de estas especies Los efectos relevantes en 1alesin sonparticularmente pero tresreacciones (verFig.1-14): celular * Peroxidacin libresen Los radicales lipdicade membrana.s. puedenproducirperoxidacin de lpidos presencia de oxgeno El dao delasorganelas. y delasmembranas dentrodelplasma de los cidos gradobles oxidativoseinicia cuandolos enlaces sonatacados por de loslpidosdela membrana sosinsaturados particularmente por OH. del oxgeno, libresderivados radicales que libredanlugara perxidos, lpido-radical Lasinteracciones y sesiguende una reaccin en y reactivos, a suvezsoninestables (denominada propagacin),que puede cadena autocataitica en Ia membrana, organelas y en 1a dar lugara un daoextenso tienen de terminacinmsfavorables cluia.Otras opciones

e.s i n c e l u l ay r muerte celular 10 ee sl u l a r els CAPTUL @ ' A d a p t a c i o nc LTBRES A. pnoouccrN DERADTcALES

17=

Inflamacin Radiacin Toxicidad del oxgeno Agentesqumicos Lesin por reperfusin

Oxidasa

RE

'

Mitocondria Enzimas de la cadenarespiratoria Enzimas citoslicas

P450

Oxidasa NADPH

Oxidasa

Formas de oxgeno reactvo: o;,H2o2,oH'

Formas de oxgeno reactivo o;,H2o2,oH' Todas las membranas .VitaminasEyA o B-caroteno

Fe+2 Fenton Fe+3 , SOD 1rg 27-"-"'-""-'02- -------+ , ---------r OH'+ OH\

,zof\

Peroxidacin de los lpidos de membrana

catatasa,/y' /crutation 1
' /

Peroxroasa \ 2GSH GSSG Glutatin reductasa

fro

Fragmentacin del DNA

Entrecruzamiento y fragmentacin proteicos

Citosol . SOD o Vitamina C . Glutatin peroxidasa o Ferritina o Ceruloolasmina

WF,I
lL)

Mitocondria o SOD . Glutatin peroxidasa

v'

Peroxisomas . Catalasa

(AUSENcTA LTBRES DE LESIN cELULAR) LTBRES C. rueurRRuzRcrN DE RADTcALES B. lesrN oELULARpoR RADTcALES FIGURA1-14 Papelde las formas de oxgenoreactivoen la lesincelular.El 02 se convierteen superxido(Ot) por enzimasoxidativas por dismutacin (RE), peroxisomas y citosol.El Ot se convierteen HzOz mitocondrias, membranaplasmtica, en el retculoendoplsmico por Cu2*lFe2*. y, de ah,a OH por la reaccin de las oxidasasde los peroxisode Fentoncatalizada El H2O2 tambin se derivadirectamente libres resultantes daan a los lpidos(peroxidamas. No se muestraotro radicalpotencialmente lesivo,el oxgenosinglet.Los radicales y al DNA, lo que conducea diversas la reduccinde Fe3* formas de lesincelular.Nteseque el superxidocataliza cin),a las protenas snzimas a n t i o x i d a n t es so n l a ss u p e r x i d o dismu,umentando a s l a p r o d u c c i n de OH por la reaccin de FentonL . a sp r i n c i p a l e e a F e 2 *a peroxidasa . S H :g l u t a t i n y laglutatin NADPH:forma reducida oxidado; de la nicotiG r e d u c i d oG ; SSGg : lutatin t a s a( S O D ) l,a c a t a l a s a n a m i d aa d e n i n a dinucletidf oo s f a t o .

lugar cuandoel radicallibre secaptorapor un limpiador tal como la vitamina E, embutidaen la membranacelular. * Modificacinoxidativadeprotenas. Los radicaleslibres favorecenla oxidacinde lascadenas laterales de los residuosde formacinde enlaces protena-protena aminocido, cruzados (p. ej.,enlaces proteico, disulfuro),y oxidacindel esqueleto proteica. dandolugara la fragmentacin Lamodificacin oxidativa potencia la degradacin deprotenas crticas mediante el complejo multicataltico proteosoma, estragos en la clula. causando * Lesiones en el DNA. Lasreacciones con Ia timina en el DNA nucleary mitocondrial producenroturas de una cadena del DNA. Estedao en el DNA seha implicado en el envejecimiento celular(comentado msadelante en estecaptulo)y en la (Captulo7). transformacin neoplsica de lasclulas para eliminar LascIulas han desarcollado mltiplesmecanismls y,por lo tantl, para minimizar lalesin.LosradiIosradicales libres libres son inherentemente inestables cales sedegra en general, Porejemplo, yse danespontneamente. el superxido esinestable (sedismuta)espontneamente en oxgeno y aguaoxigedegrada nadaen presencia de agua. Sinembargo, existen variossistemas no

quecontribuyena la inactivacinde las y enzimticos enzimticos libres(verFig.1- 1a).Sonlossiguientes: reacciones de radicales * Los qntioxidantes o bien bloqueanel inicio de la formacin libresy del radicallibre o lo inactivan(p. ej.,eliminan) radicales terminan el dao radical.Son ejemploslasvitaminasliposoluy el glutatin en el citosol. blesE y A ascomo el cidoascrbico * Segnhemosvisto, el hierroy el cobre puedencatalzar la formacin de especies de oxgenoreactivo. Los nivelesde estas formasreactivas seminimizan mediantela unin de ionesa las (p.ej.,transferriy detransporte protenas de almacenamiento y ceruloplasmina), minimizandocon na,ferritina,lactoferrina ellola formacinde OH. asUna serie de enzimasacfa comosistemas de eliminacin de libresy descompone el perxido de hidrgenoy el radicales Estas enzimas selocalizan cerca aninsuperxido. de los sitios de generacin de estos oxidantes e incluyenlassiguientes: . Catalasa, que descompone presente en peroxisomas, el HrOr(zHzOz* Ot+2HtO). . Superxido que seencuentran dismutasas, en muchostipos y convierten el superxido en HrOr(2 Oz + 2H celulares

18

eneral | @ , P a t o l o gg a UNIDAD HrO, + Or)23. Estegrupo incluyela manganeso-superxido que selocalizaen la mitocondria,y la cobredismutasa, dismutasa, que seencuentraen el citosol. cinc-superxido . Glutatinperoxidasa, queprotegetambin contrala lesin al cafalizarla descomposicin de radicaleslibres (HrOt + 2 GSH- GSSG glutatin]+ 2 HrO,o 2 OH [homodmero + 2 GSH- GSSG + 2HrO).Laproporcinintracelular de glutatin oxidado(GSSG) respecto a glutatin reducido (GSH) esun reflejodel estado y es oxidativode la clula, un aspecto importante de la capacidad celularpara desintoxicar especies de ogeno reactivo. incluyendolas mismasmitoa todaslasmembranascelulares, A lavez,el aumentoen el calciocitoslico, asociado condrias. con deplecindel -,{TP, da lugar a una captacinaumentada de por lasmitocondrias, activando lasfosfolipasas y dando Ca2* lugar a una descomposicin de los fosfolpidos. El resultado neto esla deplecinde fosfolpidosde lasmitocondriasy otras y Ia acumulacinde cidosgrasos libres. membranas celulares, En la mitocondria,estos cambiosproducendefectos de permeabilidad, talescomo los de transicinde la permeabilidad de la mitocondria't'o dandolugara unalesin ielularprogresiva (verFig.l-12). .+ Prdidadefosfolpidos La lesin celulargrave de membrqna. seasociacon una disminucin en el contenidode fosfoloidos por la degradacin debidaprobablemenie a la de membrana, por los nivelesaumentaendgenas activacinde fosfolipasas La prdida fosfolipdicatambin dos de calcio citoslicotu. a una disminucin de la reaceouedeocurrir secundariamente deATP o a una disminucin de la sntesis iilaciOndependiente de novo de fosfolpidos. - Anormalidades citoesquelticas. Losfilamentoscitoesqueltique conectanla membranaplasmticossirvencomo anclajes por el ca con el interior de la clula.La activacinde proteasas puedeproducir daoen los eleaumentodel calciocitoslico En presencia de tumefaccincelular, mentosdel citoesqueleto. estecambio da lugar,particularmenteen lasclulasmiocrdide la membranacelulardel citoesquelecas,al despegamiento a la distensiny rotura. to haciendoque staseasusceptible * Especies Los radicaleslibres de oxgeno de oxgeno reactivo. lesinen lasmembranas parcialmente reducidocausan celulade la clulamediantemecanismos resy en otros constituyentes que sediscutieronantes. Productos de descomposicin deloslpidos. Incluyenlos cilibresno esterificados, la acilcarnitina y loslisofosdos grasos productoscatablicos que sesabeque seacumulan folpidos, lesionadas como resultadode la degradacin fosen lasclulas sobrelasmembranas. folipdica.Tienenun efectodetergente Asimismo,puedenbien insertarse en la bicapalipdica de la con los fosfoloidosde memmembranao bien intercambiarse

patolgicos, los efectos finales inducidos En muchosprocesos por los radicales libres dependendel equilibrio neto entre la formacin de radicallibre y su terminacin.Como seha afirmado antes,se piensa que los radicaleslibres estn implicados en patolgicos y fisiolgicos, que semencionarn a muchosprocesos lo largo del libro. {*eE{.:F"{;:{}==T_z:-t=.k'.;Vyfi ffi {i,S.liE1..::=-;.:.:,. T: {: Tf *, + !:+"'::4 +-r *!1} de la membrana, La prdidaprecozde la permeabilidadselectiva finalmentea un dao manifiestode la misma,esuna que conduce constante de la mayorade lasformasde lesincelucaracterstica lar. El dao de la membranapuede afectara las mitocondrias,la y otrasmembranas celulares. En lasclulas membranaplasmtica los defectos isqumicas, de membranapuedenserel resultadode que implican la deplecindelATPy una seriede acontecimientos por calcio (ver ms moduladas la activacinde las fosfolipasas la membrana plasmtica puededaarse Sin embargo, adelante). por ciertas protenas toxinasbacterianas, tambindirectamente lticos del complemento, y una variedadde vricas,componentes fsicos y qumicos. Variosmecanismos bioqumicos pueagentes (Fig.1-15): den contribuiral daode la membrana * DisfuncinmitocondrialLa funcin mitocondrial defectuodisminuida de fosfolpido,que afecta sada lugar a una sntesis

,i,

*o,

f Ca2*citoslico

Disfuncin mitocondrial $ Reacilacin/ sntesis

Activacin de fosfolipasa

Activacin de proteasa

*
|

v
Dao

I I

f Degradacin de fosfolpidos

de fosfolpidos *

| I Productos
FIGURA 1-15 Mecanismos del daode la memb r a n ae n l a l e s i nc e l u l a rL . ad i s m i n u c i n de O,y el aumento del Ca'z. citoslicose ven. tpicamente, en la isquemiapero puedenacompaara otrasformas L a sf o r m a s d e o x g e n or e a c t i v o , d e l e s i nc e l u l a r . que se producena menudo en la reperfusin de los , r o d u c e nt a m b i n d a o d e l a t e j i d o si s q u m i c o s p (nomostrado). membrana

DANO DE MEMBRANA

e,s i n c e l u l ay r muerte celular tO ee sl u l a r els CAPTUL @ A d a p t a c i o nc brana,causando potencialmente cambiosen la permeabilidad y alteraciones electrofi siolgicasr7.

19

eseIdesarrollo deintensos trastornos sin original. El segundo en la la agresin Como semencionantes, a las funcindemembrana. membranas lisosomales da luear a liberacinde susenzimas ai lashidrolasas cidaiseactivan conla disminucin del El dao en lasmembranas mitocondriales tiene consecuencias citoplasma; quesedescribieron pH intracelular de una clulaisqumica y degradan los compoanteriormente. El daoen la membrana plasy nucleares. Estadisolucinde la clula mtica da lugar a prdida del equilibrio osmticoy aflujo de nentes citoplsmicos lquidose iones,ascomo a una prdidade protenas, enzimas, lesionada escaracterstica delanecrosis, uno delospatrones recoy cidosribonucleicos. Lasclulas coenzimas tambin pueden nocidosde la muerte celular.Existetambin una liberacin diseperder metabolitos,que son vitalesen la reconstitucindel ATR potencialmente destructivas minadade enzimas celulares al espavaciandoasan msla carganeta de fosfatos intracelulares y una de cio extracelular,con dao de los tejidos adyacentes (Captulo2). Cualesquiera La lesin de lasmembranas lisosomales da lugara la alta energa. que sean respuesta dei husped los en el citoplasma y activacinde lasmisliberacinde susenzimas el resultado final esunalibemecanismos deldaode membrana, mas.Los lisosomas contienen RNasas, DNasas, proteasas, fosfata- racinmasiva de materiales intracelulares y un aflujo masivode glucosidasas y catepsinas. La activacinde esas sas, enzimas da descritas anteriormente. calcio, con lasconsecuencias provolugar a digestinenzimtica de los componentes celulares, quela liberacin Merece la penasubrayar a la circulacin pericandola prdidade Ia ribonucleoprotena, desoxirribonucleo- fricade protenasintracelulares a travsde la membranacelular protena y glucgeno, y lasclulas muerenpor necrosis. proporcionaun medio de detectar la lesiny muerte degradada de tejido utilizandomuestras de suerosangucelularespecfica neo.El msculo cardaco,porejemplo,contieneuna isoforma y de la protenacontrctil de la enzimacreatincinasa especfica el epitelio delasvas troponina; el hgado(y especficamente biliares)contiene una forma termorresistente en la enzimafosfatasa Hastaeste momentohemosenfocado nuestraatencin sobrelas La lesinirrealcalina, y los hepatocitos contienentransaminasas. y mecanismos bioqumicos generales de la lesincelular. En causas reflejan, versible y la muerte celular en estos tejidos se en conseseccin volcaremos nuestra atencinsobre lasas subyacentes esta de tales protenas cuencia, en niveles aumentados en la sangre. a la secuencia desucesos por loscuales lalesin reversible sehace irreversible, dandolugara la muerte celularprincipalmente necrosis. los primeros cambios Como seha comentadopreviamente, formasde lesincelularsonla producasociados con lasdiversas cin disminuidade ATR la prdidade la integridadde la memen la sntesis de protenas, el dao en el branacelular,los defectos Lasclulas sufien cambiossecuenciales bioqumicosy morfolgiy el dao en el DNA. Con ciertoslmites,la clula citoesqueleto cos segnse lesionanprogresivamente al final, mueren por puedecompensar esos trastornosy, si disminuyeel estmulolesinocivasejercen necrosis. Todoslos tipos de estrs e influencias sus vo, volvera la normalidad.Sin embargo, la lesinpersistente o Hay un hiato de primero a un nivelmolecular o bioqumico. efectos haceque las clulas excesiva traspasen el umbral hasfala lesin tiempo entreel estrs y los cambiosmorfolgicosde la lesino (verFig. l -8). Estoseasocia irceversible con un gran dao en todas puedevariar de acuerdo la duracinde este retraso muertecelular; y vacuolizacin lasmembranas celulares, hin chazn de lisosomas con la sensibilidad de los mtodosutilizadosparadetectardichos delasmitocondriascon capacidad reducidaparaproducir ATP.El (FiS.1-16). histoqumicas Con lastcnicas o ultraestruccambios penetraen Ia clulay los almacenes calcioextracelular de calcio puedenverse en minutos u horastrasla lesin turales, los cambios intracelulares sevacan, dandolugar a la activacin de enzimas isqumica; puedetardarse sin embargo, considerablemente ms que pueden catabolizar membranas,protenas, ATP y cidos puedanverse de quelos cambios con tiempo (horasa das)antes Trasesto,existeuna prdidacontinua de protenas, nucleicos. esenciales y cidosribonucleicos a travsde la memcoenzimas hiperpermeable, perdindose branaplasmtica metabolitos celularesque son vitalesparala reconstitucin del AIP y agotando an mslos fosfatosintracelulares de alta energa. Los mecanismos moleculares que conectan la mayorade las formasde lesincelularcon la muerte celularfinal senos escapan por variasrazones. Primeramente, muchas existenclaramente no todasellasinvariablemente vasde lesincelular, letales. En lugar,lasnumerosas segundo macromolculas, enzimas y organelasdentro de la clulason tan estrechamente interdependientes o queesdifcil distinguir una lesinprimaria de efectos secundarios Cambios F O morfolgicos (y no necesariamente <punto importantes).En tercerlugar,el de TIJ I.L LIJ no retorno) en el queha habidoun daoirreversible todavaesen granparteindeterminado;as,no tenemosun punto de cortepreciso para separar causa y efecto, Finalmente, esposibleque no hayauna va final comn nicapor la que muerenlasclulas. Por lo tanto, esdiftcil definir el estadioms all del cual la clulaest irrecuperablemente condenada a la destruccin. Y cundo muererealmente la clula? Dos fenmenos caracterizan consisDURACIN DE LA AGRESIN tentementela irreversibilidad.El DrimeroesIa incaoacidad de (falta revertir la disfuncin mitocondrial de fosforilacin oxidativa 1-16 Cronologa d e l o s c a m b i o sb i o q u m i c o y s morfolFIGURA g i c o se n l a a g r e s i n celular. y produccindeATP)inclusodespus dela resolucin dela agre-

Lesin reversible celular e irreversible

Morfologa dela lesin y necrosis celulares

20

eneral | @ P a t o l o gg a UNIDAD

macroscpico. microscopia pticao examen Comopodraesperarmorfolgicasde la necrosis tardan ms en se,Iasmanifestaciones que lasdel dao reversible. Por ejemplo,la tumefacdesarrollarse y puedeocucin celularesun cambiomorfolgicoreversible, los cambios inconfundide minutos.Sin embargo, rrir en cuestin pticodela muertecelularno ocurrenen ei blesen un microscopio 4 a 12horastrasla isquemia total,aunquesabemos miocardiohasta entrelos 20y 60 minutos. queexiste una lesinirreversible Lesin reversble ptico puedenreconocerse dospatrones de Con el microscopio graso.La tumefaccin celulary cambio lesincelularreversible: siempre que lasclulas celularaparece son incapatumefaccin la homeostasia inicay delquidos, y esel resulcesde mantener tado de Ia prdidade funcin de lasbombasinicasde la memEI cambio graso dependientes de energa. brana plasmtica ocurreen la lesinhipxicay en variasformasde lesintxicao por Ia aparicin Semanifiesta de pequeas o grandes metablica. lipdicasen el citoplasmay ocurre en la hipoxia y en vacuolas formas de lesintxica.Seencuentraprincipalmente diversas implicadas en y dependientes del metabolismo en las clulas y la clulamiocrdica. Losmecagraso, talescomo el hepatocito msadenismosdel cambiograsoseabordancon mayordetalle lanteen el captulo.

manifestaMorfologa. Latumefaccin celular es la primera a lasclulas. Es un cin de casitodaslasformasde agresin difcil de apreciar conel microscopio pticambiomorfolgico ser msaparente desdeel puntode vistade todo el co; puede produclulas en un rgano, rgano. Cuando afecta a muchas y aumento mayor turgencia del pesode los ce algode palidez, puedenversevacuolas Al examenmicroscpico rganos. pequeas representan segmenclaras dentrodel citoplasma; y desprendidos del retculo endoplsmico. tos distendidos no letalse denomina, a veces, cambio Estepatrn de lesin vacuolar. Lahinchazn de lasclulas hidrpico o degeneracin es reversible. de la lesin celular reversible Los cambios estructurales (Fig. 1-17)incluyen: plasmtica, talescomo 1.Alteraciones de la membrana protrusiones, y distorsin borrado de lasmicrovellosiday aflojamiento de mielina, des;creacin de figuras de las uniones intercelulares. queincluyen mitocondriales, hinchazn, rare2. Cambios facciny la aparicin de pequeas densidades amorfas ricasen fosfoloidos.

F I G U R A 1 - 1 7 C a m b i o s m o r f o l g i c o se n . , l e s i n c e l u l a r r e v e r s i b l ee i r r e v e r s i b l e A de una clulaepimicrofotografa electrnica telial normal del tbulo renal proximal. sm v ) a b u n N t e n s el a s m i c r o v e l l o s i d a d e ( d a n t e s r e v i s t i e n d ol a l u z ( L ) . N : n c l e o ;V : ( q u es o n e s t r u c t u r a s norv a c u o l a sa p i c a l e s m a l e se n e s t et i p o d e c l u l a ) B . , c l u l ae p i t e l i a l d e l t b u l o o r o x i m a lm o s t r a n d oc a m b i o s reversibles. isqumicos Se pierdenlas microal v e l l o s i d a d e( sm v ) q u e s e h a n i n c o r p o r a d o a p i c a ls ; e h a n f o r m a d op r o t r u s i o citoplasma n e sq u e s e e x p u l s a n a l a l u z ( L ) .L a sm i t o c o n e i l a t a d a s(.C o m p a r a r d r i a se s t nl i g e r a m e n t d c o n A . ) C ,c l u l at u b u l a rp r o x i m a lq u e m u e s irreversible N .tent r a u n a l e s i ni s o u m i c a s a r c a d a m e n th ei n c h a d a s s e l a m i t o c o n d r i am que contienen densidades amorfas, memr o t a sy u n n c l e op i c n t i c o b r a n a sc e l u l a r e s del Dr. M.A. Venkatachalam, denso.(Cortesa Universityof Texas,San Antonio,TX.)

ee sl u l a r els e,s i n 1 i A d a p t a c i o nc c e l u l aV r muerte celular cAPiTUL0

21

3. Dilatacin del retculoendoplsmico, con desprendiy desagregacin miento de lospolisomas. 4. Alteracionesnucleares, con desagregacin de los elegranulares y fibrilares. mentos

Necrosis La necrosis serefierea un espectro de cambiosmorfolgicosque siguea Ia muerte celularen el tejido vivo como resultado, en gran medida,de la accindegradante progresiva de lasenzimas en la (lasclulas clulaletalmente lesionada fijadasinmediatamente perono necrticas). estn muertas Comoseusahabitualmente, la necrosis esla correlacin macroscpica e histolgica dela muerte celularque ocurreen una situacinde lesinexgena irreversible. Lasclulas necrticas son incapaces de mantenerla integridadde la membrana seescapan. Estopuede a menudo,suscontenidos ocasionar inflamacin en el tejido circundante. La apariencia morfolgicade la necrosis esel resultado de la desnaturalizacin de lasprotenasintracelulares y de la digestin enzimtica de la clula.Lasenzimas sederivande los lisosomas de lasmismasclulas muertas,en cuyo casola digestin enzmtica sedenomina autlisis,o deloslisosomas delosleucocitos quehan inmigrado durantelasreacciones inflamatorias. procesos Estos tardanhorasen desarrollarse puedeno haber de estamanera, cambios detectables en la clulasi,por ejemplo, un infarto miocrdicoproduceuna muerte sbita.La nica evidenciamanifiesta podra serla oclusinde una arteriacoronaria. La evidencia histolgica msprecoz dela necrosis miocrdica no sehace manifiestahasta4 a 12horasmstarde,perolasenzimas especficas del corazny lasprotenasque seliberan del msculonecrticopueden detectarse en sangre tan pronto como 2 horastrasla muerte de la ciulamiocrdica.

Morfologa. Lasclulas necrticas muestran eosinofilia aumentada atribuible, en parle, a la prdida de la basofilia norpor el RNAdel citoplasma y, en pade,por el mal impartida aumento de la uninde la eosina a lasprotenas intracitoplas-

(Fig. puede mticas 1-18). Laclula desnaturalizadas necrtica que la de las tenerunaapariencia homognea mscristalina principalmente normales, clulas comoresultado de la prdida de laspartculas de glucgeno. Cuando lasenzimas handigerido lasorganelas citoplasmticas, el citoplasma se hacevacuopuede ladoy aparece Finalmente, comocomidopor polillas. ocurrir calcificacin de lasclulas mueftas. Al final,lasclulas pueden porgrandes muertas sustituirse masas de fosfolpidos precipiarremolinados denominados figurasde mielina. Estos porotrasclulas tadosfosfolipdicos sonentonces fagocitados grasos; o degradados ulteriormente a cidos la calcificacin grasos de talesresiduos de cidos da lugara la generacin de jabones de calcio.Por microscopia electrnica las clulas necrticas se caracterizan oordiscontinuidades manifiestas en plasmtica y de lasorganelas, la membrana marcada dilatacin de lasmitocondrias con la apariencia de grandes densidades figurasintracitoplasmticas amorfas, de mielina, residuos y agregados osmioflicos amorfos de material algodonoso probablemente, protena (ver representando, desnaturalizada Fis.1-17C). Loscambiosnucleares aoarecen en formade uno de tres patrones, todosdebidos a la fragmentacin inespecfica del puede DNA(verFigs.1-8y 1-17C). La basofilia de la cromatina (carilisis), que posiblemente desvanecerse un cambio refleja patrn (que laactividad DNasa. Unsegundo se vetambin en la por muerte celular apopttica) caracterizada es la picnosis, y aumento encogimiento nuclear de la basofilia. Aquel DNA aparentemente se condensa en unamasaslida, encogida, basoflica. Enel tercerpatrn, conocido comocariorrexis, los picnticos picnticos ncleos o parcialmente sufren fragmentacin.Conel pasodeltiempo(1 o 2 das), el ncleo de la clula necrtica desaoarece totalmente. necrticas hansufrido Unavezoue lasclulas lasorecoces puede la masade clulas alteraciones descritas, necrticas patrones tenervarios morfolgicos. Aunque lostrminos estn y los patloalgopasados de moda,se utilizan rutinariamente gos y los clnicos comprenden sus significados. Cuandola desnaturalizacin es el patrnprimario, se desarrolla una necrosisde coagulacin. Encasode digestin enzimtica

::.i

FIGURA 1-18 Necrosis isqumica . , miocardio d e l m i o c a r d i oA n o r m a l .B , m i o c a r d i o connecrosis de coagulaci( nd o st e r c i o s superiores de la figura),mostrandofibras miocrdicas anucleadas fuertementeeosinoflicas. Los leucocitos en el intersticio forman parte de la reacc i np r e c o z a l m s c u l on e c r t i c oC . omparac r o n A y c o n l a sf i b r a sn o r m a l e s e n l a p a r t ei n f e r i o r de lafigura.

22

eneral | @ P a t o l o gg a UNIDAD

dominante, el resultado es la necrosispor licuefaccin; en circunstancias esoeciales. ouedehabernecrosiscaseosa y necrosisgrasa. La necrosispor coagulacin implica la conservacin del contorno bsico de la clula coagulada durante un perodo de al menosalgunos das(Fig.1-194).Los tejidosafectados muestran unatextura firme.Presumiblemente, la lesin o la y creciente subsiguiente acidosis intracelular desnaturaliza no lasprotenas solamente estructurales sinotambin lasenzimas y, de estamanera, bloquea la protelisis de la clula. El infarto es un excelente de miocardio ejemplo en el cuallasclulas acipueden persistir dfilas coaguladas anucleadas durante semalasclulas miocrdicas nas.Finalmente, necrticas se eliminan porfragmentacin y fagocitosis por los de losresiduos celulares y por la accinde enzimas leucocitos limpiadores lisosomales por losleucocitos proteolticas, que hanimigrado. tradas El proporcoagulacin, cesode necrosis conconseryacin de la arquigeneral tectura deltejido, es caracterstico de la muede hipxica entodoslostejidos, excepto en el cerebro. La necrosispor licuefaccin es caracterstica de infeccioya que nesbacterianas focales u, ocasionalmente, fngicas, losmicrobios estimulan la acumulacin de clulas inflamatorias (Fig. 1-198). Porrazones no bienentendidas, la muerte hipxica de lasclulas dentrodel sistema nervioso central evoca,a por licuefaccin. que seala menudo, la necrosis Cualquiera patognesis, la licuefaccin digiere completamente lasclulas muertas. El resultado finales la transformacin deltejidoen lquida. unamasaviscosa Si el proceso se inicipor unainflamacin aguda(Captulo 2),frecuentemente el material es amaporla presencia y se denorillocremoso de leucocitos muertos la necrosisgangrenosa minapus.Aunque no es un patrn de la muerte celular, el trmino todava distintivo se usahabiquirrgica. tualmente en la prctica clnica Habitualmente, se generalmente a unaextremidad, la parteinferior aplica de la que ha perdido y ha sufrido pierna, su riegosanguneo necrosis por coagulacin. Cuando la infeccin bacteriana se superpor coagulacin pone,la necrosis por la accin se modifica

y los leucocitos (denomilicuefactiva de lasbacterias atrados nadagangrenahmeda). por La necrosiscaseosa,unaformadistintiva de necrosis muya menudo en losfocosde infeccoagulacin, se encuentra (Captulo cintuberculosa 8).Eltrmino caseoso se deriva de la macroscpica blanca, en aspecto de queso, delrea apariencia (Fig. 1-20). Al microscopio, enelfoconecrtico de necrosis apagranulares residuos recen amorfos compuestos, aparentemeny residuos granulares te, de clulas fragmentadas, coaguladas porun reborde inflamatorio rodeados definido, conociamorfos granulomatosa (Captulo 2).A diferencia do comoreaccin de la porcoagulacin, la arquitectura tisular necrosis estcompletamentealterada. que estbienestablecido La necrosisgrasaes un trmino perono denota realmente un patrn especen lajergamdica Ms bienes descriotivo fico de necrosis. de reasfocales de

1 - 2 0 P u l m nt u b e r c u l o s o FIGURA c o n u n a g r a n r e ad e n e c r o L o s r e s i d u o sc a s e o s o s s o n b l a n c o - a m a r i l l oV s con sis caseosa. c o n s i s t e n c id ae q u e s o .

y 1-19 Necrosis FIGURA d e c o a g u l a c i y n licuefaccin A.. i n f a r t or e n a lq u e e x h i b eu n a n e c r o s i s decoagulacin c,o n p r d i d a de ncleos glomerulary tubular.8, un foco formacinde grumos en el citoplasmapero con conservacin de los contornosbsicosde la arquitectura y residuos de necrosis de licuefaccin e n e l r i n p r o d u c i d ap o r u n a i n f e c c i n f n g i c a .E l f o c o e s t r e l l e n oc o n l e u c o c i t o s celulares, r e n a lq u e a l t e r al a a r q u i t e c t u r n c r e a n d ou n a b s c e s o ao r m a l .

e,s i n CAPTUL 10 ee sl u l a r els c e l u l ay r muerte celular @ A d a p t a c i o nc

23

queocurren grasa, destruccin tpicamente comoresultado de pancreticas la liberacin de lipasas activadas en la sustancia y en la cavidadperitoneal. del pncreas Estoocurreen la urgencia abdominal calamitosa conocida comopancreatitis pancretiaguda(Captulo 19).En estetrastorno, lasenzimas y conductos casactivadas se escapan de lasclulas acinares, lasenzimas lican lasmembranas activadas de lasclulas adiposas, y laslipasas activadas escinden lossleres de triglicgrasas. ridoscontenidos dentrode lasclulas Loscidosgrasos liberados se combinan con el calcioparaproducir reas blancas, de aspectode tiza, visiblesmacroscpicamente (saponificacin quepermiten y al patde la grasa), al cirujano (Fig.1-21). logoidentificar laslesiones Enel examen histolgigrasas co, la necrosis tomalaformade focosde clulas necrticas,con contornos borrosos con depsitos basoflicos de calcioy rodeados de unareaccin inflamatoria.

en algunas de estas situaciones, tiene caractersticas distintivas msadelante en el captulo. por lo tanto,seaborda .1" ::,"

FIGURA 1-21 Focos d e n e c r o s ig sr a s a c o ns a p o n i f i c a c i e nel mesenterio L.a s r e a s d e d e p s i t ob slancos deaspecto detiza representa fo nr m a c i d n e j a b nd e c a l c i o e n l o ss i t i o s d ed e g r a lipdica. dacin

Finalmente, en el paciente vivo,la mayorade lasclulas necrticasy susresiduos desaparecen con un procesocombinadode digestinenzimticay fragmentacin,seguidode fagocitosis de residuos por los leucocitos. de las partculas Si las clulas necrticas y los residuos celulares no sedestruyen y reabsorben rpidamente, tiendena atraersales de calcioy otros minerales ya calcificarse. Estefenmeno, denominad o calcifcacin distrfca,se comentamsadelante en estecaptulo.

Ejemplos delesin y necrosis celulares


Habiendorevisado brevemente lascausas generales, mecanismos y morfologade la lesin celulary de la muerte necrticade la clula,ahora describimos algunasformas habituales de lesin celular,estoes,la lesinisqumicae hipxica,y algunostipos de lesintxica.Aunque la apoptosiscontribuyea la muerte celular

steesel tipo ms frecuentede lesincelularen medicinaclnica y se ha estudiadoextensamente en humanos,en animalesde y en sistemas de cultivo2T-2e. Han emergidoesceexperimentacin respecto nariosrazonables a los mecanismos subyacentes a los cambiosmorfolgicos.La hipoxia serefierea cualquierestadode disponibilidadreducidade oxgeno. Puedeestarcausada por cantidades disminuidas o por reduccin de la saturacin dela hemoglobina. La isquemia, por otra parte,sobreviene por un riegosanguneodisminuido,habitualmente como consecuencia de una mecnica en el sistema arterial,pero,a veces, obstruccin como resultado de una cada catastrfica en la presinsangunea o prdida de sangre. En contraste con la hipoxia,duranteIa cualla proglucolticapuedecontinuar,la isquemiacomduccinde energa prometeel suministro de sustratos para la gluclisis. As pues,en la generacin los tejidosisqumicos, de energa anaerbica se para despus de que sehan consumidolos sustratos glucolticos, o la funcin glucolticaseinhibe por la acumulacinde metabolitos que,de otra manera,deberan haberse eliminadopor el riego sanguneo. Por estarazn,Ia isquemiatiendea lesionar lostejidos msrpidoquela hipoxia. Tiposde lesinisqumica. La lesinisqumica esla expresin clnicams frecuentede la lesin celularpor la privacin de oxgeno.Los modelosms tiles para estudiarla lesinisqumica implican la oclusincompletade una de lasarteriasterminalesde un rgano(p. ej.,una arteriacoronaria) y el examen deltejido (p. en lasreas irrigadas por la arteria. ej.,msculocardaco) Durante la isquemiaocurrencambios patolgicos complejos en los diversos sistemas celulares. Hastacierto punto, con una duracin quevaracon los diferentes tipos de clulas, la lesinesreparable, y lasclulas afectadas puedenrecuperarse si los sustratos metablicosy el oxgenoestnde nuevo disponiblescon la restauracin del riego sanguneo. Cuandola duracinde la isquemiaseprolongams,la estructura celularcontinadeteriorndose, debido a la progresin incesante delosmecanismos lesivos en curso. Con el tiempo,la maquinariaenergtica de la clula-la centraloxidativa mitocondrid,ylava glucoltica- sedaairreparablemente, y (reperfusin) la restauracin del riegosanguneo no puederescatar la clulalesionada. Inclusocuandola maquinariaenergtica intacta,un dao irreparableen el genomao en celularpermanece lasmembranas celulares darItgar a un resultadoletal,independientemente de la reperfusin. Estalesinirreversible semanifiesta, habitualment, comonecrosis, pero la apoptosis tambin puededesempear un papel. En determinadas circunstancias, cuandoel riegosanguneo se que previamente restaura en lasclulas han estado en isquemia perono han muerto,con frecuencia la lesinseexacerba paradjicamente y prosigue a un ritmo acelerado. Como consecuencia, los tejidosreperfundidospueden sufrir prdidade clulas adems de las clulas que estnirreyersiblemente daadas al final de la isquemia. steesun procesoclnicamente importante que contribuyeal dao tisular neto durantelos infartos miocrdicosy celulares, como seabordaen los Captulos 12y 28.Estadenominada (comenada por isquemia-reperfusin lesin msadelante) esparporque el tratamientomdicoapropiaticularmentesignificativa que,de otra manera, do puededisminuir la fraccinde clulas estaban destinadas a morir en el <rea en riesgo>. Mecanismos delesincelularisqumica. La secuencia desucesos tras la hipoxia sedescribiantesy seresumeen la Figura l-2228'2e.

24

eneral | @ P a t o l o gg a UNIDAD proapoptticas por liberacinde molculas va,probablemente, celuTias la muerte,los componentes de la mitocondria daada. y existeun escape diseminado progresivamente, Iaressedegradan al espacioextracelular al revs,entrade las enzimascelulares intersticiala las del espacio extracelulares da de macromolculas la clulamuerta puedereemplaFinalmente, agonizantes. clulas compuestas de fosfolpidosen forma de zarsepor grandesmasas por otras sonfagocitadas figurasde mielina.A continuacin,stas Puede haber posteriormente a cidosgrasos. o degradadas clulas con formacin de de estosresiduosde cidosgrasos calcificacin jabones de calcio. y de enzimas intracelulares el escape Como semencionantes, anormalmena travsdela membranaplasmtica, otrasprotenas y haciael plasmaptopo..iottu parmetrosclnicos te per^meable, sricos elePor ejemplo,losniveles importantesde muertecelular. MB y de troponina del msculocardaco vadosde la creatincinasa clnicosde infarto de miocardio,un indicadores son unosvaliosos (Captulo 12). rea de muertecelularen el msculocardaco

la presindeoigeno dentrodela disminuye segn De formabreve, y generacin disoxidativa hay una prdidade fosforilacin clula, de delATP da lugara la insuficiencia minuida deAIP. La deplecin y aflujo de sodioy agua, la bombade sodio,con prdidade potasio, y una deglucgeno Hayunaprdidaprogresiva celular. tumefaccin Puede habervariasconsecuenproteica. disminucinde la sntesis el msculocarestadio. Por ejemplo, graves en este ciasfuncionales Sin deoclusin coronaria. alos 60 segundos dacodejadecontraerse muerno significa quela prdidade contractilidad ntese embargo, de la depleSi secontinala hipoxia,el empeoramiento te celular. cin delAIP produceun deterioromorfolgicoulterior.El citoesdando lugar a la prdidade caractersticas queletose dispersa, y la formacin de lasmicrovellosidades como tales estructurales verse celular(ver Fig. 1-17).Pueden <burbujas> en la superficie plasmticas y de de lasmembranas <figuras derivadas de mielina>, Sepiensa o extracelularmente. dentro del citoplasma lasorganelas poniendoal de lipoprotenas, de la disociacin quesonel resultado e intercafavoreciendo la captacin gruposfosfatdicos, descubierto En este laminares de lasmembranas. lacinde aguaentrelascapas estn hinchadas debido habitualmente momento,lasmitocondrias el retculo organelas; a la prdidadel control delvolumenpor estas permanece dilatado,y toda la clulaestmarcadaendoplsmico sodioy aumentadas de agua, con concentraciones mentehinchada, eI disminuidade potasio.Si serestablece cloro,y una concentracin sonreversibles. todasestas aberaciones oxgeno, persiste, irreversibley necrosis.La sesigue delesin Sila isquemia con intensatumemorfolgicamente, seasocia, lesinirreversible plasde lasmembranas faccinde lasmitocondrias,dao extenso (ver Fig. l-17 C). Sedesamticase hinchaznde los lisosomas en la matriz amorfasfloculantes, rrollan grandesdensidades, mitocondrial. En el miocardio,hay indicios de lesinirreversible de tan pronto como de 30 a 40 minutos despus quepuedenverse la isquemia.Entoncesocurre un aflujo masivode calciohacia seperparticularmentesi la zonaisqumica dentro de lasclulas, principalmentepor necroLa muerte acaece funde nuevamente. la va apoptticaseactisis,pero tambincontribuyela apoptosis;

g&.:***#F# * *ru LA=E*3j** C**435,WC


puede a los tejidosisqumicos del riegosanguneo La restauracin de clulassi stas estnreversiblemente dar lugar a recuperacin o no afectaal resultadocuandoha habido un dao lesionadas, de la intensidady dependiendo Sin embargo, celularirreversible. isqumica, un nmero variablede clulas duracin de la agresin el riego sanhastala muerte trdsrestaurarse puedeencaminarse A menudo,los ascomo apoptosis3o. guneo,mediantenecrosis Como secit muestraninfiltrados neutroftlicos. tejidosafectados es un proceso de isquemia-reperfusin esta lesin anteriormente, como el infarto de mioclnicamenteimportante en situaciones y puedesertratable. vascular cerebral, cardioy el accidente probable La respuesta Cmoocurrela lesinde reperfusin? lesivos durantela reperfusin, nuevlsprocesos esque seestablecen podran que,de otra manera, produciendola muertedelasclulas recuperadott'".Sehan propuestovariosmecanismos: haberse

REVERSIBLE LESION

IRREVERSIBLE LESION
(muertecelular)

- :=-v//

H
.///

7/ t,/ """t ::::""

ffi \@

tl
{ Bomba --.+, de Na+ ,/

lsguemia

Mitocondria I Fosforilacin oxidativa

celular Tumefaccin prdidade microvellosidades t Entradade Ca2*| H2O,yNaFprotrusiones del RE H.inchazn ' Salida -- -- de -- K| -J Fiouras de mielina Agrupamiento nuclear de cromatina

enzimlico I I / membrana Alteraciones (cK, LDH) . I/ I I crtoesquereilcas I libres I \ I Radicales t Entrada I Degradacin I de Ca2* de lpidos I I J L
Otros

l-eero'0" I de fosfolpidos

I Fcna

l./
IATP + lGluclisis Otros efectos

l,/

\r

pHz
Glucgeno I Sntesis - , . ,- . , Depsito ilptotco oe oroterna

il?::Ti::,+ v activacin e enzimas lisosomales

nucl,earesl I :3mqlgs proretcll Lutgesilon

(,RNp) lTBasoriria I

Desprendimiento -+ de ribosomas

postulada N . t e s eq u e , a u n q u el a reversible irreversible d e a c o n t e c i m i e n t oe sn l a l e s i nc e l u l a ri s q u m i c a 1-22 Secuencia FIGURA oxidativay de los nivelesde ATPtiene un papelcentral,la isquemiapuede producirdao directoen la memreduccinde Ia fosforilacin RNP:ribonucleoprotena. LDH:lactatodeshidrogenasa; CK:creatincinasa; brana.RE:retculoendoplsmico;

e.s i n c e l u l ay r muerte celular 10 ee sl u l a r els CAPTUL 6 r A d a p t a c i o nc ffi El nuevodaopuedeiniciarse durantela reoxigenacin por la generacin aumentada de radicales libres deoxgeno por el parnquimay lasclulas y delosleucocitos inltrantes3ri3. endoteliales Losaniones superxido puedenproducirse en el tejido reirrigado como resultado de una reduccinincompletayvicariantede ogeno por lasmitocondriasdaadas o por la accinde oxidasasderivadas de los leucocitos, clulas endoteliales o clulas parenquimatosas". Los mecanismos celulares de defensa antipor la isquemia, favooxidantetambinpuedenestarafectados reciendo la acumulacin deradicales. Loslimpiadores deradicaleslibrespuedenserteraputicamente beneficiosos. x Las especies de oxgenoreactivopueden,ulteriormente, referifavorecer la transicinde la permeabilidad mitocondrial, que,cuandoocurre,impidela recuperacin da anteriormente, mitocondrial y la recuperacincelular de ATR energtica y conduce a la muerte celular". x La lesinisqumica resultaseasocia con inflamncincomo do de la produccin de citocinasy expresinaumentada de molculasde adhesinpor el parnquimahipxico y las clupolilas endoteliales"'". Estas molculas reclutanleucocitos morfonucleares circulantespara tejido reperfundido;la inflamacinsubsiguiente produce lesinadicional(Captulo 2). La importancia del aflujo de neutrfilosen la lesinreperfundida seha demostrado con estudios experimentales quehan utilizado tratamientosantiinflamatorios,talescomo anticuerpos anticitocinaso antimolculasde adhesin,parareducir la amplitudde Ia lesinro'r s Datosrecientes quela activaci sugieren n dela va delcompleEI mentopredecontribuir a la lesinde isquemia-reperfusin'n. sistema del complemento estimplicadoen la defensa del huspedy esun mecanismo importantedelesininmunitaria (Captulo 6). Porrazones desconocidas, algunos anticuerpos IgM tiendena depositarse enIostejidosisqumicos cuandoserestablece el riego sanguneo, lasprotenas del complemento seunen a los anticuerpos, seactivany producenlesincelulare inflamacin. (knockout), Losratones defectivos quecarecen protenas devarias del complemento, sonresistentes a este tipo delesinis.

25

m La mayoradelos demsagentes qumicosno sonbiolgicamenteactivos, sino que debenconvertirse en metabolitostxique,entonces, coso reactivos actansobrelas clulas diana. habitualmente, por lasoxidasas Estamodificacinseconsigue, P450de funcin mixta, en el retculo endoplsmico liso del Aunqueestos metabolitos puehgadoy de otrosrganos37'38. mediante dencausar daoen la membranaylesin celular una directaa la protenay lpidos de la membrana, unin covalente el mecanismomsimportante con diferenciade la lesinde Ia membranaimplica la formacin de rqdicales libresreactivos y la peroxidacinlipdica subsiguiente. Los diversos mecanismos de lesinqumicaquedan bien ilustradosoor el tetraclorurode carbonoy el paracetamol.El tetra(CCIq) carbono seutiliz ampliamente en tiemposen la cloruro'de industria de limpiezaen seco".El efectotxico del CClasedebea medianteel P450aI radicallibre txicoaltamente su conversin (CCl4+ e - CCI: + Cl-) (Fig. i-23). Los radicales reactivo CC13 ccl4 I

+
^^r. vvl3

REL

| "ioo graso polienoicomicrosomal

V *

lpdicos Radicales I

*o,

lv

-r DELQUTDOS PEROXTDACTN oiseminacin autocataltica a lo largo I I d" la membrana microsomal I I lLiberacin de productos de peroxidacin lipdica

D a od e l a membrana delRER

+
Desprendimiento
lal nnlicnmq

I
I I

I Y
Dao en la membrana plasmtica

s-sE*ru *uiwetrdtu
Losmecanismos por los que agentes qumicos,ciertosfarmacos y producen toxinas lesinsedescriben conmayordetalle en el Captulo 9, enla exposicin dela enfermedad ambiental. Aqu describimos dosformasde lesininducidaqumicamente como ejemplos de la de acontecimientos que conducena la muerte celular. secuencia qumicosinducenlesincelularpor uno de dos Los agentes mecanismos generales'u: Algunosagentes qumicospueden aclumdirectamente combinndosecon algn componentemolecularcrtico o con una por cloruro organela celular. Por ejemplo,en el envenenamienlo demercurio, eImercurioseunea losgrupossulfidrilodela membranacelulary de otrasprotenas, produciendoun aumentode la permeabilidad de la membranae inhibicin del transporte dependiente En talessituaciones, de ATPasa. el mayor dao se produce, habitualmente, en lasclulas queusan, absorben, excretan o concentran los agentes qumicos-en el casodel cloruro de mercurio,lasclulas deltractogastrointestinal y delrin (Captulo 9)-. El cianuroenvenena la citocromooxidasa mitocondrial ybloquea la fosforilacinoxidativa.Muchosagentes quimioterpicos y frrmacos antineoplsicos antibiticos tambininducen un dao celularmedianteefectos citotxicos directos.

I V
I Permeabilidad de Na+,H2O,Ca2t

I Sntesis de apoprotena

I Y
Tumefaccin celular

I I

I V
Entradamasivade Ca2+

Higadograso

I Y
Inactivacin de mitocondrias, enzimascelulares y desnaturalizacin

1-23 Secuencia d e a c o n t e c i m i e n t oq su e d a n l u g a r a l a FIGURA g r a s ay a l a n e c r o s i s degeneracin c e l u l a re n l a t o x i c i d a dp o r e l . E L :r e t c u l oe n d o p l s m i c o liso; tetracloruro d e c a r b o n o( C C l " ) R RER: retculo endoplsmico rugoso.

26

eneral | @-: P a t o l o gg a UNIDAD lipdicay puede con la peroxidacin totoxicidadsecorrelaciona sugiriendoque, con la administracinde antioxidantes, reducirse el dao oxidativopuede en Ia toxicidadprincipal del frmacoo', sermsimportante que la unin covalente.

libresproducidoslocalmenteproducenautooxidacinde los cide polienoicos presentes dentrode los fosfolpidos dos grasos oxidativadel lpido y All seinicia la descomposicin membrana. trasreaccionar con oxgeno(peroseforman perxidosorgnicos reaccin es autocataltica ya quelos nuevos xidacinlipdica). Esta perxidos. La seforman a partir delospropiosradicales radicales y de la funcin del retculoendorpidarotura de la estructura del lipido.Por 1otanto,no sedebea la descomposicin plsmico inducida sorprendeel hechode que Ia lesinde Ia clulaheptica rpido. extremadamente de comienzo por CCI, esgravey, adems, proEn menosde 30 minutoshayuna disminucinen la sntesis a las 2 horas,hay una tumefaccindel retculo teicoheptica; del retcude los ribosomas liso y disociacin endoplsmico los hepalipdicadesde rugoso. La exportacin lo endoplsmico de sintetizarapoprotetocitossereducedebidoa su incapacidad y, por 1otanto,facilitarla na para unirsecon los triglicridos lipoproteica.El resultadoesel hgadograsode ia intoxisecrecin despus secomenta cacinpor CCL (Fig.1-2a).(El hgadograso y La lesinmitocondrialocurrea continuacin, captulo.) en este debidaa una pertumefaccindelasclulas sesiguede progresiva Sepiensaque de la membranaplasmtica. meabilidadaumentada producidopor aldehdos plasmtica est el daodela membrana que seproducenpor Ia peroxidareiativamente estables, grasos liso pero que son capacin lipdica en el retculo endoplsmico Estoesseguido por el aflujo masivode cesde actuara distancia. calcioy muertecelular(verFig. 1-23).

Ap*pcsis
esuna va de muerte celularinducida por un prograLa apoptosis desreguladoen el cual lasclulas ma intracelularestrechamente tinadasa morir activanenzimasque degradanel propio DNA de La membrana y citoplasmticas. 1aclulay lasprotenasnucleares intacta,pero su estructura permanece plasmtica de lasclulas de tal maneraquela clulaapoptticasetransforma estalterada, La clulamuerta seelimien un blanco vido para la fagocitosis. y por lo antesde que su contenidoseescape' na rpidamente, una reaccin inflava no suscita tanto la muertecelularpor esta la apoptosis esfundamentalAs pues, matoriaen el husped. quesecaracteriza por prdidadela dela necrosis, mentediferente de las clulas integridad de membrana,digestin enzmtica (ver Fig.1-9 y Tareaccin del husped una frecuentemente, yla necrosis coexisten a veces, Ia apoptosis bla 1-2).Sinembargo, y mecanismos. caractersticas y puedencompartiralgunas

sereconociinicialmenteen 1972por su morfologa La apoptosis <caida distintiva,y sedenomin segnia designacingrtegapara y situaciones, en muchas Ocurrenormalmente o decaimientora2. dainas indeseadas o potencialmente sirveparaeiiminarclulas Asimismo, esun acontecimienqueya no sontiles. y lasclulas daadas sin remisin, espeestn cuandolasclulas to patolgico situaciones, la a su DNA; en estas cuandoel daoafecta cialmente esresseelimina.La apoptosis daada clulairremediablemente adaptativos fisiolgicos, acontecimientos ponsable denumerosos a continuacin. enumerados y patolgicos, Apoptosis en stuacones fisiolgicas esun fenmenonormal que sirvepara La muertepor apoptosis comopor ejemploduranqueya no senecesitan, eliminarclulas y para mantener un nmero fijo de diversas el desarrollo, te Esimportanteen lassiguienen lostejidos. poblaciones celulares fi siolgicas: tessituaciones

d e s p u d se la s e hgado d e r a t a4 h o r a s 1-24 Clulad FIGURA ne l r e , o n h i n c h a z d cn o nt e t r a c l o r u rd oe c a r b o n oc intoxicaci y desprendimiento Eneste de losribosomas. endoplsmico tculo (C ae l D r .O . ns oestn alteradas . o r t e s d l a sm i t o c o n d r i a estadio Baltimore, MD.) of Maryland, University lseri, utilizafrecuentemente un frmacoanalgsico El paracetamol, y glucuronizaen el hgadopor la sulfatacin do, sedesintoxica por Ia oxidacin son convertidas, cantidades cin, y pequeas por el citocromo P450,a un metabolito electroflico cafalizada por ixico'o.A su vez,estemetabolitosedesintoxica altamente frse ingieren grandes dosis del con el GSH. Cuando interaccin los metabolitostxicosseacumaco,el GSH se agotay,entonces, y nucleoflicas, lasmacromolculas mulan en la clula,destruyen La disminuprotenas y cidosnucleicos. seunen covalentemente de de GSH,junto conla unin covalente cin enla concentracin los metabolitostxicos,aumentala toxicidaddel frmaco,dando lugar a una necrosismasivade la clulaheptica,habitualmente de la dosis txica.Estahepade la ingestin de 3 a 5 dasdespus

. Destruccin programada delasclulas durantela embriogneinvolucin sls,incluyendola implantacin,organognesis, El trmino <muerteceluy metamorfosis. duranteel desarrollo seacuoriginalmenteparadenotarla muerlar programada> en tiemposdeterminados especficos te de tipos celulares La apoptosis esun trmino genrico duranteel desarrolloar. del para estemodo de muerte celular,independientemente pero a menudoseutiliza indistintamentecon (muercontexto. programada>. te celular , Involucin en el adulto, comoIa rotura hormonodependiente la atresia foliduranteel ciclomenstrual, celularendometrial la regresin de la mamalaccular ovricaen la menopausia, y la atrofia prostticatras Ia castracin. tante tras el destete, q, Eliminacincelularen laspoblaciones proliferativas, celulares a fin de mantenerun como el epiteliode lascriptasintestinales, nmeroconstante, . Muertedeclulas quehan cumplidosupropsito, delhusped inflamatoriaaguda,ylos como los neutrlosen lna respuesta situacioinmunitaria.En estas linfocitosal final de lunarespuesta

e,s i n 10 ee sl u l a r els c e l u l ay r muerte celular CAPTUL @ i A d a p t a c i o nc porquecarecen nes,lasclulas sufrenapoptosis de lasseales de necesarias, talescomolosfactores supervivencia de crecimiento. potencialmente de linfocitos autorreactivos dai" Eliminacin nos,bien anteso bien despus de que han completadosu (Captulo6). maduracin -t:, Muertecelularinducidapor linfocitos T citotxicos, un mecanismo de defensa contra los virus y tumoresque sirvepara eliminar las clulasinfectadaspor virus y las neoplsicas. El mismo mecanismo esresponsable del rechazo celularen los (Captulo6). trasplantes Apoptosis en stuaciones patolgcas La muerte por apoptosis tambin esresponsable de la prdidade estados patolgicos: clulas en diversos Muerte celularproducidapor una variedadde estmulos lesiyos. Por ejemplo, la radiaciny los frmacos antineoplsicos citotxicos daanel DNA si los mecanismos de reparacin no dan abasto con la lesin,lasclulas sedestruyen a s mismas por apoptosis. En estas la eliminacin situaciones, de la clula puedeseruna alternativamejor que el riesgode mutaciones y quepuededar lugara transtraslocaciones en el DNA daado, formacin maligna.Estosestmulos lesivos, adems del calory de la hipoxia,puedeninducir apoptosis si la agresin esleve, pero las dosis elevadas del mismo estmulo dan lugar a la muertecelularpor necrosis. El estrs del retculoendoplsmico (RE),que estinducidopor acumulacin de protenas desplegadas, la muerte apopttica tambindesencadena de 1a msadelante clula(descrito en el captulo). vricas,talescomo " Lesincelularen ciertasenfermedades hepatitisvrica,en lascuales la prdidade lasclulas infectadas sedebe,en su mayor p arte,ala muerte apopttica. .. Atrofiapatolgica parenquimatosos en losrganos trasobstruccinductal,comoocurre en el pncreas, glndulapartida y rin. durantela " Muertecelularen tumlres,msfrecuentemente pero tambinen los tumoresen crecimiento regresin activo. inclusoen situaciones en que la " Segnsemencionantes, muerte celular se debeprincipalmentea necrosis, la va de ia apoptosis puedecontribuir.Por ejemplo,estmuios lesivos que producenaumentode la permeabilidad en lasmitoconla apoptosis. driasdesencadenan Ates de que seabordenlos mecanismos de la apoptosis, describimos las caractersticas morfolgicas y bioqumicasde este proceso.

27

:.

FIGURA1-25 Caractersticas ultraestructurales de la apoptosis. p e r i f r i c ad se nucleares muestran A l g u n o sf r a g m e n t o s semilunas c r o m a t i n ac o m p a c t a d a m , i e n t r a sq u e o t r o s s o n u n i f o r m e m e n t e d e n s o s . ( D e K e r r J F R , H a r m o n B V : D e f i n i t i o na n d i n c i d e n c e perspective. En Tomei LD,Cope FO Ieds]: of apoptoss: a historical r asis o f C e l lD e a t h C . o l dS p r i n gH a r b o r , A p o p t o s i sT : heMoleculaB NY,Cold Spring HarborLaboratoryPress,1991,pp 5-29.)

" Formacinde protrusionescitoplasmticasy cuerpos primeramente, apoptticos.La clulaapopttica muestra, protrusiones formacin extensa de en la superficie, a continuacin sufrefragmentacin en cuerposapoptticos ligadosa la membrana, y orgacompuestos de citoplasma nelasempaquetadas estrechamente, con o sin fragmentos nucteares. ' Fagocitosis de las clulasapoptticas o cuerposcelulapor los macrfagos.Los cuerpos res, habitualmente se degradan rpidamente apoptticos dentrode los lisosopara mas,y lasclulas sanas adyacentes migran o proliferan reemplazar el espacioocupadopor la clulaapopttica ahora suprimida. plasmticas permanecen Se piensaque las membranas intactas durante la apoptosis, hastalosltimos estadios en los que se hacenpermeables normalmente a solutos retenidos. Estadescripcin clsica es precisa respecto a la apoptosis y fisiolgicas talescomola embriognesis durante condiciones la eliminacin inmunitarias. de clulas Sinembargo, trasestmulosagresivos, no son infrecuentes formas de muerte celular con caractersticas de necrosis ascomo de apoptosisaa. Sin la intensidad, msquela espeembargo, en talescondicones, cificidad, delestmulo determina la formaen la cualse expresa la muerte. Si lascaractersticas necrticas son predominantes, precoz plasmtica, y se ve ocurreel dao de la membrana que tumefaccin ms encogimiento. celular histolgico Enel examen de lostejidos teidos con hematoxilinay eosina,la apoptosis afectaa clulasaisladas oa pequeas agrupaciones celulares. La clula apopttica aparece comounamasaredondeada u ovalde citoolasma intensamenteeosinoflico, con fragmentos densosde cromatina y la for(Fig. 1-26). nuclear Dadoqueel encogimiento celular

Morfologa. Lassiguientes caractersticas morfolgicas, mejorcon el microscopio algunas observables electrnico, quesufren (Fig.1-25). caracterizan a lasclulas apoptosis c Encogimiento celular. Laclula tienemenor tamao; el citoplasma lasorganelas, es denso; aunque relativamente normales,estnempaquetadas msestrechamente. ' Condensacin de la cromatina.staes la apariencia ms pericaracterstica de la apoptosis. La cromatina se agrega fricamente, debajo de la membrana nuclear, en masas deny tamaos. sasde varias configuraciones El propio ncleo puederomperse, produciendo dos o msfragmentos.

28

eneral a | @ P a t o l o gg UNIDAD

--,

$j=

=:'',

en a p o p t t i c as so n v i s i b l e s i n m u n o l g i c a m e n tL ea . sc l u l a s mediada e p i d r m i c ae sn u n ar e a c c i n declulas 1-26 A,apoptosis FIGURA Brigham del Dr.Scott Granter, llncin H&E.(Cortesa y ncleospequeos, densos. eosinoflico la epidermiscon ciioplasmaintensamente inmunolgimediada c o n u n a l e s i nc e l u l a r enel hgado apopttica M A . ) B , g r a n a u m e n t od e u n a c l u l a , oston, u n d W o e n ' . H o s p i t a lB New Haven,CT.) del Dr. DhanpatJain, YaleUniversity, camente.(Cortesa

y losfragmentos son rpidos, apoptticos de cuerpos macin puede considerable haber una rpidamente, son fagocitados que en los haga aparente de se en lostejidosantes apoptosis -a de la diferencia la Adems, apoptosis corteshisiolgicos. ms difcil hacindose inflamacin, no necrosis- desencadena histolgicamente. de detectar

q &= s-f *#s *E* #,3{z4e* # &ffi&*# ffi g-. tr#trg#gs #ffi
muestranun conjunto dishabitualmente apoptticas Lasclulas que subyacen a los cambioqumicas tintivo de modificaciones descritosanteriormente.Algunas de estas bios estructurales necrticas, tambin puedenverseen las clulas caractersticas son msespecficas. Derootrasalteraciones de la apopespecfica de protena.Una caraiterstica Escisin tosisesla hidrlisis proteicaimplicada en la activacinde varios denominadas cistenicas, miembrosde una familia de proteasas normapresentes en lasclulas caspasas estn caspasasnt.Muchas para inducir y necesitan activarse inactivas, lescomo proenzimas muchasprotenascelulaactivas escinden Lascaspasas apoptosis. resvitales,talescomo lminas,y asrompen el armaznnucleary que las caspasas activanlas DNasas, adems, el citoesqueleto; en lasalteraEstos cambios subyacen el DNA nuclear. degradan que ocurrenen y citoplasmticas nucleares cionesestructurales apoptticas. lasclulas exhibenuna del DNA. Lasclulasapoptticas Fragmentacin del DNA en grandesfragmentosde fragmentacincaracterstica interhay una escisin Subsiguientemente' 50 a 300kilobasesnu. en mltiplosde 180a delDNA a oligonucleosomas, nucleosomal y de Ca2* dependientes por lasendonucleasas de bases, 200pares medianteelectroforesis puedenvisualizarse Losfragmentos Mg2n. de DNA (Fig.l-27).La actividad como escaleras en gelde agarosa

en gel de agarosadel DNA extrado FIGURA1-27 Electroforesis de clulasen cultivo.l'lncin con bromuro de etidio;fotografiado . LneaB, cultiLneaA, cultivocontrol con iluminacinultravioleta. externa; a l c a l o r m o s t r a n d oa p o p t o s s v o d e c l u l a se x p u e s t a s de los fragmentosde DNA,que reprenteseel patrnen escalera LneaC,cultivoque muestra sentamltiplosde oligonucleosomas. difusadel DNA' El patrn masiva;ntesela extensin una necrosis del DNA e s t p r o d u c i d op o r l a e s c i s i ne n z i m t i c a en escalera h ,a b i t u a l m e n t e d e t a m a od e l n u c l e o s o m a enfragmentos nuclear paresde bases.Estospatronesson caractemftiplosde 180-200 rsticos de la apoptosis y de la necrosis, respectivamente, pero no de ellas.(De KerrJFR,Harmon BV:Definitionand inciespecficos perspective. En Tomei LD,Cope FO a historical denceof apoptosis: B a s i so f C e l l D e a t h .C o l d S p r i n g : he Molecular l e d s l :A p o p t o s i s T Press,1991,p 13.) Harbor.NY Cold Spring HarborLaboratory

CAPTUL 10 ee sl u l a r els e,s i n c e l u l ay r muerte celular @ A d a p t a c i o nc de la endonucleasa tambin esla basede la deteccinde la muerte celularmediantetcnicascitoqumicasque reconocen roturas de la doble cadena de DNAa7. Sin embargo, la escisin internucleosomal del DNA no esespecfica de la apoptosis. Sepiensaque el patrn <difuso, dela (smeared) fragmentacindel DNA en un gel esindicativo de necrosis, pero estopuedeserun fenmeno autolticotardo,y lastpicasescaleras de DNA puedenverse, adems,en lasclulas necrticasa7. Reconocimiento fagoctico. Lasclulas apoptticas expresan plasmtifosfatidilserina en lascapas externas de susmembranas cas, en lasque los fosfolpidossehan <dadola vuelta>hciafuera desde las capas internas.(A causa de estoscambios, las clulas puedenidentificarsepor la fijacin de colorantes apoptticas talescomoAnnexin V.) En algunostipos de apoptosis, especficos la trombospondina, una glucoprotena de adhesin, tambinse expresa en lassuperficies de los cuerpos apoptticos, y otraspropor los fagocitospuedenunirse a las clulas tenassegregadas parasu fagocitosisa8. apoptticas y opsonizarlas Estas alteraciones permitenel reconocimiento precozde la muertecelularpor los macrfagos, dandolugar a fagocitosis sin liberacinde compoproinflamatoriosae. nentes celulares De estamanera, la respuesta

29

apoptticadisponede las clulascon afectacin mnima del tejido circundante.

*vEffi&ru$#ruE#* # E_ &p#tr?"ffi$6#
La apoptosis seinducepor una cascada de acontecimientos moleculares que seinicia de distintasmaneras y culmina con la activa(Fig.1-28)as. cin de caspasas Puesto quesepiensa queun exceso o un defectode apoptosissubyace en muchasenfermedades, como las enfermedades degenerativas y eI cce\ existeun gran intersen dilucidar los mecanismos de estaforma de muertecelular.Sehan hechotremendos progresos en nuestroconocimiento sobrela apoptosis. Uno de los hechosnotablesque emergen es que los mecanismos bsicos de apoptosis estnconservados en todoslos metazoossO. De hecho, algunos de los principales avancesderivande lasobservaciones hechas en el nematodoCaenorhabditk elegans, cuyo desarrollosigueel procedimientode un patrn altamentereproduciblede crecimientocelularseguidode muerte celular.Los estudiosde gusanos mutanteshan permitido (denominados la identificacinde genes especficos genes ced, que significamuerte celularanormal) que inician o inhiben la

Va intrnseca (mitocondrial)

Va extrnseca (muee iniciada en el receptor) Interacciones receptor-ligando 11 'J' , . FAS

,'l\ Retirada de factores J-' Ae crecimiento.hormonas

'ff?"fi"'R

(!_)

Agresin
o Flecli

Reguladores: Miembros de la familia Bcl-2

or"]""oliiu1l""
citocromoc)

u-dPuPrulrvd %%.a (p.ej., " *

Protenas ,adaPtadoras
F'

Linfocitos T citotxicos

Casoasasiniciadoras

. Toxinas o Radicales libres

FN

ffi
Protrusin citoolasmtica Cuerpo apopttico

Ligandos para tos receptores de la clulafagoctica

( 1 ) s o n a l g u n o sd e l o s m a y o r e si n d u c t o r e s FIGURA 1-28 Mecanismos d e a p o p t o s i sL . osmarcados d e a p o p t o s i sI.n c l u y e n los ligandos especficos de muerte (factorde necrosis tumoral [TNF]y ligandosFas),la retiradade factoresde crecimientou hormonas,y agenteslesivos (p. ej., radiacin). Algunos estmulos(talescomo clulascitotxicas) las caspasas activandirectamente de ejecucinlderechal.Otros y caspasas actanpor medio de protenas que implicanal citocromo c. adaptadoras iniciadoras, o por acontecimientos mitocondriales ( 2 )E l c o n t r o ly l a r e g u l a c i n p o r m i e m b r o sd e l a f a m i l i ad e p r o t e n a s e s t ni n f l u i d o s B c l - 2q , u e p u e d e ni n h i b i ro f a v o r e c e lra m u e r t ed e l a y endonucleasas clula.(3) Las caspasas ejecutoras activanproteasas latentesdel citoplasmaque degradanlas protenasdel ncleoy citoesqueleto E.s t od a l u g a ra u n a c a s c a d a en la degradacin i n t r a c e l u l a irn , cluyendo lafragmentacid ne la cromatina n u c l e a r yr o t u r a (4) El resultadofinal es la formacin de cuerposapoptticosque contienenorganelasntracelulares del citoesqueleto. y otros componentescitoslicos; estoscuerpostambin expresannuevosligandospara unirsey ser captadospor clulasfagocticas.

30

general | @4', Patologa UNIDAD pro-caspasa-8 mltiplesmolculas As pues, dominio de muerte. se aproximan,y se escindenunas a otras para generarcaspade actiuna cascada la enzimadesencadena Entonces, sa-8activa. otraspro-caspay asactivando, escindiendo, vacinde caspasa y las enzimasactivasmedian en la fasede ejecucinde Ia sas, puede inhi(comentada Esta vade apoptosis despus). apoptosis Ia pro-casque une a FLIP, se denominada birsepor una protena pasa-8, pero no puedeescindiry activarla enzimaporque le falta pronormales Algunosvirus y clulas ia actividadenzimticat'. ducenFLIP y utilizan esteinhibidor para protegera las clulas por Fas. El esfinmediada de la apoptosis y normales infectadas entre seha implicadocomo un intermediario golpidoceramida p_ero su papel de muerte y la activacinde caspasa, los receptores siendocontrovertidosr' claroy sigue va no est en esta Va intrnseca (mitocondrial). Estava de apoptosises el y liberesultadode una permeabilidadmitocondrial aumentada sin intervenal citoplasma pro-apoptticas racinde molculas de crecimientoy Losfactores de muertesa'st. cin de ios receptores estimulanla produccinde miemde supervivencia otrasseales Estafamide la familia de protenasBcl-256. bros antiapoptticos como un identific que se Bcl-2, partir del a Iia se denomina B y eshomlogoa la protena en linfomasde clulas oncogn en estafamilia, msde 20 protenas Existen Ced-9de C. elegans. lasdos antifuncionanregulandola apoptosis; todaslas cuales protenas anson Bcl-2y Bcl-x.Estas principales apoptticas mitoconlas membranas en normalmente residen tiapoptticas driales y en el citoplasma.Cuando las clulasno reciben de ia membrana a estrs, o estnsujetas de supervivencia seales por miemmitocondrialpierdeBcl-2y/o Bcl-xque sesustituyen Bax y Bim. Bak, como familia, tales de la bros pro-apoptticos la permeabilidad de Bcl-2lBcl-x, los niveles Cuandodisminuyen varias protey seescaPan aumenta, mitocondrial dela membrana (Fig. 1-30).Una de la caspasa nasquepuedenactivarla cascada por supapelen esel citocromoc,bienconocido protenas de esas c seune a citocromo citosol, el En ei mitocondrial. la respiracin activating Apaf-l (apoptosis una protenadenominada factor-1, el complejoactivaa la caspahomlogoa Ced-4de C. elegans),y la inhibir directamente asimismo, sa-9tt.(Bcl-2y Bcl-x pueden, permitir puede por las clulas prdida y su Apaf1, de activacin tales la activacinde Apaf- 1.) Otras protenasmitocondriales, (AIF), penetranen el citocomo el factorinductor de apoptosis inhibidoresde Ia plasmadonde seunen,y neutralizan,adiversos de casla activacin cuyafuncin normal esbloquear apoptosis, de caspauna cascada iniciacin de es la neto resultado El Dasastu. esun equilibrioentre va intrnseca deesta ia. As pues,la esencia la permeabiliqueregulan y protectoras pro-apoptticas molculas queestn de muerte de inductores y Ia liberacin dad mitocondrial de Ia mitocondria. dentro secuestrados normalmente evidenciade que la va intrnsecade la Existeuna considerable las mitosin que intervengan puededesencadenarse apoptosis puedeiniciarsemediantela activacinde La apoptosis condriaste. en la y el aumentosubsiguiente previaa la mitocondria, caspasa propermeabilidadmitocondrial y la liberacinde molculas vas esas Sin embargo, amplificanla sealde muertea6. poptticas de las que implicanla iniciacinindependiente de apoptosis mitocondriasno estnbien definidas.Hemos descritolasvas como disde iniciacinde la apoptosis e intrnsecas extrnsecas Porejemplo' entreellas' tintas,peropuedehabersuperposiciones un miembropro-apoptactiva de Fas seal en loshepatocitos,la tico de la familia Bcl, denominadoBid, que a su vez activalavia entre cooperativas interacciones mitocondrial. No sesabesi esas tipos en la mayorade los dems estnactivas lasvasapoptticas celulares.

apoptosisy para los que existenhomlogos definidos en los mamlleros. puededividirseen una fasede iniciade apoptosis El proceso activas, catalticamente sehacen cin,durantela cuallascaspasas produactan esas enzimas la cual durante ejecucin, y la fasede ocurreprinLa iniciacinde la apoptosis ciendomuertecelular. pero de dosvasdistintas procedentes por seales cipalmente y la intrno iniciadaen el receptor' la va extrnseca convergentes: en la activacinde secao mitocondrial.Ambasvasconvergen porqueimplipor vas separado estas dos Describimos caspasas. pero esimpordistintas, bastante moleculares caninteracciones pasos. en numerosos interconectadas queestn tanterecordar (muerteiniciada en el receptor).Estava seiniVa extrnseca celuciapor la implicacindel receptorde muertede la superficie de muerteson Los receptores de clulassl. lar en una diversidad tumodel factorde necrosis miembrosde la familiadel receptor implicado en las inral que contieneun dominio citoplsmico que sedenominael dominiode protena-protena teracciones apopel suministrode seales en papel esencial su muerte,dado de TNF no (Algunos miembrosde la familiadel receptor tticas. contienendominios citoplsmicosde muerte; su papel en el estmuchomenosestablecide ia apoptosis desencadenamiento de receptor sone1 de muertemejor conocidos do.) Losreceptores denominada (TNFRI) relacionada protena y una 1 tipo de TNF de El mecanismo otrosdiversos. Fas(CD95),perosehan descrito de muerteseilustrabien receptores inducidopor estos apoptosis por medio con Fas(Fig.l-29). CuandoFasseune cruzadamente (FasL), treso membrana a la Fas unido ligando el de su ligando, de Fassejuntan y susdominios de muerte citoms molculas forman un sitio de unin parauna proteinaadaptaplasmticos tambinun dominio de muertedenominado dora q.t. contiene deathdomain).El FADD que seune a los 9ADD (Fas-associated se une,a su vez,a una forma inactivade la muerte de receptores de un ( en humanos, I 0 ), otra veza travs caspasacaspasa-8

Pro-caspasa-8

I
Caspasas ejecutoras

v
APOPTOSIS (muerteiniciadaen el receptor) de la FfGURA1-29 Ya extrnseca que siguena la uninde Fas por acontecimientos ilustrada apoptosis, (vertexto).

CAPTUL 1O ee sl u l a r els e,s i n c e l u l ay r muerte celular @ A d a p t a c i o nc

31

Otras protenas -****& pro-apoptticas (p. ej., AIF)

N ""?3,i,?i,," Inhibidores
de apoptosis (rAp)

;@-F
I Rctivacin de caspas $
FIGURA 1-30 Va intrnseca(mitocondrial)de la apoptosis. Los agonist a s d e l a m u e r t e p r o d u c e nc a m b i o s en la membranamitocondrial interna, d a n d o l u g a ra l a t r a n s i c i n de la pery a la meabilidad m i t o c o n d r i a(lT P M ) liberacin de citocromocy otras prosn e l c i t o s o l , t e n a sp r o - a p o p t t i c ae (vertexto). que activanlas caspasas pasas ejecutoras

BU

APOPTOSIS

Fase de ejecucin. La fase final de la apoptosis estmediadapor una cascada proteoltica,haciaia cual convergen los diversos mecanismos de iniciacin.Lasproteasas que medianla fasede ejecucinseconservan en gran medidaen lasdistintasespecies y pertenecen a la familia de la caspasa, segnseha mencionado previamente. Sonhomlogas en mamferos del genced-3 de C. elegansnu.El trmino caspasa sebasaen dos propiedades de esta (es familia de enzimas: la <c>serefierea una Droteasa cistenica decir,una enzimaconcisteinaen su sitio activo),y <aspasa> se refierea Ia capacidad singularde estas enzimas para escindira continuacinlos residuos de cidoasprtico60. La familia caspasa, que incluye actualmente ms de diez miembros,puededividirse -iniciador y ejecutorfuncionalmenteen dos grupos bsicos dependiendo del ordenen que seactivandurantela apoptosis60. Lascaspasas iniciadoras, como hemosvisto, incluyencaspasa-8 y caspasa-9. Variascaspasas, entreellascaspasa-3 y caspasa-6, sirven como ejecutoras. Como muchasproteasas, lascaspasas existen como proenzimas inactivas, o zimgenos, y debensufrir una escisin activadora para que seinicie la apoptosis. Lascaspasas tienensuspropiossitiosde que puedenhidrolizarse escisin no solamente por otrascaspasas sinotambinautocatalticamente. Despus de queuna caspasa iniciadoraesescindida paraproducir su forma activa,el programa de muerte enzimticasepone en movimiento por la activacin rpiday secuencial de otrascaspasas. Lascaspasas ejecutoras actansobremuchoscomponentes celulares. Escinden el citoesqueletoy las protenasde la matriz nuclear de estamanera, rompen el primero y dan lugar a la fragmentacin del ncleo60. En el ncleo,lasdianasde la activacinde caspasas incluyenproimplicadas teinas en la transcripcin, replicacin y reparacin del DNA. En particular,la activacinde la caspasa-3 conviertea una DNasacitoplasmtica en una forma activaescindiendo un inhibidor de la enzima;estaDNasainducela caracterstica escisin internucleosomal del DNA, descritaanteriormente. Eliminacin de clulas muertas.En los primerosestadios de la apoptosis, las clulas moribundasr.g.egar factores solubles que reclutanlos fagocitos6'. Estofacilita la eliminacin rpida de clulas apoptticas antesde que sufrannecrosis ylibesecundaria (quepuededar lugar a inflaracin de suscontenidos celulares

macin). Como ya seha referido,las clulasapoptticas y sus fragmentostienen molculasmarcadoras en su superficieque facilitan el reconocimiento precozpor las clulas adyacentes o fagocitos parala captacin y eliminacin fagoctica. Seha demostrado que numerosos receptores macrofgicos estn implicados en ia unin e ingestinde las clulasapoptticas. Adems, los macrfagos tambin pueden segregar sustancias que se unen especficamente a lasclulas apoptticas, pero no a lasvivas,y las opsonizan parasu fagocitosis. En contraste con los marcadores en parece clulas apoptticas, que lasclulas viablesevitansu propia ingestinpor los macrfagos mediantela expresinde ciertas (tales molculas de superficie comoCD31).Este proceso de fagocitosisde clulas apoptticas estan eficiente que lasclulas muertasdesaparecen sin dejar rastroy la inflamacin estvirtualmente ausente.

g#trE'JEpL## m# &P#trg*gHg
Lasseales queinducenapoptosis inchyenla falta defactor u hormonade crecimiento,Ia implicacin especfica de losreceptores de muertey agentes lesivos concretos. Aunque el ejemplo clsicode apoptosis ha sido la muerteprogramada de clulas durantela embriognesis, todava no sabemos lo que desencadena la apoptosisen estasituacin.Sin embargo, seconocenmuchosotros ejemplos de apoptosis bien definidos. Apoptosistras privacin de factor de crecimiento.Lasclulas sensibles a hormonasprivadas de la correspondiente hormona, los linfocitos que no estnestimulados por antgenos y citocinas y lasneuronas privadasde factor de crecimientonerviosomueren por apoptosisut. En todasestas situaciones, la apoptosis est (mitocondrial) desencadenada por Iavaintrnseca y esatribuible a un exceso de miembrospro-apoptticosde Ia familia Bcl en relacin con miembros antiapoptticos. Apoptosis mediadapordaodel DNA. La exposicin de clulas a radiacino a agentes quimioterpicos inducela apoptosis por un mecanismo que se inicia con el dao al DNA (estrs genotxico) y que implica al gensupresor tumoral p5363. p53 se acumulacuandoel DNA estdaadoy detieneel ciclo celular (en la faseG1)paradar tiempo a su reparacin (Captulo7). Sin

32

eneral a | @ P a t o l o gg UNIDAD qsociados # Trastornos defectuosay aumentodela conapoptosis baja de Aqu, una tasainadecuadamente celular. superuivencia o reducir el recampuedeprolongarla supervivencia apoptosis puedendar Estas clulas acumuladas anormales. bio de clulas tumorescon mutaciones de especialmente lugar a: (I) cnceres, talescomo cnceres de hormonas, p53,o tumoresdependientes autoinde mama,prstatau ovario (Captulo7),y (2) trastornos no quepuedensurgir si los linfocitosautorreactivos munitarios, (Captulo6). con autoantgenos seeliminantras encontrarse * Trastornos y muerteceluconaumentl deapoptosis asociados por una marse caracterizan Estasenfermedades lar excesiva, (1) e incluyen: normales o protectoras cadaprdidade clulas manifestadas por prdidade neuro degenerativas, enfer medades talescomo atrofiasmusculares de neuronas, gruposespecficos (Captulo 27); (2) lesinisqumica, comoen el infarespinales vascularcerebral to de miocardio (Captulo 12)y el accidente (Captulo28),y (3) muertede cIulas por virus,en infectadas vricas(Captulo8). infecciones muchas

de reparacin del DNA, p53 desencasi fallael proceso embargo, (como Cuandop53 estmutado o ausente denala apoptosis. y de inducir apoptosis esincapaz ocurreen ciertoscnceres), que p53 sirve As pues, parece celular. la supervivencia favorece como un conmutadorcrtico <vidao muerte>en casode estrs la maquipor el cualp53 desencadena El mecanismo genotxico. escomplejo,pero su mortal distal-las caspasasnaria efectora funcin de activacin de la transcripcin bien caracterizada pareceestarimplicada.Entre lasprotenascuyaproduccin est de la por p53 hay variosmiembrospro-apoptticos estimulada Baxy Bak,ascomoApaf-1,menciofamilia Bcl, especialmente y producen protenas activanlas caspasas Estas nadosantes. apoptosis. del factor de Apoptosis inducida por la familia de receptores el receptorde superficie tumoral. Como seexpusoantes, necrosis cuandosele une su ligando celularFas(CD95)induceapoptosis inmudel sistema (FasL o CD95L),que esproducidopor clulas esimportante en la eliminacinde linfocitos nitario. Estesistema dan en Faso FasL y lasmutaciones autoantgenos, quereconocen autoinmunitariasen humanosy ratones lugar a enfermedades (Captulo6)"*. La citocina TNF esun importante de la reaccininflamatoria (Captulo 2), pero tambin es capazde inducir apoptosis. (El nombre <factorde necrosis surgino porquela citotumoral>> las clulas tumorales,sino porque cina destruyadirectamente sanguneos tumorales,dandolugar inducetrombosisde los vasos La unin de TNF a TNFR1 isqumica del tumor.) la muerte a con la protenaadaptadora del receptor a la asociacin conduce death TRADD (protenaque contiene TNF receptor-associated domain). A sl vez,TRADD seune a FADD y da lugar a la apopto1omismo que las interacsis a travsde ia activacinde caspasa, delTNF principales funciones Fas-Fasls2. Sinembargo,las ciones sino por la por la induccin de la apoptosis no estnmediadas factorrB nuclear del importantefactorde transcripcin activacin (NF-rB). Lasseales por TNF rcalizanestoestimulanmediadas del inhibidor de NF-rB (kB;6s.Ei sistema do la degradacin reguladorde la transcripcinNF-rB/kB esimportanteparaIa celulary, como veremosen el Captulo 2, para supervivencia Dado que el TNF puede inflamatorias. respuestas numerosas de la cluinducir la muerte celulary promoverla supervivencia La respuesta no determinaesteying y yang de su accin? la, qu dependade qu protenaadaptaestclara,pero probablemente dora seuna al receptorde TNF tras fijar la citocina.TRADD y y otras protenasadaptadoras FADD favorecenla apoptosis, (factores al receptorTNF) favoreTRAF asociados denominadas cenla activacinde NF-rB y la supervivencia. Apoptosismediadapor linfocito T citotxico. Loslinfocitos T presentados los antgenos ajenos citotxicos(LfCs) reconocen infectadas del husped(Captulo6). de clulas sobrela superfrcie perforina,u.na molcula los LICs segregan En el reconocimiento, quepermitela entradade la formadorade porostransmembrana, granzima B.La proteasa del grnulodel LCT,denominada serina en los reside escindirprotenas gratzimaB tienela capacidad caspasas celulares66. y tambin de activardiversas uos aspartato lasclulas diana cortocircuitando De estamanera,el LIC destruye de precedentes e induciendo directamentela lasseales faseefectora y FasLen su superficie Los LICs tambinexpresan la apoptosis. receptores Fas, como unindose a los las clulas diana destruyen sedescribiantes. (odemasiado o demadisregulada Seha postuladolaapoptosis de un amplio rangode poco>) para explicarcomponentes siado puedenser En esencia, dosgruposde trastornos enfermedades6T. el resultadode estadisregulacin:

a la lesin subcelulares Respuestas


sobrela punto en el captulola atencinseha enfocado Hastaeste ciertostrastornos seasoclulacomo una unidad.Sin embargo, celulares o en el distintivasen las organelas cian con alteraciones con lasdescoexisten Algunasde estas alteraciones citoesqueleto. formasmscrniotrasrepresentan critasen la lesinletal aguda; de adaptacinque casde lesin celular;an otras son respuestas Aqu tratamossolamente sirvenparamantenerla homeostasia. msfrecuentes o msinteresantes. reacciones de estas algunas {* L#rffi {} Lffi * # # {# &.4* HY Fzffi primariosson organelas intraceluiares unidasa la Los lisosomas de enzimas hidrolticas, membranaque contienenuna diversidad sulfatasa, ribonucleasa cida,glucuronidasa, incluyendofosfatasa Estasenzimassesintetizanen el retculo endoplsy colagenasa. dentrode vesculas, en el seempaquetan mico rugosoy despus primariosseunen a lasvacuolas aparato de Golgi.Loslisosomas ligadasa la membrana,vacuolasque contienenmaterial para Los lisoo fagolisosomas. secundarios digerir,formando lisosomas del materialfagosomasestnimplicadosen la fragmentacin (Fig.1-31). y autofagia heterofagia formas: citadode dosposibles * Heterofagia. de la digestinlisoLa heterofagia esel proceso Los ingeridosdel ambienteextracelular. somalde materiales medianpor las clulas son captados extracelulares materiales La captacinde partculas te el procesogeneralde endocitosis. Ia captacinde macrode materialseconocecomofagocitosls; Losmatesedenominap inocitosis, menores molculas solubles son introducidos por endocitosisen riales extracelulares que,finalmente,sefunden o fagosomas) vacuolas(endosomas paraformar fagolisosomas, dondeel material con los lisosomas esmsfrecuente en los fagoingerido sedigiere.La heterofagia talescomo neutrfilosy macrfagos, citos <profesionales>, Ejemaunquetambinpuedeocurrir en otrostipos celulares. y digestin de incluyenla captacin plos de heterofagocitosis por neutrfilosy la eliminacin de clulasapopttibacterias caspor macrfagos. m Autofagia.La autofagiaserefierea la digestinlisosomalde En este proceso, lasorgadela clula. lospropioscomponentes y porciones del citosolson primeramente nelasintracelulares formada en una vacuolaautofgica del citoplasma secuestradas rugosolibresde ribopor regiones del retculoendoplsmico

ee sl u l a r els CAPITULO 1 f f i A d a p t a c i o nc e,s i n c e l u l ay r muerte celular


HETEROFAGIA Lisosoma primario Fagocitosis (endocitosis) >\ AUTOFAGIA Lisosomaprimario

33

Fagolisosoma (lisosoma secundario)

$'-ru \'^q,*
Cuerpo residual
Grnulo de pgmento de lipofuscina

Cuerpo residual

carbonoinhaladas de Ia atmsfera o pigmentosinoculadosen los tatuajes, puedenpersistir en los fagolisosomas de los macrfagos durantedcadas. Loslisosomas tambinsonsitiosde depsitoen los quelasclulassecuestran sustancias que no puedenmetabolizarse anormales completamenfe. Los trastorno s hereditarios de almacenamiento lisosomal por deficiencias causados de enzimasque degradan macromolculas, diversas dan lugar a la acumulacinde cantidadesanormales de esos compuestos en los lisosomas de las clulas por todo el cuerpo,particularmente lasneuronas, produciendo (Captulo5). Ciertosfrmacos anomalas graves puedenalterar1a funcin lisosomaly prodrtcr enfermedades lisosmicas adquiridas (iatrognicas). porfrmacos o inducidas Losfrmacos de este grupo incluyencloroquina,un agente antimalricoqueeleva el pH interno del lisosoma, inactivandoassusenzimas. Inhibiendo lasenzimaslisosomales, la cloroquina reduce el daotisularen lasreacciones inflamatorias, que estnmediadas, en parte,por enzimas liberadas por los leucocitos; estaaccinesla base del uso del frmaco en enfermedades autoinmunitariascomo la artritis reumatoide.Sin embargo, la misma inhibicin de lasenzimas puededar iugar a la acumulacinanormalde glucgeno y fosfolpidos en los lisosomas, produciendouna miopatatxica.

a7'*zt E PHffi * *E*ru {$ 3 R* FE 4, } **L **V :1t; z:* =?***L&*rd4#* Ls&#


El REliso estimplicadoen el metabolismo producde diversos tos qumicos, y lasclulas expuestas a estos productosmuestran hipertrof,adel RL como una respuesta de adaptacin que puede tenerconsecuencias funcionales importantes. El usoprolongado debarbitricosda lugar a un estado de tolerancia, con una disminucin en los efectos del frmacoy la necesidad de utilizar dosis crecientes. Sedicequelospacientes sehan <adaptado> a Ia medi(hipercacin. Estaadaptacin sedebea un volumenaumentado trofia) del RL liso de los hepatocitos, que metaboliza el frmaco (Fig.1-32).Losbarbitricos semodificanen el hgadomediante una desmetilacin oxidativa,que implica al sistema oxidasa P450 de funcin mixta que seencuentraen el RE liso. El papei de estas modificaciones enzimticas esaumentarla solubilidadde una

FIGURA 1-31 A, representacin esquemtica de la heterofagia (derechal. (Rediseado y de la autofagia lizquierdal de Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed.Philadelphia, WBSaunders, p 17.) 1986, B,microfotografa electrnica de un autofagolisosoma quecontiene y material unamitocondria degenerada amorfo.

somas. Lavacuolasefunde con lisosomas o elementos de Golgi para formar w autofagolisosomauu'ut. La autofagiaesun fenmeno frecuenteimplicado en la eliminacin de organelas daadas duranteIa lesin celulary en la remodelacincelular de la diferenciacin, y esparticularmente pronunciadaen cluIasque sufren atrofia inducida por privacin de nutrientes o involucin hormonal. Lasenzimas en los lisosomas son capaces de degradar la mayora de lasprotenas e hidratosde carbono,pero algunoslpidos permanecen sin digerir. Los lisosomas con residuosno digeridos pueden persistir dentro de la clula como cuerpos residuales o puedenexpulsarse. Losgrnulosdelpigmentolipofuscinarepresentanmaterial no digerido derivadode la peroxidacinlipdica intracelular.Ciertospigmentosno digeribles, como partculasde

FIGURA1-32 Microfotografa electrnica del hgado de rata traque muestraun marcadoaumentoen la cantada con fenobarbital (DeJonesAL, FawcettDW: Hypertidad de retculoendoplsmico. t r o p h y o f t h e a g r a n u l a re n d o p l a s m i c r e t i c u l u mi n h a m s t e rl i v e r i n d u c e db y P h e n o b a r b i t aJ l. Histochem C y t o c h e m1 4 : 2 1 5 1 , 966. Cortesa del Dr. Fawcett.)

34

general I f6$ Patologa UNIDAD

y (p. ej.,alcohol, eicosanoides esteroides, de compuestos variedad as como insecticidasy otros contaminantes carcingenos, y asfacilitarsu secrecin17. Aunquea menudose ambientales) muchoscomqueestoesuna forma de <desintoxicacin>, piensa por AdeP450. puestos de la modificacin ms lesivos setornan oxidativo -r, 1o,productosformadoi por estemetabolismo que puedenproducir lesin incluyenformas de oxgenoreactivo, los barbitricos(y muchos Con el uso prolongado, de la clula. ascomoms la sntesis demsenzimas, estimulan otrosagentes) para capacidad mejor tiene la clula manera, De esta RE liso. a su ambientealteraqumicosy adaptarse modificar los agentes a un medicamentotienen capacidad do. Lasclulasadaptadas por el manejados parametabolizarotros compuestos aumentada para la epifenobarbital que toman pacientes As,si los sistema. sublepsiaaumentansu ingestinde alcoholpuedentenerniveles por 1ainduccin de la medicacinanticonvulsivante teraputicos al alcohol. del REliso en respuesta ' ::: ' ' , :: '

paen variosestados subyacen del citoesqueleto Lasanomalas (de20 a25 nm de microtbulos consta El citoesqueleto tolgicos. de actina(de 6 a 8 nm), filade dimetro),filamentosdelgados de filamentos de miosina ( 15nm), y variasclases mentosgruesos ( l0 nm). Tambin varias otrasformasdeproexisten intermedios tenas contrctilesno polimerizadasy no filamentosas'Las por: (l) ponerse de manifiesto pueden citoesquelticas anomalas como la locomocincelulary los en la funcin celular, defectos y (2) en algunoscasos, de organelas, movimientos intracelulares de materialfibrilar. Secitan intracelulares por acumulaciones unospocosejemplos: solamente * Filamentos estncomLos filamentosdelgados delgados. asociareguladoras de actina,miosinay susprotenas puestos en son esenciales funcionantes delgados dastt.Los filamentos en la capacidad o leucocitario del movimiento estadios varios la fagocitosis. clulasde llevar a caboadecuadamente de estas y toxinastienen por diana los filamentosde Algunosfrmacos Por ejemplo' procesos. acfinay,deestamanera'afectana estos filamentos de los de polimerizacin la B evita la citocalasina actinay la faloidina,una toxina del hongo Amanita phaloides, tambin seune a los filamentosde actina. . Microtbulos. de los microtbuen laorganzacn Defectos esteproduciendo del esperma, la motilidad inhibir los pueden y puedeninmovilizarlos ciliosdel epitelio rilidad masculina, de con la capacidad produciendointerferencia respiratorio, dandolugar a inhaladas' esteepiteliopara eliminarbacterias del cilio (sndromede Kartagener, o sndrome bronquiectasias como los microfilainmvil;Captulo15).Los microtbulos, de los para la migraciny fagocitosis mentos,son esenciales se qumicos,talescomo la colchicina, Los agentes leucocitos. los microtbulos. de la alineacin y evitan unen a la tubulina de gota para evitar la seutiliza en las crisisagudas Esteagente al depsien respuesta y la fagocitosis migracinde leucocitos de urato. Los microtbulos son un componente to de cristales parala divisin celudelhuso mittico, que serequiere esencial que seunen a los microtbulos (p' ej.,alcaloilar.Losfrmacos desde la vinca) puedenserantiproliferativos por lo tanto, antitumorales. actancomo agentes proporcionan s.Estoscomponentes s intermedio " Filamento un andamiajeintracelularflexibleque organizael citoplasmay interLos filamentos a 1aclula72' aplicadas lasfuerzas resiste incluyendofilamentosde mediossedividen en cinco clases, neurofilamen(caractersticos epiteliales), de clulas queratina musculares), filamentosde desmina(clulas tos (neuronas), y filadel tejido conectivo) filamentosde vimentina (clulas de filamentosde La acumulacin mentosgliales(astrocitos). queratina y neurofilamentos se asocia con ciertos tipos de lesin celular.Por ejemplo,el cuerpodeMaIIory,o <hialina eosinoflica esuna inclusinintracitoplasmtica alcohlica>, alcohlicair' de la hepatopata caracterstica en los hepatocitos Tales inclusioen otrosprocesos. presente puedeestar aunque de filamentos predominantemente' nes estncompuestas, nervioso, intermediosde queratina(Fig. 1-3a).En el sistema en el axn,dondeproporestnpresentes los neurofilamentos cionan un apoyo estructural.El ovillo neurofibrilar que se deAlzheimercontieencuentraen el cerebroen la enfermedad que a microtbulosy neurofilamentos, ne protenasasociadas neuronal (Capson un reflejo de una rotura del citoesqueleto intermede filamentos en los genes tulo 28). Lasmutaciones diospuedenproducir mltiplestrastornoshumanos,incluyeny dermopatas. neurolgicas enfermedades do miopatas,

un Hemos visto que la disfuncinmitocondrialdesempea en Adems, importantepapelen la lesincelulary la apoptosis' en el alteraciones ocurrendiversas patolgicas, afecciones algunas en la Por ejemplo, n*e.o, tamaoy forma de lasmitocondrias' un aumentoy una disminuexisten hipertrofia y atrofiacelulares, en lascluen el nmerode mitocondrias cin,respectivamente, las.Lasmitocondriaspuedenasumir formas extremadamente verse en el (megamitocondria), comopuede y anormales grandes nutriy en ciertasdeficiencias alcohlica hgadode la hepatopata delas quelasanomalas (Fig.l-33).Actualmente, sesabe cionales genticas7o mitocondriasson la basede muchasenfermedades del msculo hereditarias (Captulo5). En ciertasenfermedades los defectos en el metamitocondriales, las miopatas esqueltico, con una mayor cantidadde boiismo mitocondrialse asocian tienen mitocondriasque,a menudo,son anormalmentegrandes, (Captulo27)' Adems, y contienencristaloides anormales crestas salivales, en lasglndulas encontrados ciertostumoresbenignos denoen clulas(a veces y rionesconsisten tiroides,paratiroides agrandadas, mitocondrias <oncocitos>) con abundantes minadas distintiva. eosinoflica dando a la clulauna apariencia

c o n m o r f o l o g aa n o r m a l agrandada F I G U R A1 ' 3 3 M i t o c o n d r i a asi..tense, c o n c i r r o s i sa l c o h l i c a N d e l h g a d od e u n p a c i e n t e c r i s t a l i n ae sn l a m i t o c o n d r i a . m i s m o ,l a sf o r m a c i o n e s

ee sl u l a r els e,s i n CAPITUL 10 c e l u l ay r muerte celular @ A d a p t a c i o nc

35

s i al i n a se n l a c l ul a d e l p a r n q Ff G U R A 1 - 3 4 A , h g a d op o r a b u s od e a l c o h o l( al c o h o l i s m o c r ni c o ) .L a si n c l u s i o n e h ui m a h e p t i c o en el centro aparecencomo una red eosinoflica dispuestaalrededordel ncleo lflechal.B, microfotografa electrnica de hialinaalcohlica. (prequeratina y )u n a m a t r i za m o r f a . E l m a t e r i ae l s t c o m p u e s t o defilamentos intermedios

La mayoradel nfasis sobrela funcin del citoesqueleto seha manteniendoIa arquitecturaceluejercidoen su papelmecnico, lar,en la adhesin celulary la locomocin. Recientemente, seha reconocidoquelasprotenas delcitoesqueleto estn conectadas con muchos receptores celulares, talescomo receptores linfocitarios paraantgenos, y sonparticipantes activos en la transduccin de (Captulo3). Por lo tanto,los defectos por estos seal receptores y lasprotenas del citoesqueleen lasunionesentrelos receptores to puedenafectar a muchasrespuestas celulares. El sndrome de Aldrich esuna enfermedad hereditariacaracterzada WiskottDor plaquetarias La proteina eccema, anomalas e inmunodeficiencia. que estmutadaen estaenfermedad estimplicadaen la unin de linfocitarios(y quizsotrosreceptores) receptores antignicos al y los defectos citoesqueleto, en la protenainterfierencon diversas respuestas celulares {Capitulo6 )74.

Acmulos intracelulares
Una de lasmanifestaciones de los trastornos metablicos en las clulas esla acumulacinintracelularde cantidades anormales de Lassustancias diversas sustancias. acumuladas sedividenen tres (7) rn constituyente categoras: celularnormql acumuladoen como agua, lpidos,protenas exceso, e hidratosde carbono;(2) anormal,ya exgena, wa sustancia sea comomineralo productos infecciosos, de agentes o endgena, como un producto de sntesis anormal, y (3) w pigmenfo. Estas pueo metabolismo sustancias y puedenser den acumularse transitoria o permanentemente, paralasclulas pero,en ocasiones, inocuas sonaltamente txicas. (frecuentemente puedelocalizarse La sustancia en el citoplasma dentrode los fagolisosomas) o en el ncleo.En algunos la casos, la sustancia clulapuedeestarproduciendo anormal,y en otros puedesermeramente un almacn pade productosde procesos queocurrenen otro sitio del cuerpo. tolgicos Muchosprocesos dan lugar a acmulosintracelulares anormales,pero la mayorade ellosson atribuiblesa trestipos de anomalas(Fig.1-35): produce l. Unasustancia endgena normalse a un ritmo normal peroel delmetabolismo para elio aumentado esinadecuado minarla.Un ejemplode este tipo de proceso esel cambio grasoen el hgadopor la acumulacin intracelular de trigli(vermsadelante). cridos Otro esla aparicin de gotitas de protenareabsorbida en los tbulos renales por un escape aumentadode protenaen los glomrulos;

por defec2. Unasustancia endgena normalo anormalseacumula tosgenticos o adquiridos en eI metabolisml, empaquetamiento, transporte o secrecin deestas sustancias. Un ejemploesel grupo producidopor defectos genticos de trastornos de enzimas especficas implicadas en el metabolismo de lpidose hidratos de carbonodandolugar al depsitointracelularde estas sustancias, en granparteen los lisosomas. Lasasllamadas enfermedades de almacenamiento secomentan en el Captulo5. Otro esla deficiencia en alfa,-antitripsina, en la cualI sustitucin de un nico aminocido en Ia enzimada lugar a defectos en el plegamiento de la protenay acmulode la enzimaen el retculoendoplsmico delhgadoen forma de inclusiones glo(vermsadelante bulares eosinofflicas y Captulo18). y seacumulapor3. Unasustancia exgena anormalsedeposita que la clula no tiene ni la maquinara enzimticapara degradar la sustancia ni la capacidad de transportarla a otros sitios.Losacmulosde partculas de carbny productosqumicosno metabolizables, como laspartculas de slice, son ejemplos de este tipo de alteracin. Seacual seaIa naturaleza u origendel acmulointracelular, por lascIulas implicael almacenamiento dealgnproducto individuales.Si la sobrecarga sedebea un trastornosistmico y puede la acumulacinesreversible. En las enfermedades controlarse, la acumulacinesprogresiva, genticas de almacenamiento y las clulas pueden llegara estar tan sobrecargadas quellegaa producirseuna lesinsecundaria, dando lugar,en algunoscasos, a la muerte deltejidoy delpaciente. ;=iFiJ.**?+ Todas lasclases principales de lpidospuedenacumularse en las clulas: triglicridos,colesterol/steres de colesterol y fosfolpidos. Los fosfolpidosson componentes de lasfigurasde mielina que se encuentran en lasciulas necrticas. Adems, complejos anormalesde lpidos e hidratos de carbonoseacumulanen las enferme(Captulo lisosmicas dades dealmacenamiento 5).Aqu nosceny colesterol. tramosen lasacumulaciones de triglicridos Esteatosis (cambio graso) Los trminosesteatosisy cambio graso describen los acmulos de triglicridosdentro de lasclulas parenquimatosas. anormales A menudo, ei cambiograso seve en el hgado porqueesel rgano

36
A -^

|$ UNIDAD
o

eneral P a t o l o gg a de de la acumulacin mecanismos sonresponsables Diferentes libresdel tejido adiLos cidosgrasos en el hgado. triglicridos poso o del alimentoingeridosetransportannormalmentea los seconviera triglicridos, En el hgadoseesterifican hepatocitos. cetnicos. o seoxidana cuerpos o fosfolpidos, ten en colesterol tambinsesintetizanapartir del acetato. Algunoscidosgrasos requierela asoLa liberacin de triglicridos por los hepatocitos que entonces paraformar lipoprotenas, ciacincon apoprotenas (Captulo 4). El exceso deacumuviajarpor la circulacin pueden puedeserel resultado dedefectos en el hgado lacinde triglicridos entradelasecuencia, desdela delosacontecimientos encualauiera (Fig. 1-364). Variosde da decidograsoa Ia salidade lipoprotena estninducidospor el alcohol,una hepatotoxina defectos estos y microsomales. El CCI y que alteralasfuncionesmitocondriales la sntesis de apoactandisminuyendo Ia malnutricinproteica grasos. La inaLa anoxiainhibela oxidacinde cidos protenas.

O o

%:l#
Clulanormal Hgadograso

o
o
o

Mutacin
o_

Plegamiento proteico, transporte

;p-e
o o

o @ a"

@ \o o o

-x+

Acidos grasoslibres CAPTACIN Acetato

oO

o
\o

q$
Falta de enzima
#

cidos srasos
a
d]

9ll9]!:=
Fosfolpidos

a-glicerofosfato

=
I

k
Enfermedad de almacenamiento lisosmico: de materiales acumulacin endgenos
ov
o

Triglicridos ARoRrotena -1|

l-ooo,.f,"inu"

v
oo o

SECRECION A Acumulacin de lpidos

"",6155.'o^

.%-Y#"

.rew
Acumulacin de materiales exgenos

(1 ntracelulares :) d e a c u m u l a c i o n eis 1-35 Mecanismos FIGURA nr a s ad e l h g a d o ; a n o r m a lc , o m o e n l a d e g e n e r a c i g metabolismo ( 2 )m u t a c i o n e s de q u e p r o d u c e na l t e r a c i o n e e sn el plegamiento y su transporte, como en el dficitde o,1-antitripsina; las protenas q u e e v i t a nl a d e g r a d a c i n ( 3 )d e f i c i e n c i a de d e e n z i m a sc r t i c a s q u e s e a c u m u l a ne n l o s l i s o s o m a sc , o m o e n l a se n f e r sustratos de d e a l m a c e n a m i e n t oy, ( 4 ) i n c a p a c i d a d m e d a d e sl i s o s m i c a s y en la como en la hemosiderosis fagocitadas, degradarpartculas d e l p i g m e n t od e l c a r b n . acumulacin ms importante implicado en el metabolismo de las grasas,pero tambin ocurre en el corazn, msculo y rin. Las causasde esteatosisincluyen toxinas, malnutricin proteica, diabetes mellitus, obesidad y anoxia. En lospasesindustrializqdls, la causa ms frecuente, con diferencia, de generacingrasa significativa del hgado (hgado graso)esel abusode alcohol(Captulo 18)'/5. de posi1 - 3 6 H g a d og r a s o .A , d i a g r a m ae s q u e m t i c o FIGURA q u e d a n l u g a ra l a a c u m u l a c i n de triglicridos b l e sm e c a n i s m o s en el hgadograso.Los defectosen alguno de los pasosde captap u e d e nd a r l u g a ra l a a c u m u l a c i n o secrecin c i n ,c a t a b o l i s m o 8, detallea gran aumentodel cambiograsodel hgado.En lipdica. e s t c o m p r i d e l a s c l u l a se , l n c l e ob i e n c o n s e r v a d o la mavora alrededor de la del citoplasma m i d o c o n t r a u n a n i l l od e s p l a z a d o of del Dr.James Crawford,Department vacuolagrasa.(8, cortesa Yale UniversitySchool of Medicine,New Haven.CT.) Pathology,

e,s i n 10 ee sl u l a r els c e l u l ay r muerte celular CAPITUL @ ' A d a p t a c i o nc la movilizacin nicin aumenta de cidos grasos desde los almaperifricos. cenes El significado grasa y la dela degeneracin depende de 1a causa puedeno tener intensidad de la acumulacin. Cuandoes1eve. puede sobre ia funcincelular. El cambiograso msgrave efectos Ia funcin celular, tpicamente cuandoalgunos proceempeorar (p. ej.,enla vitales sosintracelulares tambinestn obstaculizados por CCI). En una forma grave la degeneintoxicacin de lesin, puedeserun precursor de la muertecelular. En aos racingrasa la esteatohepatitis no alcohlica y Ia recientes sehan reconocido grasa no alcohlica comuhepatopata como entidades bastante nesquepueden dar lugara cirrosis e inclusocncer hepatocelular (Captulo l8).

37

(efectoatigrado). rojo-marrn, no afectado msoscuro, El porunahipoxia de hipoxia estproducido msprootropatrn y mues(p.ej.,difteria) formade miocarditis fundao poralguna msuniformemente afectados. tra miocitos

Colesteroly steres de colesterol (abordado con detalle El metabolismo celuiardel colesterol en el regulado, detal manera quela mayoCaptulo5) est estrechamente parala sntesis ra de lasc1ulas utilizan el colesterol de membranas intracelular de colesterol celulares sin acumulacin o de sussteres. manifestadas histolgicamente lasacumulaciones, Sin embargo, intracelulares, sevenenvariosprocesos patolgicos: comovacuolas re Aterosclerosls. En lasplacas lasclulas aterosclerticas, musculareslisas y los macrfagos dentrode Ia capantima de la aortay lipdicas, de las grandes arterias estnrellenas de vacuolas la formadas por colesterol mayorade iascuales estn y sussteres. (clulas Tales clulas tienenuna apariencia espumosa espumoy su acmuloen la ntimaproduce los ateromas amarillos sas), cargados de colesterol, caractersticos de esteseriotrastorno. Algunasde estas clulas cargadas de grasa serompen,liberando Losmecanismos lpidosen e1 espacio extracelular. de1a acumulacin de colesteroi en ambostipos celulares en la aterosclerosis se en detalle en el CapituloI l. Losesteres de colesterol comentan puedencristalizar en forma de agujas largas, produextracelular muy caractersticas en lassecciones ciendohendiduras tisulares. * Xantomas. La acumulacin intracelular de colesterol dentro tambin es caracterstica de 1osestados de los macrfagos hiperlipidmicos adquiridos y hereditarios. Seencuentran agrupaciones de clulas espumosas en el tejido conectivo subproduciendo masas tumorales epitelial de la piel y tendones, conocloas comoxantomas. a, InJTamacin y necrosis. Los macrfagos espumosos se frecuentemente encuentran en sitiosde lesincelulare inflamacin,debidoa la fagocitosis de colesterol de 1as membranas lesionadas, incluyendo parenquimatosas, de 1as clulas clulas y eritrocitos. En los focosinflamatorios leucocitos tambinse fosfolpidos y figurasde mieiina.Cuandoson encuentran 1os macrfagos cargados de colesterol proporcioabundantes, focosinflamatorios. nan una coloracinamarillentaen estos x Colesterolosls. Estetrmino serefiereal acmulo focal de macrfagos cargados de colesterol en 1alminapropiade la vescula biliar (Fig.1-37).Sedesconoce el mecanismo de acumulacin. x Enfermedad de l'{iemann-Pick tipo C. En estaenfermedad lisosmica de almacenamiento estmutadauna enzimaimplicadaen el trficode colesterol se por ello,el colesterol (Captulo5). acumula en mltiplesrganos

grasa Morfologa. Ladegeneracin se ve msa menudo en y en el corazn. el hgado En todos los rganos, el cambio grasoaparece comovacuolas claras dentrode lasclulas del parnquima. Lasacumulaciones intracelulares de aguao polipueden producir (p.ej.,glucgeno) tambin vacuosacridos para y lasclaras, es necesario recurrir a tcnicas especiales estos tres tipos de vacuolas claras. La identificacin distinguir de lpidos requiere evitar losdisolventes de grasas comnmenparala inclusin paralastinciones rutite utilizados en parafina y eosina. narias Paraidentificar la grasaes de hematoxilina preparar necesario loscortescongelados de tejidoa padirde tejidosfrescos o fijadoscon formolacuoso. Lassecciones pueden y teirse a continuacin con SudnlV u Oil Red-0, ambosdarnun colornaranja-rojo a los lpidos contenidos. la reaccin Finalmente, se emplea de cidoperydico-Schiff paraidentificar (PAS) el glucgeno, aunque no es especfica en no pueden absoluto. Cuando demostrarse ni grasa ni polisacquecontiene ridosen unavacuola clara, se presume aguao lquido bajoen proteinas. con un contenido grasalevepuedeno Hgado.En el hgado la degeneracin promacroscpica. afectar a la apariencia Conla acumulacin gresiva, y se hacecadavezmsamarillo el rgano se agranda puedellegar hastaque,en circunstancias extremas, el hgado a pesar de 3 a 6 kg y transformarse en unrgano amarillo, blando y grasiento. grasaempieza La degeneracin con el desarrollo de inclupegadas (liposomas), ligadas siones diminutas, a la membrana La degeneracin estrechamente al retculo endoplsmico. grasase ve primeramente con el microscopio pticocomo pequeas vacuolas en el citoplasma Al alrededor del ncleo. progresar el proceso, lasvacuolas se funden, creando espaquedesplazan ciosclaros al ncleo hasta la periferia de laclula (Fig.1-368). las Ocasionalmente, clulas contiguas se rompen,y losglbulos produciendo de grasa incluidos se funden quistes losdenominados de grasa. Losloidos Corazn. se encuentran en el msculo cardaco gotitas, que ocurren en formade pequeas con dos patrones. prolongada En uno,la hipoxia moderada, tal como la produciprofunda, produce da por unaanemia depsitos intracelulares que creanunaapariencia macroscpica de grasa, de bandas alternando de miocardio amarillento con bandas de miocardio

trffi*'Ftrfld".#
la acumulacin intracelular de protenas Por lo general, semaniredondeadas, vacuolas fiesta como gotitaseosinoflicas o agregapueden dosen el citoplasma. Al microscopio electrnico teneruna fibrilar o cristalina. En algunos procesos, apariencia amorfa, tales lasprotenas como ciertasformasde amiloidosis, anormales se (Captu1o primariamente en el espacio depositan extracelular 6). El exceso de protenas dentrode 1as clulas en cantidades sufiparaproducir acumulacin visiblemorfolgicamente cientes tienediversas causas:

38

eneral I S , P a t o l o gg a UNIDAD que puedensubyacer n Defectos deprotenas en elplegamiento no enfermedades en diversas depsitos de estos en algunos nacientes de protepolipeptdicas Lascadenas relacionadasT6. finalmenlesedisponenen en los ribosomas, nas,fabricadas de estas apropiada hlicecr o en lmina p, y la configuracin (plegamiento proteico)escrticaparala funcin disposiciones En celularestt. a lasorganelas y su transporte de iada protena parcialformasintermedias surgen de plegamiento, el proceso intracelulares y pueden formar agregados mente plegadas, en conSin embargo, otrasprotenas. entreellaso incluyendo mediante seestabilizan intermedios estos normales, diciones que interactancon iasprotemoleculares, variaschaperonas ayudanal plegamiento Las chaperonas nas directamenteTs. apropiadoy en el transportea travsdel RE,complejode Golgi constisesintetizan Algunas chaperonas y msall(Fig.1-39). tutivamentey afectanel trfico normal intracelularde protetales nas,mientras que otras estninducidaspor el estrs, p. ej., hsp70, como el calor (protenade choquecalrico, por el choque del estresadas a lasprotenas y <rescatan> hsp90), plegamientoerrneo.Si el procesode plegamientono tiene de la protena facilitan la degradacin xito,las chaperonas a menudoimplica a la ubidegradativo Esteproceso daada. que se cuitina (tambinuna protenade choquecalrico), aadea la protenaanormaly la marcapara su degradacin por Existen variosmecanismos proteosmico. por el complejo proteicopuedeproducir los que el defectoen el plegamiento acumulacinintracelularo dar lugar a enfermedad, . Defectuosos deprotenas intracelulary secrecin transporte lasmutaciones en la dea,-antitripsina, el dficit crticas.En el plegamiento, protena ralentizan significativamente parcialde intermediarios dandolugar a la construccin en el RE del hgadoy no que seagregan menteplegados, resultantede la enzimacirLa deficiencia son segregados. (Captulo 15).EnIafibrosis qusculanteproduceenfisema la disociacinde una protenadel tica,lamutacin retrasa dandolugar a un canaldel cloro de una de suschaperonas, plegamiento anormaly prdidade la funcin (Captulo q familiar, lasmutaciones en I 0). En la hioercolesterolemi de lipoprotenade baja densidadinterfieren los receptores con el plegamientoapropiadode lasprotenasdel receptor (Captulo5). . El estrs por protenas y malplenoplegadas delRE inducido se o con mal plegamiento no plegadas gadas.Lasprotenas variasrespuestas celuacumulanen el REy desencadenan de como Ia respuesta colectivamente lares,denominadas no plegadeprotena La respuesta protena noplegadaTe-\t. que resideny se da estmediadapor variasprotenas del RE.Los dominiosluminaen la membrana extienden en el plegaprotenas captanlasalteraciones lesde estas activanlas y los dominioscitoplsmicos miento proteico, de protenas que reducenlos niveles vasde sealizacin la produccinde en la clula,aumentando mal plegadas proteica. Paradla traduccin y ralentizando chaperonas jicamente, no plede protena de la respuesta la activacin gadada lugar tambin a la muerte celularpor la activacin residente en el de una caspasa particularmente de caspasas, mal lasprotenas As pues, caspasa-12. RE,denominada la funcin citoproinicialmente, plegadas desencadenan, protenas estas pero,si persisten tectorade estarespuesta, las funcionescitotxicaspro-apoptticas anormales, anormalmende protenas La agregacin toman el relevo. genticas, por mutaciones envejeproducidas te plegadas, actualmendesconocidos, ambientales cimiento o factores

t * }I
{8

r
* :'=:=-= til= i.-

e;+
'j::'
t

* .:E:: =' :

cargados de colesterol Macrfagos 1-37 Colesterolosis. FIGURA (clulas biliar devescula de unfocode colesterolosis espumosas) (Cortesa (flechal. Washington, Universityof del Dr.MatthewYeh, WA.) Seattle,

proximales que se * Gotitasde reabsorcin renales en lostbulos con prdidade prorenales asociadas ven en lasenfermedades cantidades En el rin, pequeas enla orina (proteinuria). tenas sereabsorben filtradas a travs de los glomrulos de protenas por pinocitosisen el tbulo proximal.En trastornormalmente proteico a travsdel filtro glomerular, nos con un gran escape Estas en vesculas. de protenas aumentada hay una reabsorcin para producir fagolisosolos lisosomas funden con se vesculas dentrodelcitocomo gotitashialinasrosadas mas,queaparecen El proceso esreversideltbulo (Fig.1-38). plasma de la clula ble; si la proteinuria disminuye,las gotitas de protena se y desaparecen. metabolizan

proteicaen el epiteliotubular 1-38 Gotasde reabsorcin FIGURA del Dr. Helmut Rennke,Departmentof Pathology, renal.(Cortesa MA.) , oston, B r i g h a ma n d W o m e n ' sH o s p i t a lB

de * Un segundocasoesla sntesis excesivas de cantidades plasnormal, como ocurre en ciertasclulas protenasecretora activade inmunoglobuen la sntesis comprometidas mticas produciendograndes linas.El RE sedistiendeenormemente cuerpos denominadas homogneas, eosinoflicas, inclusiones de Russell.

10 CAPTUL A pnoouccrN y ENSAMBLAJE DEpRorENAS


Chaperona (p. q., Hsp 70) Pptido naciente

e,s i n c e l u l ay r muerte celular A d a p t a c i o nc ee sl u l a r els


(p. ej., Hsp 60) Chaperonamitocondrial

39

.: l',, .:....
.t,

Protena mitocondrial maduraplegada Protena

-dJ
RNAm ESTRS

maoura plegada

u6p*&Wffi;r**maduras
secundaria Chaoerona

Ribosomas Ribosomas

DEPRorENAS DAADAS B nepnRRclN

Ubicuitina

Proteosoma

degradados

de choquecalricomo las protenas A, las chaperonas, 1-39 Mecanismos de plegamientoproteicoy papelde las chaperonas. FIGURA y guan a las protenas B, Las plegadas hacialas organelas. plegadaso parcialmente de la degradacin co (Hsp),protegena las protenas las protenasson marcadaspara degradacinen el procuando este procesoes ineficaz, chaperonasreparanprotenasmal plegadas; y s i l a sp r o t e n a s aapoptosis. mal plegadas s e a c u m u l a ns , e d e s e n c a d e nla teasoma

de un nmero de como una caracterstica te sereconoce neurodegenerativas, incluyendolasenferenfermedades medades deAlzheimer,Huntington y Parkinson(Captulo de la diabetes tipo II. La deprivacin 28),y posiblemente glucosa y oxgenoy el estrs como el calor tambin dan y desencadelugar a un mal plegamiento de lasprotenas nan la respuesta de protenano plegada, culminandoen y muerte. lesincelular . Agregacin anormales. Lasprotenasanormadeprotenas pueden entejidose interfieleso mal plegadas depositarse Los depsitos puedenser ren con lasfunciones normales. intracelulares, extracelulares o ambos,y existeuna evidenpuedenproducir camde quelos agregados cia acumulada formas Ciertas bios patolgicos directao indirectamente. (Captulo6) entranen la categora de estas de amiloidosis A esos trastornos selesdenomina, a veces, enfermedades. proteinopatas por agregacin deprotenas. o enfermedades

intracelulares Lasacumulaciones de esoecfico de acumulacin. cuerpos de Rusde reabsorcin, protena descritas antes(gotitas hiade Mallory) son ejemplosde depsitos sell,hialina alcohlica linos intracelulares. sido algoms difcil de analizar. El Lahialina extracelularha puedeaparecer cicatrices en lasantiguas tejido fibrosocolgeno fisioqumicosubyacente en quese pero el mecanismo hialinizado, y en cambiono estclaro.En la hipertensinprolongada basaeste de las arteriolas, especialmente mellitus,lasparedes la diabetes plasmtidebidoa la protena en el rin, setornanhialinizadas y al depsitodel materialde la membranabasal. ca extravasada

GLUCGETS*
fcilmentedisponibleprede energa El glucgeno esun almacn intracelulares El exceso de depsitos de senteen el citoplasma. con anomalas en el metabolismo glucgeno seve en pacientes Cualquieraque seael grupo clnico, o del glucgeno. de la glucosa como vacuolas clarasdentro del aparecen lasmasas de glucgeno mejor con fijadores no El glucgeno se conserva citoplasma. parasu localizacin,los tejidossefijan mejor con alcoacuosos; hol absoluto.La tincin con carmn Besto el cido perydico de al glucgeno, y Schiff (PAS)imparte un color entrerosa-y-violeta paralela antesde la tinde una seccin la digestin con diastasa cin sirvecomo un control ulterior al hidrolizar el glucgeno. La diabetes mellitusesel principalejemplode un trastornodel En estaenfermedad, el glucgeno se de la glucosa. metabolismo

*dEJ&L!ru& #&ruEffi!tr
habitualmente, a una alteracindenEl trmino hialinosercfrere, extracelularque confiereuna tro de las protenaso en el espacio histolgicos homognea cristalina rosada en los cortes apariencia y eosina. Seutiliza ampliade rutina teidoscon hematoxilina mentecomo un trmino histolgicodescriptivomsqueun marEstecambiotintorial estprode lesincelular. cadorespecfico y no representa un patrn ducido por diversasalteraciones

40

t 6 UNIDAD

eneral P a t o l o gg a que sederivade la peroxidacin lipdicade los tena,sugiriendo poliinsaturados de lasmembranas subcelulares. La lipo1pidos fuscina no eslesiva parala clula o susfunciones. Suimportancia libres radicaen que esun signo delator de lesinpor radicales y peroxidacin lipdica. El trmino deriva del latn (fuscus = marrn), por tanto, lpido marrn. En las secciones tisulares granularamarillo-marrn aparece comoun pigmentofinamente (Fig.1-a0).Seve en las a menudoperinuclear intracitoplsmico, regresivos lentos y esparticularmenclulas sometidas a cambios de los pacientes anciate prominenteen el hgadoy en eI corazn con malnutricingraveo caquexia cancenos o en los pacientes los grnulosson muy rosa.En el microscopioelectrnico, membranosas a menudotienenestructuras en su electrondensos, perinuclear. sonde localizacin medio habitualmente, = negro),esun pigLa melanina, derivadodel griego(melas marrn-negro, no derivado dela hemoglobina, mentoendgeno, la oxidacinde la formado cuandola enzimatirosinasacafalza en los melanocitos. Secomenta tirosina a dihidroxifenilalanina un punto de vistaprcticola despus en el Captulo25.Desde endgeno.UnicamelaninaeseI nicopigmentomarrn-negro en esta categora esel cido menteel otro quepuedeconsiderarse homogentsico, un pigmentonegroque ocurreen pacientes con metablicarara.Aqu, el pigmento alcaptonuria, una enfermedad y cartlago, y la pigmentaen la piel,tejido conectivo sedeposita (Captulo5). cin seconocecomoocronosls La hemosiderina esrn pigmentoderivadode la hemoglobina, o cristalino, en cuya de coloramarillodoradoa marrn,granular El metabolismodel hieforma el hierro sealmacena en iasclulas. seconsideran rro y la sntesis de ferritinay hemosiderina en detael hierro esttransportado lle en el Captulo 13.Normalmente, lastransferrinas. En las por protenas de transporteespecficas, asociado a una protena,1aapoferritina,para clulassealmacena formar micelasde ferritina. La ferritina esun elementoconstituCuando hayun exceso localo sisyentede muchostiposcelulares. qtre tmicode hierro,la ferritina forma grnulosde hemosiderina, ptico(Fig.1-41). As pues, seven fcilmente con el microscopio agregados de micelas representa de el pigmentohemosidernico normales sepueden verpequeas cantiferritina.En condiciones mononucleares en los fagocitos de la dadesde hemosiderina bazoe hgado, todos elloscomprometidos activamdulasea, de loshemates. menteen la deeradacin

epiteliales, en lasporcionesdistales de los encuentraen iascluias proximales en el asadescendente de tuboscontorneados a veces, clulas de LanHenle,ascomoen loshepatocitos, B de losislotes y en lasclulas dei msculocardaco. gerhans tambinseacumuladentro de lasclulas en un El glucgeno relacionados, grupo de trastornosestrechamente todos ellos referidos colectivamente como enfermedades de almagenticos, (Captulo 5). En estas de glucgeno o glucogenosis cenamiento Ios defectos enzimticos o fragmenenfermedades, de la sntesis masiva, dan lugar a una acumulacin con tacin del glucgeno y muertecelular. lesinsecundaria

F&MHrug*S
Los pigmentosson sustancias coloreadas, algunas de las cuales (p. ej.,melanina), normalesde las clulas son constituyentes y secoleccionan en lasclulas mientrasque otrasson anormales Lospigmentos pueden en circunstancias especiales. ser solamente provenientes del exteriordelcuerpo, o endgenos, sinexgenos, dentrodelpropiocuerpo. tetizados El msfrecuentede los pigmentos Pigmentosexgenos. exgeo polvo de carbn,que esun contaminanteareo nosesel carbn, ubicuo en la vida urbana.Cuandoseinhala,escaptadopor los dentro de los alvoios transportado por macrfagos despus, hasta los ganglios linfticos regionales linfticos en la los canales Lasacumulaciones de estepigmento regintraqueobronquial. (antracosis) y losganglios linlostejidospulmonares ennegrecen En los minerosde carbn,los agregados de fticosafectados. polvo de carbn puedeninducir una reaccinfibroblsticao y producir, as,rnaneumopatagraveconocida incluso enfisema deltrabajador del carbn(Captulo 15).El como neumoconiosis localizada tatuajeesuna forma de pigmentacinexgena en la por los macrfapiel.Lospigmentos inoculados sonfagocitados por el restode la vida de la peren ios queresiden gosdrmicos, (aveces parael con consecuencias embarazosas sonaembeliecida portadordel tatuaje!). Por lo general, los pigmentos no desencainflamatoria. denanuna respuesta La lipofuscina Pigmentos endgenos. esun pigmentoinsoluble, conocidotambin como lipocromo, o pigmento de usary lipofuscina estcompuesta de tirar o pigmentode la vejez.La po1meros delpidosy fosfolpidos unidosen complejos conpro-

1-40 Grnulosde lipofuscina ptico (depsitos indicadospor fleFfGURA en un miocito cardaco segn se muestranen A. microscopio (ntese l a l o c a l i z a c i p ne r i n u c l e air c h a s l , vB , m i c r o s c o p i o electrnico ntralisosomal).

==
e,s i n celular c e l u l ay r muerte t @ A d a p t a c i o nc ee sl u l a r els CnpifUlO

41

:,

granulared s e c o l o rd o r a finamente A 1-41 Grnulos d e h e m o s i d e r i ne an h e p a t o c i t o s . , c o r t ec o n H & Eq u e m u e s t r ap i g m e n t o s FIGURA para hierro. de azulde Prusiaespecfica do-marrn.B, reaccin

El exceso de hierro hacequela hemosiderina seacumule en las localizadoo como un trastornosisbien como un proceso clulas, locales de hierro y hemosiderina son el resultmico.Los excesos tado de grandeshemorragiaso de la mirada de hemorragias a la congestin vascularintensa.El diminutas que acompaan localizada esel cardenal comn. mejor ejemplodehemosiderosis Trasla hemorragialocal,al principio el reaestde color rojola hemoglobina setransforma azul.Con la lisisde los eritrocitos, Losmacrfagos tomanparteen este finalmente en hemosiderina. fagocitando losresiduos de loshemates las proceso finalmente, Ia hemogiobina, a travsde una lisosomales convierten enzimas Los sucesivos coiores de pigmentos, en hemosiderina. secuencia el cardenal reflejanestas transformaciones. por los que atraviesa El color original rojo-aai de la hemoglobinasetransformaen variostonos de verdea zul, quereflejanla formacin local debiliverdina(bilisverde), despus bilirrubina (bilisroja) a partir de en de hierro de la hemoglobina sedeposita aqu,el componente de coloramarillo-dorado. hemosiderina, de sobrecarga sistmica de hierrola Siempreque hayacausas sedepositar en muchosrganos y tejidos, una hemosiderina situacin denominada hemosiderosis. Seve con: ( 1) absorcin de hierro de la dieta;(2) uso alteradodel hierro; (3) aumentada ya que los hemates y (4) transfusiones, hemolticas, anemias constituyen una cargaexgena de hierro. Estas transfundidos en el Captulo18. afecciones seabordan

sistmica, el En la mayora de los casosde hemosiderosis parenquimatosas pigmento ni deteriora la no daaa lasclulas la acumulacin msextremafuncin delrgano. Sinembargo, hemocromatoen unaenfermedad denominada da del hierro, y pncreas, dando condaoen el h(gado, corazn sis, se asocia y diabetes cardaca lugara fibrosisdel hgado,insuficiencia (Captulo 18). mellitus

La bilirrubina esel pigmentonormal ms importanteque se perono contiene encuentra en la bilis.Derivade la hemoglobina parala salud, sonvitales hierro.Suformacinnormaly excrecin producido por el y la ictericiaesun trastornoclnicofrecuente pigmentoen clulas y tejidos. EI metabolismo de este de la exceso seabordan en el Captulo18. bilirrubinay la ictericia

patolgica Calcificacin
patolgica esel depsitoanormalen los tejidosde Lacalcificacin junto con cantidades menores de hierro,magnesio sales de calcio Es un proceso frecuente que ocurreen y otrassales minerales. Existen patolgicas. dosformasde calcificadiversas situaciones ocurrelocalmente en tejidos cin patolgica. Cuandoel depsito distrJica; ocurre a que estnmuriendo,sedenominacalciJicacin pesarde niveles sricos normales de calcioy en ausencia de trasEn contraste, del calcio. el depsito de tornosen el metabolismo seconoce como sales de calcioen tejidospor otra partenormales siempreesel resultadode hipercalcalcificacin metastsica,y casi a algntrastornoen el metabolismo del calcio. cemiasecundaria
" ;": " ":'",." ,t "..r"*.i'.'.

tieneapariencia de un Morfologa. El pigmento de hierro pigmento granular tosco,dorado, depositado dentrodel citola causabsica es la rotura olasma de lasclulas. Cuando primero localizada la pigmentacin de hemates, se encuentra en los fagocitos del rea.En la hemosiderosis sistmica, al principio mononucleares se encuentra en los fagocitos del y en macrfalinfticos, hgado, mdula sea,bazoy ganglios gos dispersos talescomo la piel,el a travsde otrosrganos pncreas y los riones. progresiva Con la acumulacin las parenquimatosas (principalmente en clulas de todo el cuerpo pncreas, y rganos endocrinos) se pigel hgado, corazn puedevisualizarse El hierro mentan. en lostejidos con la reaccinhistoqumica de azulde Prusia, en la cualel {errocianuro potsico, por el hierro incoloro, en ferrocianuse convierte (Fig.1-a1B). ro frrico, azuloscuro

en zonasde necrosis, ya La calcificacin distrficaseencuentra caseosa o por licuefaccin, y en focos sea de tipo por coagulacin, La calcificacin casisiempre enzimtica de la grasa. es de necrosis avanzada. Tambin inevitableen los ateromas de la aterosclerosis en lasvh.ulas cardacas envejecidas o daadas, obssedesarrolla quesea Cualquiera el faculizando an mssu funcin (Fig.1-a2). macroscpicamente lassales de calcioaparecen sitio de depsito, blancos o grumos> a menudocomo depsicomo finosgrnulos un gangliolinftico tuberculoso tos granulares al tacto.A veces ptrea. adquiere una consistencia

,42

eneral UNIDAD | @ P a t o l o gg a propagacin en la formacin del cristaldepende de la concende inhibidoresy otrasprotracin de Ca2* I POI la presencia como lasprotenas matriciales tenasen el espacio extracelular, del tejido conectivo. Aunquela calcificacin distrficapuedesersimplemente un signodelatorde una lesincelularprevia,a menudoesla causa de valvular disfuncindel rgano.Tal esel casoen la enfermedad y en la aterosclerosis, calcificada como seaclarar en la exposicin enfermedades. ulterior sobreestas

ffisresrsE#& *ALtFa*etr$*ru
puedeocurrir en tejidosnormales metastsica La calcificacin La hipercalcemia siempreque hayahipercalcemia. tambin acenprincipalesde distrfica.}{aycuatrocausas ta Ia calcificacin ( 1) secrecin hipercalcemia: aumentada de hormona paratiroidea (PTH) con resorcin sea subsiguiente, como en el hiperparatiy la secrecin ectpica roidismo debidoa tumoresparatiroideos de protenarelacionada con la PTH por tumoresmalignos(Captulo que ocurreen los tumorespridel tejidoseo, 7); (2) destruccin marios de mdula sea(p. ej., mieloma mltiple, leucemia)o metstasis esquelticas difusas(p. ej.,cncerde mama),recambio (p. ej.,enfermedad seoacelerado de Paget), o inmovilizacin;(3) conla vitaminaD, incluyendointoxicacin trastlrnosrelacionados (enla cuallosmacrfagos por vitaminaD, sarcoidosis activan un idiopticadela infanprecursordela vitamina D), e hipercalcemia por sensibilidad anorcia (sndromede Williams), caractertzado mal a la vitaminaD, y (4) insuficiencia renal,qre produceretendandolugara hiperparatiroidismo secundario. Las cin de fosfato, menoscomunes incluyenintoxicacin por aluminio,que causas renalcrnica, ocurreen pacientes en dilisis y en el sndrome de leche-alcalinos, que se debea una ingestinexcesiva de calcio y anticidos absorbibles como la lecheo el carbonatoclcico. puedeocurrir ampliamenteen La calcificacinmetastsica peroafecta, prinCipalmente, todo el cuerpo a lostejidos interstigstrica, pulmones, de la mucosa riones, arterias sistmiciales Aunque completamente diferentes casy venaspulmonares. en su localizacin,todos estostejidospierdencidoy, por lo tanto, tienen un compartimentoalcalinointerno que los predispone a la metastsica. En todos esos sitios,lassales de calciose calcificacin asemejan morfolgicamente a lasdescritas en la calcificacin distrfica. Por tanto, puedenocurrir como depsitos amorfosno cristalinos otrasveces, como cristales de hidroxiapatita. Habituaimente,las sales minerales no producen isfuncin clla afectacin masivade los pulmonesproduce nica pero, a veces, radiografas llamativasy deficiencias respiratorias. Los depsitos puedenproducir, con el masivosen el rin (nefrocalcinosis) tiempo,daorenal(Captulo20).

FIGURA1-42 Vista desde arriba de la vlvula articacerradaen Lascspidessemiluarticacalcificada. un corazncon estenosis y fibrticas. naresestnengrosadas Detrsde cadacspidese ven y calcificacin distrficaapilada. masasirregulares

Morfologa. Histolgicamente, con la tincinhabitual de y eosina lassales de calcio tenen hematoxilina unaapariencia granular Pueden basoflica amorfa, a vecesagrupada. ser intracelulares, extracelulares, o con ambaslocalizaciones. Con el del tiempopuedeformarse huesoheterotpicoen transcurso A veces, lasclulas necrticas losfocosde calcificacin. aislaparael depsito constituir el inicio de minerales. La daspueden progresiva puede de capas externas crear configuadquisicin raciones laminares, denominadas cuerposde psamomapor con grnulos de arena. Algunos tiposde cncer su semejanza papilar (p.ej.,de tiroides) tienenpropensin a desarrollar cuerposde psamoma. y hierro lassales Cuando de calcio sejuntan de largas espculas delgadas alrededor de asbestos en el pulque crean formas concrecones extraas extimn,emergen en aspectode pesa. cas,arrosariadas,

En la patognesis de la calcificacin Patogenia. distrfica,la va final comn esla formacin de mineral de fosfatoclcicocristaliEl no en forma de apatita,similar a la hidroxiapatitadel hueso. principales;iniciacin(o nucleacin)y procesotiene dos fases propagacin; ambasocurren intracelulary extracelularmente. La iniciacin dela calcificacin intracelularocutre enlas mitoconmuertaso moribundascue acumulancalcio. driasde lasclulas dislrfica extracelular Entre los iniciadoresdela calcificacin se incluyenlos fosfolpidos,que seencuentranenvesculasligadasa 200 nm; en la membrana,con un dimetro de aproximadamente matricialesy, el cartlagoy en el huesoseconocencomo vesculas patolgica, derivande clulas degeneradas o en la calcificacin Sepiensaque el calcioseconcentra en estas vescuenvejecidas. laspor un procesode calcificacin facilitadopor la membrana (1) el in calcio seune a los fosfolpidosprede variasetapas: (2) lasfosfatasas en la membranade la vescula; sentes asociadas a la membranagenerangrupos fosfato,que se unen al calcio; (3) serepiteel ciclo de unin entrecalcioy fosfato, elevando las locales y produciendoun depsitocercade concentraciones y (4) ocurreun cambioestructural la membrana, en la disposigenerando un microcriscin de los gruposde calcioy fosfato, puedepropagarse y perforarla membrana. La tal que,entonces,

Envejecimiento celular
Probablemente fuera el mejor en caracterizar Shakespeare el en su elegante descripcinde las sieteedades envejecimiento del hombre.Comienza en el momento de la concepcin, implica la delorganismo y s u sc l u l a se d i f e r e n c i a c i y nm a d u r a c i n ,n algn punto variabledel tiempo da lugar a la prdida progresiva funcional caracterstica y acaba de la capacidad de la senectud, en la muerte. fisiolgicas y estructurales Con la edad,hay alteraciones en casi ysistemas. El envejecimiento todoslos rganos en los individuos est afectado en granmedidapor factores genticos, la dieta, cony la aparicinde enfermedades relacionadas dicionessociales con y la artritis.Adems, la edad,como la aterosclerosis, la diabetes

y muerte Adaptaciones celulares, lesin celular celular CAPTUL0 I g existebuenaevidenciade oue lasalteraciones celulares inducidas por la edadson co-po.renies importantesdel envejecimiento del organismo.Exponemos aqu el envejecimiento celularporque podra representar la acumulacinprogresivacon los aosde lesin subletalque podra dar lugar a la muerte celular o, al menos,a una capacidad disminuidade la clulapararesponder a la lesin. progreEI envejecimiento celularesel resultado de la declinacin proliferativa y In duracindeIa vida delnsclusivaen In capacidad de la exposicin las,y de losefectos continuadqa influencias exgeprogresiva nasquedan lugar a la acumulacin de daocelulary (Frg.l-43). Estosprocesos molecular serevisana continuacin. y bioqumicosdel envejecimiento Cambiosestructurales celular. Variasfuncionescelulares declinan progresivamente con la edad.La fosforilacinoidativa por lasmitocondriasestreducida,ascomo la sntesis de cidosnucleicos y lasprotenas estruclos receptores celulares y los factoresde turalesy enzimticas, transcripcin. Lasclulas senescentes tienenuna capacidad disminuida para capfarnutrientesy repararel dao cromosmico. Lasalteraciones morfolgicasen las clulasenvejecidas incluyen y anormalmentelobulados,mitocondrias ncleosirregulares pleomrficas vacuoladas, retculoendoplsmico disminuido y aparatode Golgi distorsionado. Alavez, hay una acumulacin continuadadel pigmento lipofuscinaque,como hemosvisto, representa un producto de peroxidacin lipdicay evidencia de productos daooxidatiuo; terminales dela glucacin avanzada, que de la glucosilacin no enzimtica y son capaces de sonel resultado enlaces cruzados entreprotenas adyacentes, y la acuestablecer plegadas. mulacin de protenas anormalmente El papel del dao Los productosterminalesde oxidativo secomentams adelante. la glucacin avanzadason importantesen la patogeniade la diamellitusy seexponen betes en el Captulo24,perctambinpuePor ejemplo,la glucosilacin den participar en el envejecimiento. con la edadpuedesubde lasprotenasdel cristalinorelacionada yu.e. n lascataratas seniles. Lanaturalezadelasprotinas anormalmenteplegadas secomentantesen estecaptulo. replicativa. El conceptode que las clulastienen Senescencia una capacidad limitada de replicacinsedesarrolla partir de un Los fibroblastos modelo experimentalsimple de envejecimiento. humanosnormales, cuandosecolocanen un cultivotisulat tienen un ootencialde divisinlimitado82. Lasclulas de los nios de personas mayosufrenmsciclosde replicacinquelasclulas res(Fig. L-44).Encontraste, lasclulas de los pacientes con sinpor envejedromedeWerner, una enfermedadraracaracterzada cimiento prematuro,tienen una duracin de vida marcadamente

43

,6., tc

f J

IJJ

ut .l

z 0 01020304050607080 NIVEL DEDUPLICACION CELULAR ne f i b r o b l a s 1 - 4 4 D u p l i c a c i o nfe in si t a s FIGURA d e l a p o b l a c i d s r i m a r i ots omados deunrecin n a c i d ou , n ap e r s o t o s h u m a n op na de 100 de 20aosconsndrome aosy un paciente deWerner. paracrecer Lacapacidad de lasclulas hasta unamonocapa confluente sr e c i e n t e ds ed u p l i c a c i d i s m i n u yc eo nl o sn i v e l e c dn ela poblacin (D . eD i c e a m r echanism J F :C e l l u l a r n dm o l e c u l a os f R 73:150 1,9 9 3 . ) a g i n gP . hysio l ev

reducidain vitro. Trasun nmero determinadode divisiones, todas las clulasse paran en un estadoterminal sin divisin, conocido como senescencia celular. Durante el envejecimiento celularocurrenmuchoscambiosen la expresin del gen,pero una y cules los efectos cuestinclaveescules son las causas de la celulars3. Por ejemplo,algunas de lasprotenas que senescencia inhiben la progresin del ciclo de crecimiento celular(como se detallaen el Captulo7) -tales como los productosde los genes inhibidoresde la cinasadependiente de ciclina (p. ej.,p21)- se sobreexpresan en lasclulas senescentes. El cmo lasclulas en divisin puedencontarstrs divisioneses probable el objetode una intensainvestigacin. Un mecanismo esel que en cadadivisin celularexistevna replicacin incomple(acortamiento de loscromosomas del telmero), ta de losextremos Los telmequefinalmenteda lugara la detencin del ciclocelular. rosson secuencias cortasrepetidas de DNA (TTAGGG)presentes en el extremolineal de los cromosomas y son importantespara la replicacin completa de lasterminales cromosmicas asegurar y proteger de la fusiny degradacin8a'8s. dichas terminales

FACTORES GENTICOS Defectosen la reparacin Varias genticas del DNA anomalas (p. ej.,vadel IGF-1)

FACTORES AMBIENTALES Agresiones ambientales Actividadreducida V Dao mediado del proteosoma por radicaleslibres

Acumulacin de mutaciones

I I I

I I
Sealizacin celular anormal

vv
Acumulacin de protenas y organelas celulares daadas

tl

FGURA1-43 Mecanismosde enveje- Senescencia cimientocelular.Los factoresgenticos replicativa y l a sa g r e s i o n e a s mbientalesecombin a n p a r ap r o d u c i rl a s a n o m a l a s celulares caractersticas del enveiecimiento.

ENVEJECIMIENTO CELULAR

44

eneral I Q P a t o l o gg a UNIDAD sereactivay los telcancerosas inmortales,la telomerasa clulas sugiriendoque la elongacin del temerosno estnacortados, esenciallmero podra serun pasoimportante-posiblemente a pesar detales atractien la formacindeltumortt.Sinembargo, por completola relaan quedapor establecer vasobservaciones, y la longitud telomricacon el cin entre la actividadtelomerasa y el cncertu. envejecimiento Genesque influyen sobre el procesode envejecimiento.Los ratonesestnconduciendo estudioscon Drosophila,C. elegansy que influyen sobreel proceso de genes de enveal descubrimiento jecimientosT. implica la va de insude genes Un grupo interesante insulnico-1. La disminucinde sealina/factorde crecimiento lizacin a travsdel receutorde IGF-1 como resultadode una o mutaciones en el receptor calcirica, disminucinde la ingestin Lasseales dan lugar a una prolongacinde la vida de C. elegans. y pueden posteriores al receptorde IGF-1 implican variascinasas concretos, favoreciendo asel de genes dar lugar al silenciamiento preLosanlisis de humanoscon envejecimiento envejecimiento.

somticas sereplican,una pequeaseccin Cuandolasclulas progresivano seduplica, y lostelmeros seacortan deltelmero los extremosde los mente.Segnlos telmerossevan acortando, no puedenprotegerse y seven como DNA roto, lo cromosomas la detencindel ciclo celular. Laslongitudesde los que sealiza telmerosse mantienennormalespor adicin de nucletido La telomerasa mediadapor una enzimadenominadatelomerasq. de RNA-protenaque utiliza su proesun complejoespecializado pio RNA como un molde paraaadirnucletidosen los extremos (Fig.l-45).La actividad est de la telomerasa de los cromosomas reguladoras querestringen la elongacin reprimidapor protenas proporcionando asun mecanismo sensor delongideltelmero, germinales y seexpresa en lasclulas tud. La actividadtelomerasa en niveles bajosen lasclulas madre,pero esthabiestpresente Por lo en la mayorade los tejidossomticos. tualmenteausente lasclulas, sustelmerossehacenmscortanto,segnenvejecen de genetos y salendel ciclo celulardandolugar a la incapacidad parareemplazar lasdaadas. A la inversa, clulas en las rar nuevas
3' I tAuuut tAuuut tAu

Hebraoriginal

AATCCCA

5' -

.",","#J:g I
I tAuuut tAuuut

Hebrade nuevasntess (incompleta)

Moldede RNA

tAu

T T A G G G TT A G G GT T A

E g
=
f

Activacin

La polimerasa de DNA completa la hebra retrasada

Divisiones celulares

replicativa de las clulas. A, la telomerasa dirige Ia sntesis de 1-45 Papelde los telmerosy de la telomerasa en la senescencia FIGURA . a h e b r ar e t r a s a d a se d e l m o l d e d e R N A ,e n l a q u e l o s n u c l e t i d o s e a a d e na u n a h e b r aa l f i n a l d e u n c r o m o s o m a L DNAdependiente mediantela polimerasa de RNA en la telomerasa es diferenteen las diversasespec de DNA. La secuencia completa,presumiblemente, B, hiptesis telmero-telomerasa B i o l o g yo f t h e C e l l ,2 0 0 2 ,G a r l a n d S c i e n c eN , ewYork.) d e A l b e r t sB R ,e t a l : M o l e c u l a r c i e s( M o d i f i c a d o proliferativa E normales, y capacidad celulares . n l a sc l u l a s somticas L.a l o n g i t u d d e l t e l m e r os e c o m p a r ac o n e l n m e r od e d i v i s i o n e s y los telmerosse acortanprogresivamente al aumentarlas divisionescelulareshastaque ocurre la detenno hay actividadtelomerasa p e r os o l a m e n t e germinales y l a sc l u l a s l a sc l u l a s telomerasa activa. L.a sc l u l a s m a d r ec o n t i e n e n cindelcrecimiento senescencia presentan germinales Laactivacin a longitud deltelmero. de latelos u f i c i e n t en siveles d e l a e n z i m ap a r ae s t a b i l i z a cro m p l e t a m e n t l e p r o l i f e r a t i vd a e l a sc l u l a s q u e l i m i t al a c a p a c i d a d n o r m a l e s( .M o d i nactiva somticas en clulas c a n c e r o s ais e l r e l o jt e l o m r i c o merasa N a t u r eB i o t e c h of agingand cancer. f i c a d oy r e d i s e a d o c o n p e r m i s od e H o l t S E , e t a l . : R e f i n i n g t h e t e l o m e r - t e l o m e r a sh ey p o t h e s i s 19 9 6 ,M a c m i l l a n MagazineL s imited.) 14 : 8 3 6 ,9 19 6 .C o p y r i g h t

CAPTUL 10 6 maturo tambin estnestableciendo el conceDto fundamentalde que el envejecimiento no esun procesoal azai sino que estreguladopor genes, receptores y seales especficos88. Acumulacin de dao metablicoy gentico. Ademsde la importancia del tiempo como reloj gentico,la duracin de por el equilibrio la vida celulartambinpuedeestardeterminada que entreel daocelularresultanfe de acontecimientos metabIlcos ocurren dentro de la clulay lasrespuestas moleculares opuestas quepuedenrepararel dao.Por lo general, pequeos los animales tienenduraciones de vida mscortasy tasas metablicas ms rpidas,sugiriendoque la duracin de la vida de lasespecies est limitada por el consumometablicototal fijo a lo largo de la vidate. Un grupo de productosde un metabolismonormal sonlas formasde oxgenoreactivo. Como hemosvisto,estos subproductos de la fosforilacin oxidativaproducen modificacionescovalentesde protenas, lpidos y cidosnucleicos. La cantidadde puedeser dao oxidativo,que aumentaal envejecer el organismo, importantede la senescencia, un componente y la acumulacin de lipofuscinaen las clulas envejecidas seconsidera un signo de lassiguientes obsertal dao.Con estapropuestason coherentes ( 1) la variacinen la longevidad vaciones: en diferentes especies secorrelaciona inversamente con lastasas de generacin del radicalanin superxidoen lasmitocondrias,y (2) la sobreexpresin (SOD)y cataantioidantes superxidodismutasa delasenzimas prolonga la duracinde la vida en lasformastransgnicas lasa de Drosophila. Aspues,parte del mecanismo de control de la cronopuedeser el dao acumuladoque se loga del envejecimiento por subproductos genera txicosdel metabolismo, talescomo El aumentodel dao oxidativopuedeserel radicales de oxgeno. resultado de exposiciones ambientales repetidas a agentes tales de Iosmecacomo la radiacinionizante,la reduccinprogresiva nismosde defensa antioxidante(p. ej.,vitamina E, glutatin peroxidasa) o ambas cosas. Variasrespuestas protectoras contrarrestan el dao progresivo y una importante esel reconocimiento y reparacin en lasclulas, Aunquela mayorpartedel dao del DNA se del DNA daadoe0. reparamedianteIasenzimas reparadoras endgenas del DNA, algopersiste y seacumulaa medida que las clulasenvejecen. Variaslneasde evidenciaapuntan a la importancia de la reparaLos pacientes cin del DNA en el procesode envejecimiento. con de Wernermuestranenveiecimiento sndrome orematuro,v el producto de losgenes defectuosos euna helicade DNA -una protenaimplicadaen la replicacin y reparacin del DNA y en otrasfuncionesque requieren el desenrollamiento del DNAeI-. produceuna acumulacin Un defectoen estaenzima rpidade daocromosmicoquesimulala lesinque normalmenteseacumula durante el envejecimiento celular.La inestabilidadgentica en clulassomticas tambin escaracterstica de otros trastornos en los quelos pacientes exhibenalgunade lasmanifestaciones del envejecimiento acelerado, comola ataxia-telangiectasia, en la cual el genmutado codificauna protenaimplicadaen la reparacin de lasroturasde la doblecadena del DNA (Captulo7). Losestudios delos mutantesde levaduras asexuadas y C. elegansmuesran quela duracinde la vida seprolongasi estnaumentadas lasrespuestas al dao del DNA. As pues,el equilibrio entre el dao metablico acumulativo y la respuesta a estedaopodradeterminar la velocidada la cual envel'ecemos. En esteescenario el puederetrasarse envejecimiento disminuyendo la acumulacin del daoo aumentando la respuesta al mismo. Ademsdel DNA daRado, tambienlas organelas celulares daadas seacumulanal enveiecer lasclulas. En parte estopuede . o e u n a f u n c i nd e c l i n a n t d s e re l r e s u l t a d d e e lp r o t e o s o m a la

A d a p t a c i o nc ee sl u l a r els e,s i n c e l u l ay r muerte celular

45

maquinaria proteoltica que sirveparaeliminarprotenas intracelulares anormales o indeseadase2. En conclusin, deberaquedarclaro que lasdiversas formasde y adaptaciones descritasen estecaptulo deterioroscelulares adaptaciones cubrenun espectro amplio,que seertiendedesde en por lasformas el tamao celular,crecimientoy funcin, pasando por el tipo de reversibles e irreversibles de la lesincelularaguda, por la apoptosis, por las muerte celularreguladarepresentada patolgicas en las organelas celulares y hastalasforalteraciones de acumulacinintracelular, incluyendolas masmenosominosas libro sehacereferencia pigmentaciones. A lo largode este a todas porquetoda lesinorgnica en ltima instanestas alteraciones clnicasseoriginan de alteraciones en cia,todaslasenfermedades y funcincelulares. la estructura BIBLIOGRAFA
l. Majno G: The Healing Hand: Man and Wound in the Ancient World. Cambridge: Harvard University Press,1975,p 43. 2. Taub R: Tianscriptional control ofliver regeneration. FASEBJ 10:413,1997. 3. Thorgeirsson SS:Hepatic stem cells in liver regeneration. FASEBJ 10:1249,1996. 4. ForbesS, et al: Hepatic stem cells.J Pathol 197:510,2002. 5. Korbling M, Estrovz Z: Adult stem cells for tissue repair: a new therapeutic concept?New Eng I Med 349:570,2003. 6. Alversa R Nadal-Ginard B: Myoc)'te renewal and ventricular remodel200). ing. Nature 415:240, 7. Molkentin lD, Dorn GW: Cytoplasmic signaling pathwaysthat regulate cardiachlpertrophy. Annu Rev Physiol63:391,2001. 8. Maclellan WR, SchneiderMD: Genetic dissection of cardiac growth Anu Rev Physiol62:289,2000. control pathways. 9. Saito Y, et al: Augmented expressionof atrial natriuretic polypeptide genein ventricleofhuman failing heart. I CIin Invest 83:298,1989. 10. Kozma SC, Thomas G: Regulation of cell size in growth, development PI3K, PKB and S6K.Bioessays 24:65,2002and human disease: 1l. Anversa P, et al: Myocl.te death in heart failure. Curr Opin Cardiol 11.:245, 1996. 12. Glickman MH, CiechanoverA: The ubiquitin-proteasome proteolic pathway: destuction for the sakeof construction. Physiol Rev 82:373, 2002. 13. Lugo M, Putong PB: Metaplasia: an overview.Arch Pathol Lab Med 108:185,1984. 14. Tosh D, Slack JM: How cells change their phenotlpe. Nat Rev Mol Cell Biol 3:187, 2002. . 15. Reddi HA: BMPs: actions in flesh and bone. Nat Med 3:837, 1997 16. RossSA, McCaffrey Pf, Drager UC, Deluca LM: Retinoids in embryPhysiolRev 80:1021, 2000. onal development. 17. Newmeyer DD, Ferguson-Miller S: Mitochondria: releasingpower for 1, 2003. life and unleashingthe machineries of death.Cell I 12:48 18. Trump BF, BerezeskyI: The reactions of cells to lethal injury: oncosis and necrosis-the role of calcium. In Lockshin RA (ed): \A/hen Cells Die-A ComprehensiveEvaluation of Apoptosis and Programmed Cell Death. New York Wiley-Liss, 1998, p 57. 19. Orrenius S, Zhivotovsky B, Nicotera P: Regulation ofcell death: the calcium-apoptosis 1ink. Nat Rev Mol Cell Biol 4:552,2003. 20. PaschenW: Role ofcalcium in neuronal cell injury: which subcellular Brain ResBull 53:409,2000. compartment is involved? 21. Droge W: Free radicals in the physiological control of cell function. Physiol Rev 82:47, 2002. 22. Hensley K, Robinson KA, Gabbita SR SalsmanS, Floyd RA: Reactive orygen species,cell signaling, and cell injury. Free Radic Biol Med 28:1.456,2OOO. 23. Salvemini D,Ctzzocrea S: Superoxide,superoxide dismutase and ischemic injury. Curr Opin Investig Drugs 3:886, 2002. 24. Li C, JacksonRM: Reactivespeciesmechanisms of cellular hlpoxiareorrygenationinjury. Am J Physiol Cell Physiol 282:C227,2002. 25. Mitch WE, Goldberg AE: Mechanisms of muscle wasting: the role of N Engl I Med 335:1897, 1996. the ubiquitin proteosomepathway. 26. Kim IS, He L, LemasterslJ: Mitochondrial permeability transition: a common pathway to necrosis and apoptosis.Biochem Biophys Res Commun 304:463,2003. 27. Trump BF, et al: Cell injury and cell death: apoptosis, oncosis,and necrosis.In Acosta D (ed): Cardiovascular Toxicolog 3rd ed. London and New York: Taylor & Francis,2001,p 105.

46

general | &t Patologa UNIDAD


intracellular signaling by proteolysis. GS, Dixit VM: Caspases: 60. Salvesen . Cell 9l:443, 1997 6 1 . Ravichandran KS: "Recruitment signals" from apoptotic cells: invitation to a quiet meal. Cell 113:817,2003. 62. Rathmell JC, Thompson CB: Pathwaysof apoptosis in lymphocl.te Cell 109:597,2002. development, homeostasis,and disease. 6 3 . Vousden KH, Lu X: Live or let die: the cell's responseJo p53. Nature Rev Cancer 2:594,2002. 64. SiegelRM, et al: The multifaceted role of Fas signaling in immune cell homeostasisand autoimmunity. Nat Immunol 1:469, 2000. 6 5 . Locksley RM, Killeen N, Lenardo Ml: The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell 104:487,2001. 66 RussellJH, Ley Tf: Lymphocl'te-mediated q'totoxicity. Annu Rev Immunol 20:323,2002. 67. Webb SJ,et al: Apoptosis. An overview of the processand its relevance Adv Pharmacol 4l:1, L997. in disease. 6 8 . Dunn WA: Studies on the mechanisms of autophagy.J Cell Biol ll0:1923,1990. 69 Klionsky DJ, Emr SD: Autophagy as a regulated pathway of cellular degradation. Sciece 290:171.7 , 2000. New 70. Di Mauro S, Schon EA: Mitochondrial respiratory-chain diseases. Engl ] Med 348:2656,2003. 7 1 . Mermall V et al: Unconventional myosins in cell movement, membrane trafRc and signal transduction. Science279:527, 1998. 72. Fuchs E, Cleveland DW: A structural scaffolding of intermediate filaScience279:514,1998' ments in health and disease. 73. Denk H, Stumptner C, Zatloukal K: Mallory bodies revisited. I Hepatol 32:689,2000. 74. Snapper SB, Rosen FS: The Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP): roles in signaling and coskeletal organization. Annu Rev Immunol 17:905,L999. 75. Lee Rf: Fatty change and steatohepatitis.In Lee RJ (ed): Diagnostic Liver Pathology.St. Louis: Mosby-Year Book, 1994,p 167. protein refolding and therapy. 76. Soto C: Protein misfolding and disease; FEBSLett 498:204,2001. 77. Horwich A: Protein aggregation in disease:a role for folding intermediates forming specificmultimeric interactions.J Clin Invest ll0:I221,2002. from 78. Hartl FU, Hayer-Hartl M: Molecular chaperonesin the c1.tosol: nascent chain to folded protein. Science295:1852,2002. 79. Kaufman RJ: Orchestrating the unfolded protein responsein health and disease. I Clin Invest ll0:1389,2002. 80. Patil C, Walter P: Intracellular signaling from the endoplasmic reticuIum to the nucleus: the unfolded protein responsein yeast and mammals.Curr Opin Cell Biol 13:349,2001. 81. Ma ! Hendershot LM: The unfolding tale of the unfolded protein Cell I 07:827,2001. response. 82. Hayflick L, Moorhead PS: The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp Cell Res 25:585,1961. implications for in 83. Smith lR, Pereira-Smith OM: Replicative senescence: vivo aging and tumor suppression.Science273:63,1996. 84. Blackburn EH: Switching and signaling at the telomere. Cell 106:661' 2001. Lancet 85. Wong lMY, Collins K: Telomere maintenance and disease. 362:983,2003. does it all happen at the ends? 86. Stewart SA, Weinberg RA: Senescence: Oncogene2l:627,2002. 87. Guarente L, Kenyon C: Genetic pathwaysthat regulate ageing in model 2000. Nature 408:255, organisms. 88. Martin GM, Oshima |: Lessonsfrom human progeroid syndromes. 2000. Nature 408:263, 89. Finkel T, Holbrook Nl: Oxidants, oxidative stress,and the biology of 2000. ageing.Nature 408:.239, DNA damage' and repair. 90. Gilchrest BA, Bohr VA: Aging processes, FASEBI LI:322,1997. and genomic instability. 91. Bohr VA: Human premature aging s1'ndromes Mech Ageing Dev 123:987 ,2002. 92. Carrard G, et al: Impairment of proteasome structure and function in aging. Int J Biochem Cell Biol 34:1461,2002.

28. Sheridan AM, Bonventre lV Cell biology and molecular mechanisms of injury in ischemic acute renal failure. Curr Opin Nephral H)?ertens 9:427,2000. 29. Hou ST, McManus IP: Molecular mechanisms of cerebral ischemiainduced neuronal death. Int Rev Cltol 22I:93,2002. 30. Daemen MARC, De Vries B, Buurman WA: Apoptosis and inflammation in renal reperfusion injury. Transplantation 73:l 693, 2002. 31. Anaya-Prado R, et al: Ischemia/reperfusion injury. J Surg Res 105:248, 2002. 32. Kaminski KA, et al: Oxidative stressand neutrophil activation - the t\,vokeystonesof ischemia/reperfusion injury. Int I Cardiol 86:41,2002. 33. Thiagarajan RR, et al: The role ofleukocy.te and endothelial adhesion molecules in ischemia-reperfusion injury. Thromb Haemost 78:310, 1997. 34. Riedemann NC, Ward PA: Complement in ischemia reperfusion injury. Am I Pathol 162:363,2003. 35. Weiser MR, et ai: Reperfusion injury of ischemic skeletal muscle is mediated by natural antibody and complement. J Exp Med 183:2343, 1996. 36. Snyder ]W: Mechanisms of toxic cell injury. Clin Lab Med 10:311, 1990. 37. Coon MJ, et al: Cochrome P450: peroxidative reactions of diversozymes.FASEBJ 10:428,1996. 38. Gonzalez FI: The use of gene knockout mice to unravel the mechaToicol Lett 120:199, nisms of toxicity and chemical carcinogenesis. 2 0 0i . 39. Plaa GL: Chlorinated methanes and liver injury: higtrlights of the past 50 years.Annu Rev Pharmacol Toxicol 40:42, 2000. 40. IaeschkeH, et al: Mechanisms ofhepatotoxicity. Toxicol Sci 65:166, 2002. 41. Cohen SD, Khairallah EA: Selectiveprotein arylation and acetaminophen-induced hepatotoxicity. Drug Metab Rev 29:59, L997. 42. Kerr lF, et a1:Apoptosis: a basic biological phenomenon with wideranging implications in tissue kinetics. Br I Cancer 26:239, 1972. 43. Metzstein MM, Stanfield GM, Horvitz HR: Genetics of programmed past, pesent and future. Trends Genet 14:410, cell death in C. elegans: I 998. 44. Wyllie AH: Apoptosis: an overview. Br Med Buli 53:45f, 97. 45. StrasserA, O'Connor L, Dixit VM: Apoptosis signaling. Annu Rev Biochem 69:217,2000. 46. Vaux D, Silke i: Mammalian mitochondrial IAP-binding proteins. Biochem Biophys Res Commun 203:449,2003. 47. Mccarthy NJ, Evan GI: Methods for detecting and quantifring apoptosis.Curr Top Dev Biol 36:259,1998. 48. Hanayama R, et al: Identification ofa factor that links apoptotic cells to Nature 4 I 7:182, 2002. phagoc).tes. 49. Savill l, FadokV: Corpse clearing defines the meaning ofcell death. Nature 407:784,2000. 50. Vaux DL, StrasserA: The molecular biology of apoptosis. Proc Natl Acad Sci U S A93:2239,1996. 51. Wallach D, et al: Tumor necrosis factor receptor and Fas signaling mechanisms.Annu Rev Immunol 17:331,1999. 52. Thome M, Tschopp f: Regulation of lymphoce proliferation and death by FLIP. Nat Rev Immunol 1:50,2001. 53. Van Blitterswijk WJ, et al: Ceramide: second messengeror modulator of membrane structure and dgramics? Biochem | 369:199,2003. 54. Scorrano L, Korsmeyer SJ:Mechanisms of cochrome releaseby proapoptotic BCL-2 family members. Biochem Biophys Res Commun 304:437,2003. 55. RavagnanL, Roumier T, Kroemer G: Mitochondria, the killer organelles and their weapons. I Cell Physiol 192:131,2002. 56. Cory S, Adams JM: The Bcl2 family: regulators of the cellular life-ordeath switch. Nature Rev Cancer 2:647,2002. 57. Reed lC: Cochrome c: can't live with it - can't live without it. Cell 91:559,1997. GS, Duckett CS: IAP proteins: blocking the road to deaths 58. Salvesen door. Nature Rev Mol Cell Biol 3:401,2002. 59. Ioza N, Kroemer G, Penninger |M: Genetic analysisof the mammalian cell death machinery. Tiends Genet 18:142,2002.