Numro revue mensuelle et thmatique, pratique et mise jour rgulirement centre sur le mdicament.

Mdicament
LA REVUE DU

2013
rie

Fv

Professionnel

Cholestrol
03
Avis de spcialiste

17
21 23 24

Mdicament
Lanne 2012 aura t une annus horribilis pour le cholestrol

Dr Franois Philippe

LA REVUE DU

Dr Grard Lyon

Avis de MG

La prise en charge et les mdicaments du cholestrol

Polmique sur le rle du cholestrol :

le Pr Jean Ferrires rpond

Communiqu de presse de la HAS Communiqu de presse du SNSMCV

Analyse Economique

25

Dr Guy Recorbet

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sondage mdecins pharmaciens

Dr Alain Sebaoun

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Dr Alain Sebaoun

Cher lecteur,

E D I TO r ia l

otre expert et notre spcialiste en mdecine gnrale expriment un avis contre-courant dune idologie conomico-mdicale et pourtant cela semble la fois pertinent aux deux plans : scientifique et conomique.
Malgr cet avis favorable une prise en charge mdicamenteuse efficace, je ne suis pas sr que tout le monde apprciera ces propos assez engags. Il est de notre tradition denvoyer aux diffrents industriels dont les produits sont cits nos textes afin quils puissent exprimer galement librement leur avis. Tel avait t le cas avec les nouveaux anticoagulants o nous avions communiqu leurs avis. Sur la douleur et lAlzheimer nous navons pas eu de retour, ce qui semble exprimer un accord tacite sur lessentiel ou lignorance de notre revue. Vous tes pourtant plus de 4000 avoir tlcharg notre dernier numro, ce qui pour 3 mois dexistence nous satisfait beaucoup. Nous serions vritablement heureux et sereins si cela se convertissait en abonnements car ce sont nos seules ressources. Nos experts sont bnvoles, notre comit de pilotage et direction de la publication aussi. Mme si nous avons peu de frais, mme si des journaux nationalement connus commencent relayer notre numro grand public, mme si nous recevons normment de lettres de flicitations et dencouragements il nous faudra un moment assurer la prennit de notre revue, savoir rmunrer tous les acteurs qui vous dlivrent cette information. Nous comptons sur vous chers lecteurs et pour accompagner leffort demand nous ferons le ntre en proposant pendant 3 mois de diviser par deux labonnement annuel (multipliant de fait par deux les abonnements dj pris pour encourager encore plus notre premire centaine de fidles). Ci-dessous un rappel des premires molcules mises sur le march concernant les statines. Bonne lecture.
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Simvastatine (Zocor)

Fiche de transparence

Pravastatine (Elisor)

Simvastatine :  Zocor fut le premier et suivent tous les gnriques Pravastatine : Elisor, Vasten galement gnrique Fluvastatine : Lescol et autres gnriques Atorvastatine : Tahor galement gnrique Rosuvastatine : Crestor

Fiche de transparence

Fluvastatine (Lescol)

Fiche de transparence

Atorvastatine (Tahor)

Fiche de transparence

Rosuvastatine (Crestor)

Directeur de la publication : Alain Sebaoun Comit des mdecins gnralistes

Jos Clavro Grard Lyon Grard Ponson Guy Recorbet Guy Thuilier

Rdacteur en chef : Guy Thuilier Comit des spcialistes

Alain Sebaoun Jacques Tricoire

Experts indpendants
Dr Raba Cotteret Dr Jacques Pouymayou Dr Franois Philippe Dr Jrme Roncalli

Nhsitez pas aller sur notre site www.revue-medicament.com pour y charger lapplication android ou pour y trouver comment squiper en tablettes android mdicales (incluant le vidal 2012 et bien dautres applications mdicales) et surtout pour vous abonner car sans ce soutien cette revue indpendante ne pourra exister.

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CHOLESTROL

Lanne 2012 aura t une annus horribilis pour le cholestrol.

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Dr Franois Philippe

Cardiologue

Le livre grand public des Pr Even et Debr dnie le rle du cholestrol dans lpidmiologie et la physiopathologie des maladies cardiovasculaires, rsumes au seul facteur thrombotique. Lintrt des statines est balay dun revers de main au motif des lacunes de lecture des mdecins quand il ne sagit pas de conflits dintrt des experts amens rdiger des recommandations. En raison de la large diffusion de cet ouvrage ayant bnfici dune opration de promotion tlvisuelle sans prcdent, nombre de patients avrs ou potentiels en viennent douter du bien-fond de la prescription de leur mdecin, quand ils ne prennent pas deux-mmes la dcision dinterrompre leur traitement. 2013 nous place ici dans lobligation, plus encore que dans dautres situations, dargumenter et dexpliquer. Cest une chance saisir pour revisiter avec la plus grande objectivit possible les donnes disponibles, pour renforcer nos convictions et affirmer nos choix de prescription auprs de nos patients. Cest un enjeu majeur, pas seulement pour notre crdibilit, mais aussi et surtout pour la sant publique afin dviter limpact pjoratif sur le pronostic cardiovasculaire, des arrts intempestifs de traitements. Dans ce climat particulier, lobjectif de cette revue est dapporter des rponses factuelles aux principales questions que peuvent se poser et/ou nous posent nos patients.

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Le cholestrol joue-t-il un rle dans les Mdicament maladies cardiovasculaires ?

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La question peut paratre saugrenue tant les vidences physiopathologiques et pidmiologiques accumules depuis 30 ans sont grandes. Mais puisque le doute a t insinu en attribuant la thrombose le premier rle, regardons les preuves. Le lien pidmiologique entre hypercholestrolmie et maladies cardiovasculaires a t valid et confort au fil du temps travers trois grandes bases de donnes dtudes dobservation. Le registre nord-amricain MRFIT (1), tablit une relation linaire entre le niveau de cholestrol total et le risque de maladies cardiovasculaires (Figure 1). Dans cette population plus le cholestrol est lev plus le taux dvnements cardiovasculaires est important.

Ltude pidmiologique prospective conduite sur la population de la ville nord-amricaine de Framingham met en vidence un certain nombre danomalies permettant de prdire la survenue dvnements cardiovasculaires au cours des 10 annes suivantes. Les dysplidmies arrivent en tte, suivent le diabte, le tabagisme et lhypertension artrielle. Plus rcemment le registre international INTERHEART (2) conduit dans diffrentes rgions du monde couvrant pays industrialiss et en voie de dveloppement, montre de faon cohrente et homogne la grande valeur prdictive du niveau de cholestrol quelque soit la zone gographique, le niveau socio-conomique, la race ou le sexe (Figure 2).

Figure 1 - Registre MRFIT sur 361662 hommes

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Figure 2 - INTERHEART

La physiopathologie des syndromes coronaires aigus a mis en exergue le rle aigu de la thrombose au point de rebaptiser athrothrombose le processus chronique que nous appelions antrieurement athrosclrose. Pour autant la thrombose pure sans athrosclrose sous-jacente reste une circonstance rare associe alors un facteur spastique spontan ou provoqu (toxique notamment). Le dveloppement de la plaque dathrome reste bel et bien li au cholestrol, et tout particulirement au LDLcholestrol, la fois facteur de risque et acteur de lathrosclrose par sa forme oxyde. Linstabilit de la plaque qui peut conduire la rupture et la

thrombose est un processus complexe impliquant plusieurs mcanismes et protagonistes, parmi lesquels linflammation joue probablement un rle important. Le cholestrol est donc bien un facteur de risque majeur des maladies cardiovasculaires lies lathrothrombose partout dans le monde. Cest un acteur et un constituant prdominant du dveloppement des plaques dathrome dont linstabilit et la rupture conduisent aux vnements aigus, infarctus du myocarde et accidents vasculaires crbraux notamment.

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Abaisser le cholestrol est-il utile ?

L encore la question est provocante voire iconoclaste. Voici plus de 20 ans que des tudes dintervention par des moyens divers ont test lhypothse quun abaissement du cholestrol puisse amliorer le pronostic cardiovasculaire des patients traits. Jamais aucun domaine thrapeutique na bnfici dune valuation prospective aussi large et rigoureuse mthodologiquement (randomisation en double aveugle versus placebo ou comparateur), sur des critres aussi stricts en termes de sant publique pour juger du bnfice (morbi-mortalit cardiovasculaire) et de la tolrance (mortalit totale) et sur des dures prolonges atteignant plusieurs annes. Lobjectif principal de cette mise au point ce stade nest pas de dresser une liste exhaustive et fastidieuse des nombreux essais, ni dopposer telle ou telle molcule mais de montrer travers la mtaanalyse la plus rcente de 2012 (3) que la rponse la question est un oui sans quivoque. Abaisser le cholestrol diminue le risque de survenue dinfarctus et daccident vasculaire crbral, rduit la morbi-mortalit cardiovasculaire et la mortalit totale. Plus la baisse du LDL-cholestrol est forte, plus grande est la rduction du risque des vnements cardiovasculaires. Une originalit de cette dernire mta-analyse est dexaminer lamplitude du bnfice (la rduction relative de risque) selon le niveau de risque calcul dans diffrentes situations cliniques telles que la prvention secondaire (sujets symptomatiques tels que coronariens, post-AVC, ou artriopathe) et la prvention primaire (sujets bien portants asymptomatiques). Les prcisions apportes sont intressantes plusieurs titres : - le bnfice existe quelque soit la situation de prvention, secondaire ou primaire ; - en prvention secondaire, on observe une baisse relative homogne du risque ; - en prvention primaire, les statines sont d'autant plus efficaces qu'elles sont donnes faible niveau de risque et donc plus prcocement dans lhistoire du patient et du dveloppement de lathrosclrose. Ces rsultats ne changent pas la donne en termes de sant publique (la baisse relative est plus forte mais la baisse de risque absolue est faible) mais, en termes de prvention individuelle, cela ouvre des possibilits de traitement chez des patients sains niveau de risque faible (diminution de la moiti des vnements dans ce cas de figure). Enfin, il est indispensable de rappeler que si la baisse de 50% de la mortalit coronaire observe aux Etats-Unis et en Europe sur les 20 dernires annes est une source de satisfaction, lanalyse prcise des mcanismes impliqus rserve des surprises (4). Les techniques de revascularisation coronaire ont un rle marginal limit essentiellement aux syndromes coronaires aigus dont lamlioration du pronostic a beaucoup bnfici de langioplastie coronaire notamment dans linfarctus aigu. Les traitements mdicaux de la maladie coronaire et des facteurs de risque contribuent la plus grande part de lamlioration du pronostic. Alors que dans la mme priode, lobsit et le diabte augmentent, le tabagisme persiste malgr les mesures antitabac, et lquilibre de lHTA stagne. Seul le contrle du LDLcholestrol sest considrablement amlior. Sil serait rducteur dattribuer cette seule stratgie, le bnfice observ, force est de constater quabaisser le LDL-cholestrol dans ces populations a t un levier considrable. 6

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Quel est le meilleur moment pour commencer abaisser le cholestrol ? Mdicament

La question corollaire qui dtermine en grande partie la rponse est sur quel critre juger du meilleur moment ? . Faut-il se rfrer au seul critre scientifique du niveau de preuve ou bien doit-on intgrer un critre mdico-conomique defficience ? Considrons tout dabord les niveaux de preuve des tudes ralises aux diffrentes tapes du continuum du risque cardiovasculaire, de la prvention primaire la prvention secondaire. Dans les essais conduits chez des sujets trs avancs dans leur maladie cardiovasculaire (CORONA) ou rnale (4D, AURORA), malgr un abaissement ample du LDL-cholestrol, il ny avait pas de bnfice clinique observ. A contrario la plus grande amplitude de bnfice (jusqu 50% de rduction relative des vnements) est releve dans les tudes de prvention primaire chez des sujets identifis haut risque tels que dfinis par un score (JUPITER), une HTA associe dautres facteurs de risque (ASCOT) ou un diabte (CARDS). Si lon regarde maintenant, le risque absolu dans ces diffrentes populations, on confirme si besoin tait de valider le bon sens, que le risque augmente principalement avec lge. Aussi, une rduction relative aussi ample soit-elle mais sur une population risque absolu faible ne dgagera un bnfice en nombre dvnements vits que si lon traite un contingent important dindividus. Se pose alors immanquablement la question de lefficience mdicoconomique tablie selon le seuil que lon veut bien retenir pour dfinir un investissement acceptable pour viter tel ou tel vnement. Nos collgues anglais que lon ne peut souponner de complaisance tant leur systme de sant pourchasse et pourfend les stratgies non efficientes, ont tabli le tableau suivant (Tableau 1) qui indique lefficience selon le sexe, les tranches dge, le niveau de risque calcul, et notion trs importante selon lhorizon fix pour juger du bnfice 5, 10, 15 ou 20 ans. On saperoit ainsi que lefficience peut tre juge insuffisante un horizon court, puis satisfaisante plus long terme notamment chez les sujets partir de 45 ans. Ainsi la prcocit du traitement la condition de la persvrance est sans doute un gage de plus grande efficacit clinique mais aussi defficience. En amont de ces situations, les Anglais ont autoris la mise en vente libre de statines (over the counter) pour permettre individuellement aux sujets concerns de soffrir leur frais une prvention primaire encore plus prcoce.
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Simvastatine (Zocor)

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Fluvastatine (Lescol)

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Atorvastatine (Tahor)

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Rosuvastatine (Crestor)

Tableau 1. Molcules efficientes (prix septembre 2009) en premire intention selon la rduction de LDL-c recherche (/%)
% recherch de baisse du LDL-c Entre 20 et 30% de baisse du LDL-c Entre 31 et 40% de baisse du LDL-c Molcule (s) privilgier Simvastatine 10 mg Gnrique Simvastatine 20 mg Gnrique Fluvastatine 80 mg gnrique Atorvastatine 10 mg Rosuvastatine 5 mg Rosuvastatine 10 mg Atorvastatine 80 mg* Baisse moyenne de LDL-c et cot annuel/ % de baisse du LDL-c - 27% - environ 3 / % de baisse du LDL-c - Simvastatine 20 mg : 32%, 5 /% de baisse du LDL-c - Fluvastatine 80 mg : 33% - Atorvastatine 10 : 37%, - Rosuvastatine 5 : 38% ces 3 molcules ont un ratio de 6/% de baisse du LDL-c - 43% - 7 / % de baisse du LDL-c - 55% - 9 / % de baisse du LDL-c

Entre 41 et 50% de baisse du LDL-c > 50%

Sources : Assurance maladie, septembre 2009 et Law 2003. * Latorvastatine 80 mg correspond la dose la plus leve de latorvastatine, elle dispose nanmoins dune AMM pour lhypercholestrolmie svre pour ce dosage.

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Le moyen pour abaisser le cholestrol importe-t-il Mdicament ?

Autrement formule, o se situe la ralit entre ces deux axiomes qui sopposent en apparence : - peu importe le moyen (le mdicament), pourvu que lon atteigne lobjectif fix pour la baisse du LDL-cholestrol ; - baisse quivalente du LDL-cholestrol, le moyen utilis peut modifier lamplitude du bnfice clinique . Rpondre cette question est difficile et complexe car les donnes sont trs disparates selon les classes de mdicaments utilisables (statines, fibrates, rsine, ztimibe) et aucune tude nest disponible comparant les diffrentes classes entre elles. Pour les statines, on dispose de nombreuses tudes de morbi-mortalit permettant de corrler trs finement la baisse du LDL-cholestrol au bnfice clinique, aussi bien en prvention primaire, chez les sujets haut risque quen prvention secondaire. Plus que le choix de telle ou telle molcule selon le type de patient, le niveau de preuve de la classe tant large et cohrent, ce qui doit primer est la volont datteindre un objectif ambitieux et de se donner le moyen de cet abaissement, soit en valeur absolue (< 1 g/l chez les sujets haut risque, < 0.70 g/l chez les sujets trs haut risque selon les recommandations ESC 2012) soit en valeur relative (au moins 50% de baisse par rapport au niveau initial). Pour les fibrates, de rares tudes conduites en prvention secondaire (VA-HIT avec le gemfibrozil, BIP avec le bzafibrate) nont pas valid que labaissement (modr) du LDL-cholestrol puisse modifier significativement le pronostic. De mme en prvention primaire chez les diabtiques, ltude FIELDS est reste un chec de validation du fnofibrate. Lztimibe a t dvelopp essentiellement combin une statine. Les tudes initiales effet/dose ont valid lintrt biologique dune telle association permettant dobtenir une baisse de LDL-cholestrol plus importante que par le doublement de la posologie de statine. Pour autant la dmonstration dun bnfice clinique additionnel celui obtenu avec une statine nest pas clair et reste dmontrer sur des critres purs de morbi-mortalit. Des donnes rcentes sur des critres substitutifs dvolution de la plaque dathrome apportent mme des lments dfavorables pour lztimibe associ malgr une baisse supplmentaire du LDL une aggravation des paramtres morphologiques.
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Gemfibrozil (Lipur)

Lztimibe (Ezetrol)

Une rsine ne constitue quun traitement dappoint ou de dernire intention quand toutes les autres stratgies ont t puises pour des raisons de tolrance. Nous disposons essentiellement dtudes effet/dose sur des critres biologiques.

Ainsi, le moyen choisi importe : - pour sa capacit abaisser le LDL-cholestrol : il faut un mdicament qui permette datteindre lobjectif ; - pour son mcanisme daction : il faut privilgier un mdicament dont on a valid le bnfice clinique et un effet favorable sur lvolution de la plaque dathrome. Les statines simposent sans quivoque, en privilgiant une molcule dautant plus puissante sur le LDL-cholestrol que le niveau initial est plus lev et/ou lobjectif dabaissement plus ambitieux.

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Et le HDL-cholestrol ?
Sempiternelle question jusquici sans rponse. Que faut-il penser du HDL-cholestrol, et son taux chez un patient donn doit-il influer sur la prise en charge ? Nous savions grce lpidmiologie et depuis des annes quun niveau de HDL-cholestrol bas (< 0,40 g/l) tait considr comme un facteur de risque supplmentaire et a contrario quun taux lev (> 0,60 g/l) tait un facteur protecteur. Les recommandations franaises de lAFSSAPS en 2005 intgraient dailleurs ces caractristiques dans lvaluation du risque cardiovasculaire. Pour autant nous ne disposions que de peu de donnes pour lgitimer une stratgie mdicamenteuse visant augmenter le HDL-cholestrol afin de rduire le risque cardiovasculaire. 2012 a apport des rponses inattendues, tant au plan pidmiologique quau plan thrapeutique. Au plan pidmiologique, une rcente publication dans le Lancet montre quun certain nombre de polymorphismes associs un HDL plus lev ne sont pas associs une diminution du risque coronaire. Ces observations contrastent avec celles concernant les polymorphismes associs un LDL lev constamment associs une augmentation du risque coronaire. Un certain nombre d'anomalies gntiques associes un HDL plus lev ne protgent pas. D'autres tudes sur des polymorphismes avaient montr une tendance plus d'vnements cardiovasculaires en cas de HDL lev, notamment chez des porteurs de variants de la CETP (cholesterol esther transfer protein). Au plan thrapeutique, on attendait beaucoup de deux stratgies visant augmenter le HDL-cholestrol, lune ancienne base sur lacide nicotinique, lautre innovante reposant sur la classe des inhibiteurs de la CETP capable daugmenter le HDL-cholestrol de plus 50%. Dans ltude HPS II THRIVE, l'acide nicotinique combin au laropiprant (anti-prostaglandine antiflush) n'a pas d'effet bnfique sur le risque cardiovasculaire alors que l'augmentation du HDL passe par un

mcanisme diffrent de celui des inhibiteurs du CETP. Cette ngativit contraste avec les tudes antrieures conduites chez des patients ne recevant pas de statine. Deux inhibiteurs de la CETP ont vu leur dveloppement interrompu prmaturment, lun en raison dun problme de tolrance dans le groupe actif (torcetrapib comparativement au placebo), lautre en raison dun manque defficacit sans effet notable sur la tolrance (dalcetrapib dans dal-OUTCOMES) (5). Au regard de ces rsultats de 2012, il nest pas question de remettre en cause l'association entre HDL et protection cardiovasculaire mais plutt de prciser ses mcanismes complexes, portant notamment sur la fonctionnalit du HDL. La dmarche approprie sur le HDL-cholestrol sera probablement plus une action qualitative que quantitative.

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Aropipran

La tolrance des statines, un vrai faux dbat ?

En 2001, le retrait de la cerivastatine en raison de plusieurs cas de rhabdomyolyses mortelles avait jet la suspicion sur lensemble de la classe des statines alors mise sous haute surveillance par les autorits de sant partout dans le monde. Plusieurs registres de pharmacovigilance de grande ampleur incluant plusieurs dizaines de milliers de patients sous statines ont alors t conduits dans diffrents pays (USA, Canada, Grande-Bretagne, pays nordiques). Leurs rsultats confronts ceux des tudes randomises dj disponibles ou ralises dans cette priode ont permis de valider une trs bonne tolrance de la classe et ont confirm un risque musculaire particulier de la crivastatine, les rhabdomyolyses tant de 10 50 fois plus frquentes quavec les autres statines. Concernant la tolrance musculaire, les incidences dvnements ont t les suivantes : - la rhabdomyolyse mortelle : 1 patient pour 1 million de prescriptions ; 9

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- la rhabdomyolyse non mortelle : 1 patient pour LA REVUE DU 100 000 prescriptions ; - la myopathie (CPK > 10 X nle) : 1/1 000 ; - les douleurs musculaires avec lvation modre des CPK (< 3 X nle) : de 5% dans les essais randomiss jusqu 10% dans les registres du monde rel.

portant sur plusieurs dizaines de milliers de patients pris en charge pour cancer, le pronostic est meilleur chez ceux recevant par ailleurs et pralablement au diagnostic un traitement par statine (6, 7). Laugmentation de lincidence du risque de diabte induit sous statine est un nouvel effet indsirable dtect en 2012 et qui va justifier notre vigilance pour surveiller et surtout pour expliquer aux patients la notion de rapport bnfice/risque notamment en situation de prvention primaire. Cet effet secondaire a t relev dans JUPITER avec la rosuvastatine puis confirm avec dautres statines. De rcentes mtaanalyses (8, 9) ont permis de prciser un lien avec lutilisation des fortes doses au long cours, stratgie dont le rapport bnfice/risque doit donc tre soigneusement value sur le plan individuel. Ces travaux permettent de chiffrer le risque de diabte induit 1 cas pour environ 250 patients traits alors que lon a pu viter au moins 10 vnements cardiovasculaires graves sur cette mme population. La FDA aux USA et lEMA pour lEurope ont publi en 2012 des mises au point sur le risque de diabte induit prcisant que la balance bnfice/risque des statines restait trs favorable mais quune surveillance particulire de la glycmie serait dornavant justifie. Des tudes ancillaires laissent penser que les diabtes induits seraient plus frquents chez les sujets atteints de syndrome mtabolique et naturellement plus enclin dvelopper un diabte et dautant plus que les rgles hygino-dittiques seraient mal suivies. Globalement la tolrance des statines savre trs bonne pour une classe utilise de faon aussi large et prolonge. Pour autant les prcautions restent de mise comme de rechercher une myopathie avant initiation chez les sujets risque, de surveiller les enzymes hpatiques et la glycmie une fois par an, et probablement de limiter la dure des fortes doses.

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Simvastatine (Zocor)

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Pravastatine (Elisor)

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Un lment dterminant prdisposant la mauvaise tolrance est lexistence dun ou plusieurs des critres suivants : recours aux fortes doses, association aux fibrates (dsormais dconseille), alcoolisme chronique, insuffisance rnale, traitements associs surtout pour les statines exposes aux interfrences sur leur mtabolisme par les cytochromes hpatiques P450 (atorvastatine, simvastatine). Les prcautions demploi rappellent ces donnes essentielles. Le dosage des CPK ne prsente aucun intrt titre de dpistage systmatique en cours de traitement. Il doit tre rserv en cas de symptmes musculaires et mieux encore avant traitement chez des patients risque dintolrance. Concernant la tolrance hpatique, les cas dlvation asymptomatique des enzymes hpatiques sont rares mais justifient une surveillance systmatique biologique annuelle. La question rcurrente du risque de cancer ou de dmence sous statine a trouv rcemment des lments de rponse trs intressants. On se souvient que le doute avait t introduit au dcours de ltude PROSPER conduite chez le sujet g de plus de 70 ans ; le bnfice cardiovasculaire de la pravastatine avait alors t clips par un taux de cancer plus lev dans le groupe trait que dans le groupe placebo, sans effet notable sur la dmence qui constituait un des objectifs de ltude. Les donnes concernant le risque de cancer sont depuis trs rassurantes. Dans ltude JUPITER le taux de dcs par cancer est mme significativement diminu dans le groupe trait par rosuvastatine comparativement au placebo. Dans un rcent travail sur une vaste cohorte danoise

Atorvastatine (Tahor)

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Rosuvastatine (Crestor)

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Quelles recommandations suivre pour abaisser LA REVUE DU le LDL-cholestrol ?

Faute de mise jour rcente, les recommandations de lAFSSAPS mises en 2005 restent la rfrence franaise. Les objectifs dabaissement du LDLcholestrol sont fixs selon le niveau de risque. Lobjectif est dabaisser le LDL < 1 g/l chez tous les patients en prvention secondaire (coronarien, post-AVC ischmique, AOMI) et chez les patients en prvention primaire estims haut risque (diabtique avec atteinte rnale ou 2 facteurs de risque associs, sujets sains ayant un score de Framingham > 20% 10 ans ou un score europen SCORE > 5% 10 ans). Hors de ces situations lobjectif est moins exigeant et dpend du nombre de facteurs de risque associs lhypercholestrolmie (Figure 3).

Figure 3 AFSSAPS 2005

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Les recommandations europennes plus rcentes de 2011 LA (Figure 4) dfinissent un niveau de REVUE DU risque supplmentaire qualifi de trs haut risque regroupant les patients avec atteintes vasculaires avres (coronarien, artriopathe, post-AVC, athrome carotidien asymptomatique), les patients avec insuffisance rnale modre importante, les diabtiques de type 2 et les diabtiques de type 1

avec atteinte rnale ou rtinienne, et enfin les patients en prvention primaire avec un SCORE > 10%. Pour eux, un objectif encore plus exigeant est fix pour un abaissement du LDL-cholestrol < 0,70 g/l et/ou dau moins 50% par rapport au niveau initial quand lobjectif de 0,70 g/l ne peut pas tre atteint. Une mise jour franaise est attendue en 2013.

Figure 4 Recommandations europennes de 2011 (ESC 2011)

Existe-t-il des critres objectifs de choix parmi les statines ?

La rponse individuelle de bon sens, certes subjective, serait de dire que la meilleure statine est celle que lon a lhabitude de prescrire et dont on connat bien

les caractristiques defficacit et de tolrance. Une rponse pragmatique dsignerait celle ou celles qui rpondent le mieux au cahier des charges de la statine idale : forte baisse du LDL sans besoin de fortes doses, efficacit clinique dmontre, bonne tolrance, prix contenu. Examinons les statines disponibles la lumire de ces critres. 12

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RelationLA effet/dose REVUE DU

Dans la limite dtudes valuant le seul effet biologique (la baisse du LDL-cholestrol), les statines prsentent des diffrences notables dans leur capacit abaisser le LDL-cholestrol. Ainsi dans ltude STELLAR (Figure 5), on note que seules les plus rcentes comme latorvastatine ou la rosuvastatine permettent dobtenir des baisses de LDL-cholestrol de 40 50% par rapport au niveau basal et ceci sans recourir ncessairement de fortes doses.

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Il faut rappeler en pralable ce que tout clinicien a pu constater de lui-mme : la rponse aux statines prsente une grande variabilit interindividuelle. Au point quil semble bien exister des bons et mauvais rpondeurs aux statines dont lidentification pourrait mme tre un jour possible sur la base de tests gntiques des caractristiques de mtabolisme hpatique comme cela existe dj pour les thienopyridines par exemple.

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Rosuvastatine (Crestor)

Figure 5 Etude STELLAR

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Efficacit clinique dmontre

Forte de 5 molcules disponibles en France, la classe des statines dispose dun niveau de preuve trs large couvrant au fil des essais randomiss conduits depuis 20 ans le champ de la prvention secondaire chez le coronarien aigu (PROVE-IT), en post-infarctus (CARE, LIPID), chez le coronarien chronique (TNT), en postAVC (SPARCL), et celui de la prvention primaire notamment chez le sujet haut risque identifi par un score lev (Framingham ou SCORE dans JUPITER), par un terrain diabtique (CARDS), ou chez lhypertendu avec facteurs de risque associs (ASCOT) ou lhypercholestrolmie (WOSCOPS, AFCAPS). Les mta-analyses montrent lhomognit de ces effets cliniques et elles soulignent le lien prdominant avec la baisse du LDL. Leffet biologique attendu dune statine devient presque un critre prioritaire sur son niveau de preuve spcifique dans telle ou telle situation clinique. Dans le prolongement de cette logique, cest moins la dose utilise dans telle ou telle tude qui doit tre choisie, mais plutt celle qui permet labaissement voulu du LDL. Notons au passage que seule cette dmarche mnage le recours aux petites doses (10 et 20 mg) des gnriques de la pravastatine et de la simvastatine molcules dont la validation clinique na t obtenue quavec des doses quotidiennes de 40 mg.

la faveur dune interfrence mdicamenteuse, avec un antibiotique, lamiodarone ou des antifungiques pour ne citer que les associations les plus frquemment releves. Enfin un effort physique intensif dautant quil est inhabituel ou une intoxication alcoolique aigu peuvent dmasquer brutalement et cliniquement une intolrance musculaire jusque-l seulement biologique et silencieuse.

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Atorvastatine (Tahor)

Prix contenu
Lintroduction de ce critre amne placer le choix dune statine sous la double valuation mdicoconomique. Un rapport de lHAS publi en novembre 2009 et intitul Lefficience des statines a procd ainsi lexamen des diffrentes molcules, y compris des gnriques des petites doses de simvastatine et de pravastatine, en fonction du profil des patients. Au terme dune analyse trs complte et mticuleuse des donnes disponibles et des prix des molcules princeps et des gnriques, les auteurs du rapport concluent que si lobjectif fix atteindre pour labaissement du LDL-cholestrol est de plus de 40% par rapport au niveau initial, alors seulement deux molcules satisfont aux critres mdicoconomiques, latorvastatine et la rosuvastatine, et que pour une baisse supplmentaire de 40 50%, la rosuvastatine est plus efficiente que latorvastatine.

Fiche de transparence

Rosuvastatine (Crestor)

Fiche de transparence

Ciclosporine (Neoral)

Tolrance optimale
Nous avons abord prcdemment le problme de la tolrance des statines. Lexprience clinique montre quil peut exister des intolrances croises mais qua contrario lintolrance une molcule nexclut pas systmiquement toute la classe pour un patient donn. On vitera les statines mtabolisme hpatique important en cas de traitement concomitant par la ciclosporine chez les transplants, et chez le patient recevant une trithrapie par anti-protases antirtrovirale. Si lintolrance notamment musculaire est classiquement identifie en dbut de traitement, il ne faut pas ngliger le risque de survenue plus tardive lors de ladjonction dun nouveau traitement concomitant 14

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Observance, vous avez dit observance ? LA REVUE DU

Nous voquions en introduction les consquences possibles sur lobservance des propos remettant en question le bien-fond du traitement de lhypercholestrolmie. Peut-on en mesurer les effets ? Si limpact conomique sur les prescriptions et les remboursements attenants tait un objectif inavou mais assez mal dissimul, force est de constater que la stratgie ciblant directement le consommateur grand public sest avre efficace puisque pour la premire fois, les ventes de mdicaments en officine ont baiss en France comparativement 2011. Quand on sait que la classe des statines constitue le premier poste de cot, il est tentant de trouver ici une explication ce spectaculaire inflchissement. Si lon sintresse maintenant aux consquences en sant publique, il est encore trop tt pour pouvoir mesurer en quelques mois limpact sur le pronostic des patients. On dispose par contre de donnes antrieures de la caisse dassurance maladie du sud-ouest de la France qui a compar le devenir des patients observants et des non observants. Le taux dvnements cardiovasculaires est deux fois plus lev chez les non observants. Des donnes similaires avaient dj t mises en vidence de faon quasi exhaustive sur les prescriptions de statines en Isral avec des rsultats comparables en prvention secondaire comme en prvention primaire.

Conclusion
2012 anne de crise a vu prvaloir un courant de pense ngationniste sur les mdicaments du cholestrol. Si la vise conomique tait peine voile, elle sest dj avre en partie effective. Alors que des progrs majeurs ont t accomplis en 20 ans dans la prvention cardiovasculaire, 2012 marque une volte-face complte tant sur le cholestrol que sur lhypertension artrielle. Sil est indispensable et toujours stimulant de rappeler le risque derreur et dillusion dans toute dmarche scientifique, vient un moment o devant des preuves soigneusement valides, on ne peut douter de tout ou alors on ne croit plus en rien. En ce dbut danne, formons le vu que 2013 nous permettra de rtablir nos convictions et de restaurer la confiance de nos patients. Si cette mise au point a pu apporter sa contribution, son objectif est atteint. Bonne anne 2013 !

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Rfrences

1- Martin MJ. Serum cholesterol, blood pressure, and mortality: implications from a cohort of 361,662 men. Lancet 1986 ; 2 : 933-9 2- Yusuf et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the Interheart study) : case-control study. Lancet 2004 364: 937-52. 3- CTT collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012; 380: 581-90. 4- Ford ES. Explaining the decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980-2000. N Engl J Med 2007 ; 356 : 2388-98. 5- Schwartz G.G., Olsson A.G., Abt M. et al. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012; 367:2089-2099. 6-N  ielsen SF. Statin use and reduced cancer-related mortality. N Engl J Med 2012 ; 367 : 1792-1802. 7 - Caporaso NE. Statins and cancer related mortality. Let's work together. N Engl J Med 2012 ; 367 : 1848-1850. 8-S  attar N, Preiss D, Murray HM et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010; 375: 73542. 9-P  reiss D. Risk of Incident DiabetesWith Intensive-Dose Compared With Moderate-Dose Statin Therapy. A Meta-analysis. JAMA. 2011;305(24):2556-2564.

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La prise en charge Mdicament et les mdicaments du cholestrol

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Avis du mdecin gnraliste

Dr Grard Lyon

Commentaires du mdecin gnraliste

Personne ne peut nier que le cholestrol est un risque vasculaire, ncessitant en prvention primaire et secondaire une prise en charge permanente et rigoureuse. La baisse du cholestrol permet dviter des accidents vasculaires cardiaques et crbraux pouvant tre mortels, ou laissant des squelles svres et irrversibles chez les patients qui en sont victimes. Cette prise en charge a un cot, la prvention des accidents est certainement plus efficiente que le cot des accidents quand ils sont constitus. Les conseils hygino-dittiques doivent tre proposs en premire intention. Le rgime alimentaire type crtois est insuffisant pour faire baisser efficacement le cholestrol. La prescription dune activit physique quotidienne, larrt du tabac, lquilibre dun diabte, lquilibre dune HTA sont ncessaires pour agir sur le risque cardiovasculaire.

Il est utile de faire baisser le cholestrol.

Une mta-analyse rcente de 2012 montre que faire baisser le cholestrol diminue le risque dinfarctus et dAVC, rduit la morbi-mortalit cardiovasculaire et la mortalit totale. Plus la baisse du LDL-cholestrol est forte, plus grande est la rduction du risque cardiovasculaire. Le bnfice existe aussi bien en prvention primaire quen prvention secondaire. En prvention primaire, les statines sont dautant plus efficaces si elles sont prescrites faible niveau de risque et plus prcocement dans lhistoire du patient et du dveloppement de lathrosclrose. Chez les patients risques vasculaires, faire baisser le LDL-cholestrol ne suffit pas, il faut agir sur les autres facteurs de risque, diabte, obsit, tabac, HTA. La prcocit de linstitution du traitement, condition de persvrer, est sans doute un gage de plus grande efficacit clinique et aussi defficience.

Les mdicaments pour faire baisser le cholestrol.

Peu importe le mdicament, si on atteint lobjectif fix pour le LDL-cholestrol, mais selon le moyen utilis, il peut modifier lamplitude du bnfice clinique. Aucune tude nest disponible comparant les diffrentes classes entre elles. Les statines : de nombreuses tudes de morbimortalit permettent une corrlation trs fine entre baisse du LDL-cholestrol et bnfice clinique aussi bien en prvention primaire quen prvention secondaire. Ce qui doit primer est datteindre en valeur absolue un LDL- cholestrol <1g/l chez le sujet haut risque et <0,70g/l chez le sujet trs haut risque, soit en valeur relative au moins 50% de baisse par rapport au niveau initial (selon les recommandations ESC 2012). 17

Le rle du cholestrol dans les maladies cardiovasculaires

Le registre nord-amricain MRFIT et ltude pidmiologique prospective de Framingham montrent que les dyslipidmies arrivent en tte des facteurs favorisants des accidents cardiovasculaires, le registre international INTERHEART montre de faon homogne la grande valeur prdictive du niveau du cholestrol quelque soit la zone gographique, le niveau socioconomique, la race ou le sexe. Le dveloppement de la plaque dathrome est bien li au cholestrol et particulirement au LDL-cholestrol. Linstabilit de la plaque peut conduire la rupture et la thrombose, cause de laccident coronarien ou crbral.

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Les fibrates : de rares tudes (VA-HIT, BIP) conduites en prvention secondaire nont pas valid que LA REVUE DU labaissement du LDL-cholestrol puisse modifier significativement le pronostic. Chez les diabtiques, ltude FIELDS est reste un chec de validation du fnofibrate.

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La tolrance des statines

Concernant la tolrance musculaire : on signale 5 10% de douleurs musculaires avec une lvation modre des CPK (<3 fois la normale), une myopathie 1/1000 (si CPK>10 fois la normale), de faon exceptionnelle une rhabdomyolyse. Des facteurs favorisants sont le plus souvent retrouvs dans les fortes doses, association aux fibrates (dconseille), alcoolisme chronique, insuffisance rnale, interfrences sur le mtabolisme des statines des cytochromes P450 (atorvastatine, simvastatine). Le dosage de CPK au cours du traitement titre de dpistage ne doit pas tre ralis, seulement en cas de symptmes musculaires. Concernant la tolrance hpatique, llvation des enzymes hpatiques est rare mais ncessite une surveillance annuelle. Pour ce qui concerne les risques de cancer ou de dmence, ltude PROSPER avait montr un risque de cancer plus lev chez les patients sous statines et sans effet notable sur la dmence. Mais des tudes rcentes sont rassurantes, ltude JUPITER montre une baisse du taux de dcs par cancer dans le groupe trait par rosuvastatine, et une vaste cohorte danoise portant sur des patients traits pour cancer, le pronostic est meilleur chez ceux recevant, par ailleurs et pralablement au diagnostic, une statine.

Fiche de transparence

Lztimibe (Ezetrol)

Fiche de transparence

Simvastatine (Zocor)

Lztimibe a t dvelopp essentiellement combin avec une statine. Les tudes ont valid lintrt biologique dune telle association qui permet dobtenir une baisse du LDL-cholestrol plus importante quen doublant la posologie de la statine. On na pas dmontr un bnfice clinique celui obtenu avec une statine seule. Des donnes rcentes apportent mme des lments dfavorables pour lztimibe associ malgr une baisse supplmentaire du LDL-cholestrol. Une rsine nest quun traitement dappoint ou de dernire intention quand toutes les autres stratgies ont t puises pour des raisons de tolrance. Donc, le mdicament choisi doit tre capable dabaisser le LDL-cholestrol, il faut privilgier un mdicament dont on a valid le bnfice clinique et un effet favorable sur la plaque dathrome. Les statines simposent, en privilgiant une molcule dautant plus puissante sur le LDL-cholestrol que le niveau initial est plus lev et/ou lobjectif plus ambitieux.

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Atorvastatine (Tahor)

Fiche de transparence

Rosuvastatine (Crestor)

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Par contre, on a pu rapporter un risque de diabte induit dans les effets secondaires de ltude JUPITER avec la rosuvastatine (1 cas pour 250 patients traits, alors quon a vit 10 vnements cardiovasculaires). La balance bnfice/risque reste favorable pour les statines mais ncessite une surveillance glycmique justifie. Globalement, la tolrance des statines est bonne mais il faut rechercher une myopathie avant dinitier une statine chez les sujets risque, surveiller les enzymes hpatiques et la glycmie une fois par an.

rapport au niveau basal et ceci sans donner de fortes doses. Cinq molcules sont disponibles en France, de nombreux essais depuis 20 ans ont fait la preuve de leur efficacit. Donc, doit tre utilise celle qui permet labaissement voulu du LDL-cholestrol.

Fiche de transparence

Atorvastatine (Tahor)

Fiche de transparence

Rosuvastatine (Crestor)

Tolrance optimale
Une intolrance une molcule nexclut pas den utiliser une autre. Il y a une possibilit dinterfrence mdicamenteuse avec un antibiotique, lamiodarone ou un antifungique. Un effort physique intensif ou inhabituel, ou une intoxication alcoolique aigu peut dmasquer brutalement et cliniquement une intolrance musculaire jusque-l silencieuse.

Les critres de choix parmi les statines

Celle qui fait baisser le plus fortement le LDLcholestrol sans besoin de fortes doses, efficacit clinique dmontre, bonne tolrance, prix. La rponse aux statines prsente une grande variabilit individuelle, il semble exister des bons et des mauvais rpondeurs. Les statines prsentent des diffrences notables dans leur capacit faire baisser le LDL-cholestrol, les plus rcentes comme latorvastatine et rosuvastatine permettent dobtenir une baisse de 40 50% par

Efficience des statines

Le rapport de lHAS 2009 aborde lefficience des statines, les auteurs rapportent que si lobjectif atteindre est de plus de 40%, seules deux molcules satisfont aux critres mdico-conomiques (latorvatatine et la rosuvastatine) et que pour une baisse supplmentaire de 40 50%, la rosuvastatine est plus efficace.

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Mdicament Conclusion
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Des progrs majeurs ont t raliss en 20 ans dans la prvention CV. Certains mettent des doutes sur les traitements visant baisser le taux de cholestrol. Devant des preuves soigneusement valides, on ne peut pas nier lefficacit en prvention primaire et secondaire de faire baisser le LDL-cholestrol. La Haute Autorit de Sant vient de faire paratre un communiqu de presse qui permet de rassurer les prescripteurs et les consommateurs de statines. La HAS, analysant de faon critique de trs nombreuses tudes, conclut que les statines ont une place dans la prise en charge de certains patients, avec une baisse de la mortalit totale de 10% et du risque de survenue daccident cardiovasculaire. La HAS insiste sur le fait quen prvention secondaire lintrt des statines est indiscutable. Elle a galement considr quen prvention primaire, les statines sont rserver aux patients haut risque, ceux qui associent plusieurs facteurs de risque vasculaire. Par contre, en cas dhypercholestrolmie non familiale isole, il na pas t dmontr que la prescription de statines tait efficace. Enfin, la HAS rappelle que les patients ne doivent pas interrompre leur traitement sans avis mdical et que sils sont inquiets, ils doivent poser la question leur mdecin.

Non, mais cela complique la prise en charge. Une statine reste indispensable en termes de niveau de preuve, mais se pose la question dune association avec un fibrate, utile sur le plan biologique, mais dlicate sur le plan pratique en raison des mentions lgales qui la dconseillent (risque musculaire accru et ncessit de surveillance des CPK) et surtout de labsence de dmonstration dun bnfice clinique additionnel (essais dassociation ngatifs au plan de la morbi-mortalit).

* Rappels des recommandations lAFSSAPS de 2005

de

Prise en charge thrapeutique du patient dyslipidmique (Tableau - Figure 3) Les principaux messages :  Le dpistage dune dyslipidmie repose sur lEAL (exploration dune anomalie lipidique), qui dtermine les concentrations de cholestrol totales, triglycrides, HDL-cholestrol et LDLcholestrol. Tous les adultes doivent tre dpists mais il nest pas justifi de rpter ce bilan, lorsquil est normal.  Cinq niveaux cibles de LDL-cholestrol dfinissent lintervention thrapeutique. Ces objectifs ont t dtermins en fonction de ltat vasculaire du patient et du nombre des facteurs de risque cardiovasculaires associs.  La prescription dhypolipmiants nest pas justifie chez de nombreux patients ayant un risque cardiovasculaire faible. Le traitement dittique est la base de la prise en charge de ces patients.  Quand une thrapeutique mdicamenteuse est indique, il sagit le plus souvent dune statine, sauf dans les 3 circonstances suivantes : - intolrance aux statines ; - LDL-cholestrol < 1g/l associ des triglycrides levs et un HDL-cholestrol bas ; - hypertriglycridmie svre isole (TG > 4g/l).  Le traitement hypolipmiant dbute habituellement par les posologies les plus faibles. En labsence dvaluation suffisante, lutilisation de fortes doses, voire de combinaisons thrapeutiques, est discuter au cas par cas. Elle ne doit pas se faire au dtriment dune bonne tolrance et dune bonne observance du traitement.  La surveillance de lefficacit et de la tolrance commence entre 1 et 3 mois aprs le dbut du traitement.  La prise en charge dune dyslipidmie doit tre associe celle des autres facteurs de risque cardiovasculaires.

* Quelques informations complmentaires

Si lon prescrit une Exploration dune Anomalie Lipidique (EAL), le laboratoire dose le Cholestrol Total (CT), le HDL, les Triglycrides (TG) et calcule le LDL, tout en g/l, selon la formule de Friedewald : LDL = CT HDL TG/5, si les TG sont <3,4g/l

* Questions et rponses de lexpert spcialiste

Est-ce que le dosage du LDL-cholestrol, plutt que le calcul, change quelque chose la prise en charge ? Non, sinon rectifier une ventuelle mauvaise estimation en cas dhyperlipidmie mixte. Le cot du dosage du LDL-cholestrol est-il beaucoup plus lev ? Quelques euros Au niveau international, est-ce que lon dose le LDL-cholestrol ou est-ce quon le calcule ? On le calcule, mme si le dosage est recommand en cas de dyslipidmie mixte, notamment chez le diabtique. En cas dhyperlipidmie mixte, est-ce que cela aggrave les facteurs de risque ?

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Le cholestrol Mdicament
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et les maladies cardiovasculaires

La naissance dune pidmie Aprs la deuxime guerre mondiale, les chercheurs de tous les pays constataient, impuissants, des taux trs levs de maladies cardiovasculaires quel que soit le pays dans le monde occidental. La communaut scientifique sest alors mobilise pour tenter de connatre les causes lorigine de cette pidmie rcente. Des centaines dtudes de cohortes ont t mises en place dans la plupart des pays occidentaux, y compris la France. Toutes ces tudes pidmiologiques ont mis en vidence quatre facteurs de risque majeurs lorigine de cette pidmie. Il sagit du tabagisme, de lhypercholestrolmie, de lhypertension artrielle et du diabte. Pour ces facteurs de risque et tout particulirement pour lhypercholestrolmie, tous les critres de causalit taient runis et il ne restait plus qu raliser des essais dintervention, cest-dire des tudes montrant la rversibilit du risque cardiovasculaire lorsque lon traite le facteur de risque en question. La controverse lie au cholestrol Lhistoire de la mdecine retiendra la controverse lie au cholestrol comme un moment fort dans la discussion scientifique autour de lathrosclrose, cest--dire centre sur les enjeux lis la causalit de cette affection lorigine des maladies cardiovasculaires. Des scientifiques renomms (McMichael J. Diet and exercise in coronary heartdisease. Lancet 1974;1(7870):1340-1 ; Davey Smith G, Pekkanen J. Should there be a moratorium on the use of cholesterol lowering drugs? BMJ 1992;304(6824):431-4.) ont mis en doute la relation entre le cholestrol et les maladies cardiovasculaires.

Pr Jean Ferrires
Service de Cardiologie B CHU de Toulouse, TSA 50032 31059 Toulouse Cedex 9 Tl. : 05 61 14 59 49 E-mail : jean.ferrieres@univ-tlse3.fr

Cette controverse tait lie au fait que la connaissance tait base essentiellement sur des tudes de cohortes et sur des essais thrapeutiques modifiant trs peu les valeurs de mauvais cholestrol LDL. Une autre partie de la controverse tait due au fait que les sujets inclus dans les cohortes et prsentant un cholestrol total trop bas taient exposs un risque de mortalit li aux accidents et aux suicides. Ces peurs nont pas t vrifies dans les essais thrapeutiques ultrieurs. Lintrt de cette controverse est davoir mobilis la communaut scientifique dans la ralisation d'essais thrapeutiques majeurs montrant la rversibilit du risque li au LDL-cholestrol (mauvais cholestrol). La diffusion des statines Les premiers essais thrapeutiques visant modifier le cholestrol chez les patients ont t raliss avec des thrapeutiques hygino-dittiques ou avec des fibrates, cest--dire des molcules qui modifiaient peu la valeur du LDL-cholestrol. Ce nest que lorsque les statines sont apparues que des essais thrapeutiques ont pu voir le jour modifiant de manire trs significative les valeurs du LDL-cholestrol. Ces statines ont t issues de la recherche de plusieurs compagnies pharmaceutiques et sont dsormais des mdicaments pour la plupart gnriqus. Les statines abaissent de manire drastique les taux de mauvais cholestrol et ont des effets indsirables limits. Ces effets indsirables sont ceux des autres thrapeutiques en mdecine, cest--dire un risque rare dhpatite mdicamenteuse. Les effets indsirables propres aux statines sont essentiellement musculaires et sont lis des crampes qui sont parfois gnantes chez des patients soumis des facteurs de risque que sont lge, linsuffisance rnale avance ou des affections rhumatologiques ou neuromusculaires connues. 21

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La fin de la polmique Les premiers essais thrapeutiques comportant lutilisation des statines ont t raliss chez des patients vasculaires, en particulier des patients prsentant des affections coronaires. Puis, lutilisation des statines a t gnralise des sujets haut risque ou des sujets hypertendus, diabtiques ou insuffisants rnaux. Lensemble des rsultats de ces essais thrapeutiques a t rassembl dans plusieurs mta-analyses dont les rsultats sont convergents et sans appel (Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, Kirby A, Sourjina T, Peto R, Collins R, Simes R; Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterollowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005 ;366(9493):1267-78 ; Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators, Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, Voysey M, Gray A, Collins R, Baigent C. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular

disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012;380(9841):581-90). Quelle que soit la situation clinique, le bnfice des statines est prsent ce qui fait de ces mdicaments la premire thrapeutique prventive en pathologie cardiovasculaire et en mdecine au sens large. Il ny a pas un seul mdicament en mdecine prventive qui ait un niveau de preuves aussi lev que les statines. Les statines allongent lesprance de vie des patients risque, diminue les vnements cardiovasculaires et ont des effets indsirables limits qui namputent pas lampleur des bnfices. Nier lexistence des bnfices des statines et leur impact sur lesprance de vie des populations, c'est aussi rfuter la dmarche scientifique contemporaine et refuser de reconnatre lamlioration considrable du pronostic cardiovasculaire de toutes les populations occidentales.

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communiqu de presse

Pour un bon Mdicament

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usage des statines

Responsable du service Presse Florence GAUDIN www.has-sante.fr

Depuis plusieurs mois, des affaires ont secou le monde de la sant. Le scandale du Mediator mais galement celui des prothses mammaires, les dbats autour des pilules de 3me gnration ont pu entamer la confiance des Franais dans le systme de sant. La sortie annonce dans les prochains jours d'un nouveau livre trs critique sur les statines risque d'augmenter encore cette dfiance l'gard des traitements existants et de ceux qui les prescrivent chaque jour pour soigner. Ce livre, qui fait suite un premier ouvrage sur l'inutilit et la dangerosit des mdicaments paru l'automne dernier condamne sans appel le recours aux statines dans la prise en charge de l'hypercholestrolmie. Celle-ci n'est le plus souvent pas une maladie, mais elle augmente le risque de survenue de maladie cardio-vasculaire. A plus forte raison si elle est associe un autre facteur de risque, diabte, hypertension artrielle, tabagisme, ... et quand elle est prsente chez des malades qui ont dj fait un accident cardiaque ou vasculaire. La prendre en charge s'avre donc indispensable pour certains malades. En 2010, la Haute Autorit de Sant (HAS) a procd l'analyse critique, avec l'appui d'experts mthodologistes, de trs nombreuses tudes parmi lesquelles elle en a retenu 91 ayant inclus 170 000 patients. Et leurs rsultats vont dans le mme sens : les statines ont une place dans la prise en charge de certains patients car elles sont associes une baisse de la mortalit totale d'environ 10% et du risque de survenue d'un accident cardio-vasculaire (infarctus du myocarde notamment). Dans ses avis, la HAS a insist sur le fait qu'en prvention secondaire - c'est--dire aprs un accident cardio-vasculaire, infarctus, AVC - l'intrt des statines est indiscutable. Elle a galement considr qu'en prvention primaire (avant un accident), les statines

sont rserver aux personnes qui sont haut risque c'est--dire qui cumulent plusieurs facteurs de risque tels qu'un diabte, une HTA, un tabagisme... Par contre, dans le cas d'une hypercholestrolmie non familiale isole, il n'a pas t dmontr que la prescription de statines tait efficace. Le traitement par statine n'est alors pas justifi. La HAS constate un certain msusage des statines en France : un recours abusif aux statines en prvention primaire - en regard notamment des effets secondaires possibles de ces molcules -chez des personnes qui ne sont pas haut risque, en mme temps qu'un dfaut de prescription de statines chez des patients qui le justifieraient. La HAS a ainsi labor pour les tablissements de sant un objectif de prescription d'une combinaison de traitements aprs infarctus du myocarde qui inclut les statines. Inquiter les malades, provoquer leur dfiance vis--vis d'un traitement utile et vis--vis des mdecins qui prescrivent leur traitement n'est pas responsable. Faire courir le risque d'arrter leur traitement des malades qui en ont rellement besoin fait porter une responsabilit lourde l'auteur de ce livre. La HAS tient rappeler que les patients ne doivent pas interrompre leur traitement sans en avoir discut avec leur mdecin et que s'ils sont inquiets, ils doivent aborder ce sujet l'occasion d'une prochaine consultation mdicale.
(Saint Denis, le 14 fvrier 2013)

La fiche

lire ici
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BUM

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communiqu de presse

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SYNDICAT NATIONAL DES SPECIALISTES DES MALADIES DU CUR ET DES VAISSEAUX

13 rue Niepce - 75014 PARIS Tl. : 01 45 43 70 76 - Fax : 01 45 43 08 10 Email : cur@club-internet.fr

COMMUNIQUE DE PRESSE 18 fvrier 2013

CHOLESTEROL : ATTENTION DANGER !!

Associations de patients, socits savantes mdicales et associations de lutte contre les maladies cardiovasculaires et neurovasculaires, se rejoignent pour exprimer leur plus vive inquitude devant la raction de nombreux patients qui, la suite de deux livres rcents, ont dcid dinterrompre leur traitement pour excs de cholestrol (statines) ou diabte (gliptines ou analogues). En France, vingt millions de personnes sont risque de maladies cardio-neurovasculaires qui reprsentent la seconde cause de mortalit dans notre pays et la premire chez les femmes. Chaque anne 100 000 franais sont atteints dun infarctus du myocarde (13 000 en meurent) et 150 000 sont touchs par un accident vasculaire crbral (AVC) (33 000 en meurent). Cest la justification de la recherche de mdicaments plus efficaces en prventif comme en curatif. De nombreux scientifiques ont soulign le ct provocateur et trs imprcis de ces livres, par des auteurs dont les champs de comptence mdicale sont la fois limits et discutables dans ce domaine dexpertise. Beaucoup darguments avancs ne sont pas documents ou simplement inexacts. Limportance donne ces ouvrages tmoigne des travers de notre socit - ou scandale rime trop souvent avec succs - mais nous ramne aussi une mdecine dun autre sicle, prjudiciable pour tous. Nous recommandons aux patients de ne pas interrompre leur traitement sans consulter leur mdecin traitant pour obtenir les informations et les claircissements quils souhaitent.

Nous, patients, ne pouvons tolrer que certains nous mettent en danger en jetant le doute sur la pertinence de nos traitements et les motivations de nos mdecins ! Nous, scientifiques, nous sommes battus pour faire voluer la dcision mdicale, dun simple avis dexpert une attitude base sur des tudes rigoureuses ! Nous, mdecins, en appliquant des recommandations internationales de bonnes pratiques, avons contribu depuis des annes la diminution de la mortalit cardiovasculaire ! Nous, bnvoles, avons depuis des annes uvr pour la lutte contre les facteurs de risque cardiovasculaire !
Alliance du Cur, Association Franaise des Diabtiques, Collge National des Cardiologues des Hpitaux, Collge National des Cardiologues Franais, Conseil National Professionnel de Cardiologie, Fdration Franaise de Cardiologie, France AVC, Nouvelle Socit Franaise dAthrosclrose, Socit Franaise de Cardiologie, Socit Franaise NeuroVasculaire, Socit Francophone du Diabte, Syndicat National des Spcialistes des Maladies du Cur et des Vaisseaux, Union nationale de Formation et d'valuation en mdecine CardioVasculaire

Vous retrouverez le communiqu complet sur les sites Internet des organisations associes cette prise de position : www.alliancecoeur.fr; www.afd.asso.fr; www.cnchg.org; www.cncf.eu; www.cnpcardio.org; www.fedecardio.org; www.franceavc.com; www.nsfa.asso.fr; www.sfcardio.fr; www.societe-francaise-neurovasculaire.fr; www.sfdiabete.org; www.syndicardio.com; www.ufcv.org

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Place des nouveaux anti-anticoagulants oraux en prvention Analyse conomique des thromboses artrielles dans CHOLESTROL la fibrillation auriculaire.

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Le cot du
Dr Guy RECORBET

cholestrol
Lvaluation du traitement de lhypercholestrolmie est un exercice particulirement dlicat tant de nombreux paramtres entrent en jeu. Si le cot relatif la dlivrance des mdicaments est assez simple identifier soit par les donnes de la CNAM (Caisse Nationale dAssurance Maladie), soit par celles du GERS (ventes des grossistes rpartiteurs aux officines), il est excessivement difficile dvaluer le cot de lhypercholestrolmie dans ses paramtres socio-conomiques et ses complications (le plus souvent cardiovasculaires).
En 2008, le chiffre daffaires annuel des hypolipmiants, toutes classes confondues, en France, tait de 1,6 milliard deuros (4). Les statines, toutes molcules confondues, reprsentent la plus forte part de ce march (85%) avec un montant de 1,4 milliard deuros, quivalent celui de 2007. Comme en 2007, la part de march de latorvastatine restait la plus importante en 2008 avec 38% du CA TTC annuel. La rosuvastatine et la fluvastatine maintenaient leurs parts de march (18% et 6%), contrairement la simvastatine et la pravastatine qui ont amorc une dcroissance en 2008 (12 et 14% du CA TTC total). Le nombre mensuel de botes vendues en 2008 variait entre 3,3 et 5 millions. La mme anne, les fibrates ralisent un CA TTC dun montant 107 millions deuros (6,6% du march). Les autres mdicaments hypolipmiants (rsines changeuses dions, omga 3, etc.) reprsentent un CA TTC dun montant de 140 millions deuros (4).

Un peu dhistoire
Il sagit de lun des principaux postes de dpenses de mdicaments remboursables par lassurance maladie depuis le dbut des annes 2000. Les taux de croissance des traitements mdicamenteux par statines avaient atteint +16% en 2003, +14% en 2004. De manire gnrale, depuis 2005, lassurance maladie observe une baisse des dpenses pour lensemble des mdicaments hypolipmiants (-3,2% en 2006, -3,9% en 2007), except pour la classe des rgulateurs lipidiques en association avec dautres rgulateurs lipidiques (spcialit associant la simvastatine lztimibe : EZETROL) qui faisait partie en 2007, des 10 classes ayant le plus contribu la croissance des dpenses de mdicaments remboursables, enregistrant un taux de croissance 2006-2007 de 152,5% et une contribution de 0,25 point sur une croissance totale de 3,6 points. Ds 2006 toutefois, le dclin des statines sest amorc : pour la premire fois en 2006, les dpenses de statines ont baiss de 4,4%. En 2007, elles avaient la contribution ngative la plus importante la croissance des dpenses de mdicaments par lassurance maladie (-0,8 point de croissance). Cette dcroissance en valeur ne sexpliquait pas par une baisse des volumes de prescriptions puisque ces dernires avaient augment entre 2005 et 2006 (+5,3%) et navaient pas diminu entre 2006 et 2007 mme avec larrive de nouveaux conditionnements trimestriels. Ce sont les premiers effets des actions de matrise mdicalise des dpenses de lassurance maladie et larrive sur le march des gnriques de la simvastatine et de la pravastatine ds 2005 qui expliquent en grande partie la baisse des dpenses.
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Lztimibe (Ezetrol)

Fiche de transparence

Simvastatine (Zocor)

Fiche de transparence

Pravastatine (Elisor)

Fiche de transparence

Fluvastatine (Lescol)

Fiche de transparence

Atorvastatine (Tahor)

Fiche de transparence

Rosuvastatine (Crestor)

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Place des nouveaux anti-anticoagulants oraux en prvention Analyse conomique des thromboses artrielles dans CHOLESTROL la fibrillation auriculaire.

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Selon la CNAM en date du 31 janvier 2013, lvolution LA REVUE DU entre 2011 et 2012 a diminu de dpense des statines de 7,5% en raison plus particulirement de larrive sur le march des gnriques de latorvastatine. Pour les mmes raisons de pntration du march par les gnriques, les fibrates se retrouvaient en 2007 en 4me position des classes ayant contribu ngativement la croissance des dpenses de mdicaments par lassurance maladie, avec -0,14 point (4).

35% des instaurations de traitements tous dosages confondus (contre 50% en 2005) alors que les deux molcules les plus prescrites ne disposaient pas de gnriques (atorvastatine : 30% et rosuvastatine : 25% des nouveaux traitements).

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Atorvastatine (Tahor)

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Rosuvastatine (Crestor)

Des perspectives dvolution des prescriptions la hausse ?

Plusieurs raisons dordre dmographique, pidmiologique ou thrapeutique laissent penser que la demande de soins des mnages dans le domaine cardiovasculaire pourrait encore progresser dans les annes venir se traduisant par un maintien voire une augmentation des volumes de prescription des hypolipmiants. - Evolution de la pyramide des ges : d'ici 2050, la population franaise devrait saccrotre de 9 millions d'habitants et son ge moyen devrait encore augmenter (part croissante des plus de 60 ans dans la population totale). Or, une tude sur les prescriptions de statines ralise en Ile-de-France a montr que le taux de prescription de statines pour les femmes de moins de 55 ans tait infrieur 10 pour 1000 habitants alors quil tait suprieur 42 pour 1000 chez les femmes de plus de 55 ans. Ces chiffres taient respectivement de 24/1000 et de 69/1000 pour les hommes (3). - Les modles pidmiologiques prvoient une croissance des cas d'obsit et de diabte de type 2 dans les annes venir. Ces profils de patients sont exposs aux dyslipidmies ce qui peut gnrer une augmentation des prescriptions des statines. - La prise en charge des dyslipidmies s'amliore avec le temps mais les tudes pidmiologiques CEPHEUS, MONA LISA et REALITY prsentes prcdemment ont indiqu quune part importante de patients ntait pas encore traite ou navait pas encore atteint sa valeur cible biologique (VCB). La CNAMTS, dans son point dinformation du 5 juin 2008 (2) reconnat par ailleurs quun plus grand nombre de diabtiques devraient bnficier de traitements mdicamenteux par statines et que le niveau de protection CV global des patients risque lev doit encore tre amlior. - Les rsultats de nouveaux essais cliniques mens dans des situations pathologiques diffrentes des premiers essais (ex. : essai Jupiter) pourraient galement conduire un largissement des indications des hypolipmiants et donc des prescriptions.

Les actions de lassurance maladie pour une matrise mdicalise des dpenses
Laccroissement des traitements mdicamenteux par statines au dbut des annes 2000 a conduit lassurance maladie dvelopper, depuis 2005, des actions de matrise mdicalise des dpenses visant mieux utiliser les traitements mdicamenteux hypolipmiants (2). Il sagit dun accord entre lassurance maladie et les mdecins libraux prvoyant une diminution ou une moindre croissance des prescriptions de statines et le dveloppement de la prescription de gnriques. Un premier bilan de ces actions a t ralis dbut 2008 et a rvl un ralentissement de la consommation et linstauration des traitements mdicamenteux pour une conomie estime prs de 390 millions deuros depuis 2005. Pour autant, lassurance maladie dans son point dinformation du 5 juin 2008 (2), indique que des marges de progression existent encore en termes de : - prescription de gnriques ; - prescription de faibles dosages en instauration de traitements mdicamenteux : les dosages 10 mg reprsentaient moins de 3% des instaurations de traitements mdicamenteux en 2007 alors quils devaient tre privilgis selon les recommandations de lAfssaps en 2005 (1). Les recommandations de 2005 sont articules autour de 3 messages : - privilgier les RHD (Rgles Hygino-Dittiques) en premire intention pour un taux faible de LDL-c et/ou un faible risque CV ; - en seconde intention, linstauration de traitements doit privilgier les dosages les plus faibles, adapts aux besoins des patients : daprs lassurance maladie, les dosages 10 mg sont suffisants ; - les prescripteurs doivent privilgier les produits gnriques qui ne reprsentaient en 2008 que

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Quel prescripteur, de quelle statine, pour quel patient ?

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Le prescripteur
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Le patient Les patients gs de plus de 55 ans reprsentent plus de 80% des prescriptions de statines, quelle que soit lanne tudie. Les patients gs de 65 74 ans absorbent 30% des prescriptions. Lanalyse du panel Thals-Cegedim, sur plus de 5 millions de patients traits par statine, permet davoir un recueil reprsentatif avec 56000 gnralistes et 3800 cardiologues. Rappelons que les donnes disponibles sont issues dun recueil longitudinal de dossiers anonymiss de patients auprs dun panel de mdecins gnralistes et spcialistes volontaires. Les donnes concernent lanne 2007. Une premire extraction des patients a eu lieu selon les critres suivants : patients gs de plus de 18 ans, traits par statines pendant au moins trois mois conscutifs au cours de lanne 2007.

Fiche de transparence

Les mdecins gnralistes pour 94%, les cardiologues pour 5,3% et les endocrinologues pour moins de 1% prescrivent les statines. La statine Latorvastatine reprsente plus de 30% des prescriptions effectues par les mdecins gnralistes ou les cardiologues libraux et plus de 50% chez les endocrinologues. On observe par ailleurs que la part des prescriptions de rosuvastatine augmente rgulirement, se substituant la pravastatine ou la simvastatine, quel que soit le prescripteur. A partir de 2006 (4), la prescription des gnriques a augment quel que soit le prescripteur. Les gnriques taient plus frquemment prescrits par les MG (11% en 2006, 21% en 2007 et 24% en 2008) que par les cardiologues libraux (6% en 2006, 13% en 2007 et 19% en 2008) et les endocrinologues libraux (5% quelle que soit lanne).

Simvastatine (Zocor)

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Pravastatine (Elisor)

Fiche de transparence

Atorvastatine (Tahor)

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Rosuvastatine (Crestor)

Rcapitulatif des populations et effectifs issus de la base Thals

Cardiologues libraux 553 007 patients 7 723 (1,4%) Prvention primaire Population T1 (sans FDR lexception de la dyslipidmie) Prvention primaire Population T2 (avec FDR : dyslipidmie et/ou autres FDR) Prvention secondaire

MG 4 803 682 patients 225 138 (4,7%)

191 797 353 487

(34,7%) (63,9%)

3 167 522 1 411 022

(65,9%) (29,4%)

Ce tableau montre bien la prescription, qui pourrait tre vite, de statines sans FDR mais aussi leur potentiel de prescription en prvention primaire et secondaire.

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Et aprs tous ces chiffres ?

Lhypercholestrolmie, anomalie mtabolique frquente chez ladulte est une source de dpense majeure en matire de cot pour la socit. Les mdicaments hypolipmiants reprsentent un montant annuel suprieur 1 milliard deuros de remboursement pour lassurance maladie. Si le cot global de ces mdicaments est la baisse, cest en raison de la pntration des gnriques sur le march. Non seulement le volume des prescriptions ne sest pas inflchi mais il devrait, vu la dmographie et le vieillissement de la population, connatre une hausse dans les annes venir. Les statines restent le traitement mdicamenteux de premire intention en prvention cardiovasculaire primaire comme secondaire, elles doivent tre utilises selon les recommandations franaises et

internationales, quels que soient les FDR et/ou les pathologies cardiaques associes. Aucune recommandation ne prconise lutilisation de forts dosages de statines demble (stratgie intensive de traitements mdicamenteux) y compris chez les patients en prvention secondaire. Au-del de la stratgie thrapeutique par classe, les recommandations sont peu prcises en ce qui concerne la (les) statine(s) privilgier, se contentant de prconiser les molcules ayant dmontr leur efficacit sur la morbi-mortalit CV. Or, cette problmatique est particulirement importante, compte tenu du poids pidmiologique et conomique des dyslipidmies, de la place prpondrante des statines dans la stratgie thrapeutique et des diffrences de prix existant entre les molcules les plus anciennes, gnriques, et les molcules rcentes.

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Bibliographie

1.  Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant. Prise en charge thrapeutique du patient dyslipidmique. Saint Denis La Plaine: AFSSAPS; 2005. 2.  Caisse Nationale d'Assurance Maladie. Mieux utiliser les traitements anti-cholestrol L'Assurance Maladie renforce son action pour favoriser le respect des recommandations sanitaires 2008. 3.  Union Rgionale des Caisses d'Assurance Maladie d'Ile-de-France. La consommation des statines en Ile de France. Analyse comparative 2000-2003. Rapport de synthse. Paris: URCAM Ile-de-France; 2004. 4. HAS Efficacit et efficience des hypolipmiants Une analyse centre sur les statines Sept 2010

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Dr Alain SEBAOUN

Rsultats des SONDAGEs

commentaires associs aux rponses. Cependant la question voquait la baisse du LDL mais on sait trs bien que la rponse du mdecin suppose une mise en situation quil exprime et nous devons prendre en compte cette ralit en rapportant ces commentaires. En cas de myalgies, le mdecin commence par vrifier quil sagit dun effet secondaire des statines par un dosage des CPK (90% des mdecins). Ensuite selon le niveau de gne, dinquitude, de ncessit on diminue les doses voire on arrte le traitement dans la foule en attendant un contrle. Le 1/3 des mdecins estiment que les recommandations ne sont pas suffisamment claires alors que 2/3 dentre eux estiment avoir reu par ces recommandations toutes les informations ncessaires la prise en charge de leurs patients. Les pharmaciens ont une attitude cohrente avec leurs collgues mdecins. Leurs recommandations sont superposables celles des mdecins sauf que eux conseillent en premier lieu de consulter le mdecin une trs large majorit (80%). La formation des pharmaciens est aussi bonne en matire dobjectifs et de cibles biologiques. Dans la prescription, 80% des pharmaciens substituent le produit princeps lorsquil existe un gnrique mais beaucoup (40%) expriment lobligation impose par les caisses dassurances alors mme quaucune tude na t faite pour savoir si les galniques utilises donnent des rsultats quivalents aux produits princeps. En cas de myalgies, ils matrisent parfaitement linformation pour orienter les patients vers leurs mdecins pour identifier leur origine (CPK) et prendre les mesures ncessaires. Cependant, ils restent trs demandeurs dinformation en matire dexplications des recommandations qui leur paraissent changeantes et surtout dstabilisantes notamment aprs vulgarisation mdiatique. 30
Fiche de transparence

Avec plus de 1000 rponses, on voit bien que la prise en charge de lhypercholestrolmie est une proccupation quotidienne du mdecin gnraliste et du pharmacien. Merci donc vous tous rpondeurs qui nous lisez alors que nous nexistons que depuis 4 mois. Cest un grand encouragement pour les bnvoles du comit de pilotage. A la premire question, le bon sens des praticiens domine et les recommandations des mdecins incluent en priorit le rgime, dans la quasi-totalit des rponses. 10% des mdecins, probablement pour des raisons psychologiques commencent exclusivement par cette recommandation tant on sait que cest la recommandation la plus difficile suivre pour les patients. Lexercice arrive en seconde position associe au rgime chez plus de la moiti des mdecins, excellent prtexte que cette lvation du cholestrol pour dmarrer une bonne hygine de vie car on sait que lexercice permet une diminution du cholestrol total et du LDL en mme temps quune augmentation du HDL protecteur. Le mdicament est prescrit plus rapidement chez 15% des rpondeurs. Le LDL est bien identifi pour la majorit des mdecins (70%) comme la cible principale mme si beaucoup (50%) accordent encore de limportance au cholestrol total alors que le HDL reste nettement en dernier plan, et notre expert nous confirme quil est toujours en attente de preuves pour la corrlation mortalit et taux de HDL. En cas de haut risque cardiovasculaire, la majorit recherche un taux de 1g/l. Plus de 25% des mdecins recherchent lobjectif de 0.7g/l alors que moins de 10% se contentent de 1.3 g/l. Dans la prescription, on voit que 70% des mdecins prescrivent une statine, mais 25% des mdecins ajoutent de lztimibe dans le cadre de lassociation Inegy alors mme quaucune preuve ne vient tayer ce comportement. Clairement, alors que lorsque lon natteint pas lobjectif, lztimibe est une voie tentante pour sattaquer la biologie sans certitude relle et fonde. Les fibrates sont la drive et pour 5% des mdecins encore associs une statine, essentiellement avec des hypertriglycridmies associes selon les

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c h a r g e r la rponse du test de l e c t u r e

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