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COMPNDIO DE FARMACOLOGIA

(ano lectivo 2004 / 2005)

Prefcio
A Farmacologia uma Cincia de evoluo rpida que obriga a uma insuficincia permanente dos textos de Farmacologia. Por isso, a actualizao anual o melhor meio para se manter vivo um texto desta natureza, que, contudo, no dispensa o aluno ou o leitor de consultar as principais revistas da especialidade. absolutamente necessrio, porm, que no haja disperso por artigos que pouco adiantam ao avano teraputico na rea de interesse. Da que nos limitemos a aconselhar as revistas que melhor sirvam este objectivo, que no so muitas vezes as que melhor servem o investigador na rea da Farmacologia. Quanto aos livros de texto, contm conceitos bsicos que s lentamente se iro desactualizando, permanecendo por isso como instrumentos teis de aprendizagem. No podemos actualmente dispensar a informao que podemos obter na Internet, o que justifica a indicao de alguns endereos da rede. Como um texto de esta natureza feito apenas por um autor incorre em riscos de inexactido ou insuficincia, todas as achegas sero agradecidas. Tambm as dvidas podero ser esclarecidas pessoalmente, no horrio expresso, mas o meio mais eficiente em que nunca h desencontro de horrios o correio electrnico: cfontes@crb.ucp.pt fontes.ribeiro@clix.pt fontesri@imagem.ibili.uc.pt

BIBLIOGRAFIA Livros de texto


Teraputica Medicamentosa e suas Bases Farmacolgicas, 4 edio. Editado por W. Osswald e S. Guimares. Porto Editora, 2001. Basic & Clinical Pharmacology. Bertram G. Katzung, 9th edition (2004), Lange Medical Books / McGraw-Hill. Goodman and Gilmans. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10 edio. Editado por A. G. Gilman et al. Pergamon Press, 2003. Pharmacology and Therapeutics for Dentistry, 4 edio. Por J.A. Yagiela, E.A. Neidle, F.J. Dowd. Publicado pela Mosby, 1998. Textbook of Dental Pharmacology and Therapeutics. 2 edio. Por J.G. Walton, J.W. Thompson e R.A. Seymour. Oxford Medical Publications, Oxford, 1994. Farmacologa em Clinica Dental. Por J. Esplugues, E.J. Morcillo e F. AndrsTrelles. J. R. Prous Editores, Barcelona, 1993.

Mosbys Dental Drug Reference, de Gage & Pickett, 6 edio, Mosby, 2001 Pharmacology. 3 edio. De H.P. Rang, M. M. Dale e J. M. Ritter. Churchill Livingstone, 1996. Guide to Good Prescribing, T.P.G.M.de Vries, R.H. Henning, H.V. Hogerzeil e D. Fresle. Editado pela Organizao Mundial de Sade, Geneva, 1995.

Revistas ACP Journal Club ou Evidence-Based Medicine (edio portuguesa adaptada: Evidence-Based Medicine) Ann Intern Med British Medical Journal Current Opinion in Pharmacology JAMA Lancet New England Journal of Medicine Pharmacotherapy Prescrire International Trends in Pharmacological Science (TIPS) Material de estudo em suporte electrnico: Medline: www.bmj.com Pubmed www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi Cochrane Library (em CDs e base de dados electrnica: www.update.cochrane.co.uk). University of York(NHS Centre for Reviews and Dissemination): http://www.york.ac.uk/inst/crd/dissem.htm www.york.ac.uk/DARE WHO: www.who.int British Medical Journal (com link para a Medline): www.bmj.com Medicina Baseada na Evidncia: www.clinicalevidence.org Centre for Evidence-Based Medicine at Oxford: http://cebm.jr2.ox.ac.uk Best Evidence: http://www.acponline.org/catalog/cbi/best.evidence.htm Bandolier: www.jr2.ox.ac.uk/Bandolier/ Ncleo de Farmacovigilncia do Centro: www.nfc.pt INFARMED: www.infarmed.pt (e respectivos links). EMEA (Agncia Europeia do Medicamento): www.eudra.org FDA: www.fda.gov Agncia canadiana do medicamento: www.ccohta.ca Base de bases de dados: www.dsru.org Textos de Farmacologia: www.pharmacology2002.com

1 PARTE: FARMACOLOGIA GERAL

CAPTULO 1 - GENERALIDADES.
Objectivos: 1. Estabelecer o conceito de Farmacologia, Farmacologia Clnica, Toxicologia,
Teraputica, frmaco, txico, medicamento, manipulao galnica. 2. Eficcia, efectividade, segurana, convenincia e custo dum medicamento. 3. Caracterizar o nome genrico e o medicamento "genrico". 4. Informar sobre as estruturas que regulamentam os medicamentos em Portugal e na Unio Europeia. 5. Significado de Formulrios, Farmacopeias, Simpsio Teraputico, ndice Nacional Teraputico, Pronturio Teraputico. 6. Definir diferentes tipos de medicamentos - MSRM e MNSRM, especialidades farmacuticas, medicamentos oficinais e magistrais.

FARMACOLOGIA a cincia que estuda os frmacos. Este estudo feito desde o computador (por exemplo, modulao da substncia qumica e seu comportamento perante os seus locais de ligao e aco), at aos estudos fsicoqumicos in vitro e aos estudos in vivo. Assim, a Farmacologia estuda as aces e os efeitos das substncias qumicas em membranas, organelos, clulas, tecidos, orgos e aparelhos ou sistemas, quer se tratem de substncias nocivas ou benficas. Como estas aces e efeitos pressupem que o frmaco chegue ao seu local de aco (chamado de biofase), a Farmacologia tambm estuda o trajecto dos frmacos no organismo (ou seja, a Farmacocintica). Em suma, a Farmacologia estuda geralmente o trajecto e as aces e efeitos de substncias (frmacos) em materiais biolgicos. Como se deduz desta definio o seu campo de aco muito vasto e engloba conhecimentos de quase todas as cincias. Desdobrou-se em outras cincias, como a Toxicologia. Da definio de Farmacologia deduz-se o conceito de frmaco: uma substncia qumica, seja maioritariamente nociva (txico) ou benfica (medicamento) para um organismo vivo. No entanto, de realar que um medicamento no tem apenas aspectos positivos, havendo de considerar por vezes o surgimento de efeitos que no pretendemos e que podem prejudicar o tratamento. Para qualquer medicamento necessrio pensar sempre na eficcia e na segurana, ou seja na relao benefcio / risco. Assim, txico uma substncia que tem sempre uma relao benefcio/risco desfavorvel,enquanto que medicamento tem esta relao favorvel. Para alm destes

aspectos o medicamento tambm tem de ser avaliado em termos de convenincia (por exemplo, a um doente com diarreia no se deve prescrever um supositrio e quando se administra um medicamento devemos ter em conta as possveis interaces) e de custo (seja para o Estado, para a Sociedade ou para o doente). Um aspecto relacionado com a eficcia a efectividade. Enquanto que a eficcia avaliada em condies experimentais protocoladas (por exemplo, com um ensaio clnico aleatorizado e controlado), a efectividade testada nas condies da prtica clnica (com doentes com vrias patologias e eventualmente polimedicados); os ensaios clnicos que avaliam a efectividade chama-se de pregmticos. A Farmacologia estuda os frmacos nos animais e no homem. Neste ltimo caso chama-se Farmacologia Clnica, que nos ltimos anos se desenvolveu e constituiu em especialidade mdica. No se deve confundir com Teraputica, a qual estuda o modo de tratar as doenas, quer usando substncias medicamentosas ou no medicamentosas (agentes fsicos, exerccio, dietas, etc). Teraputica a arte de tratar um indivduo com uma determinada doena. Quanto a este ltimo aspecto, o tratamento dum doente pode beneficiar muito da relao do doente com a equipa de sade, desde o mdico (a relao mdico / doente fundamental!), o enfermeiro e mesmo o pessoal administrativo. Um frmaco comea por ser testado em fragmentos de clulas, clulas, tecidos, rgos e animais inteiros (Farmacologia pr-clnica) e se fr considerado til para um determinado fim ser ento estudado na espcie humana. Este ltimo estudo, que constitui o objectivo da Farmacologia Clnica, feito em quatro fases: 1 Fase ou Fase I: Estudo do frmaco num nmero restrito de voluntrios. Procura-se sabera farmacocintica e as aces e efeitos do frmaco na nossa espcie. a primeira vez que o frmaco entra em contacto com a espcie humana. Geralmente feita em voluntrios saudveis, procurando-se estudar a influncia do organismo sobre o frmaco e do frmaco sobre as funes biolgicas. Em alguns casos, quando o frmaco tem um mecanismo de aco que previsivelmente pode prejudicar um indivduo so, o frmaco tambm pode ser estudado nesta fase num nmero restrito de doentes (e.g., um frmaco citotxico com a indicao clnica de tratamento de um tumor maligno). 2 Fase ou Fase II: O frmaco j ser estudado num nmero pequeno de doentes (poucas dezenas) que apresentem a doena para a qual o frmaco estar indicado. Procura-se estabelecer eficcia e segurana, para alm da farmacocintica na populao doente de interesse. Define-se a dose a utilizar em clnica, ou pelo menos nos ensaios clnicos, a partir de ensaios clnicos com doses crescentes (estudos de dose-resposta).

Nesta segunda fase o frmaco testado num nico centro clnico que est preparado para isso. Se o frmaco evidenciar uma relao eficcia/segurana favorvel passa 3 fase. 3 Fase ou Fase III: O medicamento ser estudado num nmero alargado de doentes (que pode chegar a alguns milhares), de modo a se estabelecer com maior significado a eficcia e a segurana (de notar que as reaces adversas menos frequentes s surgem quando o nmero de doentes estudados elevado). So geralmente ensaios multicntricos. Aps a concluso dos estudos ou ensaios clnicos de fase III, se houver uma relao benefcio / risco favorvel o promotor pode apresentar a documentao dos estudos feitos (qumicos ou farmacuticos, frmaco-toxicolgicos (ou pr-clnicos) e clnicos) entidade ou agncia regulamentar, que os avalia no sentido de conceder uma A.I.M. (autorizao de introduo no mercado). Se tal acontecer, o medicamento passa fase seguinte ou fase IV. 4 Fase ou Fase IV: O medicamento j foi introduzido no mercado e, por isso, nesta fase realizam-se estudos de segurana e de efectividade (estudos pragmticos, por exemplo), para alm de se quantificarem outros aspectos relacionados com o medicamento como, por exemplo, a sua influncia na qualidade de vida (para se fazerem, por exemplo, estudos de custo / utilidade). De notar que qualquer medicamento no mercado deve continuar a ser observado de modo a se detectarem as reaces adversas menos frequentes ou a se quantificarem correctamente as j descritas. Ou seja, qualquer medicamento no mercado deve estar sujeito Farmacovigilncia (ver frente). Quando um frmaco usado em doses teraputicas, alm do seu efeito medicamentoso desejvel ou clinicamente indicado (efeito principal), tem efeitos que no se pretendem (reaces adversas). Estes ltimos podem resultar do prprio mecanismo de aco do frmaco (efeitos previsveis) ou serem imprevisveis (efeitos idiossincrsicos ou alrgicos). Algumas vezes tambm se chamam s reaces adversas efeitos secundrios, embora em sentido estricto estes sero os efeitos laterais. No entanto, ao longo deste texto tomaremos como sinnimo efeitos secundrios e reaces adversas. Evidentemente que nem todos os doentes sero vtimas de reaces adversas e a sua aceitao depende da gravidade da doena a tratar, ou seja, haver sempre de se fazer um balano entre os benefcios e os riscos da utilizao dum frmaco (por exemplo, um frmaco para tratar uma hipertenso arterial ligeira ter de evidenciar muito poucas reaces adversas, ao contrrio dum frmaco para tratar uma afeco

rapidamente letal). A este propsito, mesmo um placebo (substncia sem aces farmacolgicas, inerte) poder desencadear reaces adversas, na maioria das vezes por efeitos psicolgicos (efeito nocebo). Tambm convm distinguir entre efeito adverso e reaco adversa: o primeiro surge durante ou aps a administrao do medicamento e no pressupe a obrigatoriedade causal com o medicamento, enquanto que a reaco adversa tem relao com a administrao do medicamento (embora possa ter uma relao causal de possvel a certa ou definitiva). A cincia que estuda os efeitos txicos dos medicamentos (em doses suprateraputicas) e os txicos (substncias nocivas ou com relao benefcio/risco desfavorvel) a Toxicologia. Num sentido mais amplo, no consensual, a Toxicologia tambm pode abranger o estudo das reaces adversas. Uma cincia bastante relacionada com a Farmacologia a Farmcia. O seu objectivo ser estudar o frmaco, principalmente nas suas vertentes de preparao e armazenamento. No entanto, tambm estuda os outros aspectos do frmaco, como as suas propriedades farmacocinticas e farmacodinmicas, sendo actualmente as suas fronteiras pouco ntidas. Em sentido restrito pode-se afirmar que estuda a qualidade dos medicamentos. Para que um frmaco exera os seus efeitos necessrio que seja fabricado, armazenado e administrado ao doente. Na maioria das vezes o frmaco constitui uma pequena parte da forma farmacutica (aspecto do medicamento quando se d ao doente - comprimido, supositrio, suspenso, creme, etc) e so necessrias outras substncias (adjuvantes, emolientes, edulcorantes, corantes, conservantes e, principalmente, excipientes) para dar forma e consistncia ao medicamento. A cincia que estuda as formas farmacuticas a Farmcia Galnica. Constitui uma etapa fundamental para o xito dum tratamento, j que uma forma farmacutica tem de se desagregar em condies ptimas no seu local de absoro - por exemplo, se um comprimido for muito duro ser defecado na sua maior percentagem. Outro exemplo da importncia da manipulao galnica a obteno de formas farmacuticas com absoro prolongada, controlada ou retardada ("retard"). Neste caso, juntam-se determinados adjuvantes e/ou excipientes, ou inclui-se o frmaco numa matriz ou forma, que tornam a absoro constante e demorada. Aps a absoro, o frmaco distribudo pelo sangue aos tecidos, onde metabolizado e transformado numa substncia mais hidrossolvel com o objectivo de

ser eliminado, geralmente por via renal. De notar que durante a absoro (por exemplo, na parede do tubo digestivo) ou a distribuio (por exemplo, no sangue) o frmaco j pode ser metabolizado. O estudo da absoro, distribuio, metabolizao e eliminao (sistema ADME) dum frmaco constitui a Farmacocintica. Ou seja, estuda o trajecto do frmaco no organismo ou como este actua sobre o frmaco. O estudo destas propriedades (farmacocintica) tem por objectivo a obteno de concentraes eficazes dum frmaco no seu local de aco (biofase). O estudo das aces e efeitos dum frmaco, ou o que o frmaco faz ao organismo, constitui a Farmacodinamia.

NOMES DOS FRMACOS. "GENRICOS". Um frmaco tem um nome qumico, que identifica correctamente a substncia do ponto de vista qumico. Por exemplo, 7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4benzodiazepina-2-ona. um nome demasiado complexo e, por isso, a comunidade cientfica simplifica-o, tornando-a facilmente transmissvel como mensagem. Esta simplificao feita utilizando apenas algumas letras e/ou slabas do nome qumico. No exemplo acima citado essa escolha resultou no nome "diazepan" (ou escrito em portugus: "diazepam") (7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepina-2ona). A este nome simplificado chamamos nome comum ou genrico, que, sendo reconhecido pela Organizao Mundial de Sade, o nome conhecido em qualquer pas (passa a designar-se Denominao Comum Internacional ou DCI). No entanto, a maioria dos medicamentos que conhecemos tem outro nome que o nome de fantasia escolhido pelo laboratrio que comercializa o medicamento: nome comercial. Este ltimo fica registado como propriedade industrial ou comercial e no pode ser usado por mais nenhum laboratrio. No exemplo, acima citado um dos nomes comerciais "Valium". Habitualmente escreve-se o nome comercial seguido dum asterisco ou : Valium* ou Valium. Todavia, para o diazepam existem outros nomes comerciais Bialzepam, Metamidol, Stesolid, Unisedil. Como o frmaco original o diazepam da Roche (Valium), chamamos a estes ltimos similares ou cpias. Actualmente no existe limite para a introduo de similares no mercado - alguns frmacos chegam a ter 71 similares! Os medicamentos fabricados de um modo

industrial por laboratrios da indstria farmacutica chamam-se especialidades farmacuticas: os cinco nomes citados para o diazepam so cinco especialidades farmacuticas. Em Portugal, semelhana do que acontece no resto do mundo, um frmaco tem uma proteco da sua patente como produto industrial durante bastante anos (15 20 anos, dependendo da durao at sua introduo no mercado), findo os quais qualquer laboratrio com capacidade para isso poder fazer esse mesmo frmaco, que ser comercializado com o nome comum ou genrico (ou DCI). Devido a este ltimo facto estes frmacos chamam-se genricos. Um "genrico" poder ser fabricado e comercializado por vrias empresas, podendo diferir no aspecto que o medicamento tem. Daqui resulta como aconselhvel que se deve fornecer sempre o genrico da mesma empresa farmacutica para no confundir o doente (ou at a Sociedade se habituar possibilidade de troca de especialidades farmacuticas). Como no precisam da experimentao necessria introduo dos novos frmacos (estudos frmacotoxicolgicos e clnicos), os "genricos" tm um preo mais baixo, o que bastante til, desde que se tenha a certeza da sua qualidade. Esta qualidade deve ser entendida em duas vertentes: qualidade farmacutica (propriedades fsico-qumicas do medicamento, desde a sua composio em princpios activos e excipientes, estabilidade, desagragao, dissoluo, etc) e qualidade biofarmacutica ou bioequivalncia. A este propsito, actualmente a lei portuguesa pode obrigar o proprietrio dum genrico a fazer estudos de bioequivalncia (ver adiante o que significa), o que no acontece com os medicamentos similares ou cpias! De um modo sistemtico o INFARMED tem exigido estudos de bioequivalncia para os genricos (tm de demonstrar que a extenso e a velocidade de absoro so iguais s do produto de referncia, que o medicamento original ou inovador). Um genrico tem sempre uma empresa responsvel pela sua produo e distribuio, sendo ainda responsvel pela eficcia e segurana do seu produto. Um genrico deve ser prescrito pela DCI, no sendo obrigatria a meno do nome do laboratrio farmacutico. De notar que a partir de 1996 Portugal passou a reconhecer as patentes de existncia dos medicamentos (at a apenas reconhecia as patentes de fabrico), o que significa que os medicamentos novos autorizados a partir daquele ano s podem ter os similares ou cpias que o laboratrio farmacutico autorizar (neste caso so cocomercializaes).

ESTRUTURAS QUE REGULAMENTAM OS MEDICAMENTOS. Em Portugal a estrutura que regulamenta a introduo e a manuteno dos medicamentos no mercado portugus o Instituto Nacional da Farmcia e do Medicamento (INFARMED), localizado em Lisboa, no Parque de Sade. A nvel da Unio Europeia a estrutura que regulamenta os medicamentos a Agncia Europeia do Medicamento (EMEA), localizada em Londres. Evidentemente que esta agncia est em contacto permanente com as estruturas dos pases membros, incluindo peritos dos diversos pases (das agncias nacionais do medicamento). A EMEA est subdividida em diversas seces, uma das quais autoriza as especialidades farmacuticas novas (CPMP Committee for Proprietary Medicinal Products). Num futuro prximo esta agncia poder introduzir todos os novos medicamentos a nvel da Unio Europeia. Um medicamento novo para ser introduzido no mercado tem de apresentar na Agncia Regulamentar (INFARMED ou EMEA) um pedido de Autorizao de Introduo no Mercado (A.I.M.), que rene toda a documentao sobre o medicamento (partes farmacutica, farmacotoxicolgica e clnica). Estes documentos incluem um resumo de todas as caractersticas do medicamento (Resumo das Caractersticas o Medicamento - RCM), que dever ser apresentado ao mdico ou ao farmacutico quando o medicamento fr lanado no mercado e em todas as ocasies em que apresenta o seu medicamento a estes profissionais de sade. Acresce que cada embalagem de medicamento deve ser acompanhada de um folheto informativo (FI), antigamente chamado de "bula", que serve para informar o doente das caractersticas fundamentais do medicamento. Tambm o contentor e a caixa devem estar bem caracterizados. As partes que devem constituir o RCM, o FI, a cartonagem e a rotulagem esto publicadas em legislao prpria. A AIM que citmos a necessria para os medicamentos novos (originais). Para as cpias ou similares dos medicamentos que j existem basta apresentar a documentao farmacutica e fazer um processo bibliogrfico (com citaes da literatura); para os genricos o processo ligeiramente diferente, j que a comisso de avaliao de medicamentos (CAM) do INFARMED pode julgar necessrio exigir estudos de bioequivalncia (ver frente). De notar, que a partir de 1996 Portugal

reconhece a patente do registo do medicamento (at ento s reconhecia a patente de fabrico), o que significa que a partir desse ano s podero existir as cpias que o laboratrio da indstria farmacutica deixar (se forem lanadas ao mesmo tempo sero AIMs de co-comercializao). Para completar estas referncias aos diversos tipos de AIM, existem ainda os processos centralizados (estudados e reconhecidos a nvel da EMEA e que tornam a sua aprovao extensvel e obrigatria em todos os pases membros da Unio Europeia) e os processos por reconhecimento mtuo (RM) (aps o medicamento ter sido aprovado num pas membro da Unio Europeia - pas de referncia em que o medicamento foi aprovado por processo nacional - o laboratrio requerente apresenta na EMEA os estudos e o requerimento para os pases membros da Unio Europeia em que pretende ver aprovada a AIM, sempre com o controlo da EMEA; o pas de referncia deve elaborar um relatrio sobre o medicamento, tendo por base a documentao entregue. No processo de RM um pas da Unio Europeia pode recusar conceder a AIM, apresentado as suas razes; se o requerente insistir na obteno de AIM para este pas ter de haver arbitragem das estruturas de governo em Bruxelas. Os medicamentos tm ainda de renovar a sua licena de 5 em 5 anos (renovao de AIM). Todavia, se acontecer alguma reaco adversa grave, em qualidade ou quantidade, o medicamento tambm poder ser suspenso do mercado pelo INFARMED (sob a superviso da EMEA). Nem todos os medicamentos esto sujeitos obrigatoriedade da receita mdica para serem vendidos na farmcia (em Portugal os medicamentos s podem ser vendidos na farmcia). Os medicamentos mais seguros e que se destinem automedicao podero ser autorizados pelo INFARMED a serem vendidos sem receita mdica (medicamento no sujeito a receita mdica - MNSRM -, antigamente chamado de medicamento de venda livre - MVL - ou de medicamento OTC ("over-the-counter") nos pases anglo-saxnicos). Os detentores destes medicamentos podem fazer publicidade ao pblico - cumprindo as regras publicadas em lei -, o que j no acontece com os medicamentos sujeitos a receita mdica (MSRM), que s podem fazer publicidade directa junto do mdico e farmacutico. Infelizmente, tm surgido diversos modos de publicidade indirecta, o que serve para "pressionar" o mdico... As situaes clnicas passveis de automedicao so as reconhecidas pelas associaes internacionais de mdicos.

Quadro 1. Tipos de Autorizao de Introduo no Mercado (AIM) Processo Nacional Completo (com documentao sobre estudos farmacuticos, frmacotoxicolgicos e clnicos) Bibliogrfico (com documentao farmacutica e relatrio de perito com referncias da literatura) Para Genricos (com documentao farmacutica, relatrio e estudo de bioequivalncia) Processo por Reconhecimento Mtuo Processo nacional reconhecido por outros pases da Unio Europeia. Pode ser extensvel a qualquer medicamento, incluindo os genricos. Processo Centralizado Anlise dos estudos por peritos designados pela EMEA e aprovado na EMEA. Se aprovado, este medicamento obrigatoriamente introduzido em todos os pases da Unio Europeia (RCM, FI, embalagem e rtulo aprovados por processo centralizado) Questes para estudo:
Qual o mbito da Farmacologia, da Teraputica e da Toxicologia? Os efeitos secundrios so previsveis? Qual a diferena entre o efeito dum txico e o efeito txico dum medicamento? Quais so as vantagens e desvantagens do uso do nome genrico? Quais so as diferenas entre farmacocintica e farmacodinamia? Qual a sua importncia para a utilizao clnica dum frmaco? O INFARMED dependente da Agncia Europeia do Medicamento? Os medicamentos no sujeitos a receita mdica tm a mesma relao benefcio/risco dos medicamentos sujeitos a receita mdica? Quais so as vantagens e desvantagens dum formulrio? E da Farmacopeia? Os genricos tm mais inconvenientes do que os medicamentos de marca? Temporalmente a Farmacocintica antes ou depois da Farmacodinamia? Qual a diferena entre efeito farmacolgico e efeito teraputico?

Conceitos a reter:
Um medicamento caracteriza-se pela eficcia, segurana, convenincia e custo. A efectividade a eficcia nas condies da prtica clnica. A indicao clnica constitui o efeito principal que pode ser efeito secundrio se o medicamento for usado noutra indicao clnica. As reaces adversas podem ser previsveis (do tipo A). Os estudos de Fase III ainda so limitados para o conhecimento do medicamento. Os medicamentos tm um nome qumico, genrico (DCI) e comercial. Os genricos so medicamentos geralmente com estudos de bioequivalncia. Os medicamentos podem ter AIM por processo nacional, de reconhecimento mtuo ou centralizado.

O MNSRM pode ter publicidade regulamentada junto do pblico.

CAPTULO 2 - FARMACOCINTICA.

Para que um medicamento actue necessrio que atinja concentraes eficazes no seu local de aco, que, de um modo geral, longe do ponto de aplicao do frmaco, ou seja, tem de ser absorvido e distribudo pelo sangue aos tecidos onde vai actuar. Entretanto, vai sendo metabolizado e eliminado. absoro, distribuio, metabolizao e eliminao (sistema ADME) dos frmacos chama-se farmacocintica. Assim, um frmaco tem de possuir caractersticas farmacocinticas adequadas para que tenha efeitos teraputicos.

I - Absoro. Objectivos: 1. Caracterizar a absoro de frmacos. 2. Conhecer as Farmacopeias, os Formulrios de


Medicamentos, o Pronturio Teraputico, o Simpsio Teraputico, o ndice Nacional Teraputico, o Guia dos Genricos, o Guia dos Preos de Referncia. 3. Identificar as diversas formas farmacuticas. 4. Descrever as vias de administrao de medicamentos, com as vantagens e desvantagens de cada uma, bem como as formas farmacuticas que se podem aplicar em cada uma.

A absoro funo das caractersticas fsico-qumicas do frmaco e da forma farmacutica, incluindo nesta o excipiente e os adjuvantes. O local mais utilizado para a absoro a mucosa intestinal, mas outras mucosas e a pele tambm podem ser usadas. Se aplicarmos o medicamento na prpria corrente sangunea a absoro total (100%). Quando o frmaco tem de atravessar uma membrana, que uma bicamada lipdica com protenas "semeadas", tem de obedecer a determinadas condicionantes: se o frmaco fr lipossolvel, atravessa-a facilmente, embebendo-se nos prprios lpidos (porm, se for demasiado lipossolvel no sai da membrana...); se o frmaco for hidrossolvel, tem de utilizar as protenas da membrana (transportadores, enzimas ou bombas, e canais). Daqui resulta trs tipos fundamentais de transporte atravs de membranas:

Dum local de menor para um de maior conc. da subst. transportada -------------------------------------------------------------------------------------------------------Transporte activo Difuso facilitada Difuso simples SIM SIM NO SIM NO NO SIM SIM NO SIM NO NO

Transportador Consumo de ou outra energia proteina* (ATP, p.ex.)

Saturvel

* Os canais para ies na difuso simples so constitudos por protenas. Quando se utiliza uma protena para transporte h selectividade desse transportador ou carrier para a substncia a transportar (na difuso facilitada e no transporte activo). O transporte activo pode ainda ser primrio (com consumo directo de ATP, como, por exemplo na bomba de Na+ e K+, na bomba de protes e na bomba de Ca++) ou secundrio (aproveitando o gradiente electroqumico do Na+, que, assim, necessita de sair da clula pela bomba de Na+ e K+ que consome ATP). Os frmacos so transportados principalmente por difuso simples, atravs dos lpidos da membrana (so molculas pequenas e lipossolveis). Um nmero reduzido de frmacos, hidrossolveis, so transportados por difuso facilitada e transporte activo. As substncias no ionizadas so lipossolveis (as ionizadas so hidrossolveis). A ionizao depende do pKa da substncia e do pH do meio (por exemplo, uma base ioniza no meio cido do estmago, tal no acontecendo com os cidos). Existem ainda outros tipos de absoro, como a filtrao (devido diferena de presso de um e do outro lado da membrana), a osmose (passagem de molculas atravs de uma membrana semipermevel, de modo a igualar o nmero de molculas de um e do outro lado da emembrana) e a pinocitose (a pinocitose e a fagocitose representam a endocitose, enquanto que o despejar do contedo de vesculas para o meio extracelular define a exocitose), mas que so bastante menos importantes. No entanto, a pinocitose praticamente o nico mecanismo para transporte de protenas atravs duma membrana. Consiste na abertura de uma concavidade na membrana que engloba a

substncia a transportar. Esta, includa em vesculas, pode ento atravessar a clula, ou ser digerida pela clula desde que entre em contacto com as enzimas dos lisossomas ou peroxissomas. A absoro depende ainda do estado fisiolgico da pele e das mucosas (ntegras ou lesadas) e da presena de outros elementos (por exemplo, os alimentos podem interferir na absoro gastrointestinal de alguns frmacos). Relacionado com esta fase farmacocintica iremos abordar as formas farmacuticas e as vias de administrao de medicamentos, j que as duas se condicionam mutuamente.

FORMAS FARMACUTICAS. Para que um frmaco actue necessrio que atinja os locais de aco e para isso preciso que seja absorvido, o que est dependente da forma farmacutica e das suas propriedades galnicas. O que ento uma forma farmacutica? o aspecto ou forma que o medicamento tem quando se dispensa ao doente (comprimido, supositrio, suspenso, creme, pomada, etc). Podem ter fabrico industrial, chamando-se especialidades farmacuticas e identificando-se por um nome comercial que propriedade da firma que as produz, ou serem feitas na farmcia ("oficina"), seguindo as instrues da Farmacopeia Portuguesa (livro "oficial", elaborado por uma comisso de peritos, onde para os medicamentos elaborados numa determinada rea - neste caso Portugal - consta a composio e a natureza ou origem, o modo de fabrico e conservao) - formas oficinais - , ou seguindo as instrues do mdico que prescreveu o medicamento. Neste ltimo caso chamam-se formas magistrais (feitas segundo receita do tipo magistral, ou do mdico ou "magister"). No existe apenas uma Farmacopeia; determinadas associaes de pases - como a Unio Europeia - possuem a sua Farmacopeia, e at a Organizao Mundial de Sade possui a sua, de modo a permitir a pases pobres ou menos evoludos o seu uso. Cada farmcia portuguesa deve por lei possuir um exemplar da Farmacopeia Portuguesa - est em vigor a edio actualizada de 1988. No se pode confundir Farmacopeia com Formulrio. Este um livro onde constam os medicamentos considerados teis para uma determinada populao por uma comisso de personalidades conhecidas, sendo actualizado com bastante frequncia.

Pode ainda incluir conceitos sumrios sobre teraputica e/ou normas de tratamento. De notar que qualquer mdico deve ir formando o seu prprio formulrio, corregindo-o consoante as circunstncias e as oportunidades. Em Portugal existe publicado o Formulrio Nacional Hospitalar, com actualizaes peridicas, o que obriga os mdicos hospitalares a prescreverem os medicamentos a descritos, Quando o no fazem prescries extraformulrio - tm de justificar cientificamente o seu procedimento. Tenta-se actualmente fazer um formulrio para a Medicina Familiar / Clnica Geral, com funes apenas orientadoras (j existe o chamado Formulrio Europeu). Outro livro bastante usado pelos mdicos o Simpsio Teraputico, com actualizaes anuais. Nele constam as descries das especialidades farmacuticas (composio, indicaes, posologia, contraindicaes, precaues, reaces adversas, formas de apresentao), que esto citadas por ordem alfabtica. Tambm produzido por uma empresa comercial (tal como o simpsio) existe ainda o ndice Nacional Teraputico, que tem as especialidades farmacuticas por grupos farmacoteraputicos, havendo a descrio mais detalhada (como no simpsio) apenas para algumas especialidades farmacuticas. O ndice fornecido gratuitamente. Existem actualmente edies electrnicas do Simpsio e do ndice. Existe ainda o chamado Pronturio Teraputico, que um livro em que esto descritas as especialidades farmacuticas e onde se tecem consideraes acerca das suas caractersticas e utilidade clnica. feito por uma comisso de peritos, convidados pelo INFARMED, e sujeito a revises peridicas. actualmente um dos meios mais teis para se avaliar da relevncia clnica dos medicamentos existentes no nosso mercado. Existe tambm em edio electrnica e num futuro prximo estar disponvel na Internet. As formas farmacuticas destinam-se a uso tpico (quando no se tem por objectivo um efeito que implique a sua absoro) ou a uso sistmico (quando o medicamento absorvido e distribudo pelo sangue aos seus locais de aco). No entanto, necessrio chamar a ateno para o facto de, apesar de muitos medicamentos se destinarem a uso tpico, uma determinada percentagem poder ser absorvida e provocar reaces adversas, principalmente quando se aplicam em pele ou mucosas lesadas (exemplo do anestsico local lidocana que aplicado sobre a pele queimada pode ser absorvido e provocar depresso cardio-vascular, nomeadamente em crianas) ou quando se utilizam determinados excipientes ou se faz penso oclusivo (por exemplo, um

frmaco aplicado nas ndegas duma criana a que se veste depois uma cala plstica pode ser absorvido, j que a pele no liberta normalmente o seu transpirado e a tenso de vapor como que "afasta" as clulas, ajudando o frmaco a penetrar). A manipulao galnica (modo de preparar as formas farmacuticas) uma etapa fundamental para o xito dum tratamento: consoante o frmaco e a via de administrao escolhe-se a forma farmacutica, e, consequentemente, o tipo de excipiente (e de adjuvantes, aglutinantes, correctivos, corantes, etc.). Tudo isto, bem como o tipo de compresso dos componentes, influi decisivamente no grau de disperso e absoro do frmaco. Esto neste caso as chamadas formas de absoro prolongada ou retardada (ou formas "retard"), que resultam da adio de determinados excipientes ou da incluso do frmaco numa certa matriz, o que demora a absoro, mantendo-se nveis sanguneos eficazes de frmaco durante mais tempo. As formas farmacuticas classificam-se habitualmente, segundo o seu estado fsico, em formas slidas, semi-slidas, lquidas e gasosas.

Formas farmacuticas slidas. P - So micropartculas com disperso homognea, para uso interno (como um anticido para as lceras gastrointestinais) ou externo (como o vulgar "talco"); Granulado interno. Grnulos - So partculas esfricas, para uso interno. Comprimidos - Resultam da compresso de p ou granulado. Geralmente tm forma discide e so homogneos, sem revestimento. Se possuirem ranhuras, significa que se podem dividir, tendo em cada parte uma quantidade igual de frmaco. Os comprimidos destinam-se a variadas vias de administrao, tanto para fim tpico como sistmico, - So partculas grosseiras, grandes, que resultam muitas vezes da

incorporao de aucar, aglutinando as partculas; o granulado destina-se apenas a uso

uso interno ou externo. Os comprimidos podem ser rotulados consoante a via de administrao: comprimidos bucais (uso tpico), sublinguais (uso sistmico), vaginais (uso tpico), etc. Cpsulas - Cpsula significa "pequena caixa" e designa formas farmacuticas

constituidas por um invlucro (ou "caixa") que contm p, granulado, grnulos, lquidos ou semi-slidos. Podem ser constitudas por dois oprculos que encaixam um no outro (cpsulas operculadas) ou serem inteirias (cpsulas inteiras); no primeiro caso contm substncias slidas (da que tambm se designem por cpsulas duras, j que tm tambm um invlucro duro), enquanto que no segundo caso contm substncias semislidas ou lquidas (da que tambm se chamem cpsulas moles). Outro modo de designar as cpsulas pela natureza do revestimento: se fr de amido, sero cpsulas amilceas; se fr de gelatina, sero cpsulas gelatinosas. A capsulizao destina-se principalmente a evitar o cheiro ou sabor desagradvel dos medicamentos. Se as cpsulas forem "drageificadas", podero evitar a aco corrosiva dos sucos gstricos ou evitar lesar o estmago. As cpsulas esfricas e grandes designam-se por glbulos, enquanto que as pequenas e esfricas chamam-se prolas. Drageias (grageias, grageas ou drageas) - So comprimidos revestidos. Este revestimento tem por objectivo evitar o cheiro ou sabor desagradvel dos medicamentos, melhorar a sua conservao, evitar o contacto com o estmago (para evitar les-lo ou para proteger o frmaco dos sucos gstricos) ou tornar o medicamento mais atraente. O processo de drageificao pode-se aplicar a outras formas farmacuticas, como s cpsulas como j foi referido. Destinam-se a usar pela via oral. Plulas - So comprimidos esfricos: so feitas no por compresso mas por rolamento. Destinam-se tambm via oral. De notar que a vulgar plula (anticoncepcional) constituda por comprimidos ou drageias. Ficou com este nome devido forma farmacutica (plula) dos primeiros medicamentos anovulatrios (anticoncepcionais). Quando a plula drageificada chama-se confeito. Supositrios - So formas farmacuticas com o formato de "balas", que se destinam via rectal. H supositrios para adultos (com cerca de 2,5-3 g de peso) e outros, mais

pequenos, para crianas (cerca de 1,5 g de peso). So constitudos por um excipiente que amolece prximo da temperatura corporal, o que significa que no tempo muito quente devem ser conservados no frigorfico. Existem supositrios para uso tpico, embora a maioria se destine a um fim sistmico. De notar que muitas vezes os supositrios tm a designao lactente, infantil, jnior, adulto, consoante a quantidade de princpio activo e no devido ao seu peso ou forma. Pastilhas - So formas farmacuticas que resultam da moldagem duma substncia que muitas vezes contm gomas, destinando-se a uso tpico na via bucal. Existem outras formas farmacuticas slidas, mas com menor importncia. Formas farmacuticas lquidas. So representadas fundamentalmente pelas solues, suspenses ou emulses, a partir das quais se definem outras formas farmacuticas lquidas. Solues - Onde as partculas esto completamente dissolvidas na fase lquida ou dispersante (solvente). So homogneas e estveis. Podem ser aquosas ou oleosas, consoante o excipiente seja gua ou leo (as solues hidroalcolicas estaro includas nas aquosas). Podem ser administradas por qualquer via, directa ou indirecta. Todavia, apenas as solues aquosas podero ser usadas numa via sangunea (endovenosa, intraarterial, intra-cardaca). As solues oleosas provocariam embolizao. Suspenses - Onde as partculas (fase dispersa) so insolveis no excipiente (fase dispersante). Com o repouso e a aco da gravidade sedimentam, o que implica a agitao da embalagem antes do uso. Estas formas farmacuticas no podem ser usadas numa via sangunea, pelo perigo da formao de mbolos. Por vezes obstruem o lmen das agulhas. Emulses - Resultam da mistura de dois lquidos no miscveis entre si, como o azeite e a gua. Podem ficar homogneas desde que se junte um estabilizador da emulso. No devem ser aplicadas numa via sangunea, devido formao de mbolos.

Xaropes - So solues saturadas de acar. Podem ser simples (gua com aucar) ou compostos (gua com acar e frmaco). Estas formas farmacuticas destinam-se via oral (absoro gastro-intestinal). Uma vez a embalagem aberta deve ser consumida dentro do prazo indicado - nunca superior a algumas semanas. Tinturas - So solues alcolicas de minerais ou extractos de plantas ou animais. Aplicam-se interna (s gotas) ou externamente (por exemplo, tintura de iodo). Poes - So solues aucaradas e aromatizadas que se destinam via oral e so preparadas segundo receita. Geralmente resultam da juno dum xarope (correctivo) a uma soluo aquosa na proporo de 1/5 a 1/6 do peso total final da forma farmacutica. Cozimentos ou cozeduras resultam da preparao em gua fervente, durante pelo menos vinte minutos, duma substncia orgnica, geralmente um vegetal fresco. J a infuso resulta da adio de gua fervente a plantas secas (geralmente folhas; por exemplo, o ch preto). Antes de serem usados devem ser clarificados por decantao ou por filtrao. So solues. Uma forma de solues aquosas so os soros laboratoriais. So de grande volume (100 ml, 250 ml, 500 ml, 1.000 ml). Aplicam-se quase sempre por via endovenosa. Tm de ser isentos de micro-organismos. So de composio variada, a usar conforme a situao clnica. Podem ser isotnicos (com osmolaridade prxima do sangue: 300 mOsm/l), hipotnicos (< 300 mOsm/l) ou hipertnicos (> 300 mOsm/l). Podem conter glicose (soro glicosado hipo, iso ou hipertnico) ou dextrose ou NaCl (a 0,9% ou 9 chama-se soro fisiolgico) ou outros sais, ou mesmo lpidos ou protenas (para a chamada "alimentao parenteral"). As formas farmacuticas lquidas administram-se s gotas (20 gotas de gua destilada pura, a 4oC, equivalem a 1 ml) ou s colheres (uma colher de ch tem 5 ml de volume, enquanto que uma de sobremesa ou de sopa tem 10 ou 15 ml de capacidade, respectivamente). Notem que um ml de gua pura, a 4oC, pesa uma grama.

Formas farmacuticas semi-slidas. So representadas principalmente pelos cremes, pomadas, pastas e geles. Cremes - So fluidos, geralmente de pouca consistncia. So parecidos com emulses (leo em gua). Aplicam-se quando existem leses cutneas exsudativas. Porm, tambm se aplicam noutras vias alm da percutnea (vaginal, rectal, ocular, nasal, auricular ...). Espalham-se perfeitamente pela superfcie cutnea. Pomadas - So mais consistentes, tendo como excipiente uma gordura. Aps a sua aplicao a pele fica brilhante, luzidia. Tambm se usam noutras vias de administrao (ocular, rectal, vaginal, etc).. Pastas - Tm a consistncia de p bastante molhado (por ex., "pasta de dentes"), j que resultam da incorporao de p em grande percentagem. Destinam-se a afeces "secas", no exsudativas, como os eczemas crnicos. Tm uma aco abrasiva. Geles - Tm uma consistncia do tipo da gelatina (aparncia "trmula"). So constitudos por polmeros. Espalham-se perfeitamente pela pele e ajudam o frmaco a penetrar (os frmacos em gel quando absorvidos, so-no rapidamente; nos cremes e nas pomadas so-nos de modo mais lento porque o leo/gordura constituem um depsito a partir do qual o frmaco se vai libertando com maior dificuldade para penetrar na pele). Todavia, h geles para outras vias de administrao (oral, bucal, ocular, nasal, rectal, vaginal, etc.). Os unguentos so formas farmacuticas semi-slidas que contm resinas (por ex., blsamo do Canad). Nos esparadrapos o medicamento est apoiado num suporte, que pode ser tela, gaze, pelica, papel (por ex., "emplastro Leo"). Os emplastros so formas que amolecem temperatura corporal. Quando essa forma constituida por farinhas ou polpas chamam-se cataplasmas; se fr de farinha de mostarda designar-se- por sinapismo.

Formas farmacuticas gasosas. Os gases precisam de aparelhos apropriados para serem administrados. Destinam-se quase sempre via respiratria. Os aerossis e os sprays no so formas gasosas porque so suspenses de micropartculas num gas (aerossis) ou a mistura de dois lquidos e do vapor de um deles (sprays). Tambm as nebulizaes so disperses de gotas para aplicao na via respiratria e as errinas so gotas para aplicao no ouvido externo. As formas farmacuticas esto intimamente associadas s vias de administrao, condicionando-se mutuamente. Na prxima seco iremos estudar os locais do organismo onde podemos aplicar os medicamentos.

VIAS DE ADMINISTRAO DOS MEDICAMENTOS.

Para que um frmaco actue necessrio que atinja o local de aco e, para isso, ter de ser introduzido no organismo ou aplicado superficialmente. porta de entrada no organismo, ou local onde se aplica o medicamento, chamamos via de administrao. As vias de administrao so escolhidas em funo da rapidez, intensidade e durao da resposta pretendida, bem como em funo do efeito tpico, regional ou sistmico a alcanar. As formas farmacuticas tambm determinam a utilizao de uma determinada via, mas necessrio ter em linha de conta que as formas farmacuticas j so feitas tendo em ateno o tipo de efeito pretendido. Podem-se classificar as vias de administrao de medicamentos do seguinte modo: A - INDIRECTAS 1 - ATRAVS DA PELE Via percutnea Via auricular

2 - ATRAVS DE MUCOSAS Digestiva Via perlingual Via oral (gastrointestinal) Via rectal Respiratria Via rinofarngea (nasal) Via traqueobrnquica Via alveolar ou pulmonar Outras Via ocular ou conjuntival Via genitourinria via uretral via vaginal . Via bucal

B - DIRECTAS Via subcutnea* Via intramuscular* Via intravenosa* Via intra-arterial Via intracardaca Via intrarraqudea Via intramedular (ssea) Via intra-articular Via intraperitoneal Via intrapleural * As mais usadas

VIAS INDIRECTAS

A sua utilizao no implica nenhum traumatismo ou "picada". O frmaco absorvido atravs da pele ou das mucosas, ou aplicado nestas estruturas. Via percutnea - A pele constituda pela epiderme e a derme. A epiderme possui vrias camadas de clulas (crnea, estratos lcido, granuloso, espinhoso e basal), alm de ter uma camada de gordura na sua superfcie, o que dificulta a passagem de substncias (a crnea o factor mais limitante). A derme, pelo contrrio, possui bastantes capilares. Um frmaco para penetrar atravs da pele tem de ser lipossolvel e possuir ainda um veculo ou excipiente adequado (h frmacos que penetram mal mas adicionados a determinados excipientes j ultrapassam aquelas barreiras). Todavia, necessrio ter em ateno que uma pele lesada, que perdeu algumas das suas camadas, como num queimado, j pode deixar passar frmacos. Nesta via de administrao aplicam-se frmacos para fins tpicos e, menos vezes, para fins sistmicos. Algumas vezes, porm, frmacos que no se destinam a ser absorvidos, so-no, podendo provocar efeitos adversos. J dissemos que juntando determinados veculos, como o dimetilsulfxido ou o propilenoglicol, podemos aumentar o poder de penetrao do frmaco, mas tambm existem determinadas manobras mecnicas que o podem fazer: frices intensas e o chamado penso oclusivo (aplicao de um material impermevel - como plstico - sobre a zona de aplicao do frmaco); estas duas manobras esto presentes quando se coloca o medicamento em determinadas zonas do organismo como nas axilas, pregas cutneas, etc. As formas farmacuticas que se aplicam nesta via so: - Semi-slidas (cremes, pomadas, geles ou geleias, pastas, unguentos, emplastros ...) - Lquidas (solues, emulses, suspenses) - Algumas slidas, como o p (por exemplo, talco) e as esponjas. Algumas formas lquidas e slidas podem ainda ser usadas na forma de aerossis (disperses finas de um lquido ou slido num gs que se aplica na forma de "nevoeiro") ou de "sprays" (sistema a 3 fases: dois lquidos no miscveis ou emulsionveis e um vapor, normalmente de um dos lquidos). A via cutnea oferece vantagens, como a possibilidade de aco directa sobre superfcies externas e, por vezes, extensas, e grande simplicidade tcnica, mas tem tambm desvantagens, como uma penetrao pobre, a maior capacidade alergizante dos

frmacos quando aplicados nesta via e a possibilidade de efeitos txicos aps absoro; a irritao da pele outra possibilidade. Via auricular - Destina-se aplicao no pavilho auricular e/ou no canal auditivo externo de solutos previamente aquecidos at temperatura corporal, ou prximo dela, ou de formas semi-slidas. Pretende-se, geralmente, um efeito calmante, antissptico ou de amolecimento do cermen. Via bucal - O medicamento aplicado directamente na boca, para a ter a sua aco. No deve ser deglutido. Pretende-se um efeito tpico. Aplicam-se antisspticos, como as solues de azul de metileno e de eosina, calmantes (anestsicos locais nas gengivas), correctores de mau hlito (ex., pastilhas com mentol). Via sublingual - O medicamento, geralmente na forma de comprimidos sublinguais, aplica-se sob a lngua, de modo a contactar com o pavimento da boca e a face inferior da lngua. uma mucosa bastante fina, hmida e vascularizada, o que significa que o frmaco rapidamente absorvido. Por outro lado, evita na primeira passagem a aco metabolizadora do fgado, j que vai veia cava superior e depois ao corao. uma via usada em situaes de urgncia para medicamentos potentes - como nitroglicerina para a angina de peito. Se o que foi dito constitue vantagens, o facto de s se poderem administrar alguns medicamentos - potentes - e o seu sabor desagradvel constituem desvantagens. Via oral - a via mais usada. Os medicamentos destinam-se mucosa gastrointestinal. Oferece uma administrao cmoda, feita pelo prprio doente, sem necessidade de cuidados especiais de antissepsia. Usa-se para fins tpicos (por exemplo, os anticidos para neutralizar o cido clordrico no lmen gstrico) e, principalmente, para fins sistmicos. Neste ltimo caso os medicamentos so absorvidos e pelo sistema venoso porta chegam ao fgado onde grande parte metabolizada em maior ou menor grau, consoante o frmaco e o estado do fgado: efeito de primeira passagem. De notar que, apesar desta designao se aplicar sobretudo metabolizao heptica aps a absoro, de um modo lato deve-se entend-la como referindo a metabolizao por um rgo logo aps a absoro do frmaco (por exemplo, metabolizao pela pele e tecido celular subcutneo de certos frmacos aps a sua aplicao cutnea). De referir ainda que

alguns frmacos comeam a ser metabolizados na parede gastrointestinal, o que tambm efeito de primeira passagem. Os medicamentos que lesem a mucosa gstrica devem ser ingeridos no meio ou no fim das refeies - de um modo geral, a absoro ser mais retardada e o pico (ou Cmax) atingido menor, mas a quantidade absorvida no sofre alterao. O intestino o local apropriado para a absoro de alimentos e, por isso, tambm de medicamentos. Tem mecanismos prprios de absoro - transporte activo, facilitado, difuso simples, osmose e pinocitose - uma enorme superfcie, vascularizao, motilidade e secrees apropriadas (que tambm podem ser uma desvantagem ao degradarem o medicamento). A via oral (ou per os: p.o.) oferece vantagens (possibilidade de administrao pelo prprio doente; no necessria antissepsia; a absoro mais ou menos segura) mas tambm tem desvantagens (degradao do frmaco (frmacos de natureza proteica); efeito de primeira passagem; irritao (por vezes) gstrica e/ou intestinal; no absoro de alguns frmacos; impossibilidade do seu uso quando existem vmitos, mabsoro, perda de consistncia, recusa do doente ou dificuldades na deglutio). As formas farmacuticas que se podem usar so as slidas (p, granulados, comprimidos, drageias, plulas, cpsulas), as lquidas (solutos, suspenses e emulses, que podem ter a forma de gotas, xaropes, poes, tinturas, ampolas bebveis, cpsulas com lquido!) e as semi-slidas, como as geleias ou geles. As formas lquidas podem ainda ser administradas s colheres: de sopa (volume = 15 ml), de sobremesa (volume = 10 ml), de ch (volume = 5 ml), de caf (volume = 2,5 ml). Via rectal - Os frmacos so administrados no recto, atravs do nus, de modo a atingirem a sua mucosa. Por vezes pretende-se apenas atingir a regio anal para um efeito tpico ou regional. Pode-se pretender um efeito tpico - anestsico local, calmante, adstringente, antissptico, laxante - ou sistmico - analgsicos antipirticos e/ou anti-inflamatrios, anticonvulsivantes, etc. Administram-se supositrios, clisteres ou enemas (com solues, suspenses, emulses ou geleias), cremes, geles, pomadas (anti-hemorroidrias, por exemplo). As formas lquidas podem ainda ser administradas doutros modos: "banhos de assento", com cnulas ou outros aplicadores. As formas lquidas devem ser aquecidas temperatura corporal, principalmente se so de grande volume. So vantagens da via rectal:

- Absoro mais rpida que por via oral. - Parte significativa do frmaco escapa primeira aco metabolizadora (evitamento parcial do efeito de primeira passagem). - Facilidade de administrao (evitando muitas vezes a recusa de alguns doentes utilizao da via oral: crianas, por exemplo). - Evita a irritao gstrica por alguns frmacos ou a aco degradante das secrees gastrointestinais sobre frmacos. - Evita o sabor e cheiro desagradveis de alguns medicamentos. - Pode-se usar em doentes com vmitos ou inconscientes. No entanto, apresenta tambm algumas desvantagens: - Absoro irregular (e, por vezes, mesmo nula). - Incomodidade para algumas pessoas. - Possibilidade de irritao da mucosa. - No deve ser usada quando existe diarreia ou leses anais. Via nasal - Os medicamentos aplicam-se na mucosa do nariz, geralmente com fins tpicos: gotas de vasoconstritores na constipao, por exemplo. Existem, porm, alguns medicamentos e drogas que se usam com fins sistmicos: "spray" de hormonas para descongesto mamria nas mulheres que amamentam ou p de cocana (uso ilcito), respectivamente. necessrio ter em conta que os frmacos que se aplicam topicamente so absorvidos em maior ou menor quantidade e, por isso, podem provocar efeitos laterais (para alm do principal). Os medicamentos no devem ser aplicados durante tempo excessivo nesta via - aqui que se situa o sentido do cheiro e o epitlio adaptado com plos, de modo a filtrar e aquecer o ar que se respira - porque podero causar atrofia da mucosa (rinite atrfica). Aplicam-se ps, cremes, pomadas, geles, sprays ou aerossis, solutos e suspenses (quando se aplicam em disperses de gotas com invlucros plsticos chamam-se nebulizaes) e emulses. Via traqueobrnquica - Os medicamentos tm de ser constituidos por partculas de dimenses muito pequenas (entre 3 e 20 m) para a chegarem. As de maiores dimenses depositam-se na boca, orofaringe ou laringe, enquanto que as de menores dimenses j atingem os alvolos pulmonares. Os medicamentos tm de ser aplicados com aparelhos especiais: aerossis, sprays e insufladores (aparelho que provoca uma disperso muito fina de p, sem a ajuda de qualquer veculo). Para o uso dos aerossis e sprays do fgado

necessrio seguir uma tcnica rigorosa para se obterem resultados teraputicos: a embalagem deve estar uns 10 cm afastada dos lbios (excepto se j tem um tubo extensor), com o local do "disparo" voltado para cima, e aps o "disparo" necessrio fazer ums inspirao prolongada ( 10 seg). Esta coordenao e inspirao sustida difcil de cumprir neste tipo de doentes e mesmo impossvel nas crianas. Deste modo, surgiram os insufladores (o p inalado quando se faz apenas a inspirao) e aparelhos que "disparam" pelo acto de inspirar; tambm os tubos extensores servem para aumentar a durao da inspirao do frmaco. Os frmacos aplicados nesta via destinam-se a um efeito tpico, fundamentalmente sobre os brnquios, sendo a asma a afeco mais vezes a tratar e, menos vezes, a bronquite crnica. Pela enorme incidncia destas afeces na nossa populao, esta via muito utilizada: se os frmacos fossem usados pela via oral teriam muitos efeitos secundrios ou seriam mal absorvidos, o que acontece muito pouco quando se inalam (apenas uma percentagem muito pequena absorvida). Via alveolar (ou pulmonar) - O epitlio alveolar extenso, muito fino e est em contacto estreito com os capilares. Ou seja, desde que o frmaco atinja os pulmes pode ser facilmente absorvido (quase instantaneamente). Usam-se gases, vapores ou disperses de partculas muito finas (com menos de 3 m). uma via muito usada em anestesia (administrao de gases e vapores de anestsicos gerais) e, infelizmente, pelos fumadores! Via ocular ou conjuntival - As solues aplicadas tm de ser neutras, isotnicas com as lgrimas e isentas de microorganismos. Podem-se usar ainda solues oleosas, suspenses e emulses, assim como cremes, pomadas e geles. As formas lquidas chamam-se colrios (embora alguns autores chamem colrio a toda a forma aplicada nesta via - os ps seriam colrios secos -, a noo que prevalece a de designarem apenas as formas lquidas aplicadas em gotas). Pretende-se um efeito tpico ou regional (nesta ltima situao o frmaco tem de ser absorvido at aos planos internos dos olhos), mas a mucosa conjuntival absorve frmacos que, por isso, podem manifestar reaces adversas. Via genitourinria - A mucosa vesical comporta-se de modo algo semelhante pele e os frmacos dificilmente podem ser absorvidos. Usa-se para aplicao tpica: desinfeces e lavagens, aplicao de frmacos em dose elevada para afeces locais

(citostticos...). Evidentemente que o frmaco tem de ser aplicado com instrumentos especiais e na forma lquida. As mucosas uretral e vaginal podem absorver determinados frmacos que, apesar de se pretender um efeito tpico, podem exercer reaces sistmicas adversas. A via uretral pouco usada e apenas na sua parte terminal (velas - forma farmacutica com o formato dum lpis ou "vela" pequenos -, cremes, geles, pomadas, formas lquidas), mas a via vaginal j tem ampla utilizao para substncias cicatrizantes, antisspticos, antibiticos, substncias com fins anticoncepcionais, calmantes. Os medicamentos no devem irritar a mucosa e respeitar o ecossistema (meio cido da vagina, criado pela aco dos lactobacilos a existentes). Usam-se comprimidos ("comprimidos vaginais", administrados com aplicador), vulos, solues, suspenses, emulses, cremes, geles, pomadas e espumas vaginais). Tambm se podem aplicar na via vaginal determinados dispositivos (como os pessrios ou o preservativo feminino). VIAS DIRECTAS DE ADMINISTRAO DE MEDICAMENTOS. Designam-se vias directas de administrao de medicamentos aquelas que fazem uso de agulhas para penetrar nos tecidos. Tambm se chamam vias parentricas porque so alternativas via oral (com a respectiva absoro entrica de medicamentos). A administrao parenteral tem por objectivo geral a obteno de efeitos mais rpidos, uma absoro mais completa e ultrapassar dificuldades na utilizao da via oral (destruio do frmaco no tubo digestivo, vmitos, m-absoro, insconscincia, falta de cooperao do indivduo a quam se administra o medicamento). No entanto, tem alguns inconvenientes: dor, necessidade de outra pessoa para administrar o medicamento (nem sempre) e assepsia. Deve-se usar material "descartvel" e evitar sempre o contacto da nossa pele com material biolgico (sangue, saliva ...) doutra pessoa. As vias directas que so utilizadas com mais frequncia so as vias intra ou endovenosa (e.v.), intramuscular (i.m.) e subcutnea (s.c.). Via venosa, endovenosa ou intravenosa - O frmaco introduzido na corrente sangunea, ou seja, h "absoro" total e instantnea.

Esta via permite obter efeitos rpidos, quase imediatos ( a via de utilizao nas urgncias!), controlar rigorosamente as doses, administrar substncias irritantes para os tecidos sem causar dor ou irritao tecidular (no entanto, podem surgir tromboflebites) e administrar grandes quantidades de solues aquosas - os chamados soros laboratoriais. Apresenta, no entanto, alguns perigos: no h possibilidade de retirar o frmaco aps a sua administrao; se a injeco fr demasiado rpida pode surgir respirao superficial, queda da tenso arterial e paragem cardaca; podem-se formar embolias (com solues oleosas, emulses, suspenses); leses da parede da veia (tromboflebites); possibilidade de extravaso de um lquido irritante para os tecidos perivasculares, provocando necrose; infeces. Os locais utilizados para injeco intravenosa so as veias da "regio do sangradouro" (flexura do cotovelo), nomeadamente na veia mediana ceflica, as veias do dorso das mos ou dos ps, a veia jugular, a veia femural. Depois da desinfeco local, aplica-se um garrote (nos stios onde possvel) e, aps as veias se tornarem trgidas, punciona-se a veia (primeiro pica-se a pele num trajecto paralelo veia e s depois que se perfura a parede da veia). Aps aspirao, para verificar se a agulha est no lmen da veia, retira-se o garrote e injecta-se lentamente o medicamento (salvo raras excepes). Para tornar as veias mais salientes s vezes til aplicar calor local sobre elas, ou dar pequenas palmadas sobre a regio a utilizar ou fazer movimentos de flexo/extenso dos dedos (para as veias da flexura, j que os movimentos musculares "chamam" sangue que depois no sai devido ao garrote - aplicado com uma tenso situada entre a tenso arterial mxima e mnima). Na via endovenosa administram-se apenas solues alcolicas, hidroalcolicas e, principalmente, solues aquosas. Com as duas primeiras necessrio estar atento a eventuais reaces adversas, sobretudo pela depresso cardiovascular provocada pela injeco rpida. Via muscular ou intramuscular - A absoro rpida (o medicamento facilmente penetra nos capilares do tecido muscular) e a injeco causa menos dor que pela via subcutnea (mas mais que pela via endovenosa). Utilizam-se os seguintes locais de injeco: regio deltoideia, face anterolateral da coxa e quadrantes superiores e externos das ndegas (para evitar traumatizar o nervo citico).

Podem-se injectar solues (aquosas, oleosas, alcolicas), emulses e suspenses, em volumes que no ultrapassam os 10 ml (variveis consoante o volume da massa muscular). Uma boa tcnica de administrao aconselha: 1 - aspirar aps a picada; 2 - injectar uma pequena quantidade de lquido; 3 - aspirar novamente (a agulha pode estar obstruda e, apesar de no surgir sangue na primeira aspirao, estar dentro dum vaso); 4 - injectar o medicamento. Podem surgir alguns acidentes na utilizao da via intramuscular: picada de vasos ou nervos, infeces, irritao e necrose de tecidos, embolias (m tcnica!). Via subcutnea - O medicamento (soluo aquosa, oleosa ou alcolica, suspenso, emulso) injectado debaixo da derme, ficando na vizinhana dos capilares sanguneos e linfticos, que ter de atravessar para ser absorvido. uma via mais dolorosa que a endovenosa ou intramuscular. Apesar disso, muito utilizada pelos diabticos para administrarem insulina. A velocidade de absoro menor que pelas outras duas vias. H algumas tcnicas que aumentam a velocidade de absoro: - A massagem - O exerccio fsico - A aplicao local de calor Evidentemente que a aplicao local de frio, a adio de vaso-constrictores ou a aplicao dum garrote (quando possvel) retardam a absoro. Os locais de injeco possveis so a parede abdominal anterior, a regio deltoideia, a face externa da coxa, os antebraos e o quadrante superoexterno da ndega. Os acidentes possveis so a picada de vasos e nervos, infeces, irritao e necrose de tecidos (as solues deveriam ser neutras e isotnicas para no causar irritao ou dor). Para usar esta via deve-se fazer uma prega com a pele e picar na base da prega (a agulha como que fica "solta" dentro da pele). Existem ainda outras vias directas de administrao de frmacos que so usados com fins especficos, de diagnstico ou tratamento: Via arterial ou intra-arterial - Utiliza-se para a injeco de substncias opacas aos raios X, para visualizar o trajecto de artrias (arteriografias), de modo a diagnosticar

uma trombose dum vaso, por exemplo. Tambm se usa para a teraputica regional (como na administrao dum vasodilatador para tratamento da isqumia dum membro se se administrasse por via endovenosa faria uma vasodilatao geral). Via cardaca ou intracardaca - Pretende-se introduzir o medicamento directamente no corao, injectando-o atravs do trax, junto ao apndice. utilizada em situaes de paragem cardaca. Via intrarraqudea, raqudea ou intratecal - A sua utilizao destina-se administrao de substncias que devem actuar no sistema nervoso central mas que no atravessam a barreira hematoenceflica (ou barreira formada pelas clulas endoteliais dos vasos do sistema nervoso central que ficam to unidas que no podem ser atravessadas pelos frmacos), ou para a injeco de anestsicos locais (raquianestesia), ou substncias de contraste (mielografia), ou para retirar lquido cefalorraquidiano para anlise (para confirmar a existncia duma meningite, por exemplo). uma via utilizada em situaes especiais e por pessoal especializado, j que envolve o risco de lesar o tecido nervoso. O local mais utilizado para atingir o espao subaracnoideo (com lquido cefalorraquidiano) abaixo da 3 vrtebra lombar (nos espaos entre a 3 e a 4, ou, mais frequentemente, entre a 4 e a 5 vrtebras lombares, ou entre a 5 lombar e o osso sagrado). Via ssea ou medular - Pode ser usada nas crianas (tbia e fmur) e adultos (esterno) como alternativa via endovenosa. Podem administrar-se grandes volumes de solues. Muitas vezes usada para fins de diagnstico de doenas hematolgicas. Via articular ou intra-articular - usada sobretudo em reumatologia, para administrao de corticides (infiltraes). Pretende-se introduzir o frmaco no espao articular ou junto a tendes inflamados. Pelos problemas que causa (deteriorao da articulao) deve ser utilizada com fins precisos e com precauo. Via peritoneal ou intraperitoneal - Nesta via a superfcie de absoro grande, fina e bem irrigada, pelo que os frmacos so rapidamente absorvidos - velocidade semelhante da via endovenosa. H o perigo de perfurar ansas intestinais, provocar aderncias e sindromas suboclusivos ou oclusivos, ou infeco da cavidade peritoneal (peritonite).

usada para fazer dilise (peritoneal), para retirar lquido (de ascite) para diagnstico, para descomprimir um abdomen asctico que provoca dispneia (falta de ar), para injectar frmacos (principalmente em Farmacologia Experimental). O local utlizado para atingir a cavidade peritoneal situa-se cerca do ponto mdio duma linha que une o umbigo espinha ilaca antero-superior, no lado esquerdo. Via pleural ou intrapleural - usada para retirar ar da cavidade pleural, de modo a tratar o pneumotrax, ou lquido (por ex., a tuberculose da pleura num jovem provoca um derrame pleural). Tambm usada para injectar frmacos na cavidade pleural, de modo a atingirem a concentraes elevadas (citostticos no mesotelioma, por exemplo), que doutro modo seria impossvel atingir. Via intradrmica - Injecta-se o medicamento na espessura da prpria pele (na derme). Para isto "estica-se" a pele e com uma agulha fina, quase paralela pele, pica-se esta. Se a administrao fr bem feita, a injeco do lquido deve fazer uma ppula. Nesta via injectam-se dcimas do mL.

Aps a descrio mais detalhada da absoro, incluindo o estudo das formas farmacuticas e das vias de administrao, abordaremos as outras fases da farmacocintica. II - Distribuio. Objectivos: Compreenso do significado de frmaco livre (ou no ligado) e frmaco ligado s
protenas, semivida de distribuio e de eliminao, compartimento, VD, Cmx ou concentrao de pico, Cmn ou concentrao de vale, Tmx, janela teraputica, biodisponibilidade absoluta ou relativa, bioequivalncia.

Aps a absoro o frmaco distribudo pelo sangue aos tecidos. No sangue o frmaco liga-se aos elementos fsicos que a circulam, principalmente albumina, que serve assim da protena de transporte. Todavia, o frmaco ligado albumina no actua nem metabolizado e eliminado. S a fraco livre ou no ligada que pode actuar,

ser matabolizada e eliminada. No entanto, h um equilbrio constante entre as duas fraces (ligada e livre) e se existe uma doena que dificulte a fraco ligada (como a baixa da concentrao de albumina no sangue (hipoalbuminmia)) ou outro frmaco que compita para a mesma ligao proteina de transporte, aumenta a quantidade de forma livre, podendo aparecer sinais de toxicidade. O equilbrio entre as duas fraces significa que a percentagem de ligada ou livre constante; por exemplo, a difenilhidantoina tem uma ligao de 90% s proteinas plasmticas de transporte, o que para uma concentrao total de 20 mg/l significa que 18 mg/l esto na forma ligada e 2 mg/l na forma livre. medida que o frmaco vai sendo metabolizado e eliminado, diminui a quantidade na forma livre e solta-se tambm frmaco da forma ligada, de forma a manter o equilbrio ou percentagem constante; assim, para uma concentrao de 2 mg/l, 1,8 mg/l estaro na forma ligada e 0,2 mg/l na forma livre. O frmaco vai desaparecendo progressivamente do sangue, por metabolizao e eliminao. Ao tempo que o frmaco leva para reduzir para metade a sua concentrao sangunea chama-se semivida (t/2 ou t1/2). uma caracterstica fundamental dum frmaco: quanto maior for, mais tempo permanece no organismo. No se deve confundir semi-vida com a durao de aco ou efeito do frmaco, que o tempo de durao de efeito, podendo ser de vrias semi-vidas. Um frmaco pode distribuir-se pelo sangue e por outros tecidos, atingindo neles uma cintica uniforme - por exemplo, a mesma concentrao. Ao espao por onde o frmaco se distribui de modo homogneo chama-se compartimento. Se a substncia tiver dois comportamentos cinticos diferentes em dois espaos do organismo, dizemos que o frmaco se distribui por dois compartimentos. s cinticas diferentes correspondero diferentes compartimentos. Em cada compartimento diferente o frmaco, por definio, tem uma cintica diferente; ou seja, em cada um tem uma semivida diferente, por exemplo. Ao compartimento para onde o frmaco absorvido, por onde rapidamente distribuido e de onde sai para ser metabolizado e eliminado, chamamos compartimento central (ou compartimento 1 ou alfa); o compartimento perifrico (compartimento 2 ou beta) representado pelos tecidos para onde o frmaco vai a partir do sangue ou lquido intersticial, desde que neles tenha um comportamento cintico diferente. Este ltimo modelo a dois compartimentos representa o que se passa com a maioria dos frmacos (Figura 1). Entre cada compartimento o frmaco passa segundo constantes que definem a transferncia desse frmaco (K12 e K21). A partir do

compartimento central o frmaco eliminado a uma determinada velocidade, segundo a constante Ke (ver adiante na seco Eliminao). FIG. 1. Modelo farmacocintico a dois compartimentos (V1 = volume de distribuio do compartimento central ou compartimento 1 ou ; V2 = volume de distribuio do compartimento perifrico ou compartimento 2 ou ).

Ka V1 K12

V2

Ke

K21

VD = V1 + V2 O volume do compartimento (modelo mono-compartimental), que mede o espao por onde o frmaco se distribui de modo homogneo, chama-se volume de distribuio, ou VD. Num modelo a dois compartimentos o V a soma dos volumes de distribuio em cada compartimento (VD = V1 + V2). Um frmaco que tenha um VD de 5 L (ou 0,07 L.Kg-1 para uma pessoa de 70 Kg) no sai do sangue, j que este o volume sanguneo normal. Outro frmaco que tenha um VD de 140 L (ou 2 L.Kg-1 para uma pessoa de 70 Kg) distribui-se muito bem por todos os tecidos, atingindo mesmo locais de difcil acesso. De notar que neste ltimo exemplo a pessoa tem 70 Kg de peso e um volume de distribuio de 140 L, o que significa que estes conceitos so obtidos a partir de raciocnios matemticos, tendo em conta as condies em que se administra o frmaco, o que algumas vezes no tem traduo fisiolgica linear [por exemplo, o VD obtido dividindo a quantidade de frmaco no organismo no tempo t (Qt) pela sua concentrao sangunea nesse tempo t (Ct) (VD=Qt/Ct)]. Quando um frmaco absorvido para a corrente sangunea, distribui-se e comea a ser metabolizado e eliminado. Como a quantidade que chega inicialmente ao sangue maior do que a que sai do mesmo, um frmaco atinge neste perodo uma concentrao mxima (Cmax) ou pico de concentrao (fig. 2); o tempo que demora a

atingir o Cmax aps a sua administrao, ou tempo de latncia para o Cmax, designa-se por Tmax (Fig. 2). Antes de nova administrao de frmaco ao doente a concentrao sangunea desse frmaco atinge o valor mais baixo (concentrao de vale ou Cmn). Este ltimo conceito apenas vlido quando o frmaco de administra duma forma repetida Fig 2. Fig. 2 Conc. (mg/l) Cmax

plasmtica

Cmn (conc. de vale) Tmax Tempo (h) Administr do frm. Nova administr. de frm. Com o decorrer do tempo um frmaco distribui-se no sangue de duas maneiras distintas: numa primeira fase de modo rpido e numa segunda de modo lento (Figura 3). A primeira corresponde distribuio pelo compartimento central ou compartimento 1 ou alfa; a segunda correlaciona-se com o compartimento perifrico ou compartimento 2 ou beta. Em cada um a semi-vida do frmaco designa-se por T/2 e T/2, respectivamente, e o volume de distribuio por V1 (ou VD) e V2 (ou VD), respectivamente (ver figura 1). Quando no se faz meno ao tipo de volume de distribuio, subentende-se que o VD total.

Conc. Plasmtica (mg/l)

Fase alfa

Fase beta

Tempo (h) Fig. 3. Curva de concentraes plasmticas ao longo do tempo aps administrao endovenosa dum frmaco. Ao longo do tempo a concentrao sangunea do frmaco vai diminuindo, tornando-se necessrio para manter o efeito farmacolgico administrar novamente o frmaco. Antes desta nova administrao, a determinao das concentraes sanguneas da maioria dos frmacos, quando estes so administrados de modo correcto, indica-nos se a quantidade prescrita de medicamento est correcta. Para isto comparamos o nvel sanguneo obtido com os existentes em tabelas que mostram os nveis sanguneos que controlam a maioria dos doentes com a afeco em causa. Por exemplo, para a difenilhidantona as concentraes sanguneas situam-se entre 10 e 20 mg/L. No entanto, fundamental que o doente tome os medicamentos conforme o prescrito e que a colheita de sangue seja feita correctamente. Este ltimo aspecto muitas vezes negligenciado, apesar de se compreender claramente que quando se colhe o sangue demasiado tarde, antes do doente tomar o medicamento, o nvel sanguneo ser baixo, e que quando se colhe o sangue aps a tomada do medicamento o seu nvel sanguneo ser elevado. O no respeito por estes conceitos pode ter consequncias srias. Por exemplo, um doente toma 300 mg por dia de difenilhidantoina, ao pequeno-almoo, s 8 horas da manh. Pedido o doseamente sanguneo, o enfermeiro colheu sangue s 11 horas, no tendo o doente tomado ainda a difenilhidantoina. Neste sangue havia uma concentrao de frmaco de 6 mg/l. Perante este resultado, e havendo ainda histria de convulses (a difenilhidantona um antiepilptico), o mdico aumenta a dose diria, intoxicando ento o doente. Outro exemplo com o doente anterior: o sangue tambm foi colhido s 11 horas mas o doente tomou os 300 mg de frmaco s 9 horas. Como havia um nvel sanguneo de 23 mg/l, o mdico baixou a dose de difenilhidantoina, o que, como consequncia, aumentou a frequncia das crises convulsivas e surgiu nistagmo. Para um frmaco, ao intervalo entre a concentrao mnima e mxima eficazes, ou conjunto de concentraes teraputicas que controlam a maioria dos doentes sem

reaces adversas inaceitveis, chama-se margem teraputica ou janela teraputica. Para muitos frmacos existem publicadas as suas margens teraputicas, obtidas aps cuidados estudos de Farmacologia Clnica. De certo modo relacionado com estes conceitos existe a biodisponibilidade absoluta dum frmaco, que traduz a razo entre as quantidades desse frmaco existentes no sangue aps a sua absoro por uma determinada via de administrao e a quantidade de frmaco existente no sangue aps a sua administrao endovenosa (100 % de absoro). Deste conceito inferem-se dois factos: primeiro, tm de se realizar colheitas de sangue ao longo do tempo para a se dosear o frmaco em questo; segundo, o frmaco tem de ser hidrossolvel para se administrar por via endovenosa. Esta ltima necessidade tem como consequncia que para alguns frmacos no se pode ter uma informao correcta da sua biodisponibilidade absoluta. A quantidade de frmaco no sangue traduzida pela rea sob a curva (Area Under Curve: AUC) das concentraes sanguneas versus o tempo durante o qual se fizeram as colheitas de sangue. Deste modo, a biodisponibilidade absoluta (ou "F") a razo de AUC(aps admin. por certa via) / AUC(aps admin. e.v.), o que significa tambm a percentagem de absoro do frmaco (se aquela razo multiplicada por 100) (Fig. 4).
Fig. 4. Curvas das concentraes plasmticas versus tempo para o mesmo frmaco administrado por via oral (B) ou por via endovenosa (A).

Biodisponibilidade absoluta = AUCA / AUCB B Conc. sangunea (mg/l) A

T (h)

Outro tipo de biodisponibilidade a biodisponibilidade relativa ou bioequivalncia. Significa que as quantidades no sangue dum frmaco proveniente de laboratrios diversos da indstria farmacutica (por exemplo, duas especialidades farmacuticas similares), e administrado nas mesmas condies (a mesma dose, a mesma forma farmacutica, mesma hora do dia...) a indivduos com as mesmas caractersticas, no diferem de um modo estatisticamente significativo. Este conceito define a bioequivalncia, j que existe tambm a equivalncia farmacutica (nas duas especialidades farmacuticas existe o mesmo frmaco e nas mesmas doses) e a equivalncia teraputica (as duas especialidades farmacuticas administradas nas mesmas condies a grupos de doentes com as mesmas caractersticas originaram efeitos teraputicos estatisticamente similares). Esta ltima testada atravs de ensaios clnicos. Para se dizer que duas especialidades farmacuticas so bioequivalentes no poder haver diferena estatisticamente significativa entre as suas AUCs e Cmax (j poder haver maior variao para o Tmax). A EMEA e a FDA consideram que os intervalos de confiana a 90% para as razes dos valores logaritmizados das AUCs e das Cmaxs para os medicamentos de que estamos a testar a bioequivalncia dever-se-o situar entre 80 e 125%. III - Metabolizao. Objectivos: Saber o significado da metabolizao por enzimas de fase I e/ou II, identificar as
vantagens e desvantagens dos pr-frmacos e da induo e inibio enzimticas, definir o efeito de primeira passagem, saber as consequncias do polimorfismo gentico.

A metabolizao processa-se nos tecidos que possuam as enzimas necessrias para tal - a maioria - mas no fgado que atinge a sua maior expresso. Um indivduo cujo fgado est seriamente lesado metaboliza mal a maioria dos frmacos, podendo haver uma intoxicao. Da que nestas circunstncias a dose a administrar deva ser menor. Os produtos da metabolizao chamam-se metabolitos. As reaces enzimticas podem ser de dois tipos: de fase I ou de fase II. A primeira transforma a molcula, atravs de reaces de hidrlise, oxidao, reduo, desaminao, descarboxilao, etc. A segunda junta molcula existente outra

molcula, ou seja, conjuga-a com outra substncia, e, por isso, tambm se chama a este tipo de reaco enzimtica reaco de conjugao; as molculas a conjugar podem ser, por exemplo, sulfatos, acetatos e, principalmente o cido glucurnico. As reaces de conjugao acontecem quase sempre no fgado e so reaces metablicas terminais, que tornam as molculas hidrossolveis. Estas transformaes dos frmacos so as mesmas que existem para as substncias endgenas; por exemplo, a hemoglobina primeiro cindida nos seus componentes heme e globinas e depois o heme transformado na bilirrubina (enzimas de fase I) e Fe++; como esta bilirrubina ainda lipossolvel ento conjugada com o cido glucurnico, tornando-se hidrossolvel e eliminvel pelos rins. Deste exemplo tambm se deduz que quase sempre acontece primeiro a transformao da molcula e s depois a sua conjugao. Mas existem algumas excepes, como, por exemplo, com a isoniazida. Esta primeiro acetilada e depois transformada (fase I). A metabolizao transforma, de um modo geral, os frmacos em compostos hidrossolveis, mais facilmente eliminveis, e tambm menos activos ou mesmo inactivos. Porm, h alguns frmacos (poucos) que so convertidos em compostos mais potentes. A este propsito necessrio referir a existncia dos pr-frmacos que so substncias administradas em formas pouco activas ou mesmo inactivas e que no organismo se transformam no frmaco activo. A vantagem do pr-frmaco evitar a aco adversa directa do frmaco, por exemplo sobre as mucosas (os antiinflamatrios lesam as mucosas, o que j acontece menos se forem administrados na forma prfrmaco), e/ou melhorar o transporte do frmaco at ao local de aco. Tambm existem compostos que s se tornam francamente txicos quando so activados - por exemplo, as nitrosaminas do tabaco pelo sistema do citocromo P450. As reaces enzimticas de fase I so principalmente realizadas pelo sistema do citocromo P450 (CYP). Este conjunto de enzimas tem tipos de enzimas (CYP1 a CYP13) e cada um destes ainda se subdivide em subtipos (por exemplo, CYP3A). Cada um destes subtipos composto por enzimas prprias que tm um nome codificado (por exemplo, CYP3A4). Os frmacos podem ser metabolizados por uma ou mais enzimas deste complexo P450; se o for apenas por uma h maior possibilidade de interaces enzimticas com outros frmacos que estimulam ou inibam esta enzima. Por outro lado, a velocidade de metabolizao depende da quantidade de frmaco e de enzimas: se a quantidade destas protenas fr baixa e a quantidade de

frmaco elevada, o nmero de enzimas existente no organismo est saturado com o frmaco, sendo degradada sempre a mesma quantidade de frmaco pela unidade de tempo (cintica de grau ou ordem 0), como acontece com o lcool etlico; se a quantidade de enzimas fr superior do frmaco, quanto maior concentrao de frmaco houver, maior ser a metabolizao (cintica de grau 1 ou de 1 ordem ou linear). Existe ainda a cintica mista ou de MIchaelis-Menten, que associa primeiro a cintica de grau 0 e depois a de grau 1. Estes conceitos compreendem-se melhor com a representao grfica das figuras 5 e 6. Grau 0 Actividade enzimtica Grau 1

Concentrao de substrato Fig. 5. Cinticas de metabolizao de grau 0 (ou de ordem 0) e grau 1 (ou de ordem 1 ou 1 ordem ou grau).

Actividade enzimtica Grau 1

Grau 0

Concentrao de substrato

Fig. 6. Cintica de metabolizao mista ou de Michaelis-Menten.

O metabolismo dos frmacos influenciado pela raa, sexo, idade e por outros frmacos ou substncias, que o podem actuar de dois modos. Atravs da induo enzimtica, que significa aumento da metabolizao dos frmacos, atravs do aumento da actividade enzimtica e/ou, principalmente, do nmero de enzimas; ou atravs da inibio enzimtica, que significa diminuio da metabolizao por inibidores das enzimas. Um exemplo prtico de induo enzimtica fornecido pela administrao de fenobarbital a uma mulher que toma frmacos anovulatrios de muito baixa dosagem: o fenobarbital induz a metabolizao dos esterides do anovulatrio, podendo a mulher engravidar. Como exemplo da inibio enzimtica temos o metronidazol (para certas leucorreias) que inibe a metabolizao do etanol, podendo o doente nestas circunstncias ter enjoos e vmitos pela acumulao de acetaldeido. Nem todos os indivduos metabolizam de igual modo os frmacos, principalmente devido a razes genticas. J se referiu a capacidade de o complexo P450 activar nitrosaminas, causando o cancro, o que varia consoante as caractersticas genticas dos indivduos: polimorfismo gentico. Tambm bem sabido que os japoneses tm baixa actividade da enzima acetaldedo-desidrogenase, o que faz com que tolerem bastante mal o etanol. Outros exemplos bastante bem conhecidos de polimorfismo gentico so a variabilidade da actividade da 11-beta-hidroxiesteridedesidrogenase, que metaboliza esterides, e da N-acetiltransferase (existem acetiladores rpidos ou lentos). Relacionado com a metabolizao, existe o chamado efeito de primeira passagem. a metabolizao dum frmaco por um rgo logo aps a sua absoro. Geralmente referido metabolizao pelo fgado dum frmaco absorvido atravs da mucosa gastrointestinal. Pode ser muito ou pouco importante, dependendo do frmaco e das condies fisiolgicas do fgado.

IV - Eliminao.

Objectivos: Entender os conceitos de filtrao glomerular, secreo e reabsoro tubulares, depurao


dum frmaco, ciclo enteroheptico; compreender a relao do envelhecimento com a diminuio da depurao dos frmacos.

Aps a metabolizao o frmaco eliminado, fundamentalmente pelos rins. No entanto, uma parte significativa do frmaco tambm pode ser eliminada pelos rins na sua forma inalterada. A quantidade de frmaco ou metabolitos eliminados depende do tipo de frmaco: por exemplo, frmacos hidrossolveis e no metabolizados eliminamse pelos rins na sua forma inalterada. Por qualquer via de eliminao os frmacos utilizam os mecanismos de transporte j referidos a propsito da absoro. Nos rins o principal processo de excreo por filtrao glomerular, embora alguns frmacos tambm o sejam por secreo tubular (atravs dos tbulos renais). Os vasos que conduzem o sangue aos rins, aps se tornarem capilares, "enovelam-se" e formam "aglomerados" ou glomrulos rodeados por uma coifa. Estes capilares tm poros por onde o sangue filtrado para a coifa ou cpsula de Bowman perto de 200 L/dia ! Desta cpsula o ultrafiltrado levado por um sistema de tbulos tbulo contornado proximal, ansa de Henle, tbulo contornado distal, tbulo e tubo colectores, clice, bacinete - at aos ureteres. Todavia, ter de haver a reabsoro da maioria da gua, de sais minerais, de aminocidos e de glicose (seno o indivduo morria em poucas horas), o que acontece principalmente nos tbulos contornados proximais. Tambm os frmacos so ultrafiltrados e alguns reabsorvidos. Outros so excretados do sangue para os tbulos, sem passar pelos glomrulos. Tanto a reabsoro como a excreo tubulares processam-se fundamentalmente atravs de "carriers" (ou transportadores), possuindo as caractersticas deste tipo de transporte. Como j foi referido, no processo de filtrao glomerular o frmaco chega no sangue, que tem uma determinada presso, e ultrafiltrado como acontece com os constituintes de baixo peso molecular do sangue; uma vez no lmen dos tbulos do nefrnio, o frmaco ou metabolito pode ou no ser reabsorvido (reabsoro tubular), o que depende da existncia de transportadores apropriados na parede dos tbulos e de gradientes de concentrao apropriados para esse transporte. Se um frmaco fr filtrado e uma parte significativa reabsorvida, pode-se aumentar a sua eliminao inibindo essa reabsoro tubular. Tambm o processo de secreo tubular precisa de transportadores ou enzimas para o frmaco ou metabolito. Se se inibir estas proteinas, o frmaco

eliminado menos, como acontece com a penicilina cuja eliminao pelos tbulos inibida pelo probenecide. Destes factos deduz-se que a maioria dos frmacos so eliminados por filtrao glomerular. O volume de sangue depurado dum frmaco ou metabolito durante a unidade de tempo indica-nos a depurao ou "clearance" desse frmaco. Por exemplo, se a depurao renal para um frmaco de 50 mL.min-1, num minuto 50 mL do sangue que passa nos rins so "limpos" desse frmaco. Tambm existem outras vias para eliminar frmacos, dependendo das propriedades fisicoqumicas dos mesmos: a via biliar (pelo fgado e via biliar consequente - a segunda via mais importante e que no exige que o frmaco ou metabolito seja hidrossolvel), pelas lgrimas (via ocular; como acontece com os brometos e iodetos; a este propsito lembro que h uma produo contnua de secrees lacrimais, de modo a manterem a crnea hmida), pela pele ( via cutnea - pelo suor: com insecticidas, por exemplo; pelos plos e pela descamao da epiderme: como com o arsnio, que, inclusivamente, tambm eliminado pelas unhas), pelas fezes ( via gastrointestinal; para alguns antibiticos), pela respirao (via respiratria: gases e vapores; lembrem-se do hlito a aguardente!). Esta ltima via de eliminao bastante rpida: aps a interrupo da administrao dum gs anestsico geral a eliminao inicia-se imediatamente, acordando o doente logo ao fim de alguns minutos. A propsito da eliminao pela via biliar, necessrio compreender o ciclo entero-heptico: alguns frmacos/ metabolitos so eliminados da via biliar para o lmen do duodeno e como continuam a ser lipossolveis (ou desde que sejam hidrossolveis tenham uma proteina prpria para o transporte, o que acontece raramente) so novamente reabsorvidos, aumentando o tempo de permanncia no organismo. Se o doente tem uma insuficincia renal e o medicamento eliminado pelos rins, pode acontecer uma grave intoxicao - o processo mais frequente de intoxicao iatrognica (pelo medicamento) na prtica clnica! A este propsito necessrio chamar a ateno para o facto do funcionamento renal ser normalmente extrapolado a partir dos valores de creatinina srica, que provm da creatina muscular. Se o indivduo tiver poucas massas musculares, o valor da creatininmia pode ser baixo e, no entanto, pode haver uma depurao renal dessa creatinina bastante baixa. Como este facto traduz um mau funcionamento renal, os frmacos tambm sero mal eliminados por esta via. Esta

uma situao frequente no doente idoso: um indivduo de 80 anos tem, em mdia, metade dos valores da depurao de creatinina dum adulto jovem, apesar do sedimento da sumria de urinas ser aparentemente normal, o que obriga a reduzir a posologia neste grupo de doentes.

Questes para estudo: - Como pode um frmaco atravessar a barreira hematoenceflica?


- As protenas podem ser transportadas atravs das membranas? - Durao de aco e semivida so sinnimos? - Como se pode evitar o efeito de primeira passagem? - Quais so os parmetros a ter em conta para se avaliar a bioequivalncia entre dois medicamentos? - Numa situao de hipoalbuminmia o que poder acontecer a um frmaco com forte ligao albumina? - Um frmaco pode s ser metabolizado por uma cintica de grau 0? - Qual o significado do polimorfismo gentico? D dois exemplos. - Quais so as vantagens e as desvantagens da induo enzimtica? - Como podemos interferir na eliminao renal dum frmaco? - Qual a via de eliminao de um frmaco lipossolvel?

CAPTULO 3 - FARMACODINAMIA.

Objectivos: 1. Compreender os mecanismos gerais de aco dos frmacos a partir dos conceitos
aprendidos em Fisiologia. 2. Entender os locais onde os frmacos podem actuar, extrapolando as aces e efeitos que da podem advir. 3. Compreender o significado de afinidade e eficcia, caracterizando os parmetros utilizados para a sua quantificao. 4. neuromodulador; desenvolver o conceito de autacide. Diferenciar um neurotransmissor dum

A Farmacodinamia estuda os mecanismos de aco e os efeitos dos frmacos.

Mecanismos gerais das aces dos frmacos. Os frmacos podem ter uma aco de substituio duma substncia endgena, como acontece com as hormonas tiroideias prescritas a um doente aps se retirar cirurgicamente a glndula tiroideia (no caso de neoplasia da glndula, por exemplo), ou com o cortisol (ou um frmaco com o mesmo perfil), aps tuberculose das glndulas suprarrenais ... Os frmacos podem ainda excitar ou inibir funes fisiolgicas ou naturais do hospedeiro ou infectantes (por exemplo, inibio da excitao cerebral pelos frmacos antiepilpticos ou inibio da multiplicao e crescimento bacteriano pelos antibiticos). Outro exemplo fornecido pela possibilidade de influenciar a inactivao das substncias naturais ou endgenas (por ex., inibidores da metabolizao dos neurotransmissores). Alguns frmacos podem servir ainda para prevenir doenas atravs do fornecimento de substncias que faro falta ao organismo em situaes de maior consumo. Por exemplo, na gravidez e na adolescncia h maior necessidade de ferro, podendo sobrevir uma anemia. O fornecimento deste metal em baixas doses pode prevenir esta doena. De qualquer modo, os frmacos exercem a maioria destas aces atravs da estimulao, modulao ou inibio de receptores.

Conceito de receptor. Os frmacos podem actuar de modo especfico - sobre receptores - ou inespecfico - modificando directamente as propriedades fsico-qumicas das membranas ou de outras estruturas das clulas. Grande parte dos conhecimentos da farmacologia actual gira em torno do conceito de receptor. Procuram-se obter frmacos cada vez mais especficos, potentes, com o menor nmero possvel de efeitos secundrios. O que ento um receptor? uma protena (ou complexo proteico) contido na bicamada lipdica das membranas biolgicas, ou no citoplasma ou ncleo das clulas, e que apenas reconhece plenamente uma determinada substncia produzida pelo organismo (endgena) ("a sua substncia ou ligando"). Aps a estimulao dum receptor, activa-se uma cascata de protenas, associadas ao receptor, de modo a desencadear-se um efeito. Estas protenas so chamadas de protenas transductoras ou transductores, que esto associadas a outras protenas ou efectores (como, por exemplo, enzimas) que podem sintetizar um segundo mensageiro. O receptor pode ainda estar associado a canais inicos ou no ncleo aumentar a transcrio do ADN. Conforme a substncia que reconhecem especificamente, e tambm segundo a ordem de descoberta, os receptores so "baptizados" e universalmente reconhecidos. Por exemplo, para a histamina h 3 tipos de receptores a que chamamos receptores H1, H2 e H3 da histamina. Os receptores so proteinas com uma estrutura primria representada pela cadeia de aminocidos, que atravessa vrias vezes a membrana. Por exemplo, o receptor ligado protena G (transductor) atravessa 7 vezes a membrana celular ( um receptor com 7 domnios transmembranares). Para alm das ligaes peptdicas, os aminocidos estabelecem ligaes entre alguns deles (por exemplo, ligaes S-S ou do tipo hidrogneo) que determinam uma estrutura secundria, formando locais de ligao especfica (por exemplo, podem formar uma "bolsa" onde se liga a substncia endgena). Os receptores podem estar associados a cinco tipos de mecanismos transductores/efectores:

1. Num desses mecanismos, o receptor est associado a um complexo proteico de 3 subunidades (alfa, beta e gama), chamado de proteina G (liga GTP), cuja dinmica estimula ou inibe (Gs ou Gi) uma unidade cataltica (uma enzima), que, por sua vez, produz uma ou mais substncias (segundos mensageiros) que se difundem na clula e activam (e/ou inibem) diversos mecanismos. Um exemplo deste mecanismo representado pelo receptor adrenrgico beta (Figura 7) que, uma vez estimulado, activa o complexo da protena G que, por sua vez, activa a adenilciclase que produz AMPc (2 mensageiro). Outro exemplo representado pela ligao do complexo da protena G fosfolipase C que a partir do PIP2 forma IP3 (trifosfato de inositol) e DAG (diacilglicerol), que so os segundos mensageiros. O segundo mensageiro pode tambm difundir na clula e activar ou inibir canais inicos. 2. Um segundo mecanismo transductor/efector representado pela associao directa do receptor a um canal inico, que pode ser estimulado ou inibido. Um exemplo deste tipo surge quando o cido gama-aminobutrico (GABA) estimula o receptor GABA-A e abre um canal de Cl-. Outro exemplo representado pelo glutamato que pode estimular o receptor NMDA e activar um canal de Ca++. 3. Um terceiro mecanismo transductor/efector representado pelo receptor que tambm possui actividade enzimtica. Por exemplo, o receptor da insulina estimulado pela insulina (no lado extracelular) e pela sua capacidade de tirosina-cinase (no lado interno) fosforila os resduos de tirosina nas protenas intracelulares. Este tipo de receptor bastante utilizado por factores de crescimento. 4. Um quarto tipo exemplificado pelos esterides (como as hormonas sexuais testosterona, estradiol, progesterona -, o cortisol ou a aldosterona), que facilmente atravessam a membrana celular (so lipossolveis) e "ligam-se" ao seu receptor citoplasmtico. O complexo receptor/esteride vai at ao ncleo onde por transcrio do ADN aumenta a sntese de ARNm que, uma vez no citoplasma, induz a sntese de protenas (enzimas, transportadores, etc.). 5. Finalmente, o quinto tipo de mecanismo (no fundo uma variante do anterior) representado pela ligao da substncia, como a triiodotironina (T3), a um receptor no ncleo, induzindo a transcrio. As protenas dos receptores podem ter pequenas variaes e, apesar de todos identificarem a "sua substncia" (o mesmo neurotransmissor, neuromodulador ou

hormona), reconhecem especificamente frmacos diferentes. Ou seja, existem tipos e subtipos de receptores. Por exemplo, os receptores para a noradrenalina (NA) podem ser do tipo alfa ou beta, havendo nestes os subtipos alfa1 e alfa2 (que reconhecem especificamente a prazosina e a ioimbina, respectivamente), e os subtipos beta1 (para a dobutamina), beta2 (para o salbutamol) e beta3. Como estes subtipos tm uma distribuio heterognea pelos tecidos (ou seja, predominam num determinado tecido), consegue-se em farmacologia actuar com alguma selectividade num determinado rgo, reforando o efeito principal e evitando a maioria de possveis efeitos secundrios, desencadeados noutros tecidos ou rgos. Os frmacos tm estruturas qumicas semelhantes s substncias endgenas e, por isso, tambm so reconhecidos selectivamente pelos receptores. So como chaves (frmacos) que servem apenas para uma fechadura (receptores). Todavia, alguns frmacos ligam-se ao receptor, activam-no e desencadeiam a cascata de acontecimentos que leva obteno dum efeito (so os frmacos agonistas ou simplesmente agonistas) e outros frmacos ligam-se aos receptores mas no desencadeiam nenhum efeito (so os frmacos antagonistas ou simplesmente antagonistas). Estes ltimos impedem ainda que a substncia endgena actue, j que bloqueiam o receptor. Diz-se ento que um agonista tem afinidade e eficcia, enquanto que um antagonista tem afinidade mas no tem eficcia. A afinidade dum antagonista para o seu receptor geralmente maior do que a dum agonista, o que significa que geralmente so necessrias menores doses de antagonistas. A eficcia ou actividade intrnseca tambm pode ser medida em percentagem do efeito mximo. No que respeita aos agonistas parciais, tm afinidade para o receptor mas menor eficcia ou actividade intrnseca (<100%) que a dos agonistas totais. A afinidade exprime-se atravs de determinados valores, prprios de cada frmaco: a dos agonistas a constante KA ou pD2; a dos antagonistas so as constantes KB ou pA2. Estes valores so obtidos atravs de metodologia prpria, funcional (fisiolgica ou farmacolgica). A afinidade tambm pode ser determinada em estudos com frmacos marcados com 3H ou 125I ou 14C (radioligandos), sendo expressa em valores de CI50 (ou IC50) (concentrao inibitria mdia), KD ou Ki [o logaritmo negativo destes valores ser o valor de pKi (por exemplo, se o valor de Ki for 1 nM (ou 10-9 M) o valor

de pKi ser de 9,0)]. Nestes estudos com radioligandos apenas se estuda a afinidade e, por vezes, o nmero mximo de receptores por peso de tecido (Bmax) (realizando curvas de saturao com anlise matemtica prpria como, por exemplo, atravs da anlise de Scatchard). Para se obter o efeito mximo geralmente um agonista no precisa de ocupar ou estimular todos os receptores mas apenas uma parte desses receptores. Isto , existe uma reserva de receptores que no normalmente utilizada. S quando a doena est algo avanada, com destruio da reserva de receptores, que surge diminuio do efeito.

Alguns valores de pD2, pA2, KA e KB. _____________________________________________________________________ frmaco estrutura pD2 KA pA2 KB -------------------------------------------------------------------------------------------------------prazosina aorta de rato 8,52 3 nM noradrenalina aorta de rato 6,07 0,9 M --------------------------------------------------------------------------------------------------------

E como que os frmacos mais selectivos para um receptor tm menos efeitos secundrios que os menos selectivos? Imaginemos a orciprenalina que por estimular os receptores adrenrgicos beta1 provoca taquiarritmia e os receptores adrenrgicos beta2 broncodilatao (efeito antiasmtico). Se utilizado nesta ltima indicao clnica, a taquicardia ser um efeito secundrio; todavia, se obtivermos um frmaco selectivo apenas para o receptor adrenrgico beta2 j no teremos tal inconveniente. Foi o que aconteceu com o salbutamol (s quando administrado em determinadas condies porque a selectividade deixa de existir quando o frmaco administrado em doses elevadas!). Alguns frmacos actuam no sobre receptores mas sobre outras estruturas celulares, de modo no especfico, ou seja, qualquer clula est sujeita sua aco. Um exemplo o lcool etlico que desorganiza os lpidos das membranas celulares. So frmacos com muitas aces e efeitos (o lcool etlico provoca alteraes do estmago, do pncreas, do fgado, dos rins, do crebro, etc). Geralmente tm pouca utilidade farmacolgica, j que evidenciam grande quantidade de reaces adversas. S sero utilizveis desde que no se disponha de frmacos mais selectivos. No entanto,

necessrio ressalvar que muitas vezes caracterizou-se um frmaco como no selectivo simplesmente porque no se conhecia o sistema de receptores em que actuava. Um exemplo fornecido pelos barbitricos que h bastantes anos julgava-se que actuavam de modo no especfico e que hoje sabemos que actuam sobre locais prprios associados ao receptor GABA-A do GABA.

Substncias endgenas reconhecidas pelos receptores. Abordemos agora algumas substncias que so reconhecidas selectivamente pelo seu receptor. a) Os neurotransmissores so substncias qumicas fabricadas nas clulas nervosas, a armazenadas e libertadas por aco de determinados estmulos. Uma vez libertados vo actuar sobre receptores de outras clulas e da prpria clula [neste caso inibem a libertao de mais neurotransmissor (retrocontrolo negativo) ou aumentam essa libertao (retrocontrolo positivo)]. Estas substncias actuam no local onde so libertadas. Relacionados com os neurotransmissores, existem os neuromoduladores, que so substncias que ajudam a controlar a produo, a libertao, a inactivao ou a aco dos neurotransmissores, ou seja, tm uma aco contingente. Mais frente, na introduo ao captulo dos frmacos que actuam no sistema nervoso central, desenvolver-se-o estes conceitos. b) As hormonas so tambm substncias endgenas mas que exercem o seu efeito sobre estruturas distantes do local onde so produzidas. So obrigatoriamente transportadas pelo sangue. c) Os autacides so substncias produzidas numa clula e que exercem o seu efeito na prpria clula (secreo autcrina) ou em clulas vizinhas (secreo parcrina). So "hormonas locais", como as prostaglandinas. De certo modo aparentadas com estas substncias existem ainda as citocinas (ou citoquinas), que so factores de crescimento, inibio ou modulao produzidos por clulas e que se destinam a actuar em receptores de certas linhas celulares. So substncias peptdicas produzidas por clulas para actuarem perto dessas clulas ou em ambientes que tm repercusso sobre essas clulas.

Como exemplo de citocinas temos as interleucinas (IL-1, IL-2, IL-6, IL-13, etc), os factores de crescimento das colnias de granulcitos e /ou moncitos (G-CSF, M-CSF, GM-CSF), os factores de necrose de tumores (TNF), os interferes (interfero , ou ), os factores de crescimento dos nervos (NGF), etc. De notar que existem autacides que so neurotransmissores ou neuromoduladores. Autacides um conceito que se aplica a substncias produzidas localmente para um efeito local e que foi desenvolvido para substncias que no estariam bem caracterizadas. um conceito que continua confuso.

REACES

QUALITATIVAS

QUANTITATIVAS

FRMACOS.

INTERACES ENTRE FRMACOS. COMPLIANCE. CUIDADOS GERAIS NA ADMINISTRAO DE FRMACOS. INFLUNCIA DOS FRMACOS NAS ANLISES DE LABORATRIO. FARMACOVIGILNCIA. MEDICINA BASEADA NA EVIDNCIA. FARMACOECONOMIA. Objectivos: 1. Caracterizar as reaces qualitativas e quantitativas a frmacos, bem como as
interaces entre frmacos. 2. Avaliar a extenso da no adeso do doente ao tratamento. 3. Compreender o sistema de farmacovigilncia, de modo a ser interveniente activo. 4. Caracterizar os modos possveis de os frmacos poderem alterar os valores das anlises do laboratrio. 5. Conceito e desenvolvimento da Medicina Baseada na Evidncia aplicaes prticas. 6. Avaliao dos custos dum medicamento.

REACES QUALITATIVAS E QUANTITATIVAS A FRMACOS Doses crescentes de frmacos provocam efeitos crescentes at determinado ponto (curva dose-resposta), a partir do qual no haver mais efeitos teraputicos, mas apenas efeitos txicos (ou seja, surgem efeitos por sobredosagem ou "overdose"). O conjunto das doses teraputicas, ou o intervalo entre a dose mnima eficaz e a dose mxima eficaz, chama-se margem teraputica ou janela teraputica. A margem teraputica tem uma relao benefcio/ risco aceitvel para, pelo menos, 90% da populao tratada com esse medicamento. O efeito que corresponde dose mnima eficaz o limiar teraputico. Para um determinado conjunto de doses h geralmente proporcionalidade directa com o efeito provocado:

% do efeito mximo

log Dose Fig. 10. Curva dose efeito para um frmaco.

Por outro lado, um frmaco vai sendo eliminado do organismo. Se o administrarmos a intervalos curtos, antes de ser completamente eliminado, vai-se depositando ou acumulando no organismo, conduzindo na maioria das vezes a reaces adversas. Todavia, para que surja um teraputico pleno necessrio que o frmaco atinja concentraes suficientes no sangue e nos tecidos (concentrao de "patamar" ou de equilbrio ou de "steady-state"), o que acontece por acumulao ao fim de quatro a cinco semi-vidas, desde que o frmaco seja administrado a intervalos iguais s semividas (entende-se facilmente este conceito se nos lembrarmos que, aps administrao endovenosa, ao fim de uma semivida fica no organismo metade da quantidade administrada; no fim do tempo correspondente a mais uma semivida fica 50% da segunda dose administrada mais 25% da dose inicialmente administrada; ao fim de mais

uma semivida, permanece 50% da ltima dose administrada mais 25% da dose anteriormente administrada e mais 12,5 % da dose inicialmente administrada... no fim de 5 semividas (e desde que o frmaco tenha sido administrado com intervalos iguais ao tempo de semivida) a quantidade que fica : 50 % + 25 % + 12,5 % + 6,25 % + +3,125 % = 96,875% (de notar que j no fim de quatro semividas se atingem percentagens acima de 90%). Terminado este perodo necessrio que a absoro iguale a eliminao, de modo a no haver acumulao. Quando se administram dois frmacos a um doente, pode haver uma interaco entre eles e resultar um sinergismo ou um antagonismo. Sinergismo significa que o efeito total resultante da adio de dois frmacos igual ou superior soma dos efeitos de cada frmaco administrado isoladamente [efeito total = ou > (efeito de frmaco A + efeito de frmaco B)]. Fala-se de sinergismo de adio quando dois frmacos adicionados conjuntamente tm um efeito global que igual soma dos efeitos produzidos por cada frmaco (efeito total = efeito de A + efeito de B). No sinergismo de potenciao, o efeito total superior soma dos efeitos de cada um (efeito total > efeito de A + efeito de B). Um exemplo de sinergismo de potenciao fornecido por um inibidor (frmaco A) da metabolizao de um outro frmaco (frmaco B); o sinergismo de adio acontece principalmente quando se juntam em doses baixas dois frmacos que actuam sobre o mesmo receptor. Diz-se que h antagonismo quando um frmaco diminui o efeito de outro. Pode ser fisiolgico, quando um frmaco contraria outro porque tem efeitos contrrios (so ambos agonistas), ou farmacolgico, quando um dos frmacos ocupa um local ou receptor (frmaco antagonista) e no deixa que outro (frmaco agonista) ocupe e estimule esse receptor ou receptores em ligao com ele. O antagonismo farmacolgico pode ainda ser do tipo competitivo (aumentado a concentrao do agonista desloca-se o antagonista do receptor e comea a haver efeito farmacolgico) ou do tipo no competitivo, quando o antagonista se liga irreversivelmente ao receptor ou o antagonista se liga a um local que alostericamente influencia o receptor onde o agonista se liga. Um exemplo de antagonismo fisiolgico o efeito resultante da administrao de um frmaco laxante (por estimulao de receptores colinrgicos) juntamente com um frmaco obstipante (por estimulao de receptores adrenrgicos); exemplos do segundo tipo de antagonismo so bastante frequentes em Farmacologia e sero muitas vezes referidos na Farmacologia Especial.

Se os dois frmacos reagem directamente entre si, diminuindo-se mutuamente os efeitos, diz-se que h antidotismo. uma reaco fsica ou qumica entre duas substncias. Quando os dois frmacos, ou um frmaco e uma soluo, reagem entre si, destruindo-se ou provocando a formao de outras substncias, dizemos que so incompatveis. Tal reaco nunca procurada terapeuticamente, ao contrrio do antidotismo. O seu conhecimento til para as evitar.

Um frmaco pode revelar ainda algumas reaces qualitativas, habitualmente englobadas nas reaces adversas. - Acostumao ou habituao ou tolerncia - Quando ao longo do tempo para se ter o mesmo efeito so precisas doses cada vez maiores de frmaco. Um exemplo bastante frequente em clnica o uso das benzodiazepinas como frmacos antiepilpticos, tranquilizantes ou hipnticos. Ao desencadeamento duma tolerncia rpida costuma chamar-se taquifilaxia (com as anfetaminas, por exemplo). - Dependncia - Sobre a definio de dependncia h alguma confuso. No entanto, podemos defini-la coma a situao em que o indivduo no pode passar sem o frmaco. Pode ser: a) orgnica ou fsica, quando aps a suspenso da administrao dum frmaco surge um sindroma de privao ou abstinncia, que nalguns casos suficientemente grave para provocar a morte; b) psicolgica (no h rebate orgnico aps a sua suspenso), ou adico ou vcio, quando o indivduo sente necessidade e compulso para o consumo da droga (Nota: este tipo de dependncia que caracteriza uma droga); c) psicolgica e fsica (h forte repercusso psquica e orgnica aps a sua suspenso. Como foi referido, dependncia psicolgica tambm se chama apetncia ou adico, e existe para todas as "drogas", inclusivamente para as "drogas sociais" como o tabaco; j a dependncia fsica no existe para todas elas. Como exemplo da dependncia fsica pura temos a administrao diria de hormonas tiroideias para manter um indivduo vivo aps extraco cirrgica da glndula tiride; a

dependncia aos opiceos (exemplo, morfina) e ao lcool etlico psicolgica e fsica. As drogas provocam sempre dependncia psicolgica ou adico ou vcio; algumas podero no causar dependncia fsica. - Hipersensibilidade - Quando o indivduo reage mais do que habitual a um medicamento (por exemplo, os tranquilizantes nalgumas pessoas deprimem fortemente o sistema nervoso central). No confundir esta hipersensibilidade com a hipersensibilidade imunolgica ou alergia. - Alergia - Quando o frmaco activa algumas clulas (linfcitos) contra si e induz a formao de anticorpos. Estes anticorpos ligam-se a alguns tecidos que com nova administrao do frmaco (antignio) ficam lesados ou libertam substncias que originam determinados sintomas ou sinais correlacionados com a alergia ou outras reaces de imunidade. A penicilina pode servir de exemplo: nalguns indivduos provoca a formao pelos linfcitos de anticorpos (antipenicilina) que se vo depositar nos mastcitos; com nova administrao de penicilina esta ir ligar-se a esses anticorpos e activar a libertao pelos mastcitos dos seus mediadores que provocaro broncoconstrico, mculas ("rash"), hipotenso arterial, etc. Como reaces imunitrias contra frmacos no existe apenas a alergia, mas todos os quatro tipos de reaces imunolgicas. Assim, e como exemplo, podem ficar sensibilizados outros tipos de linfcitos que aps novo contacto com o mesmo frmaco reagem, provocando reaces citolticas ou de imunidade tardia. S surge uma reaco de imunidade quando houver um contacto prvio com o frmaco - necessrio sensibilizar o indivduo! Por outro lado, a maioria dos frmacos so molculas muito pequenas e, por isso, incapazes de desencadear os fenmenos imunolgicos - so chamados nestas condies de haptenos. Precisam doutra molcula maior para que em conjunto sensibilizem o indivduo, que ficar alrgico a esse frmaco. Esta molcula maior pode ser uma simples protena de transporte ... - Idiossincrasia - Define a reaco inesperada a um frmaco, e cujo mecanismo de aco dificilmente explicvel. As reaces adversas aos medicamentos (RAMs) deste tipo (idiossincrsicas e tambm as imunolgicas) so classificadas como reaces

adversas do tipo B; as reaces adversas esperadas a partir do conhecimento do mecanismo de aco do frmaco so as RAM do tipo A.

INTERACES ENTRE FRMACOS. Podem ocorrer durante as fases: 1 - Farmacutica. 2 - Farmacocintica. 3 - Farmacodinmica. Durante a fase farmacutica, que inclui a preparao do medicamento para ser administrado, h incompatibilidades fsicas e/ou qumicas entre frmacos e/ou solues. Apesar do soro fisiolgico (NaCl a 0,9 %) estar indicado para dissolver quase todos os frmacos, as penicilinas e as cefalosporinas (antibiticos) so instveis em meio aquoso. Um exemplo de incompatibilidade nesta fase a difcil dissoluo de difenilhidantona em soluto glicosado a 5% ou a precipitao em meio de pH neutro de solues cidas. Durante a fase farmacocintica podem acontecer interaces a qualquer nvel do trajecto do medicamento no organismo (durante a absoro, a distribuio, a metabolizao ou a eliminao). Quanto absoro, sabido que os alimentos retardam a absoro dos frmacos mas impedem ou diminuem a irritao da mucosa gstrica por frmacos. A este propsito necessrio referir que quando um medicamento irritante das mucosas deve ser administrado durante ou no fim das refeies; se o no e h vantagens em ser rapidamente absorvido, atingindo um Tmax mais precoce e uma Cmax maior, deve ser administrado antes das refeies. Quando um frmaco ingerido com ou entre as refeies a quantidade absorvida quase sempre a mesma - o intestino tem uma superfcie de absoro suficientemente extensa para ao longo de horas ir absorvendo o frmaco. No entanto, existem alguns frmacos cuja quantidade total absorvida pode variar. Exemplos de interaces a nvel da absoro so representados pelo uso da metoclopramida e outros gastrocinticos que, aumentando o esvaziamento gstrico, aumentam a rapidez de absoro; tambm os anticidos diminuem a absoro de muitos frmacos, como as tetraciclinas, que tambm so prejudicadas pela administrao de sais de ferro. Durante a distribuio surge a maioria das interaces, j que muitos frmacos competem pela ligao s proteinas de

transporte no sangue - por exemplo, os anti-inflamatrios no esterides (salicilatos, ibuprofeno, etc) deslocam os anticoagulantes orais, os antidiabticos orais e alguns frmacos anticonvulsivantes da sua ligao albumina, aumentando a sua concentrao na forma livre ou no ligada, que a que difunde e actua, aumentando as probabilidades de reaces adversas. Durante a metabolizao tambm podem acontecer algumas interaces. A este propsito j se referiu a induo e a inibio enzimticas; como exemplo da primeira, sabido que a griseofulvina, os barbitricos, a rifampicina, a nicotina, a carbamazepina, o lcool etlico... aumentam o catabolismo de numerosos frmacos, incluindo o prprio (auto-induo enzimtica), enquanto que as sulfamidas inibem a pseudocolinesterase ou colinesterase plasmtica que metaboliza a procaina e o suxametnio, o metronidazol e outros imidazis inibem a metabolizao do etanol, provocando a acumulao de acetaldeido que causa enjoos e vmitos ("efeito dissulfiram"). Finalmente, durante a eliminao dos frmacos tambm podem acontecer algumas ineraces farmacolgicas - o probenecide inibe a secreo tubular renal da penicilina G e do naproxeno... Durante a fase farmacodinmica pode haver sinergismo ou antagonismo. Surge sinergismo quando se co-administra verapamil ou outros antiarrtmicos com bloqueadores adrenrgicos beta (maior depresso das funes cardacas), lcool etlico com outros depressores do sistema nervoso central, como benzodiazepinas (maior depresso do sistema nervoso central). H antagonismo entre alguns anti-hipertensores, como os diurticos, e os anti-inflamatrios no esterides, bem como entre este ltimo tipo de frmacos e a aco anti-concepcional do DIU (dispositivo intra-uterino).

CUIDADOS GERAIS NA ADMINISTRAO DE MEDICAMENTOS Adeso ("compliance") do doente teraputica. Para que um tratamento resulte necessrio que o doente cumpra as instrues que lhe foram dadas, nomeadamente quanto posologia. Diz-se que um doente no adere teraputica quando no faz o nmero prescrito de administraes ou no mantm os intervalos entre as mesmas, quando toma doses superiores ou inferiores s prescritas, quando no mantm a durao do tratamento, quando falta aos controlos. sabido que mais de 50% dos doentes no aderem ao que lhes foi prescrito (no-adeso ou "non-compliance"). As razes apontadas so vrias, destacando-se: - A falta de confiana no mdico. - O nmero elevado de administraes dirias do frmaco. - O tipo de doena (doentes crnicos e com menos sintomatologia, como os hipertensos). - A existncia de doenas do foro psiquitrico, como depresso. - O baixo nvel socio-econmico. - O isolamento social de alguns doentes, principalmente os idosos. - O surgimento de reaces adversas. - Informao deficiente (pela famlia, vizinhos e at pelos "mass media" - exemplo recente: o alarme quanto ligao entre o sindroma de Reye e a aspirina levou ao abandono da aspirina em baixas doses por muitos doentes que a tomavam para prevenir trombo-embolias). Para melhorar a adeso do doente deve-se estabelecer uma boa relao com ele, optar por medicamentos que possam ser administrados apenas uma ou duas vezes por dia, ligar a administrao do frmaco a um acontecimento inevitvel do dia, como as refeies, tratar doenas associadas, como a depresso, incluir no objectivo a atingir tambm a famlia, rever o doente ao fim de um curto intervalo de tempo. Na relao com o doente importante englobar toda a equipa de sade, desde o mdico, ao enfermeiro e o pessoal administrativo. Uma parte razovel da vigilncia da sade do doente deve ser feita pelo enfermeiro, seja nas enfermarias (onde est muito tempo em convvio com o doente) ou no ambulatrio. Alguns cuidados primrios, como a medio peridica da tenso arterial, da glicmia ou do peso de crianas, devero ser

realizados pelo enfermeiro, em estreita colaborao com o mdico. Deste modo, o enfermeiro colaborar obrigatoriamente na vigilncia dos tratamentos e ser uma pea importante no desejvel aumento da adeso do doente teraputica. Outros cuidados na administrao dos medicamentos. Se ter a certeza de que o doente tomou os medicamentos j representa um relativo avano teraputico, h determinados cuidados gerais que tambm devem ser seguidos. Deste modo, e em relao via oral, h medicamentos que devem ser tomados antes das refeies de maneira a tornar a sua absoro mais rpida; se forem tomados no meio ou aps as refeies, haver menor irritao da mucosa. Quanto via rectal devemos ter em conta os hbitos de defecao - no faz sentido defecar aps a aplicao dum supositrio! As vias parentricas implicam a desinfeco do local utilizado - em regra com lcool a 70o - e o uso de seringas "descartveis". Por outro lado, deve-se ter o mximo cuidado em no nos conspurcarmos, pelo perigo de nos infectarmos - por exemplo, pelo virus da hepatite B e da SIDA. Lembro ainda, e mais uma vez, que as vias de administrao sanguneas - endovenosas, intra-arterial e intracardaca - apenas suportam solues aquosas ou hidroalcolicas. No s a administrao de medicamentos que exige determinados cuidados, j que tambm a sua conservao o aconselha. H frmacos que se degradam luz, ao calor ou ao ar. Deste modo, no devemos expr luz o contedo de cpsulas protegidas da mesma, e alguns medicamentos necessitam de ser guardados no frigorfico, a 4 o C nestas situaes estas recomendaes vm indicadas na caixa, a no ser que sejam bvias, como no expr supositrios a temperaturas acima de 35o C. Ainda sobre este captulo convm recordar que h frmacos que so incompatveis entre si ou com determinadas solues. Assim, a difenilhidantona, um frmaco antiepilptico, dissolve bastante mal em soluto glicosado, o que significa que deve ser dissolvida em soluo fisiolgica (administrao de urgncia). As incompatibilidade so numerosas e ser pela prtica diria que sero melhor aprendidas.

FARMACOVIGILNCIA. Antes de ser administrado espcie humana, um frmaco experimentado em clulas e tecidos isolados e em animais inteiros. Depois experimentado sucessivamente em pessoas saudveis para testar efeitos (fase I do ensaio clnico), num pequeno nmero de doentes para testar efeitos teraputicos e pesquisar a possibilidade das reaces adversas mais frequentes (fase II do ensaio clnico), num nmero alargado de doentes (geralmente em ensaios mulricntricos) para confirmar e alargar as observaes anteriores sobre eficcia e segurana (fase III do ensaio clnico), e num nmero ainda maior de doentes, j em fase de comercializao controlada (fase IV), para estudar a possibilidade de reaces adversas pouco frequentes. Todavia, mesmo nesta ltima fase e nas melhores condies o nmero de doentes nunca ultrapassa alguns milhares e as reaces adversas menos frequentes no sero detectadas (por exemplo, a depresso da medula ssea pelo cloranfenicol acontece com uma frequncia de 1/10.000 - o que levou ao progressivo abandono deste antibitico -, sendo difcil detectar esta reaco adversa nos ensaios clnicos). Torna-se assim fundamental continuar a vigiar o frmaco aps a sua comercializao: farmacovigilncia. necessrio, porm, faz-lo de modo organizado e cientfico. Para isso, existem fichas ou impressos que devero ser preenchidos com a identificao do doente (pelas iniciais do nome) e do mdico ou farmacutico e a descrio do sinal ou sintoma observado, bem como com a descrio sumria da doena para a qual se receitou o medicamento e de outras doenas que o doente tenha (ver folha junta de notificao). Nessa ficha devero ser ainda indicados todos os medicamentos que o doente toma. Em seguida, essas fichas so encaminhadas para o centro regional de farmacovigilncia que, por sua vez, as envia para o centro nacional, aps o respectivo tratamento dos dados a fornecidos. Por sua vez o centro nacional colabora com centros internacionais, nomeadamente com o da Organizao Mundial de Sade.

Nacional de Farmacovigilncia, pelos Centros Regionais de Farmacovigilncia e pelos profissionais de sade. A nvel da regio centro (Aveiro, Castelo Branco, Coimbra, Guarda, Leiria, Viseu) existe o Ncleo de Farmacovigilncia do Centro (NFC), sediado na Faculdade de Medicina de Coimbra, que tem a responsabilidade de formar e informar sobre Farmacovigilncia e de receber, validar e orientar as notificaes espontneas. O NFC pode ser visitado tambm em: www.nfc.pt (o E-mail : farmacovigilancia@nfc.pt ).

A notificao do evento adverso deve ser feita quando existe um sinal ou sintoma possivelmente devido ao medicamento, um doente, um medicamento e o mdico ou farmacutico. Esta notificao pode ser feita por carta (aps preenchimento do impresso acima referido), por telefone, por fax ou por correio electrnico (na prpria home-page do Ncleo de Farmacovigilncia do Centro existe a folha para preenchimento e envio automtico para este ncleo. Aps recepo da notificao o centro de farmacovigilncia que a recebe deve fazer a validao primria, que significa verificar se esto assinalados os dados fundamentais para a anlise do evento adverso. A este propsito necessrio distinguir entre reaco adversa a um medicamento e evento adverso; a primeira pressupe j a atribuio de causalidade, enquanto que o evento adverso pode ser devido ao medicamento ou a doena ou outra situao (no h ainda o estabelecimento de causalidade). O tratamento das notificaes no centro de farmacovigilncia deve ser rpido, j que algumas tero de ser conhecidas pelo laboratrio da indstria farmacutica que tem a AIM do medicamento, pela entidades nacionais e internacionais regulamentares. Se surgirem reaces da mesma natureza para um determinado medicamento gera-se um sinal, que implica que esse medicamento passa a ficar sobre farmacovigilncia intensiva. As reaces adversas implicam uma reavaliao constante da relao benefcio / risco. Se esta passar a ser desfavorvel, a AIM do medicamento suspensa e o medicamento retirado do mercado. A notificao espontnea dos eventos adversos uma responsabilidade dos mdicos e farmacuticos (e dos enfermeiros para as vacinas). Devem-se notificar os eventos adversos no esperados e os graves. A notificao espontnea pode ser feita a nvel de todo o pas, sendo a populao alvo toda a populao que toma o medicamento. Todavia, existem ainda outros modos de colher dados sobre as reaces adversas aos medicamentos, como, por exemplo, a monitorizao da prescrio. Tem de haver uma rigorosa colheita de dados, de modo a se poder fazer a imputao da reaco adversa ao medicamento. A imputao feita analisando diversos parmetros:

Cronologia do efeito verificado em relao administrao do medicamento (por exemplo, se o efeito ocorreu antes da administrao do frmaco no devido a este). Existncia de outras explicaes para a reaco verificada (se surgiu uma diarreia simultaneamente em vrios elementos da famlia, tal diarreia no ser devida ao medicamento que um desses elementos toma). Descrio prvia em livros ou revistas (bibliografia ou referncias) da reaco observada. Suspenso da medicao imputvel com regresso da sintomatologia (sinais observados). Evidentemente, que uma leso irreversvel no regredir, o que dificulta a certeza da imputao. Tambm existem muitos efeitos secundrios que so transitrios, apesar do doente continuar a tomar o medicamento. Reintroduo com ressurgimento da reaco adversa. o parmetro de maior peso, mas que irrealizvel na maioria das vezes devido a imperativos ticos: no admissvel provocar doena! Todavia, esta condio realizada pelo doente num grande nmero de casos: por exemplo, suspeitou que o frmaco lhe provocava dores no estmago, suspendeu-o e melhorou, reintroduziu-o e piorou. Esta imputao pode ser feita utilizando diversos mtodos atravs de algoritmos (como o de Kramer), de tabelas (como a de Karch e Lasagha e as do sistema francs de Farmacovigilncia)... A anlise dos dossiers sobre reaces adversas exige conhecimentos slidos de clnica e farmacologia. Esta anlise feita a nvel do ncleo regional e do centro nacional de Farmacovigilncia. O notificador, seja o mdico ou o farmacutico, no deve ter a responsabilidade de fazer esta imputao ou atribuio de causalidade. Contudo, s estes profissionais so capazes de detectarem e notificarem o evento adverso. A observao dum efeito adverso tem de ser feita por quem contacta com o doente - mdico, enfermeiro, farmacutico - de modo a se conseguir um sistema eficaz. Existem outros meios de se detectarem as reaces adversas dos medicamentos, como a monitorizao da prescrio e os estudos de coorte ou caso-controlo. Tambm a recolha e anlise dos eventos adversos relatados nos ensaios clnicos til.

FRMACOS E EXAMES LABORATORIAIS. Os frmacos podem interferir nos mtodos de determinao das constantes bioqumicas ou podem alterar as funes fisiolgicas dos rgos, alterando, por isso, as constantes bioqumicas medidas. Este ltimo efeito depende do frmaco, da sua concentrao e do estado fisiopatolgico do rgo. Em relao ao primeiro tipo de interferncia, se a glicmia for medida atravs dum mtodo qumico de oxi-reduo, todas as substncias oxi-redutoras sero doseadas como se fossem glicose. Como exemplo do segundo tipo de interferncia, os anovulatrios podem provocar colestase (reteno dos sais biliares no fgado) e, por isso, as enzimas que reflectem este efeito tambm aumentam. Outro exemplo deste ltimo tipo de efeitos dado pelo fenobarbital que causa induo enzimtica e, em consequncia, aumenta os nveis sanguneos de gama-glutamiltransferase (sem haver leso heptica). Para evitar a interferncia dos frmacos na metodologia de anlise laboratorial devem-se usar mtodos bastante especficos (para a glicose, o mtodo da glicoseoxidase). Questes para estudo:
Qual a importncia clnica de se conhecerem cada vez melhor os diversos subtipos de receptores? Os frmacos apenas actuam a nvel dos receptores ou tambm nas estruturas que estes controlam? O antagonista tem maior afinidade para o receptor do que o antagonista? Quais so as limitaes dos agonistas com estrutura peptdica? A existncia numa clula de um gene para um determinado tipo de receptor significa que exista nessa clula esse receptor? Quais so os riscos do desenvolvimento da tolerncia aos frmacos? Quanto maior fr a tolerncia maior ser a acumulao dum frmaco? Qual a importncia da histria medicamentosa na caracterizao e preveno da alergia a um frmaco? Qual a diferena entre antidotismo e incompatibilidade? Como se pode melhorar a adeso dum doente teraputica? Tem interesse comunicar ao Centro Nacional de Farmacovigilncia as reaces adversas pouco importantes? Um medicamento pode ter vrios modos de interferir nos valores analticos (anlises do laboratrio)? Como se pode melhorar a notificao de reaces adversas? Que critrios se devem cumprir para que uma reaco adversa seja certa (definitiva)? Como se pode melhorar a compliance? Qual a relao da Farmacovigilncia com o estabelecimento da relao benefcio / risco para um medicamento? A Farmacovigilncia vigia a qualidade da prescrio? H responsabilidade civil quanto s reaces adversas que se notificam? Qual o nmero e gravidade de reaces adversas aceitveis para um medicamento?

CAPTULO IV NEUROTRANSMISSO. Antes de abordar especificamente alguns grupos de frmacos, til fornecer algumas noes de fisiologia, nomeadamente quanto neurotransmisso, j que a sua modificao est na base de muitos efeitos procurados ou de efeitos no desejados. Uma clula nervosa (ou neurnio) comunica com outra clula, que pode ou no ser um neurnio, atravs de estruturas de continuidade por onde transmitido o impulso nervoso (sinapses elctricas) ou atravs da produo e libertao de substncias que, uma vez no espao que separa as clulas (fenda sinptica) vo estimular especificamente estruturas proteicas, ou receptores, desencadeando uma resposta (sinapses qumicas). neurotransmisso. a nvel das sinapses qumicas que pode haver profunda e varivel interveno farmacolgica, seja no sentido de aumentar ou de diminuir a

membrana que delimita a terminao nervosa que produz a substncia transmissora chamamos membrana pr-sinptica. A membrana que limita o incio da segunda clula, que pode ser um neurnio ou outra clula, a membrana ps-sinptica. Em cada uma destas estruturas existem receptores (receptores pr-sinpticos e receptores ps-sinpticos). A substncia transmissora sintetizada na terminao nervosa (pr-sinptica) a partir de precursores que so captados pela terminao, habitualmente num cotransporte com o Na+. As substncias transmissoras de natureza proteica so uma excepo, visto que so fabricadas no corpo celular, a nvel dos ribossomas livres no citoplasma e do retculo endoplasmtico rugoso, sendo depois transportadas pelo axnio at terminao nervosa (transporte axonal antergrado). Seja ou no de natureza peptdica, as substncias neurotransmissoras ou neuromoduladoras so armazenadas em vesculas ou grnulos nas terminaes nervosas. As substncias transmissoras ou moduladoras so ento libertadas por exocitose, aps a chegada dum estmulo nervoso (despolarizao percorrendo o axnio at terminao) e entrada de Ca++ pelo respectivo canal do tipo N (no antagonizado pelos habituais antagonistas do clcio), e uma vez na fenda sinptica podem estimular receptores ps e pr-sinpticos, vo ser metabolizadas ou difundir pelo lquido intersticial, podendo chegar a outros tecidos. A maioria das substncias transmissoras captada pela prpria terminao nervosa (captao neuronial ou do tipo I) e em menor percentagem por outros tecidos adjacentes (captao extraneuronial ou do tipo II). Um neurotransmissor ou neuromodulador proteico no captado, nem pelo tecido neuronial nem pelo tecido extraneuronial (o mecanismo prprio para captar uma protena a pinocitose); existem enzimas na fenda sinptica ou na membrana celular que degradam ou metabolizam este tipo de substncias. Comea-se agora a verificar que nalguns casos o neurnio tambm liberta enzimas que podero metabolizar o neurotransmissor na prpria fenda sinptica. Os mecanismos de captao representam o meio mais eficaz para retirar a maioria das substncias transmissoras do local de aco (junto dos receptores). No existem para a acetilcolina (metabolizao muito rpida na fenda sin+aptica) e para os peptdeos, como j foi referido. Aos receptores pr-sinpticos que reconhecem a prpria substncia libertada por essa terminao nervosa chamamos auto-receptores. Estes podem desencadear mecanismos de retrocontrolo positivo ou negativo (o habitual). Existem ainda

receptores pr-sinpticos para substncias libertadas por neurnios adjacentes ou que so provenientes do sangue - hetero-receptores. s substncias que so sintetizadas por um neurnio e que servem para actuar na clula seguinte (estimulando-a ou inibindo-a), causando efeito, chamamos neurotransmissores. s substncias que so produzidas num neurnio e, aps a sua libertao, vo actuar sobre um terminao nervosa, aumentando ou diminuindo a sntese e/ou libertao do neurotransmissor, chamamos neuromoduladores. Estas ltimas substncias vo actuar em hetero-receptores da terminao nervosa que produz o neurotransmissor. Por sua vez os receptores esto: a) acoplados atravs de proteinas intermdias (protena G) a enzimas que fabricam os chamados segundos mensageiros (AMPc, GMPc, DAG (diacilglicerol), IP3 (inositol-trifosfato)), que na clula vo desencadear mltiplos mecanismos; b) ou tm actividade enzimtica (por exemplo, receptor com actividade de tirosina-cinase ou serina-cinase), como acontece com receptores para factores de crescimento ou para a insulina; c) ou esto ligados a canais inicos , activando ou inibindo a clula, seja atravs da entrada de Na+ e/ou Ca++ na clula (com estimulao) ou atravs da entrada de Cl- ou sada de K+ da clula (com inibio); d) ou se esto no citoplasma migram at ao ncleo da clula aps se ligarem com a substncia transmissora ou moduladora. Nesta ltima situao, uma vez no ncleo aumentam a transcrio do ADN para ARNm, que no citoplasma desencadeia a sntese de proteinas. Um exemplo deste tipo de mecanismo transductor o utilizado pelos esterides (testosterona, aldosterona, estradiol, progesterona). Existe ainda uma outra possibilidade, variante desta, usada, por exemplo, pelas hormonas da tiride, que consiste em estimular directamente receptores no ncleo, provocando a transcrio do ADN. Existe uma grande variedade de receptores, geralmente de vrios subtipos, para um mesmo neurotransmissor ou neuromodulador. Deste modo, o mesmo neurotransmissor pode originar aces excitatrias ou inibitrias conforme o subtipo de receptor em causa; por exemplo, a noradrenalina ao estimular os receptores beta2 dos

brnquios provoca relaxamento e se o fizer a nvel dos beta1 do corao causa estimulao cardaca. Para que haja aumento da neurotransmisso podem-se fornecer precursores do neurotransmissor (ex., L-5-OH-triptofano, levodopa), inibir receptores pr-sinpticos, inibir a captao neuronal e/ou extraneuronal, antagonizar enzimas de inactivao, aumentar a libertao atravs duma aumento da exocitose (para alm do possvel antagonismo dos receptores pr-sinpticos), estimular receptores ps-sinpticos e estimular os mecanismos transductores/efectores. Para inibir a neurotransmisso podese inibir a captao de Ca++ pela terminao nervosa, antagonizar a sntese do neurotransmissor, inibir a sua libertao, estimular receptores pr-sinpticos, antagonizar receptores ps-sinpticos, inibir os mecanismos transductores/efectores, hiperpolarizar a terminao da clula nervosa atravs da entrada de Cl- ou da sada de K+.

NEUROTRANSMISSO A NVEL DO SISTEMA NERVOSO AUTNOMO

O Sistema Nervoso consta de duas partes: Sistema Nervoso Central (SNC) e Sistema Nervoso Perifrico. Este ltimo composto de nervos motores, que inervam os msculos esquelticos ou estriados, de neurnios sensitivos, que levam informaes at ao SNC, e do Sistema Nervoso Autnomo, que composto pelos plexos nervosos do tubo digestivo e, principalmente, pelos sistemas nervosos simptico e parassimptico. O sistema nervoso autnomo "comandado" por centros nervosos situados no hipotlamo e no tronco cerebral, sendo a maior parte da sua actividade realizada atravs de reflexos autnomos. Ou seja, existem receptores sensitivos a nvel de um orgo, que enviam informaes at espinhal medula e/ou tronco cerebral, trazendo daqui a respectiva ordem para que se mantenha a homeostasia (por exemplo, se a tenso arterial baixar, os barorreceptores situados a nvel das aurculas, da aorta e das cartidas so estimulados e enviam essa informao por neurnios sensitivos (arco aferente) at ao sistema nervoso central que responde fazendo com que o simptico contraa os vasos sanguneos e aumente a tenso arterial (arco eferente). Os axnios que constituem o sistema nervoso simptico saem dos segmentos da medula espinhal compreendidos entre o primeiro segmento dorsal (ou torcico) e o segundo lombar (de D1 a L2). Por sua vez, o parassimptico composto por nervos cranianos (III, VII, IX e X pares) e nervos sagrados (recordo que os segmentos da medula espinhal originam ou recebem razes nervosas que saem ou entram por orifcios formados pelas vrtebras, as quais do o seu nome s raizes nervosas: raiz D1 significa que sae ou entra por um orifcio formado pela primeira vrtebra dorsal. Entretanto, a medula espinhal vai "encurtando" medida que se aproxima da regio caudal, o que significa que as razes lombares e sagradas percorrem um certo trajecto no canal vertebral at sairem dele). O X par, ou nervo pneumogstrico ou vago, representa cerca de 75% do sistema nervoso parassimptico (inerva quase todos os rgos intratorcicos e abdominais). A partir da medula espinhal sai um nervo composto de axnios que fazem sinapse com neurnios situados perto da coluna vertebral ou longe do rgo (simptico) ou junto ao rgo que inervam (parassimptico). Esta sinapse junta-se a outras e forma os chamados gnglios (do sistema nervoso autnomo); a sinapse ser, evidentemente, uma sinapse ganglionar. O neurotransmissor libertado nas sinapses ganglionares, tanto

do simptico como do parassimptico, a acetilcolina. Os receptores ps-sinpticos a nvel da sinapse ganglionar so nicotnicos [receptores nicotnicos neuronais, diferentes dos existentes na membrana sarcoplasmtica - receptores nicotnicos musculares, antagonizados pela (+)-tubocurarina], j que so estimulados pela nicotina. Os frmacos que antagonizam a acetilcolina a nvel destes receptores so os Ganglioplgicos (por exemplo, o hexametnio ou o trimetafano); os frmacos que aumentam a neurotransmisso ganglionar, como a nicotina, so Estimulantes ganglionares. O segundo neurnio do SNA vai inervar o orgo respectivo atravs duma nova sinapse (sinapse terminal ou sinapse ps-ganglionar). Nesta sinapse o neurotransmissor libertado no caso do simptico na maioria das vezes a noradrenalina ( a acetilcolina na terminao ps-ganglionar para as glndulas sudorparas), enquanto que para o parassimptico sempre a acetilcolina. A nvel da medula suprarrenal, que tem o 2 neurnio do simptico, liberta-se maioritariamente adrenalina (e tambm noradrenalina), e a nvel das glndulas sudorparas liberta-se acetilcolina que vai estimular receptores muscarnicos (apesar de a inervao ser simptica!). Na Fig. seguinte pode ver-se a cadeia de sntese da dopamina, noradrenalina e adrenalina. L-Tirosina Hidroxilase da L-tirosina (enzima limitante) L-Dopa Descarboxilase dos aminocidos aromticos (enzima no especfica) Dopamina (DA) Hidroxilase em beta da DA (ou DA--hidroxilase) Noradrenalina Metiltransferase Adrenalina

A dopamina, a noradrenalina e a adrenalina so constituidas por um grupo catecol e por uma cadeia aliftica com um grupo amina, e, por isso, se chamam catecolaminas. Estes neurotransmissores so degradados por vrias enzimas, sendo as

mais

importantes

MAO

(monoaminoxidase)

COMT

(catecol-orto-

metiltransferase). A MAO existe em duas isoformas: a MAO A e a MAO B, havendo inibidores especficos de cada um destes tipos de enzima. A nvel perifrico, a dopamina tem como principais metabolitos o DOPAC e o cido homovanlico, enquanto que o cido vanilmandlico, o DOPEG, o MOPEG e as metanefrinas o so para a adrenalina e a noradrenalina. A noradrenalina vai estimular receptores (adrenrgicos) alfa () e beta (), enquanto que a acetilcolina excita receptores muscarnicos (M), assim chamados por serem estimulados pela muscarina (um alcalide extrado dum cogumelo - Amanita muscaria). Todavia, existem vrios subtipos de cada um destes receptores. Deste modo, para os existem os receptores 1 e 2, para os os receptores 1, 2 e 3, e para os muscarnicos os receptores M1,M2, M3, M4 e M5. Estes diversos subtipos de receptores tm uma distribuio heterognea pelos tecidos. No entanto, o facto de se dizer que um determinado tecido rico em certo subtipo de receptor no significa que apenas exista esse receptor nesse tecido (por exemplo, apesar de se dizer que a nvel cardaco existem receptores 1, na realidade existem cerca de 70% de 1 e 30% de 2). Os receptores pr-sinpticos intra-sinpticos no simptico (auto-receptores) so do subtipo adrenrgico 2. Um modo fcil de compreender as aces do simptico e do parassimptico (quadro 1) saber que o primeiro o sistema das reaces de alerta, de medo, de fuga e de raiva, enquanto que o segundo o sistema de repouso e da preparao (digesto) e armazenamento da energia necessria aos conflitos futuros. Assim, numa reaco de fuga (simptico) necessria uma maior abertura do campo visual (midrase), maior tenso intra-ocular, maior quantidade de sangue nos orgos "nobres", ou seja, no corao, msculos e crebro (atravs dum melhor bombeamento de sangue estimulao cardaca -, da dilatao das coronrias e dos vasos nos msculos esquelticos e no crebro, que chamam sangue dos outros tecidos onde existe vasoconstrio (palidez)); nesta situao tambm necessria uma maior chegada de oxignio aos pulmes (broncodilatao), menor preocupao com "necessidades imediatas" (obstipao e reteno urinria) e maior oferta de glicose para fabrico de energia (hiperglicmia). De notar que o aumento do dbito cardaco e a vasoconstrio

perifrica (vsceras e pele) causam aumento da tenso arterial (tenso arterial = dbito cardaco x resistncia vascular perifrica, sendo o dbito cardaco = frequncia cardaca x volume de ejeco sistlica). Como existe equilbrio entre o simptico e o parassimptico, este ltimo tem os efeitos contrrios aos descritos para o simptico (quadro 1): miose, diminuio da tenso intraocular, vasodilatao (pouco intensa e notada a nvel dos msculos esquelticos, das coronrias e pouco mais), depresso cardaca [funes crontropa (frequncia), dromtropa (conduo elctrica), batmtropa (excitabilidade) e intropa (contractilidade) negativas], broncoconstrio, aumento dos movimentos e do tnus das vsceras ocas (tubo digestivo, via biliar, via urinria) e aumento das secrees (o aumento das secrees excrinas causa uma melhor digesto e consequente absoro de nutrientes, repondo as reservas de energia). de referir que os orgos tm um determinado tnus ou predominncia de um dos sistemas do neurovegetativo. Por exemplo, as vsceras ocas tm predominantemente um tnus parassimptico e os vasos sanguneos um tnus fundamentalmente simptico; j no corao h um equilbrio entre os dois. SIMPTICO PARASSIMPTICO ALFA () BETA () MUSCARNICOS (M)____ Estimulao (1) Depresso Contraco (2) Relaxamento Relaxamento (3) Relaxamento (4) Contraco Relaxamento Contraco Relaxamento Diminuio (5) Diminuio (5) Relaxamento Relaxamento Contraco Relaxamento Relaxamento Relaxamento Contraco Aumento (6) Contraco Contraco

RECEPTORES Corao Vasos sanguneos Brnquios tero Tubo digestivo Esfncteres Motilidade e Tnus Secrees Via biliar Bexiga Trgono e esfncter Detrusor Olhos Msculo radial Msculo constritor Fgado Adipcitos

Contraco (midrase) Contraco (miose) Glicogenlise(7) Aumento do glicognio Liplise (8) QUADRO

(1) Sobretudo pelos receptores 1 (2) Existe contraco de todos os vasos (efeito predominantemente 1), com excepo das coronrias, dos que irrigam os msculos esquelticos e o crebro.

(3) (4) (5) (6) (7) (8)

Efeito pouco intenso Receptores 2 Efeito pouco intenso A secreo gstrica da responsabilidade dos receptores M1 Resulta hiperglicmia. Receptores 3.

J se afirmou que o neurotransmissor da terminao nervosa do simptico a noradrenalina (excepto na medula suprarrenal e nas glndulas sudorparas), enquanto que para o parassimptico a acetilcolina. Os frmacos que antagonizam os receptores adrenrgicos ( ou ) chamam-se adrenolticos ou antagonistas ou , enquanto que os frmacos que diminuem a neurotransmisso simptica so os simpaticolticos. Por sua vez, os frmacos que estimulam (agonistas) os receptores e/ou so chamados de simpaticomimticos ( e/ou ). Os agonistas dos receptores muscarnicos so chamados de parassimpaticomimticos, ou de frmacos colinrgicos, e os antagonistas dos mesmos receptores parassimpaticolticos (ou frmacos anticolinrgicos). No entanto, tanto uns como os outros podem ser utilizados num significado mais amplo, sendo os que aumentam a neutransmisso na sinapse terminal do simptico designados de simpaticomimticos directos (agonistas) ou indirectos (outros mecanismos) e os que aumentam a neurotransmisso na sinapse terminal parassimptica designados de parassimpaticomimticos directos (agonistas) ou indirectos (por exemplo, inibio da colinesterase).

Modificadores a nvel das terminaes do simptico Existem simpaticomimticos que estimulam os receptores e/ou , ou apenas um subtipo dos ou dos . Devo dizer, no entanto, que a selectividade para um receptor s acontece para concentraes baixas do agonista; medida que se aumenta a concentrao deixa de haver tal selectividade. Por outro lado, existe grande variabilidade de indivduo para indivduo na distribuio e densidade de receptores num tecido. No quadro seguinte esto descriminados agonistas e antagonistas dos receptores adrenrgicos e/ou . De notar que a estimulao dos receptores adrenrgicos pr-

sinpticos 2 provoca diminuio da libertao de noradrenalina, isto , tem um efeito simpaticoltico (distinguir um frmaco simpaticoltico dum efeito simpaticoltico).

REC. ADRENRGICOS REC. ADRENRGICOS AGONISTAS Noradrenalina Adrenalina Dopamina* Fenilefrina Clonidina Nafazolina Noradrenalina Adrenalina Dopamina* Isoprenalina Terbutalina Fenoterol Salbutamol Salmeterol Formoterol ANTAGONISTAS Fentolamina Fenoxibenzamina Prazosina Alfuzosina QUADRO *Tambm estimula receptores prprios - dopaminrgicos -, que a nvel vascular Ioimbina Atenolol Bisoprolol Butoxamina Propranolol 2 1 2

provocam relaxamento (por ex., nas artrias renais e mesentricas)

A noradrenalina, a adrenalina e a dopamina so sintetizadas no organismo, tanto a nvel do sistema nervoso autnomo como do SNC. A maioria das terminaes nervosas do simptico liberta principalmente noradrenalina; no entanto, existem terminaes que fabricam e libertam principalmente dopamina nervos dopaminrgicos. A dopamina, alm de estimular receptores e , estimula receptores prprios - receptores dopaminrgicos (D1 a D5). As concentraes necessrias para que a

dopamina estimule cada um destes subtipos de receptores so diferentes - por exemplo, concentraes baixas estimulam preferencialmente os receptores dopaminrgicos. At h poucos anos pensava-se que cada neurnio sintetizava apenas um nico tipo de neurotransmissor ou neuromodulador (princpio de Dale). Actualmente sabe-se que um neurnio sintetiza geralmente mais do que uma dessas substncias (cotransmisso) - um o neurotransmissor e o outro(s) (so) neuromodulador(es), ou so ambos neurotransmissores ou dois neurotransmissores e um neuromodulador. Por exemplo, a noradrenalina libertada juntamente com o ATP e o NPY, que tm um efeito modulador da neurotransmisso adrenrgica; a nvel do sistema nervoso parassimptico a acetilcolina nalgumas terminaes nervosas libertada conjuntamente com o VIP e/ou ATP.

USOS CLNICOS Sabendo-se os efeitos do simptico (Quadro ) deduzem-se facilmente as aces e efeitos dos modificadores deste sistema. Os agonistas estimularo os orgos que possuem o seu subtipo de receptores e os antagonistas impediro a aco do simptico nesses orgos. Por exemplo, um agonista adrenrgico 1 estimular o corao (taquicardia, aumento da fora de contraco ...) e um antagonista do mesmo receptor deprimir as funes desse orgo (bradicardia, diminuio da fora de contraco ... diminuio do gasto cardaco). Quanto mais selectivo fr um frmaco, menos efeitos secundrios evidenciar. Lembro o que acontece com a isoprenalina para tratamento da asma: provoca broncodilatao mas tambm estimulao cardaca, j que no selectiva de um dos subtipos de receptores adrenrgicos (Quadro ). Este facto levou morte de muitas pessoas por taquiarritmias. Hoje usa-se um frmaco agonista selectivo dos receptores adrenrgicos 2 (salbutamol, fenoterol, terbutalina, formoterol, salmeterol...) e os efeitos adversos cardacos j no atingem aquela gravidade. No entanto, se a dose administrada destes frmacos for excessiva, deixam de ser selectivos. No quadro mostro os principais frmacos em uso, a sua selectividade e os principais efeitos secundrios. Muitas vezes a importncia dos conhecimentos sobre o sistema nervoso autnomo leva-nos a inferir facilmente os efeitos secundrios de alguns grupos de

frmacos. Por exemplo, sabe-se que os antidepressores tricclicos tm efeitos anticolinrgicos - deduz-se que podem causar boca seca, taquicardia e obstipao, por exemplo. Por outro lado, a partir do conhecimento da neurotransmisso a nvel da sinapse terminal do simptico pode-se inferir que os mecanismos possveis para aumentar a quantidade de neurotransmissor na fenda sinptica fornecer precursor (L-dopa), inibir a recaptao neuronal e/ou extraneuronal, inibir as enzimas de metabolizao (sobretudo a MAO e/ou a COMT) e aumentar a sua libertao (por ex., com antagonistas dos receptores adrenrgicos pr-sinpticos 2). Note-se que os frmacos que aumentam a neurotransmisso simptica atravs do aumento da quantidade de neurotransmissor (noradrenalina) na fenda sinptica so os chamados simpaticomimticos indirectos: por oferta de precursor (l-dopa ou levodopa, j que a oferta de l-tirosina no aumentar significativamente a sntese devido existncia limitada de hidroxilase da tirosina (enzima limitante)), por esvaziamento das vesculas sinpticas (ou desgranulao sinptica) (anfetaminas, que tambm inibem o catabolismo e estimulam receptores adrenrgicos), por libertao de catecolaminas atravs do transportador de membrana (tiramina), que normalmente utilizado para a captao intraneuronal de catecolaminas, por inibio da captao neuronal de catecolaminas (cocana), por inibio da captao extraneuronal de catecolaminas (corticosterides), por inibio da MAO-A (moclobemide), por inibio da MAO-B (selegilina), por inibio da COMT (entacapone)
FRMACOS RECEPT. USO CLNICO VIA DE ADM. EFEITOS SECUNDR.

AGONISTAS e/ou Adrenalina e

Dopamina Nafazolina Fenilefrina

, e DA e 1

Controlo de Tpica hemorragias Potenc. de anest.loc. Infiltr. Paragem cardaca Intracard. Choque cardiocirc. e.v. Descongesto nasal Nasal " " "

Estim. do simptico(1) Estim. do simptico Estim. do simptico Rinite atrfica (uso prolongado) e se absorv. (=> efs. Estimul. do simpt.(2)

simpaticomimt) Terbutalina 2 Fenoterol 2 Salbutamol 2 2 Salmeterol

Broncodil.(asma) idem

Inalatr.

idem idem (longa durao de aco)

Formoterol

idem (longa durao de aco)

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENRGICOS (ADRENOLTICOS) Fentolamina Feocromocitoma e.v Hipotenso ortosttica Prazosina 1 Hipertenso arterial Oral " " Alfuzosina 1 Hipertrofia benigna Oral Hipotenso arterial da prstata Ioimbina 2 Afrodisaco (?) Oral Hipertenso arterial Propranolol Hipertenso arterial Oral Broncoconstrio, Ansiedade isqumia das extremids,. Tremor essencial agravam. insuf. card., Enxaqueca (prev) perturbaes psArritmias; isqumia quicas (pesadelos)... do miocrdio Sotalol 1 Arritmias Oral Depresso cardaca, Arritmias... Atenolol 1 Isq. do miocrdio Oral Isqumia das extrem., Arritmias broncoconstrio, Hipertenso arterial hipotenso art.... Bisoprolol 1 Idem Oral Idem SIMPATICOLTICOS (por diminuio da libertao de catecolaminas) Carbidopa (4) Inib. sntese catecol. oral Guanetidina Hipertenso arterial e.v. Sonolncia ... -Metildopa (5) Hipertenso arterial oral Hipotenso ortosttica
(1) Devido aplicao tpica estes efeitos so ligeiros (2) Depende da via de administrao e da dose administrada. Em concentraes sanguneas elevadas deixam de ser selectivos para os receptores 2. (3) Para as alteraes funcionais da hipertrofia benigna da prstata (4) Utiliza-se associada levodopa (ou l-dopa) para no aumentar a sntese perifrica de catecolaminas, sem interferir na sntese central destas aminas (eg, dopamina), j que no atravessa a barreira hematoenceflica. (5) No organismo vai-se transformar em -metilnoradrenalina que tem propriedades agonistas 2.

Modificadores do parassimptico Os frmacos para este sistema esto actualmente a sofrer profundas evolues. No entanto, e para efeitos clnicos, ainda no existem parassimpaticomimticos com razovel selectividade. No entanto, alguns parassimpaticolticos j discriminam bem os subtipos de receptores muscarnicos. Por exemplo, a pirenzepina tem maior afinidade para os receptores M1 que para os outros receptores muscarnicos, o que implica a sua utilizao apenas como frmaco anti-secretor gstrico no tratamento de gastrites e lceras gastroduodenais.

Os agonistas dos receptores muscarnicos, ou parassimpaticomimticos directos ou frmacos colinrgicos, usam-se para aproveitar e acentuar as funes fisiolgicas do parassimptico (Quadro ). Deste modo, servem para diminuir a tenso intraocular no tratamento do glaucoma (pilocarpina), para estimular os movimentos intestinais no psoperatrio (betanecol), para estimular a secreo de saliva na xerostomia (pilocarpina). Os antagonistas dos receptores muscarnicos, ou parassimpaticolticos ou antimuscarnicos ou anticolinrgicos, servem para aumentar a frequncia cardaca (atropina), para prevenir um choque vagal durante uma interveno cirrgica (atropina), para diminuir a secreo cida gstrica (pirenzepina), para aliviar os espasmos do tubo digestivo ou da via urinria (butilescopolamina), para provocar broncodilatao na doena asmtica e bronquite crnica (ipratrpio e tiotrpio). Evidentemente que devemos estar atentos aos eventuais efeitos secundrios; por exemplo, se a atropina bloqueia a depresso provocada pelo parassimptico a nvel do corao, tambm pode causar obstipao, reteno urinria, diminuio das secrees, aumento da tenso intraocular, pele seca e quente, etc. Esperamos que num futuro prximo surjam mais frmacos especficos dos subtipos de receptores muscarnicos, de modo a termos na clnica frmacos com menos efeitos secundrios, semelhana do que j temos com a pirenzepina. Lembro, no entanto, que existe um modo de evitar efeitos secundrios: o uso duma via de administrao que previna a absoro do frmaco. o que acontece com o ipratrpio ou o tiotrpio: administrado por via inalatria, chega aos brnquios e muito pouco absorvido (alm de se utilizar uma via para efeitos tpicos, estes dois frmacos so ionizados e, como tal, no so lipossolveis e absorvveis). Colinesterases A acetilcolina, libertada a nvel dos gnglios neurovegetativos, nas terminaes nervosas do parassimptico ou nas terminaes do simptico nas glndulas sudorparas, rapidamente hidrolisada pelas colinesterases em colina e acetato. A colina pode ser novamente recaptada pela terminao nervosa, servindo para a sntese de nova acetilcolina. Um modo de aumentar a neurotransmisso colinrgica usar frmacos que inibam as colinesterases so os chamados parassimpaticomimticos indirectos. Deste modo, a acetilcolina no degradada e permanece mais tempo na fenda sinptica.

pelo

uso

destes

frmacos

que

por

competio

deslocamos

os

parassimpaticolticos dos seus receptores, como, por ex., no ps-operatrio (usando neostigmina) para deslocar a atropina que comeou a ser administrada no incio da anestesia geral. Ou, pelo contrrio, pelo uso de parassimpaticolticos, como a atropina, que combatemos os efeitos do excesso de acetilcolina que resulta das intoxicaes por insecticidas irreversveis) organofosforados -, ou quando paratio, malatio, com etc (anticolinestersicos gravis [Os tratamos doentes miastenia

anticolinestersicos, como a piridostigmina, inibem reversivelmente as colinesterases das sinapses terminais do parassimptico - ficando a acetilcolina em maior quantidade e disponvel para estimular os receptores muscarnicos e da placa neuromuscular (msculo estriado) podendo a acetilcolina estimular receptores nicotnicos. Como o efeito que se pretende a nvel do msculo estriado, o uso de atropina evita os efeitos adversos a nvel do parassimptico]. Questes para estudo: - Qual o mecanismo para haver sub ou sobrerregulao dos receptores?
- Como se pode farmacologicamente aumentar ou diminuir a neurotransmisso? - A difuso tem a mesma importncia em todos os tipos de sinapse? - Pode haver retrocontrolo a nvel da cadeia de sntese do neurotransmissor? - Um neurotransmissor no pode ser um neuromodulador? - Quais so os efeitos de estimulao do simptico ou do parassimptico? - Que tipo de auto-receptores existem nas diversas sinapses do SNA? - O fornecimento de colina eficaz para aumentar a sntese de acetilcolina? - Que tipos de hetero-receptores existem nas terminaes nervosas do simptico? - Um frmaco adrenoltico alfa2 pode ser simpaticomimtico? - Quais sero os efeitos da estimulao de receptores pr-sinpticos alfa2 nas terminaes nervosas do parassimptico? - possvel um antagonista dos receptores alfa2 evidenciar um efeito simpaticoltico? - Sendo a cocana um inibidor da capatao neuronal de catecolaminas, quais sero os seus efeitos no organismo humano? A que se dever a morte por overdose? - possvel um frmaco antagonista dos receptores alfa1 provocar taquicardia? - A administrao de agonistas adrenrgicos beta2 pode causar taquicardia? - Tendo em ateno o mecanismo de aco da nicotina, quais sero as suas aces no organismo?

CAPTULO V FARMACOLOGIA DOS MODIFICADORES DA DOR

1 PARTE Objectivos: A partir do conhecimento das vias da dor distinguir os diversos tipos de dor e as razes da utilizao de frmacos com mecanismos de aco distintos.

Vias da sensibilidade dolorosa. A dor uma das formas de sensibilidade que tem vias prprias onde podero actuar os frmacos. Os nociceptores so quase sempre terminaes nervosas livres (os receptores sensoriais polimodais podero tambm originar a dor) que atravs de fibras nervosas finas (A ou C) conduzem este tipo de sensibilidade at s pontas posteriores da medula espinhal ou at ao tronco cerebral (nervos cranianos sensoriais). Neste local estas fibras nervosas fazem sinapse com um segundo neurnio que leva a sensibilidade at ao sistema reticular ou at ao tlamo; as fibras que terminam no sistema reticular fazem sinapse com neurnios que se projectam para diversos locais do crebro, nomeadamente para o sistema lmbico e para o tlamo. A partir do tlamo h um neurnio que se projecta para o crtex parietal (primeiro, para o crtex sensorial primrio situado na circunvoluo parietal ascendente (ou reas 1, 2 e 3 de Brodmann), e daqui para o crtex sensorial secundrio, associativo ou integrativo, situado no restante crtex parietal). Desta descrio sumria das vias da dor ressaltam vrios aspectos: a) A dor normalmente originada em estruturas perifricas (dor somtica ou visceral) mas tambm pode ser produzida por estimulao de qualquer local no trajecto da via sensorial (dor central), seja nas fibras sensitivas perifricas (dor neuroptica), nas pontas posteriores da medula, nas projeces ascendentes ou no tlamo. b) A sensibilidade dolorosa transmitida por fibras nervosas finas (A ou C), de conduo lenta. C) H sinapses na

substncia reticular do tronco cerebral que daqui se projectam para o crebro activando o sistema de viglia (alerta para a dor) ou originando ou associando-se a determinados comportamentos, modificando o humor e a afectividade, e/ou a respostas do sistema nervoso autnomo ou sistema endcrino (projeces para o sistema lmbico). d) As fibras do tipo C conduzem a dor mais demorada, a dor crnica, como a dor urente ou em queimadura, enquanto que as fibras do tipo A conduzem a dor "mais rpida", a dor aguda, como a dor em picada; as fibras do tipo C so as que tambm tm conduo at substncia reticulada, activando o sistema de alerta ou de viglia, enquanto que as fibras A podem tambm activar interneurnios inibitrios que inibem depois a neurotransmisso nas sinapses da via mais lenta da dor (teoria da cancela). e) As sensaes elementares recebidas na circunvoluo parietal ascendente tm depois de ser integradas em sensaes mais complexas ou percepes, associadas, por exemplo, memria. Ou seja, a nocicepo integrada em dor. Sistema analgsico endgeno. As vias da sensibilidade dolorosa esto associadas ao sistema analgsico endgeno constitudo por vias descendentes e por sistemas segmentares (ou regionais, a nvel das fibras sensitivas e das pontas posteriores da medula espinhal ou no tronco cerebral). As vias descendentes so activadas directa ou indirectamente pela dor e tm origem (primeiro neurnio que produz e liberta substncias opiides endgenas, como as encefalinas) na substncia cinzenta periventricular ou periaqueductal (do aqueducto de Silvius) e daqui fazem sinapse com um segundo neurnio, serotoninrgico, situado nos ncleos do rafe a nvel do tronco cerebral. Os axnios deste ltimo neurnio fazem sinapse directa ou indirectamente (neste caso atravs de interneurnios encefalinrgicos) com a via da dor, inibindo a libertao de neurotransmissores ("da dor") como a substncia P (SP), o CGRP (peptdeo relacionado com o gene da calcitonina), a NKA (neurocinina A) e o glutamato. Este sistema activado pela dor, pelo stress e pelo exerccio fsico. Tambm reforado por medicamentos que inibem a degradao das encefalinas ou que so agonistas a nvel dos seus receptores (substncias opiceas ou opiides); tambm o aumento da neurotransmisso serotoninrgica refora este sistema analgsico endgeno, o que pode ser feito atravs de frmacos

antidepressivos que sejam inibidores da recaptao neuronal de 5-HT (por exemplo, amitriptilina). Associado a este sistema existe o sistema analgsico segmentar, que aplica a teoria da cancela ("gate theory"). A conduo de determinado tipo de sensibilidade atravs de fibras grossas (presso, massagem, vibrao...) chega rapidamente ao SNC (por fibras A, por exemplo), nomeadamente medula espinhal, e alm de seguir para os cordes posteriores activa tambm um interneurnio inibitrio (que produz e liberta encefalinas...) que inibe a neurotransmisso a nvel da via da dor ("fecha a cancela" na sinapse que produz e liberta SP, glutamato, etc). A conduo da dor feita por fibras mais finas, de conduo mais lenta (fibras nervosas A ou C). deste modo que se explica o efeito analgsico da massagem, da presso, da estimulao elctrica transcutnea de alta frequncia (TENS), da acupunctura (tambm reforar as vias descendentes). Onde actuam os frmacos que podem inibir ou aliviar a dor? Podem actuar inibindo a formao de substncias algognicas ou sensibilizadoras para a dor, o que conduz a menor estimulao dos receptores sensoriais, podem actuar nas fibras nervosas perifricas, nas pontas posteriores (principalmente na terminao - pr-sinptica - do primeiro neurnio, inibindo a libertao de SP, CGRP, NKA, glutamato e outros mediadores desta via), ao longo da via ascendente, no sistema lmbico, no tlamo e no crtex sensorial. Podem ainda reforar o sistema analgsico endgeno. Os receptores sensoriais (nociceptores) so estimulados por diversos agentes fsicos e principalmente qumicos. Estes ltimos so os eicosanides, as cininas, a histamina, a serotonina, as citoquinas... Uma das principais clulas responsveis pela sua produo e libertao so os macrfagos. Deste modo, podemos inibir a dor atravs da inibio da produo destas substncias (pelos frmacos antiinflamatrios) ou da inibio da sua aco, antagonizando, por exemplo, os seus receptores; outro modo de aco poder ser atravs da diminuio da excitabilidade dos neurnios (pelos anticonvulsivantes, por exemplo), por um reforo da 5-HT (serotonina) endgena (por ex., atravs de frmacos antidepressores) ou por estimulao dos receptores dos opiides endgenos (pelas substncias opiides ou opiceas), prejudicando tambm a integrao da dor. Assim, uma dor somtica, originada pela inflamao dum tecido,

poder ser tratada por um frmaco antiinflamatrio, que j no serve para uma dor central (responde muito melhor a determinados anticonvulsivantes ou antidepressores).

2 PARTE Objectivos: Conhecer as substncias que induzem dor e compreender o seu mecanismo de produo e aco, de modo a se saber como actuam os frmacos analgsicos actuais e como sero os do futuro.

Eicosanides. Os eicosanides so cidos gordos com vinte carbonos e duplas ligaes. So produzidos a partir do cido araquidnico que por sua vez resulta duma hidrlise de fosfolpidos das membranas, feita pela enzima fosfolipase A2. O cido araquidnico pode seguir vrias vias metablicas. Duas delas esto representadas na figura seguinte.

A enzima ciclooxigenase (COX) origina a prostaglandina G2 (PGG2) e esta a PGH2 que, por sua vez, d origem s diversas prostaglandinas (PGE 1, PGE2, PGF2, etc), prostaciclina (PGI2) ou ao tromboxano A2 (TXA2); a enzima lipooxigenase d origem aos leucotrienos. Existem duas formas de COX: a indutvel ou COX-2 (formada nos tecidos inflamados) e a constitutiva ou COX-1 (que existe no estmago, nos rins e nas plaquetas, por exemplo). Os eicosanides, nomeadamente as prostaglandinas, so em grande parte responsveis pela inflamao e sensibilizao dos tecidos dor. Deste modo, a inibio da COX ter efeitos analgsicos e antiinflamatrios. O TXA2 maioritariamente produzido nas plaquetas e tem efeitos vasoconstrictores e agregantes plaquetares; a PGI2 (ou prostaciclina), pelo contrrio, tem efeitos vasodilatadores e antiagregantes plaquetares, sendo produzida principalmente a nvel do endotlio. Deste modo, para prevenir as tromboembolias interessa inibir a produo de TXA2 e aumentar (ou pelo menos no diminuir) a produo de PGI2. O LTA4 sintetizado a partir do cido araquidnico pela enzima 5-lipooxigenase e leucotrieno (LT) sintetase. O LTA4 pode ento ter duas vias de sntese: para LTB4 ou para os LTC4, LTD4 e LTE4 (slow-reacting substance of anaphylaxis (SRS-A)). Estes ltimos so constrictores da musculatura lisa (induzem vaso e broncoconstrio, por exemplo), aumentam a permeabilidade a nvel das vnulas e aumentam a produo de muco. O LTB4 quimiotctico causa a marginalizao de leuccitos, a sua adeso ao endotlio e a sua diapedese. Potenciam ainda a aco e o efeito dos outros eicosanides. Bradicinina. uma poderosa substncia estimulante das terminaes nervosas livres da via da dor. produzida na maioria dos tecidos a partir do cininogneo. Actua em receptores prprios e a sua aco potenciada pelas prostaglandinas. Tambm tem aces vasodilatadoras e quimiotcticas. destruda pela bradicininase que inibida pelos inibidores da enzima de converso da angiotensina I em angiotensina II (IECAs). Como

a estimulao pela bradicinina de receptores prprios nos brnquios provoca tosse (do tipo irritativo), uma das reaces adversas dos IECAs a tosse. Histamina. A histamina produzida principalmente pela estimulao dos mastcitos. Estas clulas contm substncias pr-formadas, armazenadas em grnulos, mas podem tambm formar de novo determinadas substncias quando so estimuladas (por exemplo, eicosanides). Uma das substncias que est contida nos grnulos a histamina. A histamina sintetizada a partir do aminocido L-histidina por aco da enzima respectiva. A histamina actua em trs tipos de receptores: H1, H2 e H3. Os receptores H1 esto localizados principalmente no endotlio vascular e no msculo liso, seja vascular, intestinal ou outro, causando contraco. A nvel do endotlio aumenta a produo de substncias vasodilatadoras e causa aumento da permeabilidade vascular. Estas ltimas aces tambm so feitas atravs da estimulao dos receptores H2, que tambm existem nas clulas parietais do estmago, originando a produo de HCl. Assim, os frmacos antihistamnicos H1 (ou antagonistas dos receptores H1) tm como indicao clnica as alergias (por exemplo, rinite alrgica) e a urticria, e os antihistamnicos H2 (cimetidina, famotidina, ranitidina) usam-se para diminuir a produo de HCl (gastrites, lceras gastro-duodenais, esofagite por refluxo gastro-esofgico). Existem anti-histamnicos H1 de primeira gerao (para alm do antagonismo dos receptores H1 tambm antagonizam outros receptores como os muscarnicos para a acetilcolina), causando alguma sonolncia (dimenidrato, ciclizina, dimetindeno, hidroxizina), e anti-histamnicos H1 de segunda gerao (astemizol, cetirizina, levocetirizina, loratadina, desloratadina, ebastina, ruspatadina), que so selectivos para estes receptores, no causando sonolncia significativa. Citocinas. As citoquinas so peptdeos produzidos por clulas para actuarem na prpria clula (secreo autcrina) ou em clulas vizinhas (secreo parcrina). Podem algumas vezes difundirem-se pelo sangue e actuarem distncia, como hormonas.

A maioria moduladora de funes celulares ou so factores de crescimento. Existem numerosas classes ou tipos, como os factores de crescimento (do endotlio vascular: VEGF; factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), etc), as interleucinas (desde a interleucina 1 (IL-1) at interleucina 15 (IL-15)), os interferes (interfero , ou ), os factores estimulantes das colnias (CSF), seja dos moncitos (M-CSF) ou dos granulcitos e moncitos (MG-CSF).

3 PARTE

ANALGSICOS

Naturais: Morfina, codena Centrais ANALGSICOS Analgsicos "puros": Glafenina, metamizol "Perifricos" Analgsicos antipirticos: AAS, paracetamol Analgsicos anti-inflamatrios: AAS ou acetilsalicilato de lisina (doses elevadas), ibuprofeno, clonixina, naproxeno... Sintticos: Metadona, petidina, buprenorfina, tramadol

A dor resulta da estimulao das terminaes nervosas perifricas por substncias qumicas produzidas localmente, como as prostaglandinas, ou por agentes exgenos, sejam qumicos ou fsicos, que na maioria das vezes tambm produzem localmente substncias nociceptivas. Aps a estimulao perifrica o estmulo nervoso conduzido pelos nervos sensitivos at ao SNC onde, aps um longo percurso em feixes que cruzam para o lado oposto, percebido no contexto das vivncias do indivduo e modulado por diversos sistemas neuroniais (percepo ou integrao central). A estimulao nociceptiva activa no prprio organismo a produo de substncias que atenuam a dor: so os chamados opiides endgenos (endorfinas, encefalinas e dinorfinas) e a serotonina. Trata-se dum mecanismo de retrocontrolo negativo (o aumento da dor activa a produo de substncias que diminuem a dor) com marcada variabilidade inter-individual - as pessoas sentem a dor de modo bastante diverso entre si. A este sistema endgeno chamamos sistema analgsico endgeno, como j antes foi referido. Em suma, a dor sentida perifericamente e integrada centralmente.

Existem frmacos analgsicos que actuam a nvel perifrico ("perifricos"), principalmente diminuindo a sntese de prostaglandinas, e outros que agem a nvel do SNC (centrais), desmotivando o indivduo em relao prpria dor. No entanto, os analgsicos perifricos produzem grande parte dos seus efeitos atravs duma aco central, nomeadamente a nvel do hipotlamo. Todavia, como o hipotlamo est em ampla conexo com o sistema nervoso autnomo (ou perifrico), podemos continuar a chamar-lhes analgsicos perifricos. Os analgsicos centrais podem produzir uma marcada depresso do SNC (narcticos), como a morfina ou a metadona, ou no a causar de modo significativo (no narcticos), como o tramadol. O prottipo dos analgsicos narcticos a morfina. um alcalide do pio (que provm da papoila dormideira) e que actua em receptores especficos no organismo (estimulados pelas endorfinas, encefalinas e dinorfinas). Tem efeitos depressores, como j foi dito, e efeitos excitantes. Dos primeiros destaco o aumento do limiar para a dor (analgesia), a depresso da viglia (o indivduo fica aptico), do centro respiratrio (provoca respirao superficial e bradipneia, podendo ir at paragem respiratria) e da tosse ( antitssico). Tem efeitos estimulantes ou excitantes sobre o centro de vmito ( nauseante e emtica), o ncleo do III par de nervos cranianos (provoca miose: pupilas em "ponta de alfinete"), o ncleo do X par craniano (bradicardia ...) e, principalmente, sobre a musculatura lisa das vsceras ocas (causa obstipao, por exemplo). Como se pretende apenas a analgesia, todos os outros efeitos so secundrios (ou reaces adversas). Em relao morfina necessrio sublinhar ainda a tolerncia que se desencadeia e a marcada dependncia fsica (com sndroma de abstinncia) e psquica (vcio ou adico) que provoca. Ou seja, uma das "drogas duras" de uso mais corrente (intoxicao crnica) e para cujo "desmame" se usa um outro frmaco analgsico central (metadona ou buprenorfina), com menor (metadona) ou muito menor (buprenorfina) capacidade de depresso e dependncia, de que se vai diminuindo paulatinamente a dose. A morfina ainda causa frequente de intoxicao aguda, principalmente quando usada em "overdose" (sobredosagem). Neste caso, deve-se administrar um frmaco antagonista (naloxona) ou agonista parcial, de modo a evitar a depresso respiratria, muitas vezes fatal. A propsito de dependncia verificou-se que esta se desenvolve mais rapida e profundamente nos "drogados" que nos indivduos com dores que exijam este tipo de frmacos (doentes com neoplasias, por exemplo).

A codena outro analgsico central, menos potente, mas com muito menor capacidade de depresso do SNC. Raramente provoca dependncia. usado ainda em outras duas indicaes: como antitssico ou como antidiarreico. Como antitssico pode ser perigoso, j que no conduz expulso das secrees que se vo acumulando na rvore respiratria. Deve ser utilizado apenas nas tosses irritativas. A petidina ou demerol outro analgsico de aco central, narctico, menos potente que a morfina. Provoca dependncia e ao contrrio da codena no antitssica. Como analgsicos centrais existem ainda outros frmacos potentes que no deprimem significativamente a respirao nem provocam dependncia. Podem causar nuseas e vmitos, perturbao da viglia e das capacidades intelectuais, havendo, no entanto, franca variao inter-individual. Os frmacos deste tipo (e.g., tramadol e buprenorfina) representam um enorme avano no combate s dores muito intensas. J referi que nos casos de intoxicao aguda por frmacos opiceos se deve usar um antagonista dos receptores opiceos - nalguns minutos reverte-se a depresso respiratria! Os representantes mais conhecidos so a naloxona e a naltrexona. Outro uso corrente destes antagonistas, nomeadamente da naltrexona ( de uso oral, enquanto que a naloxona de uso parentrico), nos drogados em fase de no consumo, j que na presena de naltrexona a morfina ou a herona (diacetilmorfina) no actuam. Os analgsicos "perifricos" puros, ou que apenas combatem a dor, como a glafenina, so teis em situaes ligeiras que no envolvem inflamao nem hipertemia. A glafenina no causa irritao gstrica aprecivel. Todavia, provoca, embora raramente, o temvel choque anafilactide, o que levou recomendao feita pela Agncia Europeia do Medicamento de s se utilizar a glafenina nas situaes em que os outros analgsicos perifricos falharam. Os analgsicos antipirticos, alm de diminuirem a dor, diminuem as temperaturas corporais elevadas. Porm, no baixam a temperatura duma pessoa normal - no so hipotermizantes (como, por exemplo, a morfina). O representante mais antigo desta famlia o cido acetilsaliclico (AAS). Em doses elevadas (3 a 10 gramas por dia) ainda anti- -inflamatrio. Pelo contrrio, em doses dirias baixas - da ordem dos 50 a 300 mg - so apenas antiagregantes plaquetares, prevenindo as tromboembolias (angina de peito, enfarte do miocrdio, AVC, etc). Tem numerosas reaces adversas, a

maioria dose-dependente: irritao da mucosa gstrica e intestinal, desequilbrio cidobsico, polipneia, acufenos, zumbidos, reteno de gua e sal, asma, "rashes", discrasias sanguneas. O AAS deu origem a um grupo de frmacos, os salicilatos, que embora repartindo as caractersticas, tm algumas particularidades. Assim, o acetilsalicilato de lisina facilmente solvel na gua e, por isso, dispersa-se melhor no lmen gstrico e mais rapidamente absorvido, o que significa que provoca menos irritao gstrica por contacto directo (note-se que a irritao gstrica por diminuio da sntese de eicosanides protectores gstricos, o que acontece aps difuso do frmaco a partir do sangue e no por contacto directo no estmago). Existe uma associao positiva entre o acetilsalicilato, a influenza (gripe), as crianas e a sndroma de Reye (necrose heptica e enceflica), o que leva a contraindicar os salicilatos nas crianas com gripe. Dentro deste grupo existe ainda o diflusal e formas tamponadas de salicilatos. Tambm desde h muito que se usam os derivados das anilinas como analgsicos antipirticos, no anti-inflamatrios. O mais utilizado o paracetamol. destitudo de efeito agressivo sobre a mucosa - quase incuo em doses teraputicas. Todavia, quando ingerida em dose elevada (acima de 10 g) pode causar necrose heptica; se houver depleo de glutatio, como acontece com os alcolicos, as doses necessrias para hepatite txica so menores. Esta reaco adversa deve-se ao facto de um metabolito hepatotxico do paracetamol necessitar de glutatio para ser eliminado. A dipirona ou metamizol outro analgsico antipirtico, no anti-inflamatrio, pouco agressivo para a mucosa gastrointestinal, mas que pode provocar agranulocitose. De um modo geral, associa-se o poder de lesar a mucosa com a potncia antiinflamatria do frmaco - por isso, os menos anti-inflamatrios so os que causam menos irritao gastrointestinal. Como analgsicos ou analgsicos / antipirticos existem ainda outros frmacos, como a clonixina ou o clonixinato de lisina, que apesar de tambm poderem ser antiinflamatrios (risco semelhante) apenas so usados como antipirticos e, principalmente, como analgsicos. Outro analgsico / antipirtico muito usado o ibuprofeno, mas que ser estudado nos anti-inflamatrios no esterides; de referir, no entanto, que a dose analgsica j pode ser de 200 mg enquanto que para a antiinflamao usam-se doses mais elevadas (de 400 a 800 mg) (DDD como antiinflamatrio de 2400 mg).

Existem analgsicos associados a outras substncias (associaes ou combinaes fixas), ou mesmo a outros analgsicos, mas que nos devem levantar reservas devido: a dose de vitamina C associada no tem qualquer efeito nas indicaes clnicas propostas (melhoria ou preveno da gripe ou constipao, por exemplo); a dose de cafena associada ineficaz (abaixo de 100 mg, porque acima desta dose pode haver aumento do efeito analgsico) ou pode causar reaces adversas como o aumento da excitabilidade (um caf expresso contm de 100 a 200 mg de cafena); vrios analgsicos em dosagens baixas podem ter apenas um efeito aditivo (a eficcia seria a mesma com uma dose maior de um nico analgsico) mas com maior risco (maior possibilidade de reaces adversas do tipo B alrgicas ou idiossincrsicas); os aminocidos acrescentados no trazem mais valia teraputica significativa, demonstrada em ensaios clnicos aleatorizados e controlados robustos (por exemplo, a associao de l-arginina). Segundo uma norma ou guideline da Agncia Europeia de Avaliao dos Medicamentos (EMEA) as associaes fixas de frmacos s so de admitir quando resulte sinergia de potenciao ou quando resulte maior segurana.

ANALGSICOS ANTI-INFLAMATRIOS Salicilados Derivados das pirazolonas ANALGSICOS ANTI-INFLAMATRIOS NO ESTERIDES (AINEs) Derivados do indol Derivados do cido arilactico Derivados do cido propinico Derivados do cido antranlico Oxicams Nimesulide Nabumetona Coxibes A inflamao uma resposta do organismo a uma agresso causada por um agente que o prprio organismo no reconhece como seu. Pode ser interno, como a imunidade contra certas substncias do prprio corpo - doenas autoimunes, por exemplo - ou externo, como os agentes infectantes. Numerosos leuccitos migram at ao local da agresso, onde tambm se activam clulas locais ou se libertam substncias, para em conjunto combaterem o elemento estranho, agressor. Ao faz-lo, tornam manifestos os sinais cardinais da inflamao: calor, rubor, tumor, dor (os quatro sinais de Celsus) e a impotncia funcional. Se a inflamao muito intensa ou perdurar por demasiado tempo, pode haver leso dos tecidos, alm da dor e da deteriorao do estado geral. o que acontece na artrite reumatide com a sua destruio de articulaes. Importa, pois, combater a inflamao. Para isso, existem os frmacos derivados do cortisol, que possuem um ncleo esteride ou ncleo ciclopentanofenantrnico (antiinflamatrios esterides ou corticides ou corticosterides), e os frmacos anti-inflamatrios no esterides (AINEs), desde os salicilados at aos derivados do cido propinico e os coxibes. Os anti-inflamatrios esterides [cortisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, beclometasona, fluticasona, budesonido (ou budesondeo), deflazacort] so derivados da hormona cortisol e, por isso, partilham das suas propriedades. Tm numerosos efeitos secundrios, apesar de serem potentes. Provocam irritao gastrointestinal, hiperglicmia, desequilbrio hidroelectroltico (reteno de Na+ e gua e eliminao de K+), osteoporose (osteoporose dos corticides),

diminuio das defesas imunitrias (possibilidade de infeces), psicoses, deposio anormal de gordura (facies "em lua cheia" e "pescoo de bfalo"), dificuldade na cicatrizao das feridas, sugilaes, atrofia do crtex suprarrenal ao fim de semanas de uso (obrigam a uma descontinuao progressiva (desmame) da administrao ao longo de semanas). Estas reaces adversas dependem da via de administrao usada e no tm a mesma intensidade com os diversos corticosterides. A indicao clnica e a segurana aconselham uma via de administrao apropriada: para a preveno das crises asmticas administram-se diariamente em sprays ou aerossis para a via traqueobrnquica (pode haver candidase oral mas as repercusses sistmicas so mnimas, havendo um atraso de 2-3 cm no crescimento ao fim de muitos anos de uso); para o tratamento do eczema de contacto administram-se (a sua potncia tambm depende do excipiente usado) em formas tpicas (pomadas, cremes, geles, solues, suspenses) uma vez por dia (pode haver atrofia da pele ao fim de algumas semanas de uso); para a colite ulcerosa pode-se administrar budesonido (no absorvido) em enema; para o choque anafilctico deve-se administrar o corticosteride (prednisolona ou metilprednisolona) por via endovenosa, em doses muito elevadas... Devem ser reservados para situaes especiais, com indicaes precisas e rigoroso controlo mdico. Os anti-inflamatrios no esterides so menos potentes, mas possuem menos reaces adversas. Quando administrados por qualquer via para efeito sistmico todos provocam irritao gastrointestinal, embora de grau varivel consoante o frmaco esto contraindicados em indivduos com histria de lcera gastroduodenal. Os salicilados (cido acetilsaliclico (AAS), benorilato, diflunisal, acetilsalicilato de lisina) so os anti-inflamatrios no esterides usados h mais tempo. Tm uma razovel potncia mas nas doses em que devem ser usados (AAS: 1000 mg) causam irritao com muita frequncia. Em doses mais baixas (de cerca de 500 mg por toma, a repetir vrias vezes por dia) so principalmente analgsicos antipirticos. Os derivados das pirazolonas (fenilbutazona, azapropazona, feprazona, oxifenilbutazona) so potentes como anti-inflamatrios, tendo ainda a vantagem duma longa durao de aco. Tm, no entanto, reaces adversas que provocaram o seu progressivo e justificado "esquecimento": irritao gastrointestinal, reteno de gua e

sal (causando edemas e hipertenso arterial) e, principalmente, depresso da medula ssea (a produo das clulas sanguneas diminui: leucopenia que pode chegar agranulocitose). No que respeita a esta ltima reaco adversa, a azapropazona parece no estar claramente implicada. Os derivados do indol (indometacina, acemetacina, sulindac) tambm so potentes no combate inflamao. No devem ser usados como analgsicos, excepto em situaes especiais (eg, hemicrnea crnica paroxstica, hemicrnea contnua). Alm das reaces adversas comuns a este grupo de frmacos, provocam cefaleias e confuso mental, nomeadamente no idoso. Os derivados do cido actico (ou arilactico) (fenclofenac, diclofenac) tm longa durao de aco e razovel poder anti-inflamatrio. Alm da irritao das mucosas, provocam cefaleias e dermatites (mais "rashes"), estas ltimas com maior frequncia que com outros frmacos anti-inflamatrios no esterides. Os derivados do cido propinico (ibuprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno, naproxeno, flurbiprofeno ...) so dos anti-inflamatrios no esterides menos irritantes das mucosas, possuindo ainda propriedades analgsicas e antipirticas. um grupo numeroso e com grande variabilidade na farmacocintica (desde o ibuprofeno com semivida curta at ao naproxeno com semivida longa). Os derivados do cido antranlico (cido mefenmico, cido flufenmico) so frmacos mais analgsicos que anti-inflamatrios e, por isso, so utilizados com maior frequncia nas dores dentrias, na dismenorreia e outras situaes dolorosas simples. Alm dos efeitos secundrios prprios deste tipo de frmacos, provocam diarreia e anemia hemoltica. Os derivados do oxicam (piroxicam; tenoxicam) so anti-inflamatrios no esterides com longa semivida (apenas se administram uma nica vez por dia) e potentes. Alm das reaces adversas prprias do grupo (irritao gstrica), o piroxicam provoca com alguma frequncia dermatites, principalmente sob exposio ao sol (fotossensibilidade). O nimesulide usado como analgsico, antipirtico e antiinflamatrio nas doses dirias usuais. O seu metabolito hidroxi-nimesulide tambm activo. Tem uma semivida de 3 a 6 h, o que significa que pode ser administrado duas vezes por dia. Possui um grupo funcional sulfonanildico, o que o distingue de outras classes antiinflamatrias. um inibidor selectivo da COX-2 e tambm um neutralizador de radicais livres. Como reaces adversas pode causar dermopatias (desde o eritema

epidermlise txica), perturbaes gastrointestinais e alteraes hepatobiliares (colestase ou citlise), entre outras; j foram descritas algumas dezenas de hepatites txicas, que, contudo, no alteraram significativamente a razo eficcia/segurana, atendendo aos milhes de prescries deste frmaco. No deve ser administrado a crianas com menos de 12 anos de idade. Os coxibes tm um nome que apenas os relacionam com a inibio das ciclooxigenases (COX inhibition) e no com qualquer aspecto qumico de classe, ao contrrio dos frmacos anteriores. So frmacos de diversa estrutura qumica e que inibiro selectivamente a COX-2 [o nimesulide deve ser considerado um inibidor preferencial da COX-2, do mesmo modo que o meloxicam (um derivado do cido propinico)]. Tendo em ateno que a COX-1 est mais relacionada com a produo de prostaglandinas pela mucosa gstrica e pelos rins, estando na base da defesa destes tecidos contra a agresso, e a COX-2 exprime-se principalmente nos tecidos inflamados, um frmaco inibidor selectivo da COX-2 evidenciaria menos reaces adversas gstricas. De facto, o nmero de reaces adversas gastrointestinais menor com os representantes deste grupo celecoxibe, rofecoxibe, etoricoxibe, valdecoxibe, parecoxibe. No entanto, necessrio ter conscincia de que podero aumentar os fenmenos tromboemblicos e a isqumia do miocrdio (N. Engl J Med 2000; 343: 1520-8) h sntese de TxA2 - e que se houver leso gstrica no impedem que surja uma leso ulcerosa mais grave ou perfurao (a COX-2 necessria para a cicatrizao). A nabumetona um composto no acdico, ao contrrio dos anteriores e, por isso, apresentado como tendo menos reaces adversas gastrointestinais. Note-se, porm, que a toxicidade para a mucosa gastrointestinal devida inibio da sntese de eicosanides, o que acontece aps difuso a partir do sangue. De referir que existem reaces adversas dependentes da dose (do tipo A) e outras idiossincrsicas ou alrgicas (do tipo B) que so mais raras e de aparecimento imprevisvel (como a anemia hemoltica com o cido mefenmico). As crises de gota, devido deposio de cristais de cido rico nas articulaes, respondem aos AINEs mais potentes (indometacina; azapropazona), em doses elevadas, ou colchicina (as doses que se tm de usar causam diarreia).

FRMACOS UTILIZADOS COMO MODIFICADORES DA EVOLUO DE DOENAS REUMATOLGICAS Algumas doenas reumatolgicas podem ser modificadas na sua evoluo (tratamento de fundo). So exemplos desta possibilidade a artrite reumatide, a espondilite anquilosante, a osteoartrose e a doena gotosa. Com excepo da gota, estes frmacos so pouco potentes. Podem atrasar a evoluo da doena mas no a curam.

Quadro . Classificao dos frmacos utilizados no tratamento da artrite reumatide (AR). -------------------------------------------------------------------------------------------------------Frmacos modificadores dos sintomas (tratamento sintomtico) da AR (symptom-modifying anti-rheumatic drugs ou SMARDs): 1. Anti-inflamatrios no esterides. 2. Anti-inflamatrios esterides ou corticosterides. Frmacos modificadores da evoluo da AR (Disease-modifying antirheumatic drugs ou DMARDs) 1. No citotxicos (antipaldicos (cloroquina ou hidroxicloroquina), sais de ouro (auranofina, sais de ouro i.m.), salazopirina, D-penicilamina, imunomoduladores (ciclosporina, infliximab); 2. Citotxicos (metotrexato, ciclofosfamida, clorambucil, azatioprina) --------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sais de ouro. Antipaldicos (eg, hidroxicloroquina). Sulfassalazina. D-penicilamina. Ciclosporina. Infliximab ou etanercept (ver adiante) Metotrexato.

TRATAMENTO DE FUNDO DA ESPONDILITE ANQUILOSANTE Infliximab. um anticorpo monoclonal contra o TNF, impedindo a reaco inflamatria. Como uma protena, tem de ser administrado por perfuso endovenosa e pode desencadear uma reaco febril durante o tratamento. Pode diminuir as defesas imunitrias, reactivando uma tuberculose. Etanercept. Reconhece o TNF, como receptor , neutralizando o referido TNF.

MODIFICAO DA EVOLUO DA OSTEOARTROSE. Apenas um dos frmacos existentes no mercado portugus a glucosamina evidenciou algum efeito (pouco) na evoluo da artrose, em doses elevadas e quando se administrou durante bastantes meses.

PREVENO DA DOENA GOTOSA Alopurinol. Inibe a oxidase da xantina, diminuindo a sntese de cido rico. No incio do tratamento pode desencadear uma crise gotosa e, por isso, aconselhvel usar simultaneamente nos primeiros dias a colchicina ou o AINE mais aconselhado (ver atrs). As reaces adversas mais frequentes so as dermopatias. RELAXANTES MUSCULARES Relaxantes musculares (miorrelaxantes) centrais So usados nas contracturas musculares esquelticas (eg, lumbago, torcicolo...) Benzodiazepinas (diazepam). Deprimem os reflexos polissinpticos. Nas doses aconselhadas nesta indicao clnica so algo eficazes mas causam sonolncia. Tizanidina. Deprimem os reflexos polissinpticos. um agonista adrenrgico alfa-2 pouco potente. Dantroleno: apenas se usa na hipertermia maligna ou na sndroma maligna dos neurolpticos. um antagonista dos canais de clcio do retculo endoplasmtico. Outros (tiocolquicosido). Sem interesse. Relaxantes musculares (miorrelaxantes) perifricos Despolarizantes. Suxametnio ou succinilcolina. Competitivos ou curarizantes.

Tubocurarina, pancurnio, alcurnio, vecurnio, atracrio. CAPTULO X MODIFICADORES DO APARELHO DIGESTIVO

ANTIEMTICOS ou ANTIVOMITIVOS. So frmacos que se utilizam para evitar ou tratar as crises de vmitos. A maior parte causa sonolncia e alguns so anticolinrgicos. Para o "enjoo das viagens" suficiente administrar um anti-histamnico dos receptores H1, principalmente de primeira gerao, de que exemplo a hidroxizina, a difenidramina, o dimenidrinato e a prometazina. Causam alguma sonolncia, podendo haver antagonismo dos receptores muscarnicos. Os antihistamnicos H1 de segunda gerao (azelastina, cetirizina, levocetirizina, loratadina, desloratadina, ebastina, fexofenadina) no so ou so muito pouco sedantes mas alguns no atravessam a barreira hematoenceflica e no fizeram ensaios clnicos no tratamento das nuseas e vmitos. Deste modo, no devem ser usados como antiemticos. Os vmitos tambm podem acompanhar uma sndroma vertiginosa, devendo-se fazer o tratamento apropriado (por exemplo, manobra de Epley na leso do canal semicircular posterior). Os frmacos ditos antivertiginosos (betahistina, trimetazidina, cinarizina, flunarizina) so pouco eficazes ou ineficazes. Os vmitos por dificuldade na progresso ao longo do tubo digestivo (obstruo) devem-se ser tratados por sonda nasogstrica e terapia da situao causal. Tambm os vmitos por txicos, gastroenterite, otites ou outras infeces devem ser tratados de modo etiolgico. No de mais lembrar que os vmitos so sintomas apenas. Para outro tipo de vmitos pode ser necessrio administrar antagonistas dopaminrgicos: metoclopramida ou domperidona. Enquanto que o primeiro atravessa a barreira hemato-enceflica e, devido ao bloqueio dos receptores dopaminrgicos D2, pode causar uma sndroma extrapiramidal ( um neurolptico), a domperidona no atravessa a barreira hemato-enceflica e, por isso, no causa tal sndroma, apesar de ser tambm um antagonista dopaminrgico. Estes frmacos aumentam a libertao de acetilcolina nas terminaes do vago, por aco a nvel de receptores serotoninrgicos, e em consequncia aumentam a motilidade do tubo digestivo. Devido a estas

propriedades so gastrocinticos (reforam o esfncter gastroesofgico e esvaziam o estmago no sentido do duodeno) usam-se na doena do refluxo gastroesofgico e na dispepsia. Para os vmitos provocados por frmacos antineoplsicos (por exemplo, cisplatinum) ou pela radioterapia a teraputica antiemtica mais aconselhvel so os frmacos antagonistas dos receptores serotoninrgicos 5-HT3: ondansetron, tropisetron ou granisetron. Tm uma boa relao eficcia / segurana mas tm um custo muito elevado. Nalguns pases ainda se utilizam frmacos anticolinrgicos como antiemticos, o que na nossa opinio no deve ser feito devido fraca relao benefcio / risco. EMTICOS. A ipeca ou ipecacuanha, administrada por via oral, causa vmitos ao fim de 30 a 60 minutos. Pode ser til na criana, quando h dificuldade na induo mecnica dos vmitos. GASTROCINTICOS. So frmacos que aumentam a motilidade do estmago e a eficincia do esfncter gastro-esofgico. Esto indicados na doena do refluxo gastroesofgico, na dispepsia, na potenciao da absoro de alguns frmacos (por exemplo, para aumentar a absoro de analgsicos na crise de enxaqueca, que se caracteriza por gastroparsia). So exemplos o cisapride (pode causar arritmias cardacas graves quando associado a antibiticos macrlidos ou a antifngicos do grupo dos imidazis e por isso de utilizao muito restrita), a cleboprida, a domperidona e a metoclopramida. Os frmacos parassimpaticomimticos so gastrocinticos mas tm uma relao benefcio / risco que no os aconselha nesta indicao clnica. Tambm o antibitico eritromicina gastrocintico mas no deve ser usado como tal (entre outros problemas, h o risco de desencadear resistncia microbiana). ESPASMOLTICOS. Os espasmos traduzem muitas vezes uma leso que provoca resistncia passagem do contedo do tubo digestivo. exemplo desta situao uma neoplasia do

intestino delgado. Deste modo, s se deve utilizar esta teraputica sintomtica aps sabermos a causa dos espasmos ou clicas do tubo digestivo (ou de outro rgo oco). Podem-se administrar parassimpaticolticos: butilescopolamina, beladona (planta de onde se extrai a atropina), clidnio, dicicloverina, propinoxato, tiropramida . Quanto a estes frmacos necessrio atender s contraindicaes, precaues e efeitos secundrios. No entanto, a butilescopolamina um derivado amnio quaternrio e por isso pouco absorvido. muito mais eficaz (mas menos segura) quando administrada por via parentrica. A trimebutina um agonista dos receptores das encefalinas que semelhana de alguns dos outros espasmolticos usada no clon irritvel. Tambm se podem administrar antagonistas do clcio (pinavrio) ou relaxantes directos da fibra muscular lisa (papaverina ou derivados: mebeverina). H o perigo de desencadearem obstipao. ANTIDIARREICOS. A diarreia a principal causa de morte a nvel mundial. O organismo pode defender-se dum agente agressor atravs da diarreia ( procurar a causa). Muitas vezes o doente tambm se queixa de diarreia, o que no se confirma pelo interrogatrio cuidado. Antes de administrar um frmaco antidiarreico necessrio iniciar uma teraputica no farmacolgica hidratao, sais minerais, oligoelementos e hidratos de carbono. J existem preparaes farmacuticas comercializadas, em carteiras, que se dissolvem num determinado volume de gua em 250 ou 500 mL. Tambm devem ser evitados alimentos que aumentem a defecao alimentos com fibras ou que sejam algo laxantes. til iniciar uma teraputica base de alimentos lquidos e que prendam o intestino, como a gua ou caldo de arroz. Os parassimpaticolticos diminuem os movimentos do intestino (por ex., atropina). No entanto, tm muitos efeitos secundrios e, por isso, prefere-se usar a loperamida ou o difenoxilato (so aparentados dos opiceos mas sem causar a maioria dos seus efeitos secundrios; podem causar, no entanto, alguma sonolncia, apatia, nuseas ou vmitos). Como antidiarreicos utilizam-se bastantes vezes esporos de microrganismos saprfitas (Bacillus subtilis ou o Saccharomyces boulardii, por exemplo). Tambm se

pode aproveitar, embora na maioria das vezes de forma errada, as propriedades de antagonistas do clcio dos antibiticos neomicina e bacitracina (em combinao). Como j foi escrito acima, na presena de diarreia deve-se fazer sempre dieta (lquida, com sais minerais e sem alimentos que aumentem o nmero e o volume das fezes. Quando se sabe a causa da diarreia deve fazer-se o tratamento especfico por exemplo, antibiticos na clera, cirurgia na sndroma suboclusiva do colon... ANTICIDOS. So frmacos usados para neutralizar o HCl gstrico: actuam topicamente. Alm de tratar a acidez (e as suas consequncias) podem causar diarreia [sais de magnsio (por exemplo, hidrxido ou silicato de magnsio)], obstipao (sais de alumnio como o hidrxido ou o fosfato ou o silicato de alumnio), alcalose (bicarbonato de sdio), acidez de "rebound" (carbonato de clcio). Para contrariar os efeitos secundrios usam-se misturas de anticidos: sais de magnsio e de alumnio. O magaldrato uma combinao de hidrxido de alumnio, hidrxido de magnsio e sulfato. Devem ser administrados fora dos perodos em que naturalmente se faz neutralizao do HCl pelos alimentos: entre as refeies (1 e 3 horas aps) e ao deitar. Tambm devem ser administrados nas doses suficientes (geralmente usam-se doses subteraputicas). Apesar de no terem a potncia dos frmacos anti-secretores de HCl, os anticidos aliviam rapidamente a dor da gastrite ou lcera pptica, j que neutralizam rapidamente (embora transitoriamente, enquanto esto no lumen gstrico) o HCl. ANTIFLATULENTES. A melhor teraputica a dieta no comer alimentos cuja digesto cause flatulncia. O simeticone e o dimeticone so referidos como antiflatulentes. INIBIDORES DA SECREO CIDA GSTRICA. Pode-se aumentar a secreo cida do estmago atravs da estimulao da clula parietal da parede do estmago com: 1) gastrina [segregada no estmago (antro) em resposta sua disteno causada pelos alimentos]; 2) acetilcolina do parassimptico (vago ou pneumogstrico); 3) histamina dos mastcitos (que podem ser estimulados pelas terminaes vagais).

Clula parietal: estimulao pela gastrina, histamina, acetilcolina e formao de HCl pela bomba de protes.

Em consequncia, pode-se diminuir a secreo por: 1. Frmacos antigastrnicos (antagonizando os receptores da gastrina): Proglumida poucos efeitos secundrios mas pouco eficaz. 2. Parassimpaticolticos selectivos para a secreo cida gstrica (antagonistas dos receptores M1): Pirenzepina, que dependendo da dose, tambm pode bloquear os outros receptores muscarnicos situados noutros orgos, o que origina reaces adversas (boca seca, taquicardia, obstipao, reteno urinria...). Outro frmaco com caractersticas semelhantes a telenzepina. 3. Frmacos antagonistas dos receptores H2 (anti-H2): Cimetidina (pode causar, raramente, ginecomastia, confuso mental, interaces (com anticoagulantes, por ex.); ranitidina (actualmente o anti-H2 mais usado); famotidina; nizatidina. Por serem menos potentes que os inibidores da bomba de protes, j so pouco usados. A estimulao destes receptores provoca uma extruso de protes pela bomba de protes, que ao unirem-se ao Cl- entretanto difundido para fora da clula formam o HCl. Ou seja, um outro mtodo de diminuir eficazmente (o mais eficaz, j que se inibe a via final comum) a secreo de cido a inibio da bomba de protes.

4. Frmacos inibidores da bomba de protes: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol so compostos benzimidazlicos. O esomeprazol um ismero do omeprazol e, por isso, deveria ser mais potente que este e ter menos reaces adversas. Porm, no mais potente (mg por mg) e o espectro de eventos adversos semelhante. Inibem de modo irreversvel a bomba de protes e em consequncia o efeito de dias, apesar da semivida ser de cerca de duas horas. Tambm necessitam de se converter na forma protonada, e, por isso, devem ser administrados em jejum ou antes das refeies (o meio cido facilita a formao da forma protonada).

Mecanismo de aco dos inibidores da bomba de protes_(IBP)______________


Os IBP so bases fracas lipoflicas So transportados atravs da membrana da clula parietal para o meio cido canalicular (da clula parietal) sulfenamidas protonadas ligao covalente com a H+/K+-ATPase inibio irreversvel O rabeprazole forma uma ligao parcialmente reversvel e activado num intervalo amplo de pH (sem significado clnico porque estes frmacos destinam-se a inibir a secreo de HCl, num meio muito cido)

So frmacos bem absorvidos aps a sua administrao por via oral.

Farmacocintica dos inibidores da bomba de protes_______________________


Omepraz Lansopraz Pantopraz Esomepraz Rabepraz (20 mg) (30 mg) (40 mg) (20-40 mg) (20 mg) ----------------------------------------------------------------------------------------------------*Biodisponibilidade absoluta oral (%) 30-65 83-86 77 50-89 52 *Tmax (h) 0,5 - 3,5 1,3-2,2 1,1-4,0 1,6 2-5 *Ligao s protenas (%) 95 97 98 97 95-98 *t1/2 (h) 0,5-1,0 1,3-1,7 0,9-1,9 1,2-1,5 0,9-2,0 *Cmax (mg/L) 0,08-8 0,6-1,2 1,1-3,3 2,1-4,74 0,41 *Vd (L/Kg) 0,31-0,34 0,39-0,46 0,13-0,17

*Cl (L.h/Kg) * % elim pelos rins

0,45 77

0,20-0,28 0,08-0,13 14 23 71 - 80

80

0,50 30 - 35

Estes frmacos evidenciam poucas reaces adversas (a bomba de protes acessvel a estes frmacos existe em poucos locais). Reaces adversas dos inibidores da bomba de protes_____________________ 1-3%: Cefaleias, diarreia, rash, nuseas, obstipao As reaces adversas graves so muito raras (e.g., hepatite e nefrite) ...Colonizao bacteriana [depende do grau de reduo de HCl (e.g.,Thorens et al., 1996) risco de 1,1 a 1,6 vezes para infeces intestinais] Nitratos -------------- nitritos nitrosaminas (cancergenas) bactrias [todavia, os estudos tm resultados controversos e no conclusivos!] A absoro de vitamina B12 pode diminuir em tratamentos muito prolongados -------------------------------------------------------------------------------------------------------So frmacos muito eficazes na reduo da produo de HCl, sendo usados na doena do refluxo gastroesofgico, na lcera gstrica e/ou duodenla, na gastrite, na sndroma de Zollinger-Ellison. A sua eficcia na dispepsia menor.

Eficcia dos inibidores da bomba de protes_______________________________


# Esofagite erosiva (Oregon Health Resources Comission, Abril de 2004): Taxas de cura (4 e 8 semanas): Lansoprazole 30 = esomeprazole 40 = pantoprazole 40 = omeprazole 40 (mas um ensaio em doentes com esofagite grave: esomeprazole 40 > lansoprazole 30 (> de 5 e 4 % da taxa de cura s 4 e 8 semanas, respectivamente) Alvio sintomtico: Lansoprazole 30 > omeprazole 20 / pantoprazole 40 > esomeprazole 40 Manuteno: Rabeprazole 10 ou 20 = omeprazole 20 # lcera gstrica ou duodenal (Oregon Health Resources Comission, Abril de 2004): PPIs similares.

Os anti-secretores representam apenas um meio de diminuir a agresso da mucosa gstrica. Outra maneira de proteger o estmago ser pela administrao de protectores da mucosa gstrica (os antissecretores e os anticidos, ao diminuirem a

produo de HCl ou ao neutralizarem o HCl, respectivamente, tambm protegem a mucosa gstrica).

PROTECTORES DA MUCOSA GSTRICA. - Misoprostol - um anlogo das prostaglandinas (hormonas locais para a comunicao clula a clula e que no estmago (PGE1 e PGE2) contribuem para a estimulao da produo de muco e da irrigao sangunea ). Pode causar clicas do intestino ou do tero e/ou diarreia. - Sucralfato - une-se ao colagneo descoberto nas lceras e forma um penso (penso gstrico); origina, por vezes, obstipao. Interfere na absoro gastrointestinal de frmacos. - Bismuto coloidal - no provocar as encefalites atribudas ao bismuto; cora de negro as fezes. Alguns trabalhos referem que diminui a taxa de recidivas da lcera gastroduodenal. Actualmente no praticamente usado. Tanto os frmacos anti-secretores como alguns dos protectores da mucosa gstrica utilizam-se em terapia curativa (durante 4 a 6 semanas) ou preventiva (durante meses mas em doses reduzidas). No entanto, descobriu-se h poucos anos que o Helicobacter pylori est na base da lcera pptica e causa das recidivas frequentes. Deste modo, um modo actual de curar a lcera pptica administrar antibiticos, junto com frmacos antissecretores por exemplo: Inibidor da bomba de protes (eg, omeprazol), amoxicilina e claritromicina (20 mg + 1 g + 500 mg b.i.d., respectivamente ) ou Inibidor da bomba de protes, amoxicilina e metronidazol, ou Inibidor da bomba de protes, amoxicilina, claritromicina e metronidazol. As recidivas que antigamente eram muito frequentes passaram a ser pouco frequentes. LAXANTES.

Alteram reflexamente a actividade intestinal ou estimulam os mecanismos neuromusculares do intestino. a) Laxantes de contacto ou estimulantes ou irritativos ou purgantes (aumentam os movimentos peristlticos e produzem hipersecreo): - leo de castor ou de rcino, cscara sagrada, sene, alos; - Fenolftalena, bisacodil, picossulfato de sdio; - Citrato de sdio (em microclisteres). Podem provocar habituao, tolerncia, depleco em gua e electrlitos (sdio, magnsio e potssio); deve-se ter cuidado com a dependncia. b) Laxantes que actuam por aumento ou expanso do volume das fezes ( so laxantes ditos fisiolgicos): Plantago, ispaghula, agar-agar "incham" com a gua. Metilcelulose; carboximetilcelulose Farelo c) Laxantes salinos e/ou osmticos Sais de Mg++ e Na+ - chamam a gua, aumentando o volume das fezes. Sorbitol Manitol Lactulose ( til no tratamento da encefalopatia heptica). d) Laxantes para amolecimento das fezes (emolientes): - Parafina lquida (cuidado com pneumonias por ingesto deste leo; diminui a absoro das vitaminas lipossolveis A; D; E; K e pode originar granulomas). de desaconselhar o seu uso. - Dioctilsulfosuccinato de sdio e clcio. MODIFICADORES DAS FUNES BILIARES. Podem ser: Colagogos: frmacos que fazem com que a vescula se contraia e esvazie Colerticos: frmacos que aumentam o fluxo total de blis e diminuem a sua viscosidade (sais e cidos biliares; florantirona, tocanfil, trepibutona). Na realidade no tm nenhuma indicao clnica, j que no servem para a discinsia biliar nem so hepatoprotectores. (refeies gordas; sais de magnsio).

Como teraputica dos espasmos da via biliar usam-se parassimpaticolticos. Para teraputica da litase biliar (clculos de colesterol radiotransparentes, no calcificados) usa-se o cido ursodesoxiclico e o cido quenodesoxiclico (dissolvem lentamente os clculos, pelo que devem ser administrados ao longo de muitos meses; a sua eficcia pequena; podem causar diarreia e hepatotoxicidade). A sua eficcia limitada (50%), pelo que num nmero significativo de casos tem de se recorrer cirurgia. PROTECTORES HEPTICOS. A melhor proteco conferida pela alimentao cuidada, evitando excesso de lcool e outros agressores hepticos. Os frmacos referidos como protectores hepticos tm uma eficcia duvidosa silimarina e seus componentes, arginina, orazamida, dimecroato...

INIBIDORES ENZIMTICOS E SUPLEMENTOS ENZIMTICOS.


O orlistat um inibidor da lipase gstrica e pancretica que utilizado no tratamento da obesidade, juntamente com a dieta. um adjuvante do tratamento da diabetes mellitus tipo 2 (90% das diabetes), em que existe quase sempre excesso de peso. Se no houver uma dieta adequada (excesso de gordura), a pessoa pode ficar com diarreia oleosa. A acarbose inibe a alfa-glucosidase, diminuindo a absoro de hidratos de acarbose, e, por isso, utilizada como adjuvante no tratamento da diabetes mellitus tipo 2. Pode causar flatulncia, diarreia e dores abdominais. A pancreatina pode ser usada como teraputica de substituio em situaes em que h deficincia de secreo pancretica excrina (fibrose qustica, pancreatite crnica, aps pancreatectomia). ANTIINFLAMATRIOS INTESTINAIS. No tratamento da colite ulcerosa e da doena de Crohn so teis compostos no absorvveis e com actividade antiinflamatria. Para alm de corticosterides (o budesonido quando aplicado em enema no absorvido), utilizam-se a sulfassalazina e

o seu metabolito activo, a messalazina, que tambm no absorvido (a sulfassalazina d ainda um metabolito txico, absorvvel - a sulfapiridina). Actualmente, o tratamento mais eficaz para a doena de Crohn o infliximab (j referido a propsito da artrite reumatide). TRATAMENTO ANTIHEMORROIDRIO. Apesar de no haver evidncia disponvel, usam-se venotrpicos (como a diosmina) em doses elevadas e por via oral, para alm de corticosterides tpicos. fundamental fazer uma dieta para amolecer as fezes, para alm do tratamento da eventual causa da crise hemorroidria. Se houver tromboflebite, deve-se fazer um tratamento adequado. AUMENTO DA PRODUO DE SALIVA. As glndulas salivares so estimuladas pelo sistema nervoso parassimptico, atravs dos pares craneanos VII e IX, e, por isso, o aumento da neurotransmisso terminal colinrgica aumenta a secreo de saliva. O nico frmaco que demonstrou uma relao benefcio / risco aceitvel (mas com risco!) a pilocarpina ( um agonista muscarnico que implica reaces adversas). Usa-se na xerostomia aps radioterapia da cabea ou devida a doenas do foro reumatolgico. Tambm se pode usar saliva artificial. CAPTULO X MODIFICADORES DO APARELHO RESPIRATRIO

ANTITSSICOS A tosse pode ser til quando expele secrees ou exsudatos (tosse produtiva) ou outro material estranho da via respiratria. Nestas situaes deve-se facilit-la atravs da sua fluidificao e consequente expulso. As tosses irritativas, ou no produtivas, podem ser prejudiciais ao irritarem ainda mais a via respiratria, ao no deixarem o doente descansar, ao provocarem complicaes no ps-operatrio... Pode ser til a sua eliminao.

De notar que a tosse apenas um sintoma e no uma doena, o que obriga a pesquisar a sua causa. Deve-se hidratar bem o doente. Antitssicos de aco central (actuam sobre o centro da tosse e noutras estruturas do SNC; tm uma aco semelhante ao pio e morfina, mas no so estupefacientes, no tendo os seus inconvenientes). Usam-se nas tosses irritativas ou no produtivas. No se devem usar preparados com combinaes de antitssicos ou antitssicos e expectorantes. Em doses elevadas comeam a surgir as aces do tipo opiceo. Codena: pode causar obstipao, dependncia ligeira, alguma depresso respiratria. A codena ainda usada como analgsica e como antidiarreica. Folcodina. Oxolamina. Clobutinol Dextrometorfano.

Expectorantes [podem ser de aco reflexa (expectorantes salinos como o benzoato e citrato de sdio e o cloreto de amnio, a guaifenesina e a ipeca), de aco directa (leos volteis e essncias balsmicas) e mucolticos (acetilcistena, ambroxol, bromexina, carbocistena, ciclidrol, sobrerol)] Os expectorantes por aco reflexa actuam por irritao da mucosa gstrica e em consequncia levam a uma estimulao vagal reflexa e aumento da secreo da mucosa brnquica. Os expectorantes de aco directa estimulam directamente as clulas secretoras brnquicas. Os mucolticos rompem as ligaes sulfuradas das mucoprotenas, diminuindo a viscosidade do muco e permitindo a sua remoo pela actividade ciliar do epitlio respiratrio e pela tosse. A bromexina tem como metabolito activo o ambroxol, e ambos so os mais usados clinicamente no ambulatrio. Os efeitos secundrios so bastante raros e constam de sedao (em grandes quantidades), nuseas, vmitos, epigastralgias. Como forma de aumentar a expectorao no esquecer a hidratao do doente.

TRATAMENTO DA ASMA E DA DOENA PULMONAR OBSTRUTIVA CRNICA (DPOC) A asma considerada actualmente uma doena inflamatria crnica das vias areas, com hiperreactividade brnquica. pelos de animais domsticos...). Para tratar esta doena necessrio suprimir o factor causal, reduzir o edema da parede brnquica (aco antiinflamatria) e aumentar a expectorao, fluidificando-a, e relaxar o msculo brnquico. A estimulao do simptico (receptores adrenrgicos beta2) e o bloqueio do parassimptico (receptores muscarnicos) relaxam o msculo liso brnquico. As xantinas, nomeadamente a aminofilina/teofilina e a cafena, tambm produzem broncodilatao. A DPOC constituda pela bronquite crnica e enfisema pulmonar. Tambm tem inflamao e broncoespasmo. Os fenmenos ou intercorrncias infecciosas devem ser tratadas com antibiticos. Muitas vezes est associada ou desencadeada por um estmulo extrnseco (alergenos sazonais, , caros, p da casa,

Simpaticomimticos beta2 a) De curta durao de aco (salbutamol, terbutalina, fenoterol, clembuterol, tulobuterol). Podem provocar taquiarritmias, tremores, ansiedade, excitao, insnia, habituao (?). Podem ser administrados por via oral, parentrica e traqueobrnquica (em aerossis; a via mais indicada porque a quantidade de frmaco absorvido muito pequena). Estes frmacos usam-se principalmente no tratamento da crise de asma so um tratamento sintomtico. Quando a crise de asma previsivelmente desencadeada numa determinada circunstncia (como, por exemplo, pelo exerccio fsico) a administrao de um destes frmacos pode ser preventiva. b) De longa durao de aco (8 a 12 horas) (salmeterol, formoterol, procaterol). Utilizam-se principalmente na preveno por exemplo, das crises nocturnas ou antes do exerccio fsico. Tero as reaces adversas dos de curta durao de aco.

Um problema que pode surgir com os simpaticomimticos a diminuio de resposta do organismo (subregulao dos receptores). Xantinas (teofilina). A teofilina tornada hidrossolvel (mistura estvel com a etilenodiamina) a aminofilina. Tm uma absoro irregular a partir da via rectal. Utilizam-se por via endovenosa. ou oral. Como mecanismo de aco sabe-se que aumentam o AMP cclico, porque diminuem a sua hidrlise. Ultimamente utilizam-se muito as formas de absoro retardada, por via oral. Estas formas farmacuticas permitem a administrao numa ou duas vezes por dia, sendo a absoro mais regular. Como efeitos secundrios pode acontecer: insnia, nervosismo, tremor, hiperexcitabilidade cardaca, nuseas, vmitos, diarreia. Interagem com numerosos frmacos a nvel farmacocintico. Existe grande variabilidade interindividual na resposta a uma mesma dose, pelo que algumas vezes necessrio dosear a teofilina no sangue. A margem teraputica muito estreita (entre 10 e 20 mg/l). A teofilina por via oral tem um efeito preventivo. Por via parentrica tem um efeito sintomtico (tratamento das crises). Parassimpaticolticos (ipratrpio; tiotrpio). Bloqueando os receptores colinrgicos diminui-se o tnus brnquico. Estes dois frmacos so amnios quaternrios, pelo que estando ionizados so muito menos absorvidos que os outros parassimpaticolticos; administram-se em aerossol, na via traqueobrnquica. Como efeito secundrio pode surgir secura das secrees. Tm um incio lento de aco e, por isso, no so muito teis na teraputica das crises de broncoespasmo. So mais eficazes na bronquite crnica que na asma, provavelmente porque diminuem as secrees (so parassimpaticolticos). O tiotrpio tem maior durao de aco (4 a 6 horas) e menor flutuao de efeito ao longo do dia, pelo que actualmente poder ser o preferido. Corticosterides. Por via parentrica usam-se em urgncia e por via oral nos casos refractrios teraputica antiasmtica habitual. As formas tpicas (administradas em aerossol) beclometasona, budesonido, fluticasona - so capazes de prevenirem as crises asmticas

e so actualmente a chave do tratamento preventivo da asma. Actuam atravs da sua aco antiinflamatria e provavelmente da sua capacidade de aumentarem a resposta estimulao simpaticomimtica. Tm muito menos interesse na DPOC. Antagonistas dos receptores dos leucotrienos. Os leucotrienos esto implicados nos processos inflamatrios e alrgicos. Os antagonistas dos leucotrienos (dos receptores do leucotrieno D4) so frmacos recentes que evidenciam eficcia e segurana (alguns casos de cefaleias, artralgias, astenia...) na preveno das crises asmticas. So exemplos o montelucaste e o zafirlucaste. Antiinflamatrios no esterides. Cromolinas (cromoglicato de sdio e nedocromil). So frmacos preventivos das crises asmticas (no deixam que os mastcitos libertem os mediadores da inflamao). So pouco potentes (menos que os corticosterides). So usados por inalao e no so absorvidos.Podem ser usados tambm na profilaxia das crises asmticas induzidas pelo exerccio fsico, desde que aplicadas cerca de meia hora antes.

Antihistamnicos H1. Cetotifeno. til para prevenir as crises de asma na criana, j que se administra por via oral. Provoca alguma sonolncia, secura da boca , estimulao do apetite e aumento de peso.

Tratamento preventivo da asma e da DPOC______________________________


Corticosterides tpicos (beclometasona; budesonido; fluticasona)* Antagonistas dos receptores dos leucotrienos (montelucaste, zafirlucaste) Antiinflamatrios no esterides (cromoglicato ou nedocromil). Cetotifeno (na criana).

Agonistas adrenrgicos beta2 de longa durao [na preveno da asma nocturna ou da asma induzida pelo esforo fsico (os de curta durao de aco tambm podem ser utilizados nesta indicao clnica)]. Teofilina de absoro retardada. Ipratrpio ou tiotrpio # * No tero interesse na DPOC # Mais teis na DPOC

Tratamento sintomtico da asma_ou das exacerbaes da DPOC______________


Agonistas adrenrgicos beta2 de curta durao de aco (administrao traqueobrnquica). Aminofilina (via parentrica). Outros corticosterides por via endovenosa, adrenalina por via subcutnea...

MEDICAMENTOS PARA APLICAO NASAL. Descongestionantes nasais. Utilizam-se em situaes clnicas de obstruo nasal por aumento do exsudato e transudato nasal (rinite alrgica ou no alrgica; coriza ou constipao). So simpaticomimticos alfa e provocam vasoconstrio. Administram-se localmente (gotas, geles ...; por exemplo, a fenilefrina, a oximetazolina, a tramazolina, a xilometazolina) ou sistemicamente (com mais efeitos secundrios) fenilpropanolamina, pseudoefedrina - juntamente ou no com um antihistamnico H1. Causam tolerncia e irritao nasal quando administrados de modo repetido e prolongado; se utilizados em dose excessivo podem provocar taquicardia, inquietao e insnias. Os vasoconstrictores nasais no devem ser utilizados durante mais que uma semana, pelo risco de isqumia da mucosa e consequente atrofia. Corticosterides (beclometasona, budesonido, fluticasona, mometasona).

So usados na rinite alrgica e na recorrncia da polipose nasal. Podem provocar secura das muscosas, irritao local e facilitao de processos infecciosos locais. Se administrados em grandes quantidades podem desencadear efeitos sistmicos (aps absoro). Antihistamnicos tpicos (azelastina, cromoglicato de sdio) So usados no tratamento da rinite alrgica. Tambm os antihistamnicos H1 sistmicos podem ser usados nesta indicao clnica, principalmente os de segunda gerao (cetirizina, levocetirizina, ebastina...).

Medicamentos para aplicao tpica na boca e na orofaringe


A faringite frequentemente de causa bacteriana e nesta situao deve-se usar um antibitico sistmico [betalactamina (penicilina oral ou penicilina G intramuscular), amoxicilina, macrlido (eritromicina, azitromicina, claritromicina...)...]. A benzidamida (associada ou no ao anestsico local benzocana) til nas leses bucais ulceradas, j que antissptica e anestsica local. Tambm como anestsico local pode ser usada a lidocana, a tetracana ou a oxibuprocana. Os antisspticos (cloro-hexidina, hexetidina, iodopovidona...) tambm podem ser usados na boca, bem como alguns antibiticos (tirotricina, bacitracina, fusafungina) (todavia, na maioria das situaes o uso clnico de antibiticos tpicos muito discutvel). Os corticosterides tpicos podem ser utilizados no tratamento da estomatite aftosa (por exemplo, triancinolona na forma de comprimidos aplicados sobre a leso (Aftach, em comprimidos bucais muco-adesivos). Segundo o New Engl J Med [2000; 343(24):18167] as lceras aftosas recorrentes (por exemplo, na doena de Behet) podem ser tratadas com nicotina, que pode ser administrada em sistemas transdrmicos , em pastilhas para absoro perlingual e oral ou em formas orais.

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