UTILIZAREA RADIOIZOTOPILOR N MEDICIN

Fiat Florin Master Biofizic i Fizic Medical

1.Introducere
De-a lungul timpului, un interes deosebit l-a strnit cercetarea asupra efectelor pe care le-au produs radiaiile nucleare asupra organismului uman. Ac iunea radiatiilor ionizante asupra organismului uman a fost studiat la diferite nivele de organizare biologic : - la nivel celular - la nivel molecular - la nivelul ntreglui organism Cele mai intense cercetri au fost efectuate n vederea studierii efectelor pe care le produc radiaiile nucleare asupra organismelor vii. Efectele somatice se refer la funciile celulei i la starea ei biologic. Efectele genetice se refer la aciunea asupra capacitii de reproducere, de nmulire i la transmiterea caracterelor ereditare. Aceste efecte sunt indirecte, ele aprnd la generaiile viitoare. Radiaiile ionizante interacioneaz cu materia vie in funcie de radiosensibilitatea materiei la aceste radiaii. Prin radiosensibilitate se inelege aptitudinea celulelor, organelor i a organismului de a rspunde observabil n timpul iradierii. Aceasta este variabil n funcie de constituienii moleculari ai structurilor biologice iradiate, de tipul de celul, esut sau organ. tim c izotopii sunt acei atomi care ocup acelai loc n sistemul periodic al elementelor, cu acelai nr. de ordine Z, dar difer prin numrul de mas A (care reprezinta greutatea atomica). Radioizotopii sau radionuclizii sunt atomi cu nucleu instabil care manifest procesul de dezintegrare radioactiv, emind radiaii gama sau particule subatomice. Cu alte cuvinte, izotopii radioactivi sunt acei izotopi care sufer dezintegrari nucleare i emit radiaii ionizante. Ei se caracterizeaz prin : -Timp de njumtire T1/2 care reprezint timpul dup care se dezintegreaz din nucleele radioactive existente iniial n preparatul radioactiv. - Activitate specific, reprezint numrul de dezintegrari nucleare care au loc n unitatea de timp i unitatea de mas a unei substane radioactive. n natur exist un numr de radioizotopi provenii din dezintegrarea U si Th primordiali, numii radionuclizi naturali. Un mare numr de radioizotopi pot fi obinui pe cale artificial, fie prin activare cu neutroni ntr-un reactor nuclear fie n acceleratoare de particule (ciclotron). Nucleul radioizotopilor devine stabil prin emisia unor particule alfa sau beta, emisie nsoit uneori de radiaie electromagnetic gama. Radionuclizii sunt folosii att datorit proprietilor lor chimice dar mai ales ca surse de radiaii. Produii radioactivi utilizai n medicin sunt cunoscui sub numele de radiofarmaceutice. n medicin, radionuclizii sunt folosii n diagnostic, tratament i cercetare. Trasorii radioactivi care emit radiaii gama pot oferi informaii diagnostice despre anatomia i funcionarea diverselor organe. Acetia sunt 1

folosii in tomografii (SPECT-Single Photon Emission Computer Tomography i PET- Pozitron Emission Tomography). Radioizotopii, att cei gama ct i cei beta emitori, au devenit deasemenea o metod promitoare n tratamentul unor forme tumorale. Surse gama puternic emitoare sunt folosite pentru sterilizarea seringilor i a altor echipamente medicale. Pentru scopurile medicale ,n general se folosesc radioizotopi sub forma produilor marcai cu energii cuprinse intre 1 10 MeV. Dintre izotopii folosii frecvent pentru marcare menionm : - Tritiul (3H ),izotop al Hidrogenului cu T = 12 ani , emite 0,48 MeV - Carbonul (14C ),izotop al Carbonului cu T = 5600 ani , emite 0,165 MeV - Fosforul (32P ) , izotop al fosforului cu T = 14,3 zile , emite 1,7 MeV Ramura medicinei care folosete substane radioactive n scop diagnostic i terapeutic se numete medicin nuclear. Substanele utilizate sunt n general substane farmaceutice marcate cu radioizotopi purtnd numele general de radiofarmaceutice. n diagnostic, substanele radioactive sunt administrate pacientului i se masoar radiaia emis. Majoritatea testelor diagnostice utilizeaz pentru obinerea imaginilor o camer pentru detecia radiaiilor gama . n acest caz, imagistica mai este cunoscut i sub numele de scintigrafie nuclear. n terapie, radioizotopii sunt administrai pentru tratamentul anumitor boli. Administrarea produselor radiofarmaceutice : Cile de administrare a radiofarmaceuticelor includ : 99m - injectarea intravenoas : n cazul tomografiei osoase utiliznd Tc -MDP - injectarea subcutanat : radiofarmaceuticul este injectat sub piele ; metoda utilizat n investigarea sistemului limfatic - inhalarea : pentru investigarea funciilor plmnilor ; aerosoli ce conin 99mTc - ingerarea : pentru investigarea funciilor gastrice Toate aciunile de utilizare a radioizotopilor in medicin sunt axate pe cele 2 mari direcii : - Diagnostic - Tratament

2.Utilizarea radioizotopilor n Diagnosticare

2.1. Introducere Una din cele mai importante aciuni n rezolvarea problematicii medicale este aceea a stabilirii diagnosticului n vederea alegerii procedurilor de tratament. Este necesar n primul rnd stabilirea i fixarea tipului de izotop care urmeaz a fi utilizat pentru structura i zona din corp ce urmeaz a fi investigat. n general, n tehnica de diagnosticare se utilizeaz sfera de investigare imagistic, prin utilizarea de substane marcate, iar cea mai important tehnic pentru acest mod de lucru este tehnica scintigrafic de diagnosticare. Prin tehnicile scintigrafice se obine imaginea (harta) distribuiei unei substane radioactive (trasor radioactiv), introduse prin injectare sau pe cale bucal n organismul uman.

Spre deosebire de CT si RMN , imagistica nuclear ofer informaii att despre structura organelor ct i despre funcionarea lor. nceputul acestei ramuri a medicinei nucleare l-a reprezentat introducerea 131I n tratamentul bolilor tiroidiene n 1946 urmat la caiva ani de imagistica tiroidei cu ajutorul acestui radioizotop. Descoperirea 99mTc in 1937 i apariia generatorului Mo-Tc n 1964 a condus la o dezvoltare rapid a imagisticii nucleare. n scurt timp , 99mTc a devenit un radioizotop universal datorit uurinei de fabricare i a proprietilor fizico-chimice. n prezent, imagistica pe baz de emisie gama a fost aplicat cu succes asupra majoritii organelor din corp ( creier, sistem osos, inim, plamni, rinichi, ficat, neuroreceptori) dar i asupra inflamaiilor, arterosclerozelor, trombozelor si cancerului. n plus, caracteristicile unice ale tomografiei de emisie pozitronica (PET) permit analiza cantitativ a proceselor fiziologice i n special a metabolismului celular. Testele diagnostice exploateaz modul diferit n care corpul uman reacioneaz la aceste substane n cazuri patologice sau de boal. n cazul unui individ snatos, o substan se va concentra n anumite pri ale corpului nainte de a fi procesat i apoi eliminat. n prezena unei boli, substana respectiv se va distribui n jurul organului n mod diferit. Atand un radioizotop acestor substane pentru a obine un radiofarmaceutic, radiaia emis poate fi detectat i se poate obine o imagine a organului sau a procesului. Testele diagnostice pot fi mprite n dou grupuri: in-vivo i in-vitro. Testele in-vivo sunt msurtori care implic pacientul n mod direct , cele mai comune fiind cele care utilizeaz camerele de detecie a radiaiilor gama. Testele in-vitro sunt msurtori asupra unor probe prelevate de la pacient, spre exemplu snge. 2.2. Echipamentul imagistic Radiaia emis de radionuclid n interiorul corpului este detectat cu ajutorul unei camere de scintilaie. Aceasta este prevzut cu un detector pentru radiaie gama, n general cristale scintilatoare Na-I, cuplat la o serie de tuburi fotomultiplicatoare. Performanele unei astfel de camere sunt legate de rezoluia spaial i de sensibilitatea oferit. O camer de scintilaie tipic are o rezoluie de 4 pn la 6 mm i poate nregistra mai multe mii de emisii gama pe secund. Camera detecteaz poziiile X i Y ale unui astfel de eveniment, coordonate care sunt folosite ulterior n construirea imaginii. Deoarece fiecare radionuclid are un spectru energetic de emisie gama unic i deoarece energia radiaiei gama este detectat de camera de scintilaie prin intensitatea strlucirii asociat evenimentului respectiv, aceste dispozitive sunt prevzute cu ferestre de energie care permit selectarea domeniului energetic. O astfel de fereastr este centrat pe peak-ul spectrului energetic corespunztor radionuclidului pentru a elimina nregistrarea altor radiaii gama, datorate mprtierii Compton, care contribuie la formarea zgomotului. Radionuclidul introdus n corp este deseori legat de un complex cu comportament caracteristic, cunoscut sub numele de trasor. De exemplu, ligandul metilendifosfonat (MDP) manifest o preferin pentru sistemul osos. Atand 99m Tc la MDP, radioactivitatea poate fi transportat i ataat sistemului osos pentru obinerea imaginilor acestuia. O cretere n funciile fiziologice va nsemna de obicei i o cretere a cantitii de trasor n zona respectiv i deci i a radioizotopului. n imagini aceasta se traduce prin apariia aa numitelor puncte

fierbini (hot spots). Unele procese patologice sunt caracterizate de puncte reci obinute printr-o slab acumulare a radiofarmaceuticului n acele zone. 2.3. Tehnici de diagnostic n medicina nuclear, tehnicile diagnostice utilizeaz trasori radioactivi care emit radiaii gama din interiorul corpului. Aceste substane radiofarmaceutice conin radioizotopi cu timp de via scurt legai de compui chimici care permit selectarea specific a anumitor procese fiziologice. SPECT (Single Photon Emission Computer Tomography ) este o tehnic imagistic ce msoar emisia de fotoni gama de o anumit energie provenii de la radionuclizii din corpul pacientului. Achiziia imaginilor utiliznd aceast tehnic poate fi realizat n mai multe moduri : - imagistic planar : detectorul este imobil i este poziionat deasupra pacientului; imaginile obinute n acest caz sunt foarte asemntoare cu radiografiile; - imagistic planar dinamic : permite observarea dinamicii radiofarmaceuticului n corpul pacientului prin nregistrarea n timp a unor serii de imagini planare; - imagistic tridimensional : se obin imagini tridimensionale rotind camera de scintilaie n jurul pacientului la unghiuri diferite. Cea mai recent tehnic de diagnostic este PET (Pozitron Emission Tomography) care utilizeaz radioizotopi produi in ciclotron. Un radionuclid emitor de pozitroni este injectat pacientului i se acumuleaz la nivelul esutului int; pozitronul emis se combin rapid cu un electron genernd emisia simultan a dou raze gama n direcii opuse. Acestea sunt detectate de o camer PET care ofer informaii foarte precise asupra originii lor. Cea mai important aplicaie clinic a PET este n oncologie, dar i n imagistica inimii i a creierului. Ultimele proceduri combin PET cu CT permind o mbuntire semnificativ a procedeului diagnostic. Diferena fundamental ntre imagistica nuclear i imagistica pe baza razelor X este dat de faptul c n primul caz sursele de radiaie sunt poziionate n interiorul corpului. Imaginile obinute n acest caz ofer poziiile i concentraiile radioizotopilor n interiorul corpului. Un avantaj semnificativ al imagisticii nucleare fa de tehnicile pe baz de raze X este c se pot obine att imagini ale esuturilor moi ct i imgini ale sistemului osos cu aceeai acuratee. Doza medie efectiv pentru o procedur de diagnostic este de 4.6 mSv. Una dintre cele mai importante aplicaii ale imagisticii nucleare este imagistica tumorilor, n special cu ajutorul PET. Aceasta intervine att n diagnostic ct i n planningul tratamentului i n evaluarea rspunsului pacientului la acesta. 2.4. Produse radiofarmaceutice utilizate n diagnostic Fiecare organ se comport diferit din punct de vedere chimic si din acest punct de vedere exist o serie de produse care sunt absorbite doar de anumite organe (tiroida asimileaz iodul iar creierul glucoza). Atand radionuclizi acestor produse, acetia pot fi ncorporai n anumite procese fiziologice i apoi eliminai pe calea obinuit.

Radiofarmaceuticele pentru diagnostic pot fi folosite pentru a investiga fluxul sanguin al creierului, funciile ficatului, plmnilor, inimii i rinichilor sau pentru a confirma alte proceduri diagnostice. Cantitatea de produs radiofarmaceutic administrat pacientului este minimul necesar pentru a obine informaii inaintea dezintegrrii sale iar doza de radiaie primit de pacient n timpul testului este nesemnificativ din punct de vedere medical. Natura neinvaziv i posibilitatea de a observa funcionarea unui organ din afara corpului au fcut din aceast tehnic un instrument foarte puternic pentru diagnostic. Un radioizotop folosit pentru diagnostic trebuie s ndeplineasc anumite cerine : acumulare eficient numai n organul int (specificitate), emisie gama cu o energie suficient pentru a putea prsi corpul i cu un timp de via suficient de scurt pentru a se dezintegra imediat dup terminarea diagnosticrii, fr efecte adverse, preparare uoar i cost sczut. Din acest punct de vedere, radionuclidul cel mai utilizat n medicina nuclear este 99mTc , un izotop cu caracteristici aproape ideale : - timp de injumtire 6 ore, suficient de lung pentru a permite investigarea proceselor metabolice i n acelai timp suficient de scurt pentru a minimiza doza primit de pacient. - emisie beta de energie joas astfel nct doza primit de pacient este mic - emisie gama de energie joas (Egama=140 keV) dar suficient pentru a fi detectat cu precizie de camerele de scintilaie - poate fi ataat cu uurin unui numr mare de substane farmaceutice avnd aplicaii numeroase Radionuclidul 67 Ga 111 In 123 I 131 I 99m Tc 201 Tl 133 Xe 11 C 18 F T
3.3 zile 2.8 zile 13 ore 8 zile 6 ore 3 zile 5.2 zile 20.4 min 109.8 min

E keV
93(50%),185(30%),300(20%) 173(50%), 247(50%) 160 365 140 81(90%), 167(10%) 81 511 511

Tabel. Propritile fizice ale unor radionuclizi utilizai n imagistica nuclear

Generatoarele de Tc sunt furnizate spitalelor de la reactoarele nucleare unde sunt produi radioizotopii. Acestea conin 99Mo cu T1/2 = 66 ore care se dezintegreaz in 99mTc i pot fi utilizate timp de 2 sptmni dup care sunt nlocuite. Un generator asemntor este folosit pentru a produce 82Rb utilizat n tomografia de emisie pozitronic i obinut din 82Sr cu T1/2 = 25 zile. Pentru PET se folosesc radioizotopi cu emisie pozitronic cu un timp de njumtire scurt: 11C , 13N , 15O sau 18F; atand aceti radionuclizi unor proteine sau molecule de glucoz care sunt metabolizate de catre organism se poate studia fiziologia diferitelor organe. Pentru a vizualiza funcionarea creierului, radiofarmaceuticul cel mai utilizat este fluorodeoxiglucoza (FDG) cu 18F avand un timp de njumtire mai mic de 2 ore.

3. Utilizarea radioizotopilor in Terapie

3.1. Metode terapeutice 5

Una din sferele foarte utilizate ale izotopilor radioactivi n medicin este ceea a folosirii substantelor radioactive ca mijloc de terapie a unor zone greu accesibile din corpul uman. Este sfera unde radioizotopii sunt utilizai ca surse directe de radiaii n zona sau n apropierea afeciunii unde este necesar terapia. Printre cele mai vechi metode terapeutice cu surse radioactive se numr i Cobaltoterapia. Instalaia de cobaltoterapie utilizeaz aciunile radiaiilor date de o surs radioactiv de Cobalt 60 (60Co) cu o activitate de ordinul catorva mii de Curie (5000 Cu) i cu doze de radiaie foarte mari. Energia fascicolului terapeutic a 60Co este de 1.25meV fiind tratate tumorile superficiale cu adancimi de 0.5-1 cm. Sursa de radiaie este situat ntr-un conteiner de plumb cu posibiliti de a emite n flux colimat de radiaie diverse dimensiuni ale fascicolului i diverse doze n funcie de situaia necesar, maxim 2 mR/h. Celulele cu un timp de diviziune scurt sunt foarte sensibile la radiaii. Din aceast cauz, dezvoltarea anumitor tipuri de cancer poate fi controlat sau eliminat prin iradierea zonei respective. Iradierea extern poate fi fcut cu ajutorul unui fascicol de radiaie gama provenit de la o surs de 60Co. n zona terapeutic, cea mai utilizat i modern tehnic unde se folosesc radioizotopi este Brahiterapia . Aceasta este metoda de tratament prin care sursele radioactive fixe sunt utilizate pentru a transmite radiaii la o distan foarte scurt att prin aplicare direct, intracavitar ori interstiial. Astfel, radioterapia intern se realizeaz prin administrarea sau implantarea unei surse de radiaii de dimensiuni reduse, beta sau gama emitoare, la nivelul zonei int. Sursa radioactiv este aezat n apropierea esutului ce necesit iradierea printr-un canal natural sau artificial. Prin acest mod de terapie, o doz ridicat de radiaie poate fi transmis rapid i local tumorii fcnd n aa fel ca doza de radiaie s fie ct mai mic n zona esutului sntos. 131 I este folosit cu succes n tratarea cancerului tiroidian iar implanturile de 192 Ir sunt utilizate la nivelul snului sau capului. Aceste implanturi se prezint sub forma unor fire care sunt introduse cu ajutorul unor catetere pn la nivelul intei. Dup administrarea dozei necesare implanturile sunt nlturate. Tehnicile mai noi utilizeaz particule alfa foarte energetice pentru a controla evoluia cancerului i a leucemiei ( TAT-Targeted Alpha Therapy ). Dozele pentru procedurile terapeutice sunt de 20-60 Gy. 3.2. Produse radiofarmaceutice utilizate n terapie Radioizotopii utilizai n terapie pot fi localizai la nivelul structurii int n acelai mod ca i cei utilizai n diagnostic, ataai la un compus chimic sau biologic specific. n cele mai multe cazuri, distrugerea celulelor tumorale se face cu ajutorul radiaiei beta iar procedura poart numele de radioterapie. Radioterapia la distan scurt se numete brahiterapie. Caracteristicile unui radioizotop ideal pentru terapie sunt diferite de cele necesare pentru diagnostic. n timp ce pentru imagistic energia radionuclizilor trebuie depozitat la nivelul detectorului (camera de scintilaie) fr a fi semnificativ absorbit de ctre esuturi, n cazul terapiei aceasta trebuie depozitat la nivelul esutului bolnav pentru a distruge ADN-ul celulelor tumorale, mpiedicndu-le astfel s se multiplice. Un radioizotop terapeutic ideal este un puternic emitor beta i cu o emisie gama suficient pentru a permite imagistica.

este folosit n tratamentul cancerului tiroidian sau al hipertiroidismului; P este folosit pentru a controla excesul de celule roii n mduva osoas. O procedur nc experimental folosete 10B concentrat la nivelul tumorii care absoarbe puternic neutronii folosii la iradierea pacientului i produce particule alfa de energie mare care distrug celulele cancerigene.
32

Radionuclidul 211 At 212 Bi 213 Bi 131 I 90 Y 111 In 186 Re 188 Re 177 Lu

T1/2 E MeV 7.21 ore 5.9(42%),7.5(58%) 1.01 ore 6.04(26%),9.0(64%) 0.76 ore 5.9(2%) 193 ore 64 ore 67 ore 90 ore 17 ore 161 ore

E MeV
0.49(64%),0.56(36%) 0.444(98%) 0.61(87%),0.35(9.3%) 2.27(100%) 1.07(73%),0.93(23%) 2.12(78%),1.96(2%) 0.133, 0.5

E MeV
0.08(19%),0.07(24%),0.57(31%) 0.51(8%),0.58(31%),2.60(36%) 0.44(17%) 0.36(79%),0.64(9.3%),0.028(6.3%) 0.173(87%) 0.137(10.3%) 0.155(10.5%) 0.208(11%), 0.113(6.4%)

Tabelul 2. Proprietile fizice ale unor radionuclizi utilizai n radioterapie n cazul radioterapiei nu exist un izotop universal cum este cazul 99mTc ; se utilizeaz att izotopi alfa ct i beta emitori dar efectivitatea lor radiobiologic este diferit. Radioizotopi alfa emitori ( 211At, 212Bi, 213Bi, 225Ac, 223Ra ) elibereaz o doz mai mare ntr-un parcurs mai scurt dect cei beta emitori ( 131I, 90Y, 186Re, 188 Re ), dar acetia din urm au o putere mai mare de penetrare a esuturilor. Unii radionuclizi beta emitori prezint i o emisie gama semnificativ putnd fi astfel utilizai simultan att n terapie ct i n imgistic ( 186Re, 188Re ). Pe lng tratamentul tumorilor solide, produii radiofarmaceutici au fost utilizai n tratamentul bolilor tiroidiene, n atenuarea durerilor osoase cauzate de metastazele canceroase i n reducerea incidenelor de stenoz coronarian n urma unei angioplastii ( aa numita brahiterapie coronariana ).

4. Concluzii
Natura molecular a medicinei nucleare implic un numr aproape nelimitat de posibiliti pentru noi descoperiri n domeniul terapeutic i diagnostic. mbuntirile aduse echipamentelor de investigare se vor manifesta prin creterea sensibilitii i a rezoluiei imginilor scintigrafice. Dotarea spitalelor cu ciclotroane va permite utilizarea pe scar larg a radioizotopilor artificiali pentru realizarea tomografiei de emisie pozitronic (PET). Evoluia i descoperirea unor noi produse radiofarmaceutice este strns legat de dezvoltarea liganzilor moleculari, calitile i proprietile radioizotopilor utilizai pn n prezent fiind cunoscute i apreciate (mai ales 99mTc i 18F ).