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Alopecia e caractersticas fenotpicas de feminizao associado a tumor de clulas de Leydig em um co

ALOPECIA E CARACTERSTICAS FENOTPICAS DE FEMINIZAO ASSOCIADO A TUMOR DE CLULAS DE LEYDIG EM UM CO Alopecia and Phenotipical Characteristics of Feminization Associated with a Leydig Cell Tumor in a Dog
Carlos Maia Bettini 1 Rubiana Midori Anami2 Maisa Martins Quirilos Assis2 Eduardo Raposos Monteiro3 Selwyn Arlington Headley 4

Resumo
Descreveu-se a ocorrncia de Tumor das clulas de Leydig associada sndrome de feminizao em um co. O diagnstico baseou-se nas manifestaes clnicas (feminizao, alopecia e ginecomastia) e as caractersticas histolgicas consistentes de tumor de clulas intersticiais (Leydig). Palavras-chave: Co; Tumor; Clulas de Leydig.

Abstract
A Leydig tumor associated with the feminization syndrome is described in a dog. Diagnosis was based on clinical manifestations (feminization, alopecia, and gynecomastia) associated with the histological characteristics that were consistent with a Leydig tumor. Keywords: Dog; Tumor; Leydig cells.

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Mdico Veterinrio, Mestre, Doutor, Departamento de Radiologia e Clnica de Pequenos Animais, Hospital Veterinrio, Centro Universitrio de Maring (CESUMAR), Av. Guedner 1610, Jd. Aclimao, Maring, PR, Brasil. 87050-390 Fone/Fax: + (44) 3027 6360. E-mail: bettini@cesumar.br Autor para correspondncia Acadmicas do Curso de Medicina Veterinria ,CESUMAR, Maring, Paran, Brasil. Mdico Veterinrio, Mestre, Departamento de Anestesiologia, CESUMAR, Maring, Paran, Brasil. Mdico Veterinrio, Mestre, Doutor, Laboratrio de Patologia Veterinria, Departamento de Medicina Veterinria Preventiva, Universidade Estadual de Londrina. Londrina, Paran, Brasil.

Rev. Acad., Curitiba, v.4, n.4, p. 25-32, out./dez. 2006.

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Introduo
Os tumores testiculares so mais freqentemente descritos em ces (PETERS et al., 2003). Entretanto, esses podem ser encontrados em outras espcies de animais domsticos (SANTOS et al., 2000). Esses tumores podem ser classificados em: 1) tumores de clulas germinativas, que incluem os seminomas, carcinoma embrionrio e teratoma; 2) tumores do cordo estromal sexual, que incluem tumores das clulas de Sertoli e tumores das Clulas de Leydig; 3) tumores primrios mltiplos; 4) mesotelioma; e 5) tumores vasculares e estroma (KENNEDY et al., 1998). De acordo com Peters et al. (2003), os tumores testiculares mais freqentemente descritos em ces so os das Clulas de Sertoli, seminomas e tumores das Clulas de Leydig, podendo ocorrer associados, uni ou bilateralmente. Carcinoma embrionrio e teratomas predominam em crianas e seminomas em adultos, mas tumores das clulas de Sertoli e das clulas intersticiais ocorrem em proporo equivalente ao seminoma no co, mas so raros no homem (HAYES et al., 1990). A feminizao do macho causada pelo hiperestrogenismo, sendo mais relacionada aos tumores das clulas de Sertoli, principalmente, aqueles encontrados em testculos cripotorqudicos (SCOTT et al., 1996). Entretanto, esta sndrome j foi descrita nos tumores das clulas de Leydig e seminomas (PETERS et al., 2003). A sndrome de alopecia endcrina e feminizao ocorrem em um tero dos ces com tumores testiculares das clulas de Sertoli, podendo ocorrer tambm, embora seja raramente e de maneira idntica, em tumores de clulas intersticiais e seminomas (SCOTT et al., 1996). Essa sndrome caracterizada por vrias combinaes de alopecia bilateral simtrica, ginecomastia, prepcio pedunculoso, atrao por outros machos da espcie e alopecia e/ou feminizao (LIPOWITZ et al., 1973; SCOTT et al., 1996). A maioria dos tumores das clulas intersticiais benigno, embora formas malignas (carci-

noma das clulas intersticiais) tenham sido descritas (MACLACHLAN; KENNEDY, 2002). Dentro do carcinoma da clula intersticial, as clulas so mais freqentemente encontradas de forma irregular, as figuras mitticas so mais numerosas e invaso vascular mais evidente. Todavia, a diferenciao entre tumor benigno ou maligno feita simplesmente por meio da histopatologia na ausncia de metstases (MACLACHLAN; KENNEDY, 2002). Hayes et al. (1990), ao estudarem a demasia de seminomas observados em ces trabalhando no Vietn, no servio militar dos Estados Unidos, apresentavam significativamente um elevado risco de seminoma testicular e, independentemente, disfuno testicular. Experimentos mostraram disfuno testicular e alteraes na espermatognese em animais de laboratrio expostos a herbicidas de fenol, ou tetraciclina, um antibitico utilizado freqentemente nesses ces (HAYES et al., 1990). Assim, o uso excessivo de tetraciclina pode ter contribudo para o aumento do risco de problemas testiculares observados nos ces trabalhando no Vietn (HAYES et al., 1990). Este artigo descreve a ocorrncia de feminizao do macho associado a um tumor das clulas intersticiais em um co e serve para alertar os clnicos que outros tumores, alm do sertolioma, podem induzir este comportamento.

Relato de caso
Um co, sem raa definida, macho, seis anos de idade, com reas multifocais de alopecia no pruriginosa e hiperpigmentao na regio cervical, ventral do abdmen, trax e parte posterior da coxa foi atendido no Hospital Veterinrio, Centro Universitrio de Maring (CESUMAR), PR (FIGURA 1). Na avaliao do sistema reprodutivo, observou-se um aumento acentuado de volume do testculo esquerdo, ginecomastia e prepcio pendular. O animal foi submetido orquiectomia, os testculos foram fixados em soluo de formalina a 10% e enviados para avaliao histopatolgica de rotina.

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FIGURA 1 Co, macho, decbito dorsal, animal sendo submetido orquiectomia. Aumento do testculo esquerdo e reas multifocais de alopecia e hiperpigmentao na regio ventral do abdmen, trax e parte posterior da coxa.
Figure 1 Dog, male, dorsal decubitus, animal being submitted to the orchiectomy. Increase of the left testicule and multifocal areas of alopecia and hyper pigmentation in the ventral region of the abdomen, thorax and posterior part of the thigh.

Resultados e Discusso
Macroscopicamente, o testculo direito apresentou-se atrofiado (1,5 x 3,5 cm) e o esquerdo hipertrfico (3,5 x 7,0 cm) (FIGURA 2). A superfcie de corte do testculo di-

reito apresentou-se firme e de aspecto normal, enquanto o testculo esquerdo mostrava a superfcie de corte amolecida e com vrias reas avermelhadas medindo 0,5 a 1,5 cm de dimetro e bem delimitadas por tecido esbranquiado (FIGURA 3).

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FIGURA 2 Co, testculos. Direito atrofiado (1,5 x 3,5 cm) e esquerdo hipertrfico (3,5 x 7,0 cm).
Figure 2 Dog, testicules. Atrophied right (1.5 x 3.5 cm) and hypertrophical left (3.5 x 7.0 cm).

FIGURA 3 Co, testculos direito e esquerdo, corte transversal. Vrias reas avermelhadas e bem delimitadas por tecido esbranquiado.
Figure 3 Dog, right and left testicules, transversal cut. Some colored areas and well delimited by white tissue.

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A avaliao histolgica do testculo esquerdo revelou um tumor das clulas intersticiais, padro angiomatide, caracterizado pelos agrupamentos de clulas intersticiais (Leydig), resultando na formao de estruturas csticas ou vasculares, de tamanhos e formas diferentes, preenchidos por

hemcias (FIGURA 4). As clulas neoplsicas se apresentavam de forma cbica ou polidrica, com citoplasma acidfilo e granular, algumas contendo gotculas de tecido adiposo. No testculo direito foi observado atrofia e deformao dos tbulos seminferos (FIGURA 5).

FIGURA 4 Fotomicrografia, testculo, co. Tumor das clulas intersticiais de Leydig (HE. Obj. 4x).
Figure 4 Photomicrography, testicule, dog. Tumor of the Leydig interstitial cells (HE. Obj. 4x).

FIGURA 5 Fotomicrografia do Testculo, co. Atrofia e deformao dos tbulos seminferos (HE, Obj. 10x).
Figure 5 Photomicrography of the Testicule, dog. Atrophy and deformation of the seminiferous ducts (HE, Obj. 10x).

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As alteraes histolgicas observadas no testculo esquerdo so consistentes com aquelas descritas na literatura sobre um tumor de clulas intersticiais (Leydig), tipo angiomatide (NIELSEN; KENNEDY, 1990). O tumor pode ser classificado histologicamente em trs padres: 1) slido-difuso, 2) cstico-vascular (angiomatide), e 3) pseudoadenomatoso (NIELSEN; KENNEDY, 1990). Entretanto, no existe uma relao definida entre o comportamento biolgico do tumor e os padres histolgicos (LADDS, 1993). As manifestaes de feminizao, alopecia e ginecomastia observadas nesse caso j foram descritas em associao ao tumor intersticial de Leydig em ces (LIPOWITZ et al., 1973; SUESS et al., 1992). Entretanto, essas alteraes so mais freqentemente relacionadas ao sertolioma e seminoma (NIELSEN; KENNEDY, 1990). Em alguns casos do tumor das clulas intersticiais pode ocorrer uma marcada hipoplasia da medula ssea (SUESS et al., 1992). As clulas intersticiais do animal normal secretam o hormnio masculino e so responsveis pelas caractersticas sexuais secundrias do macho, porm, geralmente, as clulas tumorais no apresentam nenhum efeito hormonal no animal acometido (NIELSEN; KENNEDY, 1990). Todavia, alguns tumores das clulas intersticiais em ces demonstram uma produo aumentada de estrognio (LADDS, 1993). Feminizao em ces tem sido relacionada ao hiperestrogenismo absoluto ou relativo, mas o mecanismo exato desconhecido (SUESS et al., 1992). As teorias dessa manifestao incluem sntese aumentada de estrognio das clulas neoplsicas testiculares, metabolismo aumentado, transformao de compostos de andrognio por tecidos perifricos ou clulas neoplsicas, ou um desequilbrio na quantidade de andrognioestrognio (SUESS et al., 1992). Embora clulas intersticiais normais secretem andrgenos, o tumor das clulas intersticiais no produz manifestao excessiva de secreo de andrgenos. Resumidamente, o aspecto do tumor das clulas intersticiais bem caracterstico, ou seja, pequeno, apresenta uma deformidade aguda que afeta o testculo, com colorao amarelada a marrom, macio, bem circunscrito, e precisamente delineado pelo testculo adjacente. Eles tendem a salientar em superfcies cortadas e em algumas reas que possuem hemorragias ou cistos (MACLACHLAN; KENNEDY, 2002).

O tumor das clulas intersticiais bem descrito no co, no freqente no touro, e muito raro no gato, cavalo, suno e caprino (NIELSEN; KENNEDY, 1990). Esse tumor observado principalmente no testculo, mas j foi descrito no escroto, abdmen e na regio inguinal (LIPOWITZ et al., 1973). Adicionalmente, os tumores das clulas intersticiais em ces so mais freqentemente descritos em ces com mais de oito anos de idade (LIPOWITZ et al., 1973; NIELSEN; KENNEDY, 1990). Esses so mais freqentes no testculo direito que no esquerdo (LIPOWITZ et al., 1973). Neste caso, o tumor foi encontrado no testculo esquerdo, com o direito atrofiado. O que est de acordo com o estudo realizado por Santos et al. (2000), que observaram a incidncia de 9,45% de tumores testiculares em ces, em que 43,28% correspondia a tumores das clulas de Leydig, 29,85% de Seminomas e 26,86% de Tumores das Clulas de Sertoli, e apenas trs dos testculos avaliados eram criptorquidas. Segundo estudos por Peters et al. (2000), a prevalncia de tumores em ces aumenta proporcionalmente com a idade. Observou-se que 86% dos tumores clinicamente identificados e 57 % dos tumores sem sinais clnicos foram encontrados em ces geriatras (PETERS et al., 2000). Seminomas e tumor das clulas de Leydig so mais freqentes que tumor das clulas de Sertoli. Com o aumento da idade do co no h diminuio na espermatognese, entretanto, a incidncia de tumores testiculares aumenta com a idade e isso afetou significantemente a espermatognese (PETERS et al., 2000). As caractersticas fenotpicas de feminizao como prepcio pendular, ginecomastia, alopecia e hiperpigmentao observadas nesse animal so caractersticas da sndrome da feminizao do macho associada aos tumores testiculares (SCOTT et al., 1996). Peters et al. (2003), ao estudarem a expresso gentica em animais normais e com tumores testiculares, observaram uma menor expresso da aromatase em seminomas e tumores mistos em testculos normais, quando comparadas expresso em testculos com tumores das clulas de Sertoli e tumores das clulas de Leydig. Esses aspectos foram avaliados em animais com presena de feminizao. Na estereidognese testicular, as clulas de Leydig por meio das enzimas citocromo P450scc

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de clivagem da cadeia lateral (P450scc) e 3-hidroxiesteride desidrogenase (3-HSD) realizam a converso do colesterol para pregnenolona e de pregnenolona para progesterona, respectivamente. Para que isso ocorra, o colesterol deve estar hidroxilado na membrana mitocondrial (SILVA JNIOR; FRANA, 2001). Algumas protenas so apontadas como reguladoras da funo estereidognica, como a SCP2 (transporte), a SAP (ativao), StAR (regulao) e a SIP (induo), que em clulas de Leydig tumorais sua estimulao parece ser independente de segundo mensageiro, estimulando a fosforilao de resduos de Tirosinoquinase, protenas especficas, estimulando de modo geral a estereidognese e proliferao de clulas de Leydig imaturas (SILVA JNIOR; FRANA, 2001). A partir da pregnenolona podem seguir duas vias diferentes, a via 4 dos cetoesterides e a 5 dos hidroxiesterides (SILVA JNIOR; FRANA, 2001). O co, por sua vez, utiliza pelo menos parte do caminho 5 (pregnenolona, 17-hidroxipregnenolona, deidroepiandrostenediona, androstenediona, testosterona) (SILVA JNIOR; FRANA, 2001). Segundo Silva Jnior; Frana (2001), pela enzima citocromo P450 17-hidroxilase/C17-20-liase (P450c17) formam-se os esterides C19 (diidroepiandrosterona e androstenediona). Os metablitos resultantes dessas reaes passam a ter funes fisiolgicas especficas na regulao do sistema genital (PAYNE; OSHAUGHNESSY, 1996). A testosterona o principal andrgeno secretado pelas clulas de Leydig (SILVA JNIOR; FRANA, 2001). O metabolismo dos andrgenos no stio de produo e nos tecidos-alvo perifricos determinante para sua ao e seu efeito biolgico (SUNDARAM; KUMAR, 1996). No stio de produo, alm dos processos biossintticos, outros mecanismos metablicos, como reduo, hidroxilao, aromatizao e conjugao podem regular o acmulo ou secreo da testosterona pelo testculo (SILVA JNIOR; FRANA, 2001). Na aromatizao, a testosterona e androstenediona so convertidas em estrgenos, os quais possivelmente regulam sua prpria produo (SILVA JNIOR; FRANA, 2001). A expresso da aromatase em tumores das clulas de Leydig resulta no aumento do nvel de estradiol perifrico e venoso no testculo, possivelmente devido ao fato de a enzima aromatase no apresentar taxa limite para a formao de estrgeno, ao menos que esse comece a saturar, condio que pouco provvel,

pois baixo o nvel de testosterona em ces com tumores de Sertoli (PETERS et al., 2000). Outra hiptese que ocorra a reduo da expresso da 5-redutase do tipo I, havendo, assim, mais substrato de testosterona disponvel para a enzima aromatase converter estradiol, pois ambas enzimas usam andrgenos como substrato (PETERS et al., 2003). Segundo os mesmos autores, outra possibilidade que o nvel da enzima 17beta-HSD, que converte estradiol em estrona, diminua sua atividade e, conseqentemente, acumule estradiol.

Concluses
De acordo com as alteraes clnicas associadas s caractersticas histopatolgicas, podese concluir que as leses caracterizaram um tumor intersticial de Leydig.

Agradecimentos
Ao laboratrio de Patologia do Hospital Veterinrio do Cesumar, junto com todo o seu quadro de funcionrios.

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Recebido: 08/12/2005 Aprovado: 31/03/2006

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