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COMPÊNDIO DE FARMACOLOGIA

(ano lectivo 2004 / 2005)

Prefácio

A Farmacologia é uma Ciência de evolução rápida que obriga a uma

insuficiência permanente dos textos de Farmacologia. Por isso, a actualização anual é o

melhor meio para se manter vivo um texto desta natureza, que, contudo, não dispensa o

aluno ou o leitor de consultar as principais revistas da especialidade. É absolutamente

necessário, porém, que não haja dispersão por artigos que pouco adiantam ao avanço

terapêutico na área de interesse. Daí que nos limitemos a aconselhar as revistas que

melhor sirvam este objectivo, que não são muitas vezes as que melhor servem o

investigador na área da Farmacologia. Quanto aos livros de texto, contêm conceitos

básicos que só lentamente se irão desactualizando, permanecendo por isso como

instrumentos úteis de aprendizagem. Não podemos actualmente dispensar a informação

que podemos obter na Internet, o que justifica a indicação de alguns endereços da rede.

Como um texto de esta natureza feito apenas por um autor incorre em riscos de

inexactidão ou insuficiência, todas as achegas serão agradecidas. Também as dúvidas

poderão ser esclarecidas pessoalmente, no horário expresso, mas o meio mais eficiente

em que nunca há desencontro de horários é o correio electrónico:

cfontes@crb.ucp.pt

fontesri@imagem.ibili.uc.pt

BIBLIOGRAFIA

Livros de texto

Terapêutica Medicamentosa e suas Bases Farmacológicas, 4ª edição. Editado por W. Osswald e S. Guimarães. Porto Editora, 2001.

Basic & Clinical Pharmacology. Bertram G. Katzung, 9 th edition (2004), Lange Medical Books / McGraw-Hill.

Goodman and Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10ª edição. Editado por A. G. Gilman et al. Pergamon Press, 2003.

Pharmacology and Therapeutics for Dentistry, 4ª edição. Por J.A. Yagiela, E.A. Neidle, F.J. Dowd. Publicado pela Mosby, 1998.

Textbook of Dental Pharmacology and Therapeutics. 2ª edição. Por J.G. Walton, J.W. Thompson e R.A. Seymour. Oxford Medical Publications, Oxford, 1994.

Farmacología em Clinica Dental. Por J. Esplugues, E.J. Morcillo e F. Andrés- Trelles. J. R. Prous Editores, Barcelona, 1993.

Mosby´s Dental Drug Reference, de Gage & Pickett, 6ª edição, Mosby, 2001

Pharmacology. 3ª edição. De H.P. Rang, M. M. Dale e J. M. Ritter. Churchill Livingstone, 1996.

Guide to Good Prescribing, T.P.G.M.de Vries, R.H. Henning, H.V. Hogerzeil e D. Fresle. Editado pela Organização Mundial de Saúde, Geneva, 1995.

Revistas

ACP Journal Club ou Evidence-Based Medicine

(edição portuguesa adaptada: Evidence-Based Medicine)

Ann Intern Med

British Medical Journal

Current Opinion in Pharmacology

JAMA

Lancet

New England Journal of Medicine

Pharmacotherapy

Prescrire International

Trends in Pharmacological Science (TIPS)

Material de estudo em suporte electrónico:

Medline:

www.bmj.com è Pubmed www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi Cochrane Library (em CDs e base de dados electrónica:

University of York(NHS Centre for Reviews and Dissemination):

WHO:

British Medical Journal (com link para a Medline): www.bmj.com

Medicina Baseada na Evidência: www.clinicalevidence.org Centre for Evidence-Based Medicine at Oxford: http://cebm.jr2.ox.ac.uk Best Evidence: http://www.acponline.org/catalog/cbi/best.evidence.htm

Bandolier:

Núcleo de Farmacovigilância do Centro: www.nfc.pt INFARMED: www.infarmed.pt (e respectivos links). EMEA (Agência Europeia do Medicamento): www.eudra.org FDA: www.fda.gov Agência canadiana do medicamento: www.ccohta.ca Base de bases de dados: www.dsru.org Textos de Farmacologia: www.pharmacology2002.com

1ª PARTE: FARMACOLOGIA GERAL

CAPÍTULO 1 - GENERALIDADES.

Objectivos: 1. Estabelecer o conceito de Farmacologia, Farmacologia Clínica, Toxicologia, Terapêutica, fármaco, tóxico, medicamento, manipulação galénica. 2. Eficácia, efectividade, segurança, conveniência e custo dum medicamento. 3. Caracterizar o nome genérico e o medicamento "genérico". 4. Informar sobre as estruturas que regulamentam os medicamentos em Portugal e na União Europeia. 5. Significado de Formulários, Farmacopeias, Simpósio Terapêutico, Índice Nacional Terapêutico, Prontuário Terapêutico. 6. Definir diferentes tipos de medicamentos - MSRM e MNSRM, especialidades farmacêuticas, medicamentos oficinais e magistrais.

FARMACOLOGIA é a ciência que estuda os fármacos. Este estudo é feito desde o computador (por exemplo, modulação da substância química e seu comportamento perante os seus locais de ligação e acção), até aos estudos físico- químicos in vitro e aos estudos in vivo. Assim, a Farmacologia estuda as acções e os efeitos das substâncias químicas em membranas, organelos, células, tecidos, orgãos e aparelhos ou sistemas, quer se tratem de substâncias nocivas ou benéficas. Como estas

acções e efeitos pressupõem que o fármaco chegue ao seu local de acção (chamado de biofase), a Farmacologia também estuda o trajecto dos fármacos no organismo (ou seja, a Farmacocinética). Em suma, a Farmacologia estuda geralmente o trajecto e as acções

e efeitos de substâncias (fármacos) em materiais biológicos. Como se deduz desta

definição o seu campo de acção é muito vasto e engloba conhecimentos de quase todas

as ciências. Desdobrou-se em outras ciências, como a Toxicologia. Da definição de Farmacologia deduz-se o conceito de fármaco: é uma substância química, seja maioritariamente nociva (tóxico) ou benéfica (medicamento) para um organismo vivo. No entanto, é de realçar que um medicamento não tem apenas aspectos positivos, havendo de considerar por vezes o surgimento de efeitos que não pretendemos e que podem prejudicar o tratamento. Para qualquer medicamento é necessário pensar sempre na eficácia e na segurança, ou seja na relação benefício / risco. Assim, tóxico é uma substância que tem sempre uma relação benefício/risco desfavorável,enquanto que medicamento tem esta relação favorável. Para além destes

aspectos o medicamento também tem de ser avaliado em termos de conveniência (por exemplo, a um doente com diarreia não se deve prescrever um supositório e quando se administra um medicamento devemos ter em conta as possíveis interacções) e de custo (seja para o Estado, para a Sociedade ou para o doente). Um aspecto relacionado com a eficácia é a efectividade. Enquanto que a eficácia é avaliada em condições experimentais protocoladas (por exemplo, com um ensaio clínico aleatorizado e controlado), a efectividade é testada nas condições da prática clínica (com doentes com várias patologias e eventualmente polimedicados); os ensaios clínicos que avaliam a efectividade chama-se de pregmáticos. A Farmacologia estuda os fármacos nos animais e no homem. Neste último caso chama-se Farmacologia Clínica, que nos últimos anos se desenvolveu e constituiu em especialidade médica. Não se deve confundir com Terapêutica, a qual estuda o modo de tratar as doenças, quer usando substâncias medicamentosas ou não medicamentosas (agentes físicos, exercício, dietas, etc). Terapêutica é a arte de tratar um indivíduo com uma determinada doença. Quanto a este último aspecto, o tratamento dum doente pode beneficiar muito da relação do doente com a equipa de saúde, desde o médico (a relação médico / doente é fundamental!), o enfermeiro e mesmo o pessoal administrativo. Um fármaco começa por ser testado em fragmentos de células, células, tecidos, órgãos e animais inteiros (Farmacologia pré-clínica) e se fôr considerado útil para um determinado fim será então estudado na espécie humana. Este último estudo, que constitui o objectivo da Farmacologia Clínica, é feito em quatro fases:

1ª Fase ou Fase I: Estudo do fármaco num número restrito de voluntários. Procura-se sabera farmacocinética e as acções e efeitos do fármaco na nossa espécie. É a primeira vez que o fármaco entra em contacto com a espécie humana. Geralmente é feita em voluntários saudáveis, procurando-se estudar a influência do organismo sobre o fármaco e do fármaco sobre as funções biológicas. Em alguns casos, quando o fármaco tem um mecanismo de acção que previsivelmente pode prejudicar um indivíduo são, o fármaco também pode ser estudado nesta fase num número restrito de doentes (e.g., um fármaco citotóxico com a indicação clínica de tratamento de um tumor maligno). 2ª Fase ou Fase II: O fármaco já será estudado num número pequeno de doentes (poucas dezenas) que apresentem a doença para a qual o fármaco estará indicado. Procura-se estabelecer eficácia e segurança, para além da farmacocinética na população doente de interesse. Define-se a dose a utilizar em clínica, ou pelo menos nos ensaios clínicos, a partir de ensaios clínicos com doses crescentes (estudos de dose-resposta).

Nesta segunda fase o fármaco é testado num único centro clínico que está preparado para isso. Se o fármaco evidenciar uma relação eficácia/segurança favorável passa à 3ª fase.

3ª Fase ou Fase III: O medicamento será estudado num número alargado de doentes (que pode chegar a alguns milhares), de modo a se estabelecer com maior significado a eficácia e a segurança (de notar que as reacções adversas menos frequentes só surgem quando o número de doentes estudados é elevado). São geralmente ensaios multicêntricos. Após a conclusão dos estudos ou ensaios clínicos de fase III, se houver uma relação benefício / risco favorável o promotor pode apresentar a documentação dos estudos feitos (químicos ou farmacêuticos, fármaco-toxicológicos (ou pré-clínicos) e clínicos) à entidade ou agência regulamentar, que os avalia no sentido de conceder uma A.I.M. (autorização de introdução no mercado). Se tal acontecer, o medicamento passa à fase seguinte ou fase IV. 4ª Fase ou Fase IV: O medicamento já foi introduzido no mercado e, por isso, nesta fase realizam-se estudos de segurança e de efectividade (estudos pragmáticos, por exemplo), para além de se quantificarem outros aspectos relacionados com o medicamento como, por exemplo, a sua influência na qualidade de vida (para se fazerem, por exemplo, estudos de custo / utilidade). De notar que qualquer medicamento no mercado deve continuar a ser observado de modo a se detectarem as reacções adversas menos frequentes ou a se quantificarem correctamente as já descritas. Ou seja, qualquer medicamento no mercado deve estar sujeito à Farmacovigilância (ver à frente). Quando um fármaco é usado em doses terapêuticas, além do seu efeito medicamentoso desejável ou clinicamente indicado (efeito principal), tem efeitos que não se pretendem (reacções adversas). Estes últimos podem resultar do próprio mecanismo de acção do fármaco (efeitos previsíveis) ou serem imprevisíveis (efeitos idiossincrásicos ou alérgicos). Algumas vezes também se chamam às reacções adversas efeitos secundários, embora em sentido estricto estes serão os efeitos laterais. No entanto, ao longo deste texto tomaremos como sinónimo efeitos secundários e reacções adversas. Evidentemente que nem todos os doentes serão vítimas de reacções adversas e a sua aceitação depende da gravidade da doença a tratar, ou seja, haverá sempre de se fazer um balanço entre os benefícios e os riscos da utilização dum fármaco (por exemplo, um fármaco para tratar uma hipertensão arterial ligeira terá de evidenciar muito poucas reacções adversas, ao contrário dum fármaco para tratar uma afecção

rapidamente letal). A este propósito, mesmo um placebo (substância sem acções farmacológicas, inerte) poderá desencadear reacções adversas, na maioria das vezes por efeitos psicológicos (efeito nocebo). Também convém distinguir entre efeito adverso e reacção adversa: o primeiro surge durante ou após a administração do medicamento e não pressupõe a obrigatoriedade causal com o medicamento, enquanto que a reacção adversa tem relação com a administração do medicamento (embora possa ter uma relação causal de possível a certa ou definitiva). A ciência que estuda os efeitos tóxicos dos medicamentos (em doses supraterapêuticas) e os tóxicos (substâncias nocivas ou com relação benefício/risco desfavorável) é a Toxicologia. Num sentido mais amplo, não consensual, a Toxicologia também pode abranger o estudo das reacções adversas. Uma ciência bastante relacionada com a Farmacologia é a Farmácia. O seu objectivo será estudar o fármaco, principalmente nas suas vertentes de preparação e armazenamento. No entanto, também estuda os outros aspectos do fármaco, como as suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, sendo actualmente as suas fronteiras pouco nítidas. Em sentido restrito pode-se afirmar que estuda a qualidade dos medicamentos.

Para que um fármaco exerça os seus efeitos é necessário que seja fabricado, armazenado e administrado ao doente. Na maioria das vezes o fármaco constitui uma pequena parte da forma farmacêutica (aspecto do medicamento quando se dá ao doente - comprimido, supositório, suspensão, creme, etc) e são necessárias outras substâncias (adjuvantes, emolientes, edulcorantes, corantes, conservantes e, principalmente, excipientes) para dar forma e consistência ao medicamento. A ciência que estuda as formas farmacêuticas é a Farmácia Galénica. Constitui uma etapa fundamental para o êxito dum tratamento, já que uma forma farmacêutica tem de se desagregar em condições óptimas no seu local de absorção - por exemplo, se um comprimido for muito duro será defecado na sua maior percentagem. Outro exemplo da importância da manipulação galénica é a obtenção de formas farmacêuticas com absorção prolongada, controlada ou “retardada” ("retard"). Neste caso, juntam-se determinados adjuvantes e/ou excipientes, ou inclui-se o fármaco numa matriz ou forma, que tornam a absorção constante e demorada. Após a absorção, o fármaco é distribuído pelo sangue aos tecidos, onde é metabolizado e transformado numa substância mais hidrossolúvel com o objectivo de

ser eliminado, geralmente por via renal. De notar que durante a absorção (por exemplo, na parede do tubo digestivo) ou a distribuição (por exemplo, no sangue) o fármaco já pode ser metabolizado. O estudo da absorção, distribuição, metabolização e eliminação (sistema ADME) dum fármaco constitui a Farmacocinética. Ou seja, estuda o trajecto do fármaco no organismo ou como este actua sobre o fármaco. O estudo destas propriedades (farmacocinética) tem por objectivo a obtenção de concentrações eficazes dum fármaco no seu local de acção (biofase). O estudo das acções e efeitos dum fármaco, ou o que o fármaco faz ao organismo, constitui a Farmacodinamia.

NOMES DOS FÁRMACOS. "GENÉRICOS".

Um fármaco tem um nome químico, que identifica correctamente a substância do ponto de vista químico. Por exemplo, 7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4- benzodiazepina-2-ona. É um nome demasiado complexo e, por isso, a comunidade científica simplifica-o, tornando-a facilmente transmissível como mensagem. Esta

simplificação é feita utilizando apenas algumas letras e/ou sílabas do nome químico. No exemplo acima citado essa escolha resultou no nome "diazepan" (ou escrito em português: "diazepam") (7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepina-2-

ou genérico, que, sendo

reconhecido pela Organização Mundial de Saúde, é o nome conhecido em qualquer país (passa a designar-se “Denominação Comum Internacional” ou DCI). No entanto, a maioria dos medicamentos que conhecemos tem outro nome que é o nome de fantasia escolhido pelo laboratório que comercializa o medicamento: nome comercial. Este último fica registado como propriedade industrial ou comercial e não pode ser usado por mais nenhum laboratório. No exemplo, acima citado um dos nomes comerciais é "Valium". Habitualmente escreve-se o nome comercial seguido dum asterisco ou ®:

ona). A este nome simplificado chamamos nome comum

Valium* ou Valium ® . Todavia, para o diazepam existem outros nomes comerciais -

Bialzepam ® ,

Metamidol ® ,

Stesolid ® ,

Unisedil ® .

Como

o

fármaco

original

é

o

diazepam da Roche (Valium ® ), chamamos a estes últimos similares ou cópias. Actualmente não existe limite para a introdução de similares no mercado - alguns fármacos chegam a ter 71 similares! Os medicamentos fabricados de um modo

industrial por laboratórios da indústria farmacêutica chamam-se especialidades farmacêuticas: os cinco nomes citados para o diazepam são cinco especialidades farmacêuticas. Em Portugal, à semelhança do que acontece no resto do mundo, um fármaco tem uma protecção da sua patente como produto industrial durante bastante anos (15 – 20 anos, dependendo da duração até à sua introdução no mercado), findo os quais qualquer laboratório com capacidade para isso poderá fazer esse mesmo fármaco, que será comercializado com o nome comum ou genérico (ou DCI). Devido a este último facto estes fármacos chamam-se genéricos. Um "genérico" poderá ser fabricado e comercializado por várias empresas, podendo diferir no aspecto que o medicamento tem. Daqui resulta como aconselhável que se deve fornecer sempre o genérico da mesma empresa farmacêutica para não confundir o doente (ou até a Sociedade se habituar à possibilidade de troca de especialidades farmacêuticas). Como não precisam da experimentação necessária à introdução dos novos fármacos (estudos fármaco- toxicológicos e clínicos), os "genéricos" têm um preço mais baixo, o que é bastante útil, desde que se tenha a certeza da sua qualidade. Esta qualidade deve ser entendida em duas vertentes: qualidade farmacêutica (propriedades físico-químicas do medicamento, desde a sua composição em princípios activos e excipientes, estabilidade, desagragação, dissolução, etc) e qualidade biofarmacêutica ou bioequivalência. A este propósito, actualmente a lei portuguesa pode obrigar o proprietário dum genérico a fazer estudos de bioequivalência (ver adiante o que significa), o que não acontece com os medicamentos similares ou cópias! De um modo sistemático o INFARMED tem exigido estudos de bioequivalência para os genéricos (têm de demonstrar que a extensão e a velocidade de absorção são iguais às do produto de referência, que é o medicamento original ou inovador). Um genérico tem sempre uma empresa responsável pela sua produção e distribuição, sendo ainda responsável pela eficácia e segurança do seu produto. Um genérico deve ser prescrito pela DCI, não sendo obrigatória a menção do nome do laboratório farmacêutico. De notar que a partir de 1996 Portugal passou a reconhecer as patentes de existência dos medicamentos (até aí apenas reconhecia as patentes de fabrico), o que significa que os medicamentos novos autorizados a partir daquele ano só podem ter os similares ou cópias que o laboratório farmacêutico autorizar (neste caso são co- comercializações).

ESTRUTURAS QUE REGULAMENTAM OS MEDICAMENTOS.

Em Portugal a estrutura que regulamenta a introdução e a manutenção dos medicamentos no mercado português é o Instituto Nacional da Farmácia e do Medicamento (INFARMED), localizado em Lisboa, no Parque de Saúde. A nível da União Europeia a estrutura que regulamenta os medicamentos é a Agência Europeia do Medicamento (EMEA), localizada em Londres. Evidentemente que esta agência está em contacto permanente com as estruturas dos países membros, incluindo peritos dos diversos países (das agências nacionais do medicamento). A EMEA está subdividida em diversas secções, uma das quais autoriza as especialidades farmacêuticas novas (CPMP – “Committee for Proprietary Medicinal Products”). Num futuro próximo esta agência poderá introduzir todos os novos medicamentos a nível da União Europeia.

Um medicamento novo para ser introduzido no mercado tem de apresentar na Agência Regulamentar (INFARMED ou EMEA) um pedido de Autorização de Introdução no Mercado (A.I.M.), que reúne toda a documentação sobre o medicamento (partes farmacêutica, farmacotoxicológica e clínica). Estes documentos incluem um resumo de todas as características do medicamento (Resumo das Características o Medicamento - RCM), que deverá ser apresentado ao médico ou ao farmacêutico quando o medicamento fôr lançado no mercado e em todas as ocasiões em que apresenta o seu medicamento a estes profissionais de saúde. Acresce que cada embalagem de medicamento deve ser acompanhada de um folheto informativo (FI), antigamente chamado de "bula", que serve para informar o doente das características fundamentais do medicamento. Também o contentor e a caixa devem estar bem caracterizados. As partes que devem constituir o RCM, o FI, a cartonagem e a rotulagem estão publicadas em legislação própria. A AIM que citámos é a necessária para os medicamentos novos (originais). Para as cópias ou similares dos medicamentos que já existem basta apresentar a documentação farmacêutica e fazer um processo bibliográfico (com citações da literatura); para os genéricos o processo é ligeiramente diferente, já que a comissão de avaliação de medicamentos (CAM) do INFARMED pode julgar necessário exigir estudos de bioequivalência (ver à frente). De notar, que a partir de 1996 Portugal

reconhece a patente do registo do medicamento (até então só reconhecia a patente de fabrico), o que significa que a partir desse ano só poderão existir as cópias que o laboratório da indústria farmacêutica deixar (se forem lançadas ao mesmo tempo serão AIMs de co-comercialização). Para completar estas referências aos diversos tipos de AIM, existem ainda os processos centralizados (estudados e reconhecidos a nível da EMEA e que tornam a sua aprovação extensível e obrigatória em todos os países membros da União Europeia) e os processos por reconhecimento mútuo (RM) (após o medicamento ter sido aprovado num país membro da União Europeia - país de referência em que o medicamento foi aprovado por processo nacional - o laboratório requerente apresenta na EMEA os estudos e o requerimento para os países membros da União Europeia em que pretende ver aprovada a AIM, sempre com o controlo da EMEA; o país de referência deve elaborar um relatório sobre o medicamento, tendo por base a documentação entregue. No processo de RM um país da União Europeia pode recusar conceder a AIM, apresentado as suas razões; se o requerente insistir na obtenção de AIM para este país terá de haver arbitragem das estruturas de governo em Bruxelas. Os medicamentos têm ainda de renovar a sua licença de 5 em 5 anos (renovação de AIM). Todavia, se acontecer alguma reacção adversa grave, em qualidade ou quantidade, o medicamento também poderá ser suspenso do mercado pelo INFARMED (sob a supervisão da EMEA).

Nem todos os medicamentos estão sujeitos à obrigatoriedade da receita médica para serem vendidos na farmácia (em Portugal os medicamentos só podem ser vendidos na farmácia). Os medicamentos mais seguros e que se destinem à automedicação poderão ser autorizados pelo INFARMED a serem vendidos sem receita médica (medicamento não sujeito a receita médica - MNSRM -, antigamente chamado de medicamento de venda livre - MVL - ou de medicamento OTC ("over-the-counter") nos países anglo-saxónicos). Os detentores destes medicamentos podem fazer publicidade ao público - cumprindo as regras publicadas em lei -, o que já não acontece com os medicamentos sujeitos a receita médica (MSRM), que só podem fazer publicidade directa junto do médico e farmacêutico. Infelizmente, têm surgido diversos modos de publicidade indirecta, o que serve para "pressionar" o médico As situações clínicas passíveis de automedicação são as reconhecidas pelas associações internacionais de médicos.

Quadro 1. Tipos de Autorização de Introdução no Mercado (AIM)

Processo Nacional Completo (com documentação sobre estudos farmacêuticos, fármaco- toxicológicos e clínicos) Bibliográfico (com documentação farmacêutica e relatório de perito com referências da literatura) Para “Genéricos” (com documentação farmacêutica, relatório e estudo de bioequivalência) Processo por Reconhecimento Mútuo

Processo nacional è reconhecido por outros países da União Europeia. Pode ser extensível a qualquer medicamento, incluindo os genéricos. Processo Centralizado Análise dos estudos por peritos designados pela EMEA e aprovado na EMEA. Se aprovado, este medicamento é obrigatoriamente introduzido em todos os países da União Europeia (RCM, FI, embalagem e rótulo aprovados por processo centralizado)

Questões para estudo:

- Qual é o âmbito da Farmacologia, da Terapêutica e da Toxicologia? Os efeitos secundários são previsíveis? Qual é a diferença entre o efeito dum tóxico e o efeito tóxico dum medicamento? Quais são as vantagens e desvantagens do uso do nome genérico? Quais são as diferenças entre farmacocinética e farmacodinamia? Qual a sua importância para a utilização clínica dum fármaco? O INFARMED é dependente da Agência Europeia do Medicamento? Os medicamentos não sujeitos a receita médica têm a mesma relação benefício/risco dos medicamentos sujeitos a receita médica? Quais são as vantagens e desvantagens dum formulário? E da Farmacopeia? Os “genéricos” têm mais inconvenientes do que os medicamentos de marca? Temporalmente a Farmacocinética é antes ou depois da Farmacodinamia? Qual é a diferença entre efeito farmacológico e efeito terapêutico?

Conceitos a reter:

Um medicamento caracteriza-se pela eficácia, segurança, conveniência e custo. A efectividade é a eficácia nas condições da prática clínica. A indicação clínica constitui o efeito principal que pode ser efeito secundário se o medicamento for usado noutra indicação clínica. As reacções adversas podem ser previsíveis (do tipo A). Os estudos de Fase III ainda são limitados para o conhecimento do medicamento. Os medicamentos têm um nome químico, genérico (DCI) e comercial. Os “genéricos” são medicamentos geralmente com estudos de bioequivalência. Os medicamentos podem ter AIM por processo nacional, de reconhecimento mútuo ou centralizado.

O MNSRM pode ter publicidade regulamentada junto do público.

CAPÍTULO 2 - FARMACOCINÉTICA.

Para que um medicamento actue é necessário que atinja concentrações eficazes no seu local de acção, que, de um modo geral, é longe do ponto de aplicação do fármaco, ou seja, tem de ser absorvido e distribuído pelo sangue aos tecidos onde vai actuar. Entretanto, vai sendo metabolizado e eliminado. À absorção, distribuição, metabolização e eliminação (sistema ADME) dos fármacos chama-se farmacocinética. Assim, um fármaco tem de possuir características farmacocinéticas adequadas para que tenha efeitos terapêuticos.

I - Absorção.

Objectivos: 1. Caracterizar a absorção de fármacos. 2. Conhecer as Farmacopeias, os Formulários de Medicamentos, o Prontuário Terapêutico, o Simpósio Terapêutico, o Índice Nacional Terapêutico, o Guia dos Genéricos, o Guia dos Preços de Referência. 3. Identificar as diversas formas farmacêuticas. 4. Descrever as vias de administração de medicamentos, com as vantagens e desvantagens de cada uma, bem como as formas farmacêuticas que se podem aplicar em cada uma.

A absorção é função das características físico-químicas do fármaco e da forma

farmacêutica, incluindo nesta o excipiente e os adjuvantes. O local mais utilizado para a absorção é a mucosa intestinal, mas outras mucosas e a pele também podem ser usadas. Se aplicarmos o medicamento na própria corrente sanguínea a absorção é total (100%). Quando o fármaco tem de atravessar uma membrana, que é uma bicamada lipídica com proteínas "semeadas", tem de obedecer a determinadas condicionantes: se o fármaco fôr lipossolúvel, atravessa-a facilmente, embebendo-se nos próprios lípidos

(porém, se for demasiado lipossolúvel não sai da membrana

se o fármaco for

hidrossolúvel, tem de utilizar as proteínas da membrana (transportadores, enzimas ou bombas, e canais). Daqui resulta três tipos fundamentais de transporte através de membranas:

);

Transportador

Consumo de

Saturável

Dum local de

ou outra

energia

menor para um de

proteina*

(ATP, p.ex.)

maior conc.

da

subst. transportada

--------------------------------------------------------------------------------------------------------

Transporte activo

SIM

SIM

SIM

SIM

Difusão facilitada

SIM

NÃO

SIM

NÃO

Difusão simples

NÃO

NÃO

NÃO

NÃO

* Os canais para iões na difusão simples são constituídos por proteínas.

Quando se utiliza uma proteína para transporte há selectividade desse

transportador ou “carrier” para a substância a transportar (na difusão facilitada e no

transporte activo). O transporte activo pode ainda ser primário (com consumo directo de

ATP, como, por exemplo na bomba de Na + e K + , na bomba de protões e na bomba de

Ca ++ ) ou secundário (aproveitando o gradiente electroquímico do Na + , que, assim,

necessita de sair da célula pela bomba de Na + e K + que consome ATP).

Os fármacos são transportados principalmente por difusão simples, através dos

lípidos da membrana (são moléculas pequenas e lipossolúveis). Um número reduzido de

fármacos, hidrossolúveis, são transportados por difusão facilitada e transporte activo.

As substâncias não ionizadas são lipossolúveis (as ionizadas são hidrossolúveis).

A ionização depende do pKa da substância e do pH do meio (por exemplo, uma base

ioniza no meio ácido do estômago, tal não acontecendo com os ácidos).

Existem ainda outros tipos de absorção, como a filtração (devido á diferença de

pressão de um e do outro lado da membrana), a osmose (passagem de moléculas através

de uma membrana semipermeável, de modo a igualar o número de moléculas de um e

do outro lado da emembrana) e a pinocitose (a pinocitose e a fagocitose representam a

endocitose, enquanto que o “despejar” do conteúdo de vesículas para o meio

extracelular define a exocitose), mas que são bastante menos importantes. No entanto, a

pinocitose é praticamente o único mecanismo para transporte de proteínas através duma

membrana. Consiste na abertura de uma concavidade na membrana que engloba a

substância a transportar. Esta, incluída em vesículas, pode então atravessar a célula, ou ser digerida pela célula desde que entre em contacto com as enzimas dos lisossomas ou peroxissomas. A absorção depende ainda do estado fisiológico da pele e das mucosas (íntegras ou lesadas) e da presença de outros elementos (por exemplo, os alimentos podem interferir na absorção gastrointestinal de alguns fármacos). Relacionado com esta fase farmacocinética iremos abordar as formas farmacêuticas e as vias de administração de medicamentos, já que as duas se condicionam mutuamente.

FORMAS FARMACÊUTICAS.

Para que um fármaco actue é necessário que atinja os locais de acção e para isso é preciso que seja absorvido, o que está dependente da forma farmacêutica e das suas propriedades galénicas. O que é então uma forma farmacêutica? É o aspecto ou forma que o medicamento tem quando se dispensa ao doente (comprimido, supositório, suspensão, creme, pomada, etc). Podem ter fabrico industrial, chamando-se especialidades farmacêuticas e identificando-se por um nome comercial que é propriedade da firma que as produz, ou serem feitas na farmácia ("oficina"), seguindo as instruções da Farmacopeia Portuguesa (livro "oficial", elaborado por uma comissão de peritos, onde para os medicamentos elaborados numa determinada área - neste caso Portugal - consta a composição e a natureza ou origem, o modo de fabrico e conservação) - formas oficinais - , ou seguindo as instruções do médico que prescreveu o medicamento. Neste último caso chamam-se formas magistrais (feitas segundo receita do tipo magistral, ou do médico ou "magister"). Não existe apenas uma Farmacopeia; determinadas associações de países - como a União Europeia - possuem a sua Farmacopeia, e até a Organização Mundial de Saúde possui a sua, de modo a permitir a países pobres ou menos evoluídos o seu uso. Cada farmácia portuguesa deve por lei possuir um exemplar da Farmacopeia Portuguesa - está em vigor a edição actualizada de 1988. Não se pode confundir Farmacopeia com Formulário. Este é um livro onde constam os medicamentos considerados úteis para uma determinada população por uma comissão de personalidades conhecidas, sendo actualizado com bastante frequência.

Pode ainda incluir conceitos sumários sobre terapêutica e/ou normas de tratamento. De notar que qualquer médico deve ir formando o seu próprio formulário, corregindo-o consoante as circunstâncias e as oportunidades. Em Portugal existe publicado o Formulário Nacional Hospitalar, com actualizações periódicas, o que obriga os médicos hospitalares a prescreverem os medicamentos aí descritos, Quando o não fazem - prescrições extraformulário - têm de justificar cientificamente o seu procedimento. Tenta-se actualmente fazer um formulário para a Medicina Familiar / Clínica Geral, com funções apenas orientadoras (já existe o chamado Formulário Europeu). Outro livro bastante usado pelos médicos é o Simpósio Terapêutico, com actualizações anuais. Nele constam as descrições das especialidades farmacêuticas (composição, indicações, posologia, contraindicações, precauções, reacções adversas, formas de apresentação), que estão citadas por ordem alfabética. Também produzido por uma empresa comercial (tal como o simpósio) existe ainda o Índice Nacional Terapêutico, que tem as especialidades farmacêuticas por grupos farmacoterapêuticos, havendo a descrição mais detalhada (como no simpósio) apenas para algumas especialidades farmacêuticas. O Índice é fornecido gratuitamente. Existem actualmente edições electrónicas do Simpósio e do Índice. Existe ainda o chamado Prontuário Terapêutico, que é um livro em que estão descritas as especialidades farmacêuticas e onde se tecem considerações acerca das suas características e utilidade clínica. É feito por uma comissão de peritos, convidados pelo INFARMED, e sujeito a revisões periódicas. É actualmente um dos meios mais úteis para se avaliar da relevância clínica dos medicamentos existentes no nosso mercado. Existe também em edição electrónica e num futuro próximo estará disponível na Internet.

As formas farmacêuticas destinam-se a uso tópico (quando não se tem por objectivo um efeito que implique a sua absorção) ou a uso sistémico (quando o medicamento é absorvido e distribuído pelo sangue aos seus locais de acção). No entanto, é necessário chamar a atenção para o facto de, apesar de muitos medicamentos se destinarem a uso tópico, uma determinada percentagem poderá ser absorvida e provocar reacções adversas, principalmente quando se aplicam em pele ou mucosas lesadas (exemplo do anestésico local lidocaína que aplicado sobre a pele queimada pode ser absorvido e provocar depressão cardio-vascular, nomeadamente em crianças) ou quando se utilizam determinados excipientes ou se faz penso oclusivo (por exemplo, um

fármaco aplicado nas nádegas duma criança a que se veste depois uma “calça plástica” pode ser absorvido, já que a pele não liberta normalmente o seu transpirado e a tensão de vapor como que "afasta" as células, ajudando o fármaco a penetrar). A manipulação galénica (modo de preparar as formas farmacêuticas) é uma etapa fundamental para o êxito dum tratamento: consoante o fármaco e a via de administração escolhe-se a forma farmacêutica, e, consequentemente, o tipo de excipiente (e de adjuvantes, aglutinantes, correctivos, corantes, etc.). Tudo isto, bem como o tipo de compressão dos componentes, influi decisivamente no grau de dispersão e absorção do fármaco. Estão neste caso as chamadas formas de absorção prolongada ou retardada (ou formas "retard"), que resultam da adição de determinados excipientes ou da inclusão do fármaco numa certa matriz, o que demora a absorção, mantendo-se níveis sanguíneos eficazes de fármaco durante mais tempo.

As formas farmacêuticas classificam-se habitualmente, segundo o seu estado físico, em formas sólidas, semi-sólidas, líquidas e gasosas.

Formas farmacêuticas sólidas.

- São micropartículas com dispersão homogénea, para uso interno (como um antiácido para as úlceras gastrointestinais) ou externo (como o vulgar "talco");

- São partículas grosseiras, grandes, que resultam muitas vezes da

incorporação de açucar, aglutinando as partículas; o granulado destina-se apenas a uso interno.

Granulado

Grânulos - São partículas esféricas, para uso interno.

Comprimidos - Resultam da compressão de pó ou granulado. Geralmente têm forma discóide e são homogéneos, sem revestimento. Se possuirem ranhuras, significa que se podem dividir, tendo em cada parte uma quantidade igual de fármaco. Os comprimidos destinam-se a variadas vias de administração, tanto para fim tópico como sistémico,

uso interno ou externo. Os comprimidos podem ser rotulados consoante a via de administração: comprimidos bucais (uso tópico), sublinguais (uso sistémico), vaginais (uso tópico), etc.

- constituidas por um invólucro (ou "caixa") que contém pó, granulado, grânulos, líquidos ou semi-sólidos. Podem ser constituídas por dois opérculos que encaixam um no outro (cápsulas operculadas) ou serem inteiriças (cápsulas inteiras); no primeiro caso contêm substâncias sólidas (daí que também se designem por cápsulas duras, já que têm também um invólucro duro), enquanto que no segundo caso contêm substâncias semi- sólidas ou líquidas (daí que também se chamem cápsulas moles). Outro modo de designar as cápsulas é pela natureza do revestimento: se fôr de amido, serão cápsulas amiláceas; se fôr de gelatina, serão cápsulas gelatinosas. A capsulização destina-se principalmente a evitar o cheiro ou sabor desagradável dos medicamentos. Se as cápsulas forem "drageificadas", poderão evitar a acção corrosiva dos sucos gástricos ou evitar lesar o estômago. As cápsulas esféricas e grandes designam-se por glóbulos, enquanto que as pequenas e esféricas chamam-se pérolas.

Cápsulas

farmacêuticas

Cápsula

significa

"pequena

caixa"

e

designa

formas

- revestimento tem por objectivo evitar o cheiro ou sabor desagradável dos medicamentos, melhorar a sua conservação, evitar o contacto com o estômago (para evitar lesá-lo ou para proteger o fármaco dos sucos gástricos) ou tornar o medicamento mais atraente. O processo de drageificação pode-se aplicar a outras formas farmacêuticas, como às cápsulas como já foi referido. Destinam-se a usar pela via oral.

Este

Drageias

(grageias,

grageas

ou

drageas)

São

comprimidos

revestidos.

Pílulas - São comprimidos esféricos: são feitas não por compressão mas por rolamento. Destinam-se também à via oral. De notar que a vulgar pílula (anticoncepcional) é constituída por comprimidos ou drageias. Ficou com este nome devido à forma farmacêutica (pílula) dos primeiros medicamentos anovulatórios (anticoncepcionais). Quando a pílula é drageificada chama-se confeito.

Supositórios - São formas farmacêuticas com o formato de "balas", que se destinam à via rectal. Há supositórios para adultos (com cerca de 2,5-3 g de peso) e outros, mais

pequenos, para crianças (cerca de 1,5 g de peso). São constituídos por um excipiente que amolece próximo da temperatura corporal, o que significa que no tempo muito quente devem ser conservados no frigorífico. Existem supositórios para uso tópico, embora a maioria se destine a um fim sistémico. De notar que muitas vezes os supositórios têm a designação lactente, infantil, júnior, adulto, consoante a quantidade de princípio activo e não devido ao seu peso ou forma.

Pastilhas - São formas farmacêuticas que resultam da moldagem duma substância que muitas vezes contém gomas, destinando-se a uso tópico na via bucal.

Existem outras formas farmacêuticas sólidas, mas com menor importância.

Formas farmacêuticas líquidas.

São representadas fundamentalmente pelas soluções, suspensões ou emulsões, a partir das quais se definem outras formas farmacêuticas líquidas.

Soluções - Onde as partículas estão completamente dissolvidas na fase líquida ou dispersante (solvente). São homogéneas e estáveis. Podem ser aquosas ou oleosas, consoante o excipiente seja água ou óleo (as soluções hidroalcoólicas estarão incluídas nas aquosas). Podem ser administradas por qualquer via, directa ou indirecta. Todavia, apenas as soluções aquosas poderão ser usadas numa via sanguínea (endovenosa, intra- arterial, intra-cardíaca). As soluções oleosas provocariam embolização.

Suspensões - Onde as partículas (fase dispersa) são insolúveis no excipiente (fase dispersante). Com o repouso e a acção da gravidade sedimentam, o que implica a agitação da embalagem antes do uso. Estas formas farmacêuticas não podem ser usadas numa via sanguínea, pelo perigo da formação de êmbolos. Por vezes obstruem o lúmen das agulhas.

Emulsões - Resultam da mistura de dois líquidos não miscíveis entre si, como o azeite e a água. Podem ficar homogéneas desde que se junte um estabilizador da emulsão. Não devem ser aplicadas numa via sanguínea, devido à formação de êmbolos.

Xaropes - São soluções saturadas de açúcar. Podem ser simples (água com açucar) ou compostos (água com açúcar e fármaco). Estas formas farmacêuticas destinam-se à via oral (absorção gastro-intestinal). Uma vez a embalagem aberta deve ser consumida dentro do prazo indicado - nunca superior a algumas semanas.

Tinturas - São soluções alcoólicas de minerais ou extractos de plantas ou animais. Aplicam-se interna (às gotas) ou externamente (por exemplo, tintura de iodo).

Poções - São soluções açucaradas e aromatizadas que se destinam à via oral e são preparadas segundo receita. Geralmente resultam da junção dum xarope (correctivo) a uma solução aquosa na proporção de 1/5 a 1/6 do peso total final da forma farmacêutica.

Cozimentos ou cozeduras resultam da preparação em água fervente, durante pelo menos vinte minutos, duma substância orgânica, geralmente um vegetal fresco. Já a infusão resulta da adição de água fervente a plantas secas (geralmente folhas; por exemplo, o chá preto). Antes de serem usados devem ser clarificados por decantação ou por filtração. São soluções.

Uma forma de soluções aquosas são os soros laboratoriais. São de grande volume (100 ml, 250 ml, 500 ml, 1.000 ml). Aplicam-se quase sempre por via endovenosa. Têm de ser isentos de micro-organismos. São de composição variada, a usar conforme a situação clínica. Podem ser isotónicos (com osmolaridade próxima do sangue: 300 mOsm/l), hipotónicos (< 300 mOsm/l) ou hipertónicos (> 300 mOsm/l). Podem conter glicose (soro glicosado hipo, iso ou hipertónico) ou dextrose ou NaCl (a 0,9% ou 9 ‰ chama-se soro fisiológico) ou outros sais, ou mesmo lípidos ou proteínas (para a chamada "alimentação parenteral").

As formas farmacêuticas líquidas administram-se às gotas (20 gotas de água

destilada pura, a 4 o C, equivalem a 1 ml) ou às colheres (uma colher de chá tem 5 ml de volume, enquanto que uma de sobremesa ou de sopa tem 10 ou 15 ml de capacidade,

respectivamente). Notem que um ml de água pura, a 4 o C, pesa uma grama.

Formas farmacêuticas semi-sólidas.

São representadas principalmente pelos cremes, pomadas, pastas e geles.

Cremes - São fluidos, geralmente de pouca consistência. São parecidos com emulsões (óleo em água). Aplicam-se quando existem lesões cutâneas exsudativas. Porém,

também se aplicam noutras vias além da percutânea (vaginal, rectal, ocular, nasal,

auricular

).

Espalham-se perfeitamente pela superfície cutânea.

Pomadas - São mais consistentes, tendo como excipiente uma gordura. Após a sua aplicação a pele fica brilhante, luzidia. Também se usam noutras vias de administração (ocular, rectal, vaginal, etc)

Pastas - Têm a consistência de pó bastante molhado (por ex., "pasta de dentes"), já que resultam da incorporação de pó em grande percentagem. Destinam-se a afecções "secas", não exsudativas, como os eczemas crónicos. Têm uma acção abrasiva.

- constituídos por polímeros. Espalham-se perfeitamente pela pele e ajudam o fármaco a penetrar (os fármacos em gel quando absorvidos, são-no rapidamente; nos cremes e nas pomadas são-nos de modo mais lento porque o óleo/gordura constituem um depósito a partir do qual o fármaco se vai libertando com maior dificuldade para penetrar na pele). Todavia, há geles para outras vias de administração (oral, bucal, ocular, nasal, rectal, vaginal, etc.).

São

Geles

Têm

uma

consistência

do

tipo

da

gelatina

(aparência

"trémula").

Os unguentos são formas farmacêuticas semi-sólidas que contêm resinas (por ex., bálsamo do Canadá).

Nos esparadrapos o medicamento está apoiado num suporte, que pode ser tela, gaze, pelica, papel (por ex., "emplastro Leão"). Os emplastros são formas que amolecem à temperatura corporal. Quando essa forma é constituida por farinhas ou polpas chamam-se cataplasmas; se fôr de farinha de mostarda designar-se-á por sinapismo.

Formas farmacêuticas gasosas. Os gases precisam de aparelhos apropriados para serem administrados. Destinam-se quase sempre à via respiratória. Os aerossóis e os sprays não são formas gasosas porque são suspensões de micropartículas num gas (aerossóis) ou a mistura de dois líquidos e do vapor de um deles (sprays). Também as nebulizações são dispersões de gotas para aplicação na via respiratória e as errinas são gotas para aplicação no ouvido externo.

As formas farmacêuticas estão intimamente associadas às vias de administração, condicionando-se mutuamente. Na próxima secção iremos estudar os locais do organismo onde podemos aplicar os medicamentos.

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DOS MEDICAMENTOS.

Para que um fármaco actue é necessário que atinja o local de acção e, para isso, terá de ser introduzido no organismo ou aplicado superficialmente. À porta de entrada no organismo, ou local onde se aplica o medicamento, chamamos via de administração. As vias de administração são escolhidas em função da rapidez, intensidade e duração da resposta pretendida, bem como em função do efeito tópico, regional ou sistémico a alcançar. As formas farmacêuticas também determinam a utilização de uma determinada via, mas é necessário ter em linha de conta que as formas farmacêuticas já são feitas tendo em atenção o tipo de efeito pretendido. Podem-se classificar as vias de administração de medicamentos do seguinte

modo:

A - INDIRECTAS

2 - ATRAVÉS DE MUCOSAS Digestiva Via perlingual

Via bucal

Via oral (gastrointestinal) Via rectal

Respiratória

Via rinofaríngea (nasal) Via traqueobrônquica Via alveolar ou pulmonar

Outras

Via ocular ou conjuntival

Via genitourinária via uretral via vaginal

.

B - DIRECTAS

Via subcutânea* Via intramuscular* Via intravenosa* Via intra-arterial Via intracardíaca Via intrarraquídea Via intramedular (óssea) Via intra-articular Via intraperitoneal Via intrapleural

* As mais usadas

VIAS INDIRECTAS

A sua utilização não implica nenhum traumatismo ou "picada". O fármaco é

absorvido através da pele ou das mucosas, ou aplicado nestas estruturas.

Via percutânea - A pele é constituída pela epiderme e a derme. A epiderme possui

várias camadas de células (córnea, estratos lúcido, granuloso, espinhoso e basal), além de ter uma camada de gordura na sua superfície, o que dificulta a passagem de substâncias (a córnea é o factor mais limitante). A derme, pelo contrário, possui bastantes capilares. Um fármaco para penetrar através da pele tem de ser lipossolúvel e possuir ainda um veículo ou excipiente adequado (há fármacos que penetram mal mas adicionados a determinados excipientes já ultrapassam aquelas barreiras). Todavia, é necessário ter em atenção que uma pele lesada, que perdeu algumas das suas camadas, como num queimado, já pode deixar passar fármacos. Nesta via de administração aplicam-se fármacos para fins tópicos e, menos vezes, para fins sistémicos. Algumas vezes, porém, fármacos que não se destinam a ser absorvidos, são-no, podendo provocar efeitos adversos.

Já dissemos que juntando determinados veículos, como o dimetilsulfóxido ou o

propilenoglicol, podemos aumentar o poder de penetração do fármaco, mas também existem determinadas manobras mecânicas que o podem fazer: fricções intensas e o

chamado penso oclusivo (aplicação de um material impermeável - como plástico - sobre

a zona de aplicação do fármaco); estas duas manobras estão presentes quando se coloca

o medicamento em determinadas zonas do organismo como nas axilas, pregas cutâneas, etc.

As formas farmacêuticas que se aplicam nesta via são:

- Semi-sólidas (cremes, pomadas, geles ou geleias, pastas, unguentos, emplastros

- Líquidas (soluções, emulsões, suspensões)

- Algumas sólidas, como o pó (por exemplo, talco) e as esponjas. Algumas formas líquidas e sólidas podem ainda ser usadas na forma de aerossóis (dispersões finas de um líquido ou sólido num gás que se aplica na forma de "nevoeiro") ou de "sprays" (sistema a 3 fases: dois líquidos não miscíveis ou emulsionáveis e um vapor, normalmente de um dos líquidos).

A via cutânea oferece vantagens, como a possibilidade de acção directa sobre

superfícies externas e, por vezes, extensas, e grande simplicidade técnica, mas tem também desvantagens, como uma penetração pobre, a maior capacidade alergizante dos

)

fármacos quando aplicados nesta via e a possibilidade de efeitos tóxicos após absorção; a irritação da pele é outra possibilidade.

Via auricular - Destina-se à aplicação no pavilhão auricular e/ou no canal auditivo externo de solutos previamente aquecidos até à temperatura corporal, ou próximo dela, ou de formas semi-sólidas. Pretende-se, geralmente, um efeito calmante, antisséptico ou de amolecimento do cerúmen.

Via bucal - O medicamento é aplicado directamente na boca, para aí ter a sua acção. Não deve ser deglutido. Pretende-se um efeito tópico. Aplicam-se antissépticos, como as soluções de azul de metileno e de eosina, calmantes (anestésicos locais nas gengivas), correctores de mau hálito (ex., pastilhas com mentol).

Via sublingual - O medicamento, geralmente na forma de comprimidos sublinguais, aplica-se sob a língua, de modo a contactar com o pavimento da boca e a face inferior da língua. É uma mucosa bastante fina, húmida e vascularizada, o que significa que o fármaco é rapidamente absorvido. Por outro lado, evita na primeira passagem a acção metabolizadora do fígado, já que vai à veia cava superior e depois ao coração. É uma via usada em situações de urgência para medicamentos potentes - como nitroglicerina para a angina de peito. Se o que foi dito constitue vantagens, o facto de só se poderem administrar alguns medicamentos - potentes - e o seu sabor desagradável constituem desvantagens.

Via oral - É a via mais usada. Os medicamentos destinam-se à mucosa gastrointestinal. Oferece uma administração cómoda, feita pelo próprio doente, sem necessidade de cuidados especiais de antissepsia. Usa-se para fins tópicos (por exemplo, os antiácidos para neutralizar o ácido clorídrico no lúmen gástrico) e, principalmente, para fins sistémicos. Neste último caso os medicamentos são absorvidos e pelo sistema venoso porta chegam ao fígado onde grande parte é metabolizada em maior ou menor grau, consoante o fármaco e o estado do fígado: efeito de primeira passagem. De notar que, apesar desta designação se aplicar sobretudo à metabolização hepática após a absorção, de um modo lato deve-se entendê-la como referindo a metabolização por um órgão logo após a absorção do fármaco (por exemplo, metabolização pela pele e tecido celular subcutâneo de certos fármacos após a sua aplicação cutânea). De referir ainda que

alguns fármacos começam a ser metabolizados na parede gastrointestinal, o que também é efeito de primeira passagem. Os medicamentos que lesem a mucosa gástrica devem ser ingeridos no meio ou no fim das refeições - de um modo geral, a absorção será mais retardada e o pico (ou Cmax) atingido menor, mas a quantidade absorvida não sofre alteração. O intestino é o local apropriado para a absorção de alimentos e, por isso, também de medicamentos. Tem mecanismos próprios de absorção - transporte activo, facilitado, difusão simples, osmose e pinocitose - uma enorme superfície, vascularização, motilidade e secreções apropriadas (que também podem ser uma desvantagem ao degradarem o medicamento). A via oral (ou per os: p.o.) oferece vantagens (possibilidade de administração pelo próprio doente; não é necessária antissepsia; a absorção é mais ou menos segura) mas também tem desvantagens (degradação do fármaco (fármacos de natureza proteica); efeito de primeira passagem; irritação (por vezes) gástrica e/ou intestinal; não absorção de alguns fármacos; impossibilidade do seu uso quando existem vómitos, má- absorção, perda de consistência, recusa do doente ou dificuldades na deglutição). As formas farmacêuticas que se podem usar são as sólidas (pó, granulados, comprimidos, drageias, pílulas, cápsulas), as líquidas (solutos, suspensões e emulsões, que podem ter a forma de gotas, xaropes, poções, tinturas, ampolas bebíveis, cápsulas - com líquido!) e as semi-sólidas, como as geleias ou geles. As formas líquidas podem ainda ser administradas às colheres: de sopa (volume = 15 ml), de sobremesa (volume = 10 ml), de chá (volume = 5 ml), de café (volume = 2,5 ml).

Via rectal - Os fármacos são administrados no recto, através do ânus, de modo a atingirem a sua mucosa. Por vezes pretende-se apenas atingir a região anal para um efeito tópico ou regional. Pode-se pretender um efeito tópico - anestésico local, calmante, adstringente, antisséptico, laxante - ou sistémico - analgésicos antipiréticos e/ou anti-inflamatórios, anticonvulsivantes, etc. Administram-se supositórios, clisteres ou enemas (com soluções, suspensões, emulsões ou geleias), cremes, geles, pomadas (anti-hemorroidárias, por exemplo). As formas líquidas podem ainda ser administradas doutros modos: "banhos de assento", com cânulas ou outros aplicadores. As formas líquidas devem ser aquecidas à temperatura corporal, principalmente se são de grande volume. São vantagens da via rectal:

- Absorção mais rápida que por via oral.

- Parte significativa do fármaco escapa à primeira acção metabolizadora do fígado

(evitamento parcial do efeito de primeira passagem).

- Facilidade de administração (evitando muitas vezes a recusa de alguns doentes à

utilização da via oral: crianças, por exemplo).

- Evita a irritação gástrica por alguns fármacos ou a acção degradante das secreções gastrointestinais sobre fármacos.

- Evita o sabor e cheiro desagradáveis de alguns medicamentos.

- Pode-se usar em doentes com vómitos ou inconscientes. No entanto, apresenta também algumas desvantagens:

- Absorção irregular (e, por vezes, mesmo nula).

- Incomodidade para algumas pessoas.

- Possibilidade de irritação da mucosa.

- Não deve ser usada quando existe diarreia ou lesões anais.

Via nasal - Os medicamentos aplicam-se na mucosa do nariz, geralmente com fins tópicos: gotas de vasoconstritores na constipação, por exemplo. Existem, porém, alguns medicamentos e drogas que se usam com fins sistémicos: "spray" de hormonas para descongestão mamária nas mulheres que amamentam ou pó de cocaína (uso ilícito), respectivamente. É necessário ter em conta que os fármacos que se aplicam topicamente são absorvidos em maior ou menor quantidade e, por isso, podem provocar efeitos laterais (para além do principal). Os medicamentos não devem ser aplicados durante tempo excessivo nesta via - é aqui que se situa o sentido do cheiro e o epitélio é adaptado com pêlos, de modo a filtrar e aquecer o ar que se respira - porque poderão causar atrofia da mucosa (rinite atrófica). Aplicam-se pós, cremes, pomadas, geles, sprays ou aerossóis, solutos e suspensões (quando se aplicam em dispersões de gotas com invólucros plásticos chamam-se nebulizações) e emulsões.

Via traqueobrônquica - Os medicamentos têm de ser constituidos por partículas de dimensões muito pequenas (entre 3 e 20 m) para aí chegarem. As de maiores dimensões depositam-se na boca, orofaringe ou laringe, enquanto que as de menores dimensões já atingem os alvéolos pulmonares. Os medicamentos têm de ser aplicados com aparelhos especiais: aerossóis, sprays e insufladores (aparelho que provoca uma dispersão muito fina de pó, sem a ajuda de qualquer veículo). Para o uso dos aerossóis e sprays é

necessário seguir uma técnica rigorosa para se obterem resultados terapêuticos: a embalagem deve estar uns 10 cm afastada dos lábios (excepto se já tem um tubo extensor), com o local do "disparo" voltado para cima, e após o "disparo" é necessário fazer ums inspiração prolongada (± 10 seg). Esta coordenação e inspiração sustida é

difícil de cumprir neste tipo de doentes e mesmo impossível nas crianças. Deste modo, surgiram os insufladores (o pó é inalado quando se faz apenas a inspiração) e aparelhos que "disparam" pelo acto de inspirar; também os tubos extensores servem para aumentar

a duração da inspiração do fármaco. Os fármacos aplicados nesta via destinam-se a um

efeito tópico, fundamentalmente sobre os brônquios, sendo a asma a afecção mais vezes

a tratar e, menos vezes, a bronquite crónica. Pela enorme incidência destas afecções na

nossa população, esta via é muito utilizada: se os fármacos fossem usados pela via oral

teriam muitos efeitos secundários ou seriam mal absorvidos, o que acontece muito pouco quando se inalam (apenas uma percentagem muito pequena é absorvida).

Via alveolar (ou pulmonar) - O epitélio alveolar é extenso, muito fino e está em contacto estreito com os capilares. Ou seja, desde que o fármaco atinja os pulmões pode ser facilmente absorvido (quase instantaneamente). Usam-se gases, vapores ou dispersões de partículas muito finas (com menos de 3 m). É uma via muito usada em

anestesia (administração de gases e vapores de anestésicos gerais) e, infelizmente, pelos

fumadores!

Via ocular ou conjuntival - As soluções aplicadas têm de ser neutras, isotónicas com as lágrimas e isentas de microorganismos. Podem-se usar ainda soluções oleosas, suspensões e emulsões, assim como cremes, pomadas e geles. As formas líquidas chamam-se colírios (embora alguns autores chamem colírio a toda a forma aplicada nesta via - os pós seriam colírios secos -, a noção que prevalece é a de designarem apenas as formas líquidas aplicadas em gotas). Pretende-se um efeito tópico ou regional (nesta última situação o fármaco tem de ser absorvido até aos planos internos dos olhos), mas a mucosa conjuntival absorve fármacos que, por isso, podem manifestar reacções adversas.

Via genitourinária - A mucosa vesical comporta-se de modo algo semelhante à pele e os fármacos dificilmente podem ser absorvidos. Usa-se para aplicação tópica:

desinfecções e lavagens, aplicação de fármacos em dose elevada para afecções locais

Evidentemente que o fármaco tem de ser aplicado com instrumentos

especiais e na forma líquida. As mucosas uretral e vaginal podem absorver determinados fármacos que, apesar de se pretender um efeito tópico, podem exercer reacções sistémicas adversas. A via uretral é pouco usada e apenas na sua parte terminal (velas - forma farmacêutica com o formato dum lápis ou "vela" pequenos -, cremes, geles, pomadas, formas líquidas), mas a via vaginal já tem ampla utilização para substâncias cicatrizantes, antissépticos, antibióticos, substâncias com fins anticoncepcionais, calmantes. Os medicamentos não devem irritar a mucosa e respeitar o ecossistema (meio ácido da vagina, criado pela acção dos lactobacilos aí existentes). Usam-se comprimidos ("comprimidos vaginais", administrados com aplicador), óvulos, soluções, suspensões, emulsões, cremes, geles, pomadas e espumas vaginais). Também se podem aplicar na via vaginal determinados dispositivos (como os pessários ou o preservativo feminino).

(citostáticos

).

VIAS DIRECTAS DE ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS.

Designam-se vias directas de administração de medicamentos aquelas que fazem uso de agulhas para penetrar nos tecidos. Também se chamam vias parentéricas porque são alternativas à via oral (com a respectiva absorção entérica de medicamentos).

A administração parenteral tem por objectivo geral a obtenção de efeitos mais rápidos, uma absorção mais completa e ultrapassar dificuldades na utilização da via oral (destruição do fármaco no tubo digestivo, vómitos, má-absorção, insconsciência, falta de cooperação do indivíduo a quam se administra o medicamento). No entanto, tem alguns inconvenientes: dor, necessidade de outra pessoa para administrar o medicamento (nem sempre) e assepsia. Deve-se usar material "descartável" e evitar sempre o contacto da nossa pele

com material biológico (sangue, saliva

As vias directas que são utilizadas com mais frequência são as vias intra ou endovenosa (e.v.), intramuscular (i.m.) e subcutânea (s.c.).

) doutra pessoa.

Via venosa, endovenosa ou intravenosa - O fármaco é introduzido na corrente sanguínea, ou seja, há "absorção" total e instantânea.

Esta via permite obter efeitos rápidos, quase imediatos (é a via de utilização nas urgências!), controlar rigorosamente as doses, administrar substâncias irritantes para os tecidos sem causar dor ou irritação tecidular (no entanto, podem surgir tromboflebites) e administrar grandes quantidades de soluções aquosas - os chamados soros laboratoriais. Apresenta, no entanto, alguns perigos: não há possibilidade de retirar o fármaco após a sua administração; se a injecção fôr demasiado rápida pode surgir respiração superficial, queda da tensão arterial e paragem cardíaca; podem-se formar embolias (com soluções oleosas, emulsões, suspensões); lesões da parede da veia (tromboflebites); possibilidade de extravasão de um líquido irritante para os tecidos perivasculares, provocando necrose; infecções. Os locais utilizados para injecção intravenosa são as veias da "região do sangradouro" (flexura do cotovelo), nomeadamente na veia mediana cefálica, as veias do dorso das mãos ou dos pés, a veia jugular, a veia femural. Depois da desinfecção local, aplica-se um garrote (nos sítios onde é possível) e, após as veias se tornarem túrgidas, punciona-se a veia (primeiro pica-se a pele num trajecto paralelo à veia e só depois é que se perfura a parede da veia). Após aspiração, para verificar se a agulha está no lúmen da veia, retira-se o garrote e injecta-se lentamente o medicamento (salvo raras excepções). Para tornar as veias mais salientes às vezes é útil aplicar calor local sobre elas, ou dar pequenas palmadas sobre a região a utilizar ou fazer movimentos de flexão/extensão dos dedos (para as veias da flexura, já que os movimentos musculares "chamam" sangue que depois não sai devido ao garrote - aplicado com uma tensão situada entre a tensão arterial máxima e mínima). Na via endovenosa administram-se apenas soluções alcoólicas, hidroalcoólicas e, principalmente, soluções aquosas. Com as duas primeiras é necessário estar atento a eventuais reacções adversas, sobretudo pela depressão cardiovascular provocada pela injecção rápida.

Via muscular ou intramuscular - A absorção é rápida (o medicamento facilmente penetra nos capilares do tecido muscular) e a injecção causa menos dor que pela via subcutânea (mas mais que pela via endovenosa). Utilizam-se os seguintes locais de injecção: região deltoideia, face anterolateral da coxa e quadrantes superiores e externos das nádegas (para evitar traumatizar o nervo ciático).

Podem-se injectar soluções (aquosas, oleosas, alcoólicas), emulsões e suspensões, em volumes que não ultrapassam os 10 ml (variáveis consoante o volume da massa muscular). Uma boa técnica de administração aconselha: 1º - aspirar após a picada; 2º - injectar uma pequena quantidade de líquido; 3º - aspirar novamente (a agulha pode estar obstruída e, apesar de não surgir sangue na primeira aspiração, estar dentro dum vaso); 4ª - injectar o medicamento. Podem surgir alguns acidentes na utilização da via intramuscular: picada de vasos ou nervos, infecções, irritação e necrose de tecidos, embolias (má técnica!).

O medicamento (solução aquosa, oleosa ou alcoólica, suspensão,

emulsão) é injectado debaixo da derme, ficando na vizinhança dos capilares sanguíneos

e linfáticos, que terá de atravessar para ser absorvido. É uma via mais dolorosa que a endovenosa ou intramuscular. Apesar disso, é muito utilizada pelos diabéticos para administrarem insulina. A velocidade de absorção é menor que pelas outras duas vias. Há algumas técnicas que aumentam a velocidade de absorção:

Via subcutânea -

- A massagem

- O exercício físico

- A aplicação local de calor

Evidentemente que a aplicação local de frio, a adição de vaso-constrictores ou a aplicação dum garrote (quando possível) retardam a absorção. Os locais de injecção possíveis são a parede abdominal anterior, a região deltoideia, a face externa da coxa, os antebraços e o quadrante superoexterno da nádega. Os acidentes possíveis são a picada de vasos e nervos, infecções, irritação e necrose de tecidos (as soluções deveriam ser neutras e isotónicas para não causar irritação ou dor). Para usar esta via deve-se fazer uma prega com a pele e picar na base da prega (a agulha como que fica "solta" dentro da pele).

Existem ainda outras vias directas de administração de fármacos que são usados com fins específicos, de diagnóstico ou tratamento:

Via arterial ou intra-arterial - Utiliza-se para a injecção de substâncias opacas aos raios X, para visualizar o trajecto de artérias (arteriografias), de modo a diagnosticar

uma trombose dum vaso, por exemplo. Também se usa para a terapêutica regional (como na administração dum vasodilatador para tratamento da isquémia dum membro - se se administrasse por via endovenosa faria uma vasodilatação geral).

Via cardíaca ou intracardíaca - Pretende-se introduzir o medicamento directamente no coração, injectando-o através do tórax, junto ao apêndice. É utilizada em situações de paragem cardíaca.

à

administração de substâncias que devem actuar no sistema nervoso central mas que não atravessam a barreira hematoencefálica (ou barreira formada pelas células endoteliais dos vasos do sistema nervoso central que ficam tão unidas que não podem ser atravessadas pelos fármacos), ou para a injecção de anestésicos locais (raquianestesia), ou substâncias de contraste (mielografia), ou para retirar líquido cefalorraquidiano para análise (para confirmar a existência duma meningite, por exemplo). É uma via utilizada em situações especiais e por pessoal especializado, já que envolve o risco de lesar o tecido nervoso. O local mais utilizado para atingir o espaço subaracnoideo (com líquido cefalorraquidiano) é abaixo da 3ª vértebra lombar (nos espaços entre a 3ª e a 4ª, ou, mais frequentemente, entre a 4ª e a 5ª vértebras lombares, ou entre a 5ª lombar e o osso sagrado).

Via

intrarraquídea,

raquídea

ou

intratecal

A

sua

utilização

destina-se

-

Via óssea ou medular - Pode ser usada nas crianças (tíbia e fémur) e adultos (esterno) como alternativa à via endovenosa. Podem administrar-se grandes volumes de soluções. Muitas vezes é usada para fins de diagnóstico de doenças hematológicas.

para

administração de corticóides (infiltrações). Pretende-se introduzir o fármaco no espaço articular ou junto a tendões inflamados. Pelos problemas que causa (deterioração da articulação) deve ser utilizada com fins precisos e com precaução.

Via

articular

ou

intra-articular

É

usada

sobretudo

em

reumatologia,

-

Via peritoneal ou intraperitoneal - Nesta via a superfície de absorção é grande, fina e bem irrigada, pelo que os fármacos são rapidamente absorvidos - velocidade semelhante à da via endovenosa. Há o perigo de perfurar ansas intestinais, provocar aderências e sindromas suboclusivos ou oclusivos, ou infecção da cavidade peritoneal (peritonite). É

usada para fazer diálise (peritoneal), para retirar líquido (de ascite) para diagnóstico, para descomprimir um abdomen ascítico que provoca dispneia (falta de ar), para injectar fármacos (principalmente em Farmacologia Experimental). O local utlizado para atingir

a cavidade peritoneal situa-se cerca do ponto médio duma linha que une o umbigo à espinha ilíaca antero-superior, no lado esquerdo.

Via pleural ou intrapleural - É usada para retirar ar da cavidade pleural, de modo a tratar o pneumotórax, ou líquido (por ex., a tuberculose da pleura num jovem provoca um derrame pleural). Também é usada para injectar fármacos na cavidade pleural, de modo a atingirem aí concentrações elevadas (citostáticos no mesotelioma, por exemplo), que doutro modo seria impossível atingir.

Via intradérmica - Injecta-se o medicamento na espessura da própria pele (na derme).

Para isto "estica-se" a pele e com uma agulha fina, quase paralela à pele, pica-se esta. Se

a administração fôr bem feita, a injecção do líquido deve fazer uma pápula. Nesta via injectam-se décimas do mL.

Após a descrição mais detalhada da absorção, incluindo o estudo das formas farmacêuticas e das vias de administração, abordaremos as outras fases da farmacocinética.

II - Distribuição.

Objectivos: Compreensão do significado de fármaco livre (ou não ligado) e fármaco ligado às

proteínas, semivida de distribuição e de eliminação, compartimento, V D , Cmáx ou concentração de pico,

Cmín ou concentração de vale, Tmáx, janela terapêutica, biodisponibilidade absoluta ou relativa, bioequivalência.

Após a absorção o fármaco é distribuído pelo sangue aos tecidos. No sangue o fármaco liga-se aos elementos físicos que aí circulam, principalmente à albumina, que serve assim da proteína de transporte. Todavia, o fármaco ligado à albumina não actua nem é metabolizado e eliminado. Só a fracção livre ou não ligada é que pode actuar,

ser matabolizada e eliminada. No entanto, há um equilíbrio constante entre as duas fracções (ligada e livre) e se existe uma doença que dificulte a fracção ligada (como a baixa da concentração de albumina no sangue (hipoalbuminémia)) ou outro fármaco que compita para a mesma ligação à proteina de transporte, aumenta a quantidade de forma livre, podendo aparecer sinais de toxicidade. O equilíbrio entre as duas fracções significa que a percentagem de ligada ou livre é constante; por exemplo, a difenilhidantoina tem uma ligação de 90% às proteinas plasmáticas de transporte, o que para uma concentração total de 20 mg/l significa que 18 mg/l estão na forma ligada e 2 mg/l na forma livre. À medida que o fármaco vai sendo metabolizado e eliminado, diminui a quantidade na forma livre e solta-se também fármaco da forma ligada, de forma a manter o equilíbrio ou percentagem constante; assim, para uma concentração de 2 mg/l, 1,8 mg/l estarão na forma ligada e 0,2 mg/l na forma livre. O fármaco vai desaparecendo progressivamente do sangue, por metabolização e eliminação. Ao tempo que o fármaco leva para reduzir para metade a sua concentração sanguínea chama-se semivida (t /2 ou t 1/2 ). É uma característica fundamental dum fármaco: quanto maior for, mais tempo permanece no organismo. Não se deve confundir semi-vida com a duração de acção ou efeito do fármaco, que é o tempo de duração de efeito, podendo ser de várias semi-vidas. Um fármaco pode distribuir-se pelo sangue e por outros tecidos, atingindo neles uma cinética uniforme - por exemplo, a mesma concentração. Ao espaço por onde o fármaco se distribui de modo homogéneo chama-se compartimento. Se a substância tiver dois comportamentos cinéticos diferentes em dois espaços do organismo, dizemos que o fármaco se distribui por dois compartimentos. Às cinéticas diferentes corresponderão diferentes compartimentos. Em cada compartimento diferente o fármaco, por definição, tem uma cinética diferente; ou seja, em cada um tem uma semi- vida diferente, por exemplo. Ao compartimento para onde o fármaco é absorvido, por onde é rapidamente distribuido e de onde sai para ser metabolizado e eliminado, chamamos compartimento central (ou compartimento 1 ou alfa); o compartimento periférico (compartimento 2 ou beta) é representado pelos tecidos para onde o fármaco vai a partir do sangue ou líquido intersticial, desde que neles tenha um comportamento cinético diferente. Este último modelo a dois compartimentos representa o que se passa com a maioria dos fármacos (Figura 1). Entre cada compartimento o fármaco passa

segundo constantes que definem a transferência desse fármaco (K 12 e K 21 ). A partir do

compartimento central o fármaco é eliminado a uma determinada velocidade, segundo a

constante K e (ver adiante na secção Eliminação).

FIG. 1. Modelo farmacocinético a dois compartimentos (V 1 = volume de distribuição do compartimento central ou compartimento 1 ou ; V 2 = volume de distribuição do compartimento periférico ou compartimento 2 ou ).

Ka V 2 V 1 K 12 K 21 Ke V D = V 1
Ka
V 2
V 1
K 12
K
21
Ke
V D = V 1 + V 2

O volume do compartimento (modelo mono-compartimental), que mede o

espaço por onde o fármaco se distribui de modo homogéneo, chama-se volume de

distribuição, ou V D . Num modelo a dois compartimentos o V é a soma dos volumes

de distribuição em cada compartimento (V D = V 1 + V 2 ). Um fármaco que tenha um V D

de 5 L (ou 0,07 L.Kg -1 para uma pessoa de 70 Kg) não sai do sangue, já que este é o

volume sanguíneo normal. Outro fármaco que tenha um V D de 140 L (ou 2 L.Kg -1 para

uma pessoa de 70 Kg) distribui-se muito bem por todos os tecidos, atingindo mesmo

locais de difícil acesso. De notar que neste último exemplo a pessoa tem 70 Kg de peso

e um volume de distribuição de 140 L, o que significa que estes conceitos são obtidos a

partir de raciocínios matemáticos, tendo em conta as condições em que se administra o

fármaco, o que algumas vezes não tem tradução fisiológica linear [por exemplo, o V D é

obtido dividindo a quantidade de fármaco no organismo no tempo t (Qt) pela sua

concentração sanguínea nesse tempo t (Ct) (V D =Qt/Ct)].

Quando um fármaco é absorvido para a corrente sanguínea, distribui-se e

começa a ser metabolizado e eliminado. Como a quantidade que chega inicialmente ao

sangue é maior do que a que sai do mesmo, um fármaco atinge neste período uma

concentração máxima (Cmax) ou pico de concentração (fig. 2); o tempo que demora a

atingir o Cmax após a sua administração, ou tempo de latência para o Cmax, designa-se

por Tmax (Fig. 2). Antes de nova administração de fármaco ao doente a concentração

sanguínea desse fármaco atinge o valor mais baixo (concentração de vale ou Cmín).

Este último conceito apenas é válido quando o fármaco de administra duma forma

repetida – Fig 2. Fig. 2 Conc. Cmax plasmática (mg/l) Cmín (conc. de vale) Tmax
repetida – Fig 2.
Fig. 2
Conc.
Cmax
plasmática
(mg/l)
Cmín (conc. de vale)
Tmax
Tempo (h)

Administr do fárm.

Nova administr. de fárm.

Com o decorrer do tempo um fármaco distribui-se no sangue de duas maneiras

distintas: numa primeira fase de modo rápido e numa segunda de modo lento (Figura 3).

A primeira corresponde à distribuição pelo compartimento central ou compartimento 1

ou alfa; a segunda correlaciona-se com o compartimento periférico ou compartimento 2

ou beta. Em cada um a semi-vida do fármaco designa-se por T/2 e T/2 ,

respectivamente, e o volume de distribuição por V 1 (ou V D ) e V 2 (ou V D ),

respectivamente (ver figura 1). Quando não se faz menção ao tipo de volume de

distribuição, subentende-se que é o V D total.

1). Quando não se faz menção ao tipo de volume de distribuição, subentende-se que é o
1). Quando não se faz menção ao tipo de volume de distribuição, subentende-se que é o
Fase alfa
Fase alfa

Fase beta

Fase beta Fig. 3. Curva de concentrações plasmáticas ao longo do tempo após administração endovenosa dum
Fase beta Fig. 3. Curva de concentrações plasmáticas ao longo do tempo após administração endovenosa dum

Fig. 3. Curva de concentrações plasmáticas ao longo do tempo após administração endovenosa dum fármaco.

Ao longo do tempo a concentração sanguínea do fármaco vai diminuindo,

tornando-se necessário para manter o efeito farmacológico administrar novamente o

fármaco. Antes desta nova administração, a determinação das concentrações sanguíneas

da maioria dos fármacos, quando estes são administrados de modo correcto, indica-nos

se a quantidade prescrita de medicamento está correcta. Para isto comparamos o nível

sanguíneo obtido com os existentes em tabelas que mostram os níveis sanguíneos que

controlam a maioria dos doentes com a afecção em causa. Por exemplo, para a

difenilhidantoína as concentrações sanguíneas situam-se entre 10 e 20 mg/L. No

entanto, é fundamental que o doente tome os medicamentos conforme o prescrito e que

a colheita de sangue seja feita correctamente. Este último aspecto é muitas vezes

negligenciado, apesar de se compreender claramente que quando se colhe o sangue

demasiado tarde, antes do doente tomar o medicamento, o nível sanguíneo será baixo, e

que quando se colhe o sangue após a tomada do medicamento o seu nível sanguíneo

será elevado. O não respeito por estes conceitos pode ter consequências sérias. Por

exemplo, um doente toma 300 mg por dia de difenilhidantoina, ao pequeno-almoço, às

8 horas da manhã. Pedido o doseamente sanguíneo, o enfermeiro colheu sangue às 11

horas, não tendo o doente tomado ainda a difenilhidantoina. Neste sangue havia uma

concentração de fármaco de 6 mg/l. Perante este resultado, e havendo ainda história de

convulsões (a difenilhidantona é um antiepiléptico), o médico aumenta a dose diária,

intoxicando então o doente. Outro exemplo com o doente anterior: o sangue também foi

colhido às 11 horas mas o doente tomou os 300 mg de fármaco às 9 horas. Como havia

um nível sanguíneo de 23 mg/l, o médico baixou a dose de difenilhidantoina, o que,

como consequência, aumentou a frequência das crises convulsivas e surgiu nistagmo.

Para um fármaco, ao intervalo entre a concentração mínima e máxima eficazes,

ou conjunto de concentrações terapêuticas que controlam a maioria dos doentes sem

reacções adversas inaceitáveis, chama-se margem terapêutica ou janela terapêutica.

Para muitos fármacos existem publicadas as suas margens terapêuticas, obtidas após

cuidados estudos de Farmacologia Clínica.

De certo modo relacionado com estes conceitos existe a biodisponibilidade

absoluta dum fármaco, que traduz a razão entre as quantidades desse fármaco

existentes no sangue após a sua absorção por uma determinada via de administração e a

quantidade de fármaco existente no sangue após a sua administração endovenosa (100

% de absorção). Deste conceito inferem-se dois factos: primeiro, têm de se realizar

colheitas de sangue ao longo do tempo para aí se dosear o fármaco em questão;

segundo, o fármaco tem de ser hidrossolúvel para se administrar por via endovenosa.

Esta última necessidade tem como consequência que para alguns fármacos não se pode

ter uma informação correcta da sua biodisponibilidade absoluta. A quantidade de

fármaco no sangue é traduzida pela área sob a curva (Area Under Curve: AUC) das

concentrações sanguíneas versus o tempo durante o qual se fizeram as colheitas de

sangue. Deste modo, a biodisponibilidade absoluta (ou "F") é a razão de AUC (após

admin. por certa via) / AUC (após admin. e.v.) , o que significa também a percentagem de

absorção do fármaco (se aquela razão é multiplicada por 100) (Fig. 4).

Fig. 4. Curvas das concentrações plasmáticas versus tempo para o mesmo fármaco administrado por via oral (B) ou por via endovenosa (A).

B
B

Biodisponibilidade absoluta = AUC A / AUC B

Conc. sanguínea (mg/l) A T (h)
Conc.
sanguínea
(mg/l)
A
T (h)
oral (B) ou por via endovenosa (A). B Biodisponibilidade absoluta = AUC A / AUC B

Outro tipo de biodisponibilidade é a biodisponibilidade relativa ou

bioequivalência. Significa que as quantidades no sangue dum fármaco proveniente de laboratórios diversos da indústria farmacêutica (por exemplo, duas especialidades farmacêuticas similares), e administrado nas mesmas condições (a mesma dose, a

mesma forma farmacêutica, à mesma hora do dia

características, não diferem de um modo estatisticamente significativo. Este conceito define a bioequivalência, já que existe também a equivalência farmacêutica (nas duas especialidades farmacêuticas existe o mesmo fármaco e nas mesmas doses) e a equivalência terapêutica (as duas especialidades farmacêuticas administradas nas mesmas condições a grupos de doentes com as mesmas características originaram efeitos terapêuticos estatisticamente similares). Esta última é testada através de ensaios clínicos. Para se dizer que duas especialidades farmacêuticas são bioequivalentes não poderá haver diferença estatisticamente significativa entre as suas AUCs e Cmax (já poderá haver maior variação para o Tmax). A EMEA e a FDA consideram que os intervalos de confiança a 90% para as razões dos valores logaritmizados das AUCs e das Cmaxs para os medicamentos de que estamos a testar a bioequivalência dever-se-ão situar entre 80 e 125%.

a indivíduos com as mesmas

)

III - Metabolização.

Objectivos: Saber o significado da metabolização por enzimas de fase I e/ou II, identificar as vantagens e desvantagens dos pró-fármacos e da indução e inibição enzimáticas, definir o efeito de primeira passagem, saber as consequências do polimorfismo genético.

A metabolização processa-se nos tecidos que possuam as enzimas necessárias para tal - a maioria - mas é no fígado que atinge a sua maior expressão. Um indivíduo cujo fígado está seriamente lesado metaboliza mal a maioria dos fármacos, podendo haver uma intoxicação. Daí que nestas circunstâncias a dose a administrar deva ser menor.

Os produtos da metabolização chamam-se metabolitos. As reacções enzimáticas podem ser de dois tipos: de fase I ou de fase II. A primeira transforma a molécula, através de reacções de hidrólise, oxidação, redução, desaminação, descarboxilação, etc. A segunda junta à molécula existente outra

molécula, ou seja, conjuga-a com outra substância, e, por isso, também se chama a este tipo de reacção enzimática reacção de conjugação; as moléculas a conjugar podem ser, por exemplo, sulfatos, acetatos e, principalmente o ácido glucurónico. As reacções de conjugação acontecem quase sempre no fígado e são reacções metabólicas terminais, que tornam as moléculas hidrossolúveis. Estas transformações dos fármacos são as mesmas que existem para as substâncias endógenas; por exemplo, a hemoglobina é primeiro cindida nos seus componentes heme e globinas e depois o heme é

transformado na bilirrubina (enzimas de fase I) e Fe ++ ; como esta bilirrubina é ainda lipossolúvel é então conjugada com o ácido glucurónico, tornando-se hidrossolúvel e eliminável pelos rins. Deste exemplo também se deduz que quase sempre acontece primeiro a transformação da molécula e só depois a sua conjugação. Mas existem algumas excepções, como, por exemplo, com a isoniazida. Esta é primeiro acetilada e depois transformada (fase I). A metabolização transforma, de um modo geral, os fármacos em compostos hidrossolúveis, mais facilmente elimináveis, e também menos activos ou mesmo inactivos. Porém, há alguns fármacos (poucos) que são convertidos em compostos mais potentes. A este propósito é necessário referir a existência dos pró-fármacos que são substâncias administradas em formas pouco activas ou mesmo inactivas e que no organismo se transformam no fármaco activo. A vantagem do pró-fármaco é evitar a acção adversa directa do fármaco, por exemplo sobre as mucosas (os antiinflamatórios lesam as mucosas, o que já acontece menos se forem administrados na forma pró- fármaco), e/ou melhorar o transporte do fármaco até ao local de acção. Também existem compostos que só se tornam francamente tóxicos quando são activados - por exemplo, as nitrosaminas do tabaco pelo sistema do citocromo P450. As reacções enzimáticas de fase I são principalmente realizadas pelo sistema do citocromo P450 (CYP). Este conjunto de enzimas tem tipos de enzimas (CYP1 a CYP13) e cada um destes ainda se subdivide em subtipos (por exemplo, CYP3A). Cada um destes subtipos é composto por enzimas próprias que têm um nome codificado (por exemplo, CYP3A4). Os fármacos podem ser metabolizados por uma ou mais enzimas deste complexo P450; se o for apenas por uma há maior possibilidade de interacções enzimáticas com outros fármacos que estimulam ou inibam esta enzima. Por outro lado, a velocidade de metabolização depende da quantidade de fármaco e de enzimas: se a quantidade destas proteínas fôr baixa e a quantidade de

fármaco elevada, o número de enzimas existente no organismo está saturado com o

fármaco, sendo degradada sempre a mesma quantidade de fármaco pela unidade de

tempo (cinética de grau ou ordem 0), como acontece com o álcool etílico; se a

quantidade de enzimas fôr superior à do fármaco, quanto maior concentração de

fármaco houver, maior será a metabolização (cinética de grau 1 ou de 1ª ordem ou

linear). Existe ainda a cinética mista ou de MIchaelis-Menten, que associa primeiro a

cinética de grau 0 e depois a de grau 1. Estes conceitos compreendem-se melhor com a

representação gráfica das figuras 5 e 6.

Actividade

enzimática

Grau 0 Grau 1 Concentração de substrato
Grau 0
Grau 1
Concentração de substrato

Fig. 5. Cinéticas de metabolização de grau 0 (ou de ordem 0) e grau 1 (ou de ordem 1 ou 1ª ordem ou grau).

Actividade

enzimática

ordem 0) e grau 1 (ou de ordem 1 ou 1ª ordem ou grau). Actividade enzimática
Grau 1
Grau 1
Grau 0
Grau 0
ordem 0) e grau 1 (ou de ordem 1 ou 1ª ordem ou grau). Actividade enzimática

Concentração de substrato

Fig. 6. Cinética de metabolização mista ou de Michaelis-Menten.

O metabolismo dos fármacos é influenciado pela raça, sexo, idade e por outros fármacos ou substâncias, que o podem actuar de dois modos. Através da indução enzimática, que significa aumento da metabolização dos fármacos, através do aumento da actividade enzimática e/ou, principalmente, do número de enzimas; ou através da inibição enzimática, que significa diminuição da metabolização por inibidores das enzimas. Um exemplo prático de indução enzimática é fornecido pela administração de fenobarbital a uma mulher que toma fármacos anovulatórios de muito baixa dosagem: o fenobarbital induz a metabolização dos esteróides do anovulatório, podendo a mulher engravidar. Como exemplo da inibição enzimática temos o metronidazol (para certas leucorreias) que inibe a metabolização do etanol, podendo o doente nestas circunstâncias ter enjoos e vómitos pela acumulação de acetaldeido.

Nem todos os indivíduos metabolizam de igual modo os fármacos, principalmente devido a razões genéticas. Já se referiu a capacidade de o complexo P450 activar nitrosaminas, causando o cancro, o que varia consoante as características genéticas dos indivíduos: polimorfismo genético. Também é bem sabido que os japoneses têm baixa actividade da enzima acetaldeído-desidrogenase, o que faz com que tolerem bastante mal o etanol. Outros exemplos bastante bem conhecidos de polimorfismo genético são a variabilidade da actividade da 11-beta-hidroxiesteróide- desidrogenase, que metaboliza esteróides, e da N-acetiltransferase (existem acetiladores rápidos ou lentos).

Relacionado com a metabolização, existe o chamado efeito de primeira passagem. É a metabolização dum fármaco por um órgão logo após a sua absorção. Geralmente é referido à metabolização pelo fígado dum fármaco absorvido através da mucosa gastrointestinal. Pode ser muito ou pouco importante, dependendo do fármaco e das condições fisiológicas do fígado.

IV - Eliminação.

Objectivos: Entender os conceitos de filtração glomerular, secreção e reabsorção tubulares, depuração dum fármaco, ciclo enterohepático; compreender a relação do envelhecimento com a diminuição da depuração dos fármacos.

Após a metabolização o fármaco é eliminado, fundamentalmente pelos rins. No entanto, uma parte significativa do fármaco também pode ser eliminada pelos rins na sua forma inalterada. A quantidade de fármaco ou metabolitos eliminados depende do tipo de fármaco: por exemplo, fármacos hidrossolúveis e não metabolizados eliminam- se pelos rins na sua forma inalterada. Por qualquer via de eliminação os fármacos utilizam os mecanismos de transporte já referidos a propósito da absorção. Nos rins o principal processo de excreção é por filtração glomerular, embora alguns fármacos também o sejam por secreção tubular (através dos túbulos renais). Os vasos que conduzem o sangue aos rins, após se tornarem capilares, "enovelam-se" e formam "aglomerados" ou glomérulos rodeados por uma coifa. Estes capilares têm poros por onde o sangue é filtrado para a coifa ou cápsula de Bowman - perto de 200 L/dia ! Desta cápsula o ultrafiltrado é levado por um sistema de túbulos - túbulo contornado proximal, ansa de Henle, túbulo contornado distal, túbulo e tubo colectores, cálice, bacinete - até aos ureteres. Todavia, terá de haver a reabsorção da maioria da água, de sais minerais, de aminoácidos e de glicose (senão o indivíduo morria em poucas horas), o que acontece principalmente nos túbulos contornados proximais. Também os fármacos são ultrafiltrados e alguns reabsorvidos. Outros são excretados do sangue para os túbulos, sem passar pelos glomérulos. Tanto a reabsorção como a excreção tubulares processam-se fundamentalmente através de "carriers" (ou transportadores), possuindo as características deste tipo de transporte. Como já foi referido, no processo de filtração glomerular o fármaco chega no sangue, que tem uma determinada pressão, e é ultrafiltrado como acontece com os constituintes de baixo peso molecular do sangue; uma vez no lúmen dos túbulos do nefrónio, o fármaco ou metabolito pode ou não ser reabsorvido (reabsorção tubular), o que depende da existência de transportadores apropriados na parede dos túbulos e de gradientes de concentração apropriados para esse transporte. Se um fármaco fôr filtrado e uma parte significativa reabsorvida, pode-se aumentar a sua eliminação inibindo essa reabsorção tubular. Também o processo de secreção tubular precisa de transportadores ou enzimas para o fármaco ou metabolito. Se se inibir estas proteinas, o fármaco é

eliminado menos, como acontece com a penicilina cuja eliminação pelos túbulos é inibida pelo probenecide. Destes factos deduz-se que a maioria dos fármacos são eliminados por filtração glomerular.

O volume de sangue depurado dum fármaco ou metabolito durante a unidade de

tempo indica-nos a depuração ou "clearance" desse fármaco. Por exemplo, se a

depuração renal para um fármaco é de 50 mL.min -1 , num minuto 50 mL do sangue que passa nos rins são "limpos" desse fármaco. Também existem outras vias para eliminar fármacos, dependendo das propriedades fisicoquímicas dos mesmos: a via biliar (pelo fígado e via biliar consequente - é a segunda via mais importante e que não exige que o fármaco ou metabolito seja hidrossolúvel), pelas lágrimas (via ocular; como acontece com os brometos e iodetos; a este propósito lembro que há uma produção contínua de secreções lacrimais, de modo a manterem a córnea húmida), pela pele (via cutânea - pelo suor:

com insecticidas, por exemplo; pelos pêlos e pela descamação da epiderme: como com

o arsénio, que, inclusivamente, é também eliminado pelas unhas), pelas fezes (via gastrointestinal; para alguns antibióticos), pela respiração (via respiratória: gases e vapores; lembrem-se do hálito a aguardente!). Esta última via de eliminação é bastante rápida: após a interrupção da administração dum gás anestésico geral a eliminação inicia-se imediatamente, acordando o doente logo ao fim de alguns minutos.

A propósito da eliminação pela via biliar, é necessário compreender o ciclo

entero-hepático: alguns fármacos/ metabolitos são eliminados da via biliar para o

lúmen do duodeno e como continuam a ser lipossolúveis (ou desde que sejam

hidrossolúveis tenham uma proteina própria para o transporte, o que acontece raramente) são novamente reabsorvidos, aumentando o tempo de permanência no organismo.

Se o doente tem uma insuficiência renal e o medicamento é eliminado pelos rins,

pode acontecer uma grave intoxicação - é o processo mais frequente de intoxicação iatrogénica (pelo medicamento) na prática clínica! A este propósito é necessário chamar a atenção para o facto do funcionamento renal ser normalmente extrapolado a partir dos

valores de creatinina sérica, que provém da creatina muscular. Se o indivíduo tiver poucas massas musculares, o valor da creatininémia pode ser baixo e, no entanto, pode haver uma depuração renal dessa creatinina bastante baixa. Como este facto traduz um mau funcionamento renal, os fármacos também serão mal eliminados por esta via. Esta

é uma situação frequente no doente idoso: um indivíduo de 80 anos tem, em média, metade dos valores da depuração de creatinina dum adulto jovem, apesar do sedimento da sumária de urinas ser aparentemente normal, o que obriga a reduzir a posologia neste grupo de doentes.

Questões para estudo: - Como pode um fármaco atravessar a barreira hematoencefálica?

- As proteínas podem ser transportadas através das membranas?

- Duração de acção e semivida são sinónimos?

- Como se pode evitar o efeito de primeira passagem?

- Quais são os parâmetros a ter em conta para se avaliar a bioequivalência

medicamentos?

- Numa situação de hipoalbuminémia o que poderá acontecer a um fármaco com forte ligação à albumina?

- Um fármaco pode só ser metabolizado por uma cinética de grau 0?

- Qual é o significado do polimorfismo genético? Dê dois exemplos.

- Quais são as vantagens e as desvantagens da indução enzimática?

- Como podemos interferir na eliminação renal dum fármaco?

- Qual é a via de eliminação de um fármaco lipossolúvel?

entre dois

CAPÍTULO 3 - FARMACODINAMIA.

Objectivos: 1. Compreender os mecanismos gerais de acção dos fármacos a partir dos conceitos aprendidos em Fisiologia. 2. Entender os locais onde os fármacos podem actuar, extrapolando as acções e efeitos que daí podem advir. 3. Compreender o significado de afinidade e eficácia, caracterizando os parâmetros utilizados para a sua quantificação. 4. Diferenciar um neurotransmissor dum neuromodulador; desenvolver o conceito de autacóide.

A Farmacodinamia estuda os mecanismos de acção e os efeitos dos fármacos.

Mecanismos gerais das acções dos fármacos. Os fármacos podem ter uma acção de substituição duma substância endógena, como acontece com as hormonas tiroideias prescritas a um doente após se retirar cirurgicamente a glândula tiroideia (no caso de neoplasia da glândula, por exemplo), ou com o cortisol (ou um fármaco com o mesmo perfil), após tuberculose das glândulas suprarrenais Os fármacos podem ainda excitar ou inibir funções fisiológicas ou naturais do hospedeiro ou infectantes (por exemplo, inibição da excitação cerebral pelos fármacos antiepilépticos ou inibição da multiplicação e crescimento bacteriano pelos antibióticos). Outro exemplo é fornecido pela possibilidade de influenciar a inactivação das substâncias naturais ou endógenas (por ex., inibidores da metabolização dos neurotransmissores). Alguns fármacos podem servir ainda para prevenir doenças através do fornecimento de substâncias que farão falta ao organismo em situações de maior consumo. Por exemplo, na gravidez e na adolescência há maior necessidade de ferro, podendo sobrevir uma anemia. O fornecimento deste metal em baixas doses pode prevenir esta doença. De qualquer modo, os fármacos exercem a maioria destas acções através da estimulação, modulação ou inibição de receptores.

Conceito de receptor.

Os fármacos podem actuar de modo específico - sobre receptores - ou inespecífico - modificando directamente as propriedades físico-químicas das membranas ou de outras estruturas das células. Grande parte dos conhecimentos da farmacologia actual gira em torno do conceito de receptor. Procuram-se obter fármacos cada vez mais específicos, potentes, com o menor número possível de efeitos secundários.

O que é então um receptor? É uma proteína (ou complexo proteico) contido na bicamada lipídica das membranas biológicas, ou no citoplasma ou núcleo das células, e que apenas reconhece plenamente uma determinada substância produzida pelo organismo (endógena) ("a sua substância ou ligando"). Após a estimulação dum receptor, activa-se uma cascata de proteínas, associadas

ao receptor, de modo a desencadear-se um efeito. Estas proteínas são chamadas de proteínas transductoras ou transductores, que estão associadas a outras proteínas ou efectores (como, por exemplo, enzimas) que podem sintetizar um segundo mensageiro.

O receptor pode ainda estar associado a canais iónicos ou no núcleo aumentar a

transcrição do ADN. Conforme a substância que reconhecem especificamente, e também segundo a ordem de descoberta, os receptores são "baptizados" e universalmente reconhecidos. Por exemplo, para a histamina há 3 tipos de receptores a

que chamamos receptores H 1 , H 2 e H 3 da histamina.

Os receptores são proteinas com uma estrutura primária representada pela cadeia

de aminoácidos, que atravessa várias vezes a membrana. Por exemplo, o receptor ligado

à proteína G (transductor) atravessa 7 vezes a membrana celular (é um receptor com 7

domínios transmembranares). Para além das ligações peptídicas, os aminoácidos estabelecem ligações entre alguns deles (por exemplo, ligações S-S ou do tipo hidrogéneo) que determinam uma estrutura secundária, formando locais de ligação específica (por exemplo, podem formar uma "bolsa" onde se liga a substância endógena).

Os

receptores

podem

transductores/efectores:

estar

associados

a

cinco

tipos

de

mecanismos

1.

Num desses mecanismos, o receptor está associado a um complexo proteico

de 3 subunidades (alfa, beta e gama), chamado de proteina G (liga GTP), cuja dinâmica estimula ou inibe (Gs ou Gi) uma unidade catalítica (uma enzima), que, por sua vez, produz uma ou mais substâncias (segundos mensageiros) que se difundem na célula e activam (e/ou inibem) diversos mecanismos. Um exemplo deste mecanismo é representado pelo receptor adrenérgico beta (Figura 7) que, uma vez estimulado, activa o complexo da proteína G que, por sua vez, activa a adenilciclase que produz AMPc (2º mensageiro). Outro exemplo é representado pela ligação do complexo da proteína G à

fosfolipase C que a partir do PIP 2 forma IP 3 (trifosfato de inositol) e DAG

(diacilglicerol), que são os segundos mensageiros. O segundo mensageiro pode também difundir na célula e activar ou inibir canais iónicos.

2. Um segundo mecanismo transductor/efector é representado pela associação

directa do receptor a um canal iónico, que pode ser estimulado ou inibido. Um exemplo deste tipo surge quando o ácido gama-aminobutírico (GABA) estimula o receptor

GABA-A e abre um canal de Cl - . Outro exemplo é representado pelo glutamato que

pode estimular o receptor NMDA e activar um canal de Ca ++ .

3. Um terceiro mecanismo transductor/efector é representado pelo receptor que

também possui actividade enzimática. Por exemplo, o receptor da insulina é estimulado

pela insulina (no lado extracelular) e pela sua capacidade de tirosina-cinase (no lado interno) fosforila os resíduos de tirosina nas proteínas intracelulares. Este tipo de receptor é bastante utilizado por factores de crescimento.

4. Um quarto tipo é exemplificado pelos esteróides (como as hormonas sexuais -

testosterona, estradiol, progesterona -, o cortisol ou a aldosterona), que facilmente

atravessam a membrana celular (são lipossolúveis) e "ligam-se" ao seu receptor citoplasmático. O complexo receptor/esteróide vai até ao núcleo onde por transcrição do ADN aumenta a síntese de ARNm que, uma vez no citoplasma, induz a síntese de proteínas (enzimas, transportadores, etc.).

5. Finalmente, o quinto tipo de mecanismo (no fundo uma variante do anterior) é

representado pela ligação da substância, como a triiodotironina (T3), a um receptor no núcleo, induzindo a transcrição.

As proteínas dos receptores podem ter pequenas variações e, apesar de todos identificarem a "sua substância" (o mesmo neurotransmissor, neuromodulador ou

hormona), reconhecem especificamente fármacos diferentes. Ou seja, existem tipos e subtipos de receptores. Por exemplo, os receptores para a noradrenalina (NA) podem

ser do tipo alfa ou beta, havendo nestes os subtipos alfa 1 e alfa 2 (que reconhecem

especificamente a prazosina e a ioimbina, respectivamente), e os subtipos beta 1 (para a

dobutamina), beta 2 (para o salbutamol) e beta 3 . Como estes subtipos têm uma

distribuição heterogénea pelos tecidos (ou seja, predominam num determinado tecido), consegue-se em farmacologia actuar com alguma selectividade num determinado órgão, reforçando o efeito principal e evitando a maioria de possíveis efeitos secundários, desencadeados noutros tecidos ou órgãos.

Os fármacos têm estruturas químicas semelhantes às substâncias endógenas

e, por isso, também são reconhecidos selectivamente pelos receptores. São como chaves

(fármacos) que servem apenas para uma fechadura (receptores). Todavia, alguns

fármacos ligam-se ao receptor, activam-no e desencadeiam a cascata de acontecimentos que leva à obtenção dum efeito (são os fármacos agonistas ou simplesmente agonistas) e outros fármacos ligam-se aos receptores mas não desencadeiam nenhum efeito (são os fármacos antagonistas ou simplesmente antagonistas). Estes últimos impedem ainda que

a substância endógena actue, já que bloqueiam o receptor. Diz-se então que um

agonista tem afinidade e eficácia, enquanto que um antagonista tem afinidade mas não tem eficácia. A afinidade dum antagonista para o seu receptor é geralmente maior

do que a dum agonista, o que significa que geralmente são necessárias menores doses de antagonistas. A eficácia ou actividade intrínseca também pode ser medida em percentagem do efeito máximo. No que respeita aos agonistas parciais, têm afinidade para o receptor mas menor eficácia ou actividade intrínseca (<100%) que a dos agonistas totais.

A afinidade exprime-se através de determinados valores, próprios de cada fármaco: a

dos agonistas é a constante K A ou pD 2 ; a dos antagonistas são as constantes K B ou

pA 2 . Estes valores são obtidos através de metodologia própria, funcional (fisiológica ou

farmacológica). A afinidade também pode ser determinada em estudos com fármacos

marcados com 3 H ou 125 I ou 14 C (radioligandos), sendo expressa em valores de CI 50

(ou IC 50 ) (concentração inibitória média), K D ou Ki [o logaritmo negativo destes

valores será o valor de pKi (por exemplo, se o valor de Ki for 1 nM (ou 10 -9 M) o valor

de pKi será de 9,0)]. Nestes estudos com radioligandos apenas se estuda a afinidade e,

por vezes, o número máximo de receptores por peso de tecido (Bmax) (realizando

curvas de saturação com análise matemática própria – como, por exemplo, através da

análise de Scatchard).

Para se obter o efeito máximo geralmente um agonista não precisa de ocupar ou

estimular todos os receptores mas apenas uma parte desses receptores. Isto é, existe uma

reserva de receptores que não é normalmente utilizada. Só quando a doença está algo

avançada, com destruição da reserva de receptores, é que surge diminuição do efeito.

Alguns valores de pD 2 , pA 2, K A e K B .

fármaco

--------------------------------------------------------------------------------------------------------

estrutura

pD 2

K A

pA 2

K B

prazosina

aorta de rato

-

-

8,52

3 nM

noradrenalina

aorta de rato

6,07

0,9 µM

-

-

--------------------------------------------------------------------------------------------------------

E como é que os fármacos mais selectivos para um receptor têm menos efeitos

secundários que os menos selectivos? Imaginemos a orciprenalina que por estimular os

receptores adrenérgicos beta 1 provoca taquiarritmia e os receptores adrenérgicos beta 2

broncodilatação (efeito antiasmático). Se utilizado nesta última indicação clínica, a

taquicardia será um efeito secundário; todavia, se obtivermos um fármaco selectivo

apenas para o receptor adrenérgico beta 2 já não teremos tal inconveniente. Foi o que

aconteceu com o salbutamol (só quando administrado em determinadas condições

porque a selectividade deixa de existir quando o fármaco é administrado em doses

elevadas!).

Alguns fármacos actuam não sobre receptores mas sobre outras estruturas

celulares, de modo não específico, ou seja, qualquer célula está sujeita à sua acção. Um

exemplo é o álcool etílico que desorganiza os lípidos das membranas celulares. São

fármacos com muitas acções e efeitos (o álcool etílico provoca alterações do estômago,

do pâncreas, do fígado, dos rins, do cérebro, etc). Geralmente têm pouca utilidade

farmacológica, já que evidenciam grande quantidade de reacções adversas. Só serão

utilizáveis desde que não se disponha de fármacos mais selectivos. No entanto, é

necessário ressalvar que muitas vezes caracterizou-se um fármaco como não selectivo simplesmente porque não se conhecia o sistema de receptores em que actuava. Um exemplo é fornecido pelos barbitúricos que há bastantes anos julgava-se que actuavam de modo não específico e que hoje sabemos que actuam sobre locais próprios associados ao receptor GABA-A do GABA.

Substâncias endógenas reconhecidas pelos receptores.

Abordemos agora algumas substâncias que são reconhecidas selectivamente pelo seu receptor.

a) Os neurotransmissores são substâncias químicas fabricadas nas células nervosas, aí armazenadas e libertadas por acção de determinados estímulos. Uma vez libertados vão actuar sobre receptores de outras células e da própria célula [neste caso inibem a libertação de mais neurotransmissor (retrocontrolo negativo) ou aumentam essa libertação (retrocontrolo positivo)]. Estas substâncias actuam no local onde são libertadas. Relacionados com os neurotransmissores, existem os neuromoduladores, que são substâncias que ajudam a controlar a produção, a libertação, a inactivação ou a acção dos neurotransmissores, ou seja, têm uma acção contingente. Mais à frente, na introdução ao capítulo dos fármacos que actuam no sistema nervoso central, desenvolver-se-ão estes conceitos.

b) As hormonas são também substâncias endógenas mas que exercem o seu efeito sobre estruturas distantes do local onde são produzidas. São obrigatoriamente transportadas pelo sangue.

c) Os autacóides são substâncias produzidas numa célula e que exercem o seu efeito na própria célula (secreção autócrina) ou em células vizinhas (secreção parácrina). São "hormonas locais", como as prostaglandinas. De certo modo aparentadas com estas substâncias existem ainda as citocinas (ou citoquinas), que são factores de crescimento, inibição ou modulação produzidos por células e que se destinam a actuar em receptores de certas linhas celulares. São substâncias peptídicas produzidas por células para actuarem perto dessas células ou em ambientes que têm repercussão sobre essas células.

Como exemplo de citocinas temos as interleucinas (IL-1, IL-2, IL-6, IL-13, etc), os factores de crescimento das colónias de granulócitos e /ou monócitos (G-CSF, M-CSF,

GM-CSF), os factores de necrose de tumores (TNF ), os interferões (interferão , ou

), os factores de crescimento dos nervos (NGF), etc.

De notar que existem autacóides que são neurotransmissores ou neuromoduladores. Autacóides é um conceito que se aplica a substâncias produzidas localmente para um efeito local e que foi desenvolvido para substâncias que não estariam bem caracterizadas. É um conceito que continua confuso.

REACÇÕES QUALITATIVAS E QUANTITATIVAS A FÁRMACOS. INTERACÇÕES ENTRE FÁRMACOS. “COMPLIANCE”. CUIDADOS GERAIS NA ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS. INFLUÊNCIA DOS FÁRMACOS NAS ANÁLISES DE LABORATÓRIO. FARMACOVIGILÂNCIA. MEDICINA BASEADA NA EVIDÊNCIA. FARMACOECONOMIA.

Objectivos: 1. Caracterizar as reacções qualitativas e quantitativas a fármacos, bem como as interacções entre fármacos. 2. Avaliar a extensão da não adesão do doente ao tratamento. 3. Compreender o sistema de farmacovigilância, de modo a ser interveniente activo. 4. Caracterizar os modos possíveis de os fármacos poderem alterar os valores das análises do laboratório. 5. Conceito e desenvolvimento da Medicina Baseada na Evidência – aplicações práticas. 6. Avaliação dos custos dum medicamento.

REACÇÕES QUALITATIVAS E QUANTITATIVAS A FÁRMACOS

Doses crescentes de fármacos provocam efeitos crescentes até determinado ponto (curva dose-resposta), a partir do qual não haverá mais efeitos terapêuticos, mas apenas efeitos tóxicos (ou seja, surgem efeitos por sobredosagem ou "overdose"). O conjunto das doses terapêuticas, ou o intervalo entre a dose mínima eficaz e a dose máxima eficaz, chama-se margem terapêutica ou janela terapêutica. A margem terapêutica tem uma relação benefício/ risco aceitável para, pelo menos, 90% da população tratada com esse medicamento. O efeito que corresponde à dose mínima eficaz é o limiar terapêutico. Para um determinado conjunto de doses há geralmente proporcionalidade directa com o efeito provocado:

% do

efeito

máximo

% do efeito máximo log Dose
% do efeito máximo log Dose
% do efeito máximo log Dose

log Dose

Fig. 10. Curva dose – efeito para um fármaco.

Por outro lado, um fármaco vai sendo eliminado do organismo. Se o administrarmos a intervalos curtos, antes de ser completamente eliminado, vai-se depositando ou acumulando no organismo, conduzindo na maioria das vezes a reacções adversas. Todavia, para que surja um terapêutico pleno é necessário que o fármaco atinja concentrações suficientes no sangue e nos tecidos (concentração de "patamar" ou de equilíbrio ou de "steady-state"), o que acontece por acumulação ao fim de quatro a cinco semi-vidas, desde que o fármaco seja administrado a intervalos iguais às semi- vidas (entende-se facilmente este conceito se nos lembrarmos que, após administração endovenosa, ao fim de uma semivida fica no organismo metade da quantidade administrada; no fim do tempo correspondente a mais uma semivida fica 50% da segunda dose administrada mais 25% da dose inicialmente administrada; ao fim de mais

uma semivida, permanece 50% da última dose administrada mais 25% da dose

anteriormente administrada e mais 12,5 % da dose inicialmente administrada

de 5 semividas (e desde que o fármaco tenha sido administrado com intervalos iguais ao tempo de semivida) a quantidade que fica é: 50 % + 25 % + 12,5 % + 6,25 % + +3,125 % = 96,875% (de notar que já no fim de quatro semividas se atingem percentagens acima de 90%). Terminado este período é necessário que a absorção iguale a eliminação, de modo a não haver acumulação.

no fim

Quando se administram dois fármacos a um doente, pode haver uma interacção entre eles e resultar um sinergismo ou um antagonismo. Sinergismo significa que o efeito total resultante da adição de dois fármacos é igual ou superior à soma dos efeitos de cada fármaco administrado isoladamente [efeito total = ou > (efeito de fármaco A + efeito de fármaco B)]. Fala-se de sinergismo de adição quando dois fármacos adicionados conjuntamente têm um efeito global que é igual à soma dos efeitos produzidos por cada fármaco (efeito total = efeito de A + efeito de B). No sinergismo de potenciação, o efeito total é superior à soma dos efeitos de cada um (efeito total > efeito de A + efeito de B). Um exemplo de sinergismo de potenciação é fornecido por um inibidor (fármaco A) da metabolização de um outro fármaco (fármaco B); o sinergismo de adição acontece principalmente quando se juntam em doses baixas dois fármacos que actuam sobre o mesmo receptor. Diz-se que há antagonismo quando um fármaco diminui o efeito de outro. Pode ser fisiológico, quando um fármaco contraria outro porque tem efeitos contrários (são ambos agonistas), ou farmacológico, quando um dos fármacos ocupa um local ou receptor (fármaco antagonista) e não deixa que outro (fármaco agonista) ocupe e estimule esse receptor ou receptores em ligação com ele. O antagonismo farmacológico pode ainda ser do tipo competitivo (aumentado a concentração do agonista desloca-se o antagonista do receptor e começa a haver efeito farmacológico) ou do tipo não competitivo, quando o antagonista se liga irreversivelmente ao receptor ou o antagonista se liga a um local que alostericamente influencia o receptor onde o agonista se liga. Um exemplo de antagonismo fisiológico é o efeito resultante da administração de um fármaco laxante (por estimulação de receptores colinérgicos) juntamente com um fármaco obstipante (por estimulação de receptores adrenérgicos); exemplos do segundo tipo de antagonismo são bastante frequentes em Farmacologia e serão muitas vezes referidos na Farmacologia Especial.

Se os dois fármacos reagem directamente entre si, diminuindo-se mutuamente os efeitos, diz-se que há antidotismo. É uma reacção física ou química entre duas substâncias. Quando os dois fármacos, ou um fármaco e uma solução, reagem entre si, destruindo-se ou provocando a formação de outras substâncias, dizemos que são incompatíveis. Tal reacção nunca é procurada terapeuticamente, ao contrário do antidotismo. O seu conhecimento é útil para as evitar.

Um fármaco pode revelar ainda algumas reacções qualitativas, habitualmente englobadas nas reacções adversas.

- Acostumação ou habituação ou tolerância - Quando ao longo do tempo para se ter o mesmo efeito são precisas doses cada vez maiores de fármaco. Um exemplo bastante frequente em clínica é o uso das benzodiazepinas como fármacos antiepilépticos, tranquilizantes ou hipnóticos. Ao desencadeamento duma tolerância rápida costuma chamar-se taquifilaxia (com as anfetaminas, por exemplo).

- Dependência - Sobre a definição de dependência há alguma confusão. No entanto, podemos defini-la coma a situação em que o indivíduo não pode passar sem o fármaco. Pode ser:

a) orgânica ou física, quando após a suspensão da administração dum fármaco surge um sindroma de privação ou abstinência, que nalguns casos é suficientemente grave para provocar a morte;

b) psicológica (não há rebate orgânico após a sua suspensão), ou adicção ou vício, quando o indivíduo sente necessidade e compulsão para o consumo da droga (Nota: é este tipo de dependência que caracteriza uma droga);

c) psicológica e física (há forte repercussão psíquica e orgânica após a sua

suspensão. Como foi referido, à dependência psicológica também se chama apetência ou adicção, e existe para todas as "drogas", inclusivamente para as "drogas sociais" como o tabaco; já a dependência física não existe para todas elas. Como exemplo da dependência física pura temos a administração diária de hormonas tiroideias para manter um indivíduo vivo após extracção cirúrgica da glândula tiróide; a

dependência aos opiáceos (exemplo, morfina) e ao álcool etílico é psicológica e física. As drogas provocam sempre dependência psicológica ou adicção ou vício; algumas poderão não causar dependência física.

- Hipersensibilidade - Quando o indivíduo reage mais do que é habitual a um medicamento (por exemplo, os tranquilizantes nalgumas pessoas deprimem fortemente o sistema nervoso central). Não confundir esta hipersensibilidade com a hipersensibilidade imunológica ou alergia.

- formação de anticorpos. Estes anticorpos ligam-se a alguns tecidos que com nova administração do fármaco (antigénio) ficam lesados ou libertam substâncias que originam determinados sintomas ou sinais correlacionados com a alergia ou outras reacções de imunidade. A penicilina pode servir de exemplo: nalguns indivíduos provoca a formação pelos linfócitos de anticorpos (antipenicilina) que se vão depositar nos mastócitos; com nova administração de penicilina esta irá ligar-se a esses anticorpos e activará a libertação pelos mastócitos dos seus mediadores que provocarão broncoconstricção, máculas ("rash"), hipotensão arterial, etc.

Alergia - Quando o fármaco activa algumas células (linfócitos) contra si e induz a

Como reacções imunitárias contra fármacos não existe apenas a alergia, mas todos os quatro tipos de reacções imunológicas. Assim, e como exemplo, podem ficar sensibilizados outros tipos de linfócitos que após novo contacto com o mesmo fármaco reagem, provocando reacções citolíticas ou de imunidade tardia. Só surge uma reacção de imunidade quando houver um contacto prévio com o fármaco - é necessário sensibilizar o indivíduo! Por outro lado, a maioria dos fármacos são moléculas muito pequenas e, por isso, incapazes de desencadear os fenómenos imunológicos - são chamados nestas condições de haptenos. Precisam doutra molécula maior para que em conjunto sensibilizem o indivíduo, que ficará alérgico a esse fármaco. Esta molécula maior pode ser uma simples proteína de transporte

- Idiossincrasia - Define a reacção inesperada a um fármaco, e cujo mecanismo de acção é dificilmente explicável. As reacções adversas aos medicamentos (RAMs) deste tipo (idiossincrásicas e também as imunológicas) são classificadas como reacções

adversas do tipo B; as reacções adversas esperadas a partir do conhecimento do mecanismo de acção do fármaco são as RAM do tipo A.

INTERACÇÕES ENTRE FÁRMACOS.

Podem ocorrer durante as fases:

1 - Farmacêutica.

2 - Farmacocinética.

3 - Farmacodinâmica.

Durante a fase farmacêutica, que inclui a preparação do medicamento para ser administrado, há incompatibilidades físicas e/ou químicas entre fármacos e/ou soluções. Apesar do soro fisiológico (NaCl a 0,9 %) estar indicado para dissolver quase todos os fármacos, as penicilinas e as cefalosporinas (antibióticos) são instáveis em meio aquoso. Um exemplo de incompatibilidade nesta fase é a difícil dissolução de difenilhidantoína em soluto glicosado a 5% ou a precipitação em meio de pH neutro de soluções ácidas. Durante a fase farmacocinética podem acontecer interacções a qualquer nível do trajecto do medicamento no organismo (durante a absorção, a distribuição, a metabolização ou a eliminação). Quanto à absorção, é sabido que os alimentos retardam a absorção dos fármacos mas impedem ou diminuem a irritação da mucosa gástrica por fármacos. A este propósito é necessário referir que quando um medicamento é irritante das mucosas deve ser administrado durante ou no fim das refeições; se o não é e há vantagens em ser rapidamente absorvido, atingindo um Tmax mais precoce e uma Cmax maior, deve ser administrado antes das refeições. Quando um fármaco é ingerido com ou entre as refeições a quantidade absorvida é quase sempre a mesma - o intestino tem uma superfície de absorção suficientemente extensa para ao longo de horas ir absorvendo o fármaco. No entanto, existem alguns fármacos cuja quantidade total absorvida pode variar. Exemplos de interacções a nível da absorção são representados pelo uso da metoclopramida e outros gastrocinéticos que, aumentando o esvaziamento gástrico, aumentam a rapidez de absorção; também os antiácidos diminuem a absorção de muitos fármacos, como as tetraciclinas, que também são prejudicadas pela administração de sais de ferro. Durante a distribuição surge a maioria das interacções, já que muitos fármacos competem pela ligação às proteinas de

transporte no sangue - por exemplo, os anti-inflamatórios não esteróides (salicilatos, ibuprofeno, etc) deslocam os anticoagulantes orais, os antidiabéticos orais e alguns fármacos anticonvulsivantes da sua ligação à albumina, aumentando a sua concentração

na forma livre ou não ligada, que é a que difunde e actua, aumentando as probabilidades de reacções adversas. Durante a metabolização também podem acontecer algumas interacções. A este propósito já se referiu a indução e a inibição enzimáticas; como exemplo da primeira, é sabido que a griseofulvina, os barbitúricos, a rifampicina, a

nicotina, a carbamazepina, o álcool etílico

fármacos, incluindo o próprio (auto-indução enzimática), enquanto que as sulfamidas inibem a pseudocolinesterase ou colinesterase plasmática que metaboliza a procaina e o suxametónio, o metronidazol e outros imidazóis inibem a metabolização do etanol, provocando a acumulação de acetaldeido que causa enjoos e vómitos ("efeito dissulfiram"). Finalmente, durante a eliminação dos fármacos também podem acontecer algumas ineracções farmacológicas - o probenecide inibe a secreção tubular renal da penicilina G e do naproxeno Durante a fase farmacodinâmica pode haver sinergismo ou antagonismo. Surge sinergismo quando se co-administra verapamil ou outros antiarrítmicos com bloqueadores adrenérgicos beta (maior depressão das funções cardíacas), álcool etílico com outros depressores do sistema nervoso central, como benzodiazepinas (maior depressão do sistema nervoso central). Há antagonismo entre alguns anti-hipertensores, como os diuréticos, e os anti-inflamatórios não esteróides, bem como entre este último tipo de fármacos e a acção anti-concepcional do DIU (dispositivo intra-uterino).

aumentam o catabolismo de numerosos

CUIDADOS GERAIS NA ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS

Adesão ("compliance") do doente à terapêutica.

Para que um tratamento resulte é necessário que o doente cumpra as instruções que lhe foram dadas, nomeadamente quanto à posologia. Diz-se que um doente não adere à terapêutica quando não faz o número prescrito de administrações ou não mantém os intervalos entre as mesmas, quando toma doses superiores ou inferiores às

prescritas, quando não mantém a duração do tratamento, quando falta aos controlos. É sabido que mais de 50% dos doentes não aderem ao que lhes foi prescrito (não-adesão ou "non-compliance"). As razões apontadas são várias, destacando-se:

- A falta de confiança no médico.

- O número elevado de administrações diárias do fármaco.

- O tipo de doença (doentes crónicos e com menos sintomatologia, como os hipertensos).

- A existência de doenças do foro psiquiátrico, como depressão.

- O baixo nível socio-económico.

- O isolamento social de alguns doentes, principalmente os idosos.

- O surgimento de reacções adversas.

- Informação deficiente (pela família, vizinhos e até pelos "mass media" - exemplo

recente: o alarme quanto à ligação entre o sindroma de Reye e a aspirina levou ao abandono da aspirina em baixas doses por muitos doentes que a tomavam para prevenir trombo-embolias).

Para melhorar a adesão do doente deve-se estabelecer uma boa relação com ele,

optar por medicamentos que possam ser administrados apenas uma ou duas vezes por dia, ligar a administração do fármaco a um acontecimento inevitável do dia, como as refeições, tratar doenças associadas, como a depressão, incluir no objectivo a atingir também a família, rever o doente ao fim de um curto intervalo de tempo. Na relação com o doente é importante englobar toda a equipa de saúde, desde o médico, ao enfermeiro e o pessoal administrativo. Uma parte razoável da vigilância da saúde do doente deve ser feita pelo enfermeiro, seja nas enfermarias (onde está muito tempo em convívio com o doente) ou no ambulatório. Alguns cuidados primários, como

a medição periódica da tensão arterial, da glicémia ou do peso de crianças, deverão ser

realizados pelo enfermeiro, em estreita colaboração com o médico. Deste modo, o enfermeiro colaborará obrigatoriamente na vigilância dos tratamentos e será uma peça importante no desejável aumento da adesão do doente à terapêutica.

Outros cuidados na administração dos medicamentos.

Se ter a certeza de que o doente tomou os medicamentos já representa um relativo avanço terapêutico, há determinados cuidados gerais que também devem ser seguidos. Deste modo, e em relação à via oral, há medicamentos que devem ser tomados antes das refeições de maneira a tornar a sua absorção mais rápida; se forem tomados no meio ou após as refeições, haverá menor irritação da mucosa. Quanto à via rectal devemos ter em conta os hábitos de defecação - não faz sentido defecar após a aplicação dum supositório! As vias parentéricas implicam a desinfecção do local utilizado - em regra com

álcool a 70 o - e o uso de seringas "descartáveis". Por outro lado, deve-se ter o máximo cuidado em não nos conspurcarmos, pelo perigo de nos infectarmos - por exemplo, pelo virus da hepatite B e da SIDA. Lembro ainda, e mais uma vez, que as vias de administração sanguíneas - endovenosas, intra-arterial e intracardíaca - apenas suportam soluções aquosas ou hidroalcoólicas. Não é só a administração de medicamentos que exige determinados cuidados, já que também a sua conservação o aconselha. Há fármacos que se degradam à luz, ao calor ou ao ar. Deste modo, não devemos expôr à luz o conteúdo de cápsulas protegidas

da mesma, e alguns medicamentos necessitam de ser guardados no frigorífico, a 4 o C - nestas situações estas recomendações vêm indicadas na caixa, a não ser que sejam

óbvias, como não expôr supositórios a temperaturas acima de 35 o C.

Ainda sobre este capítulo convém recordar que há fármacos que são incompatíveis entre si ou com determinadas soluções. Assim, a difenilhidantoína, um fármaco antiepiléptico, dissolve bastante mal em soluto glicosado, o que significa que deve ser dissolvida em solução fisiológica (administração de urgência). As incompatibilidade são numerosas e será pela prática diária que serão melhor aprendidas.

FARMACOVIGILÂNCIA.

Antes de ser administrado à espécie humana, um fármaco é experimentado em

células e tecidos isolados e em animais inteiros. Depois é experimentado

sucessivamente em pessoas saudáveis para testar efeitos (fase I do ensaio clínico), num

pequeno número de doentes para testar efeitos terapêuticos e pesquisar a possibilidade

das reacções adversas mais frequentes (fase II do ensaio clínico), num número alargado

de doentes (geralmente em ensaios mulricêntricos) para confirmar e alargar as

observações anteriores sobre eficácia e segurança (fase III do ensaio clínico), e num

número ainda maior de doentes, já em fase de comercialização controlada (fase IV),

para estudar a possibilidade de reacções adversas pouco frequentes. Todavia, mesmo

nesta última fase e nas melhores condições o número de doentes nunca ultrapassa

alguns milhares e as reacções adversas menos frequentes não serão detectadas (por

exemplo, a depressão da medula óssea pelo cloranfenicol acontece com uma frequência

de 1/10.000 - o que levou ao progressivo abandono deste antibiótico -, sendo difícil

detectar esta reacção adversa nos ensaios clínicos). Torna-se assim fundamental

continuar a vigiar o fármaco após a sua comercialização: farmacovigilância. É

necessário, porém, fazê-lo de modo organizado e científico. Para isso, existem fichas ou

impressos que deverão ser preenchidos com a identificação do doente (pelas iniciais do

nome) e do médico ou farmacêutico e a descrição do sinal ou sintoma observado, bem

como com a descrição sumária da doença para a qual se receitou o medicamento e de

outras doenças que o doente tenha (ver folha junta de notificação). Nessa ficha deverão

ser ainda indicados todos os medicamentos que o doente toma. Em seguida, essas fichas

são encaminhadas para o centro regional de farmacovigilância que, por sua vez, as envia

para o centro nacional, após o respectivo tratamento dos dados aí fornecidos. Por sua

vez o centro nacional colabora com centros internacionais, nomeadamente com o da

Organização Mundial de Saúde.

Nacional de Farmacovigilância, pelos Centros Regionais de Farmacovigilância e pelos profissionais de saúde. A nível da região centro (Aveiro, Castelo Branco, Coimbra, Guarda, Leiria, Viseu) existe o Núcleo de Farmacovigilância do Centro (NFC), sediado na Faculdade de Medicina de Coimbra, que tem a responsabilidade de formar e informar sobre Farmacovigilância e de receber, validar e orientar as notificações espontâneas. O NFC pode ser visitado também em: www.nfc.pt (o E-mail é:

A notificação do evento adverso deve ser feita quando existe um sinal ou

sintoma possivelmente devido ao medicamento, um doente, um medicamento e o médico ou farmacêutico. Esta notificação pode ser feita por carta (após preenchimento

do impresso acima referido), por telefone, por fax ou por correio electrónico (na própria home-page do Núcleo de Farmacovigilância do Centro existe a folha para preenchimento e envio automático para este núcleo. Após recepção da notificação o centro de farmacovigilância que a recebe deve fazer a validação primária, que significa verificar se estão assinalados os dados fundamentais para a análise do evento adverso. A este propósito é necessário distinguir entre reacção adversa a um medicamento e evento adverso; a primeira pressupõe já a atribuição de causalidade, enquanto que o evento adverso pode ser devido ao medicamento ou a doença ou outra situação (não há ainda o estabelecimento de causalidade).

O tratamento das notificações no centro de farmacovigilância deve ser rápido, já

que algumas terão de ser conhecidas pelo laboratório da indústria farmacêutica que tem a AIM do medicamento, pela entidades nacionais e internacionais regulamentares. Se surgirem reacções da mesma natureza para um determinado medicamento gera-se “um sinal”, que implica que esse medicamento passa a ficar sobre farmacovigilância intensiva. As reacções adversas implicam uma reavaliação constante da relação

benefício / risco. Se esta passar a ser desfavorável, a AIM do medicamento é suspensa e o medicamento retirado do mercado.

A notificação espontânea dos eventos adversos é uma responsabilidade dos

médicos e farmacêuticos (e dos enfermeiros para as vacinas). Devem-se notificar os eventos adversos não esperados e os graves. A notificação espontânea pode ser feita a nível de todo o país, sendo a população alvo toda a população que toma o medicamento. Todavia, existem ainda outros modos de colher dados sobre as reacções adversas aos medicamentos, como, por exemplo, a monitorização da prescrição. Tem de haver uma rigorosa colheita de dados, de modo a se poder fazer a imputação da reacção adversa ao medicamento. A imputação é feita analisando diversos parâmetros:

Cronologia do efeito verificado em relação à administração do medicamento (por exemplo, se o efeito ocorreu antes da administração do fármaco não é devido a este).

Existência de outras explicações para a reacção verificada (se surgiu uma diarreia simultaneamente em vários elementos da família, tal diarreia não será devida ao medicamento que um desses elementos toma). Descrição prévia em livros ou revistas (bibliografia ou referências) da reacção observada. Suspensão da medicação imputável com regressão da sintomatologia (sinais observados). Evidentemente, que uma lesão irreversível não regredirá, o que dificulta a certeza da imputação. Também existem muitos efeitos secundários que são transitórios, apesar do doente continuar a tomar o medicamento. Reintrodução com ressurgimento da reacção adversa. É o parâmetro de maior peso, mas que é irrealizável na maioria das vezes devido a imperativos éticos: não é admissível provocar doença! Todavia, esta condição é realizada pelo doente num grande número de casos: por exemplo, suspeitou que o fármaco lhe provocava dores no estômago, suspendeu-o e melhorou, reintroduziu-o e piorou. Esta imputação pode ser feita utilizando diversos métodos – através de algoritmos (como o de Kramer), de tabelas (como a de Karch e Lasagha e as do sistema francês de Farmacovigilância) A análise dos dossiers sobre reacções adversas exige conhecimentos sólidos de clínica e farmacologia. Esta análise é feita a nível do núcleo regional e do centro nacional de Farmacovigilância. O notificador, seja o médico ou o farmacêutico, não deve ter a responsabilidade de fazer esta imputação ou atribuição de causalidade. Contudo, só estes profissionais são capazes de detectarem e notificarem o evento adverso. A observação dum efeito adverso tem de ser feita por quem contacta com o doente - médico, enfermeiro, farmacêutico - de modo a se conseguir um sistema eficaz.

Existem outros meios de se detectarem as reacções adversas dos medicamentos, como a monitorização da prescrição e os estudos de coorte ou caso-controlo. Também a recolha e análise dos eventos adversos relatados nos ensaios clínicos é útil.

FÁRMACOS E EXAMES LABORATORIAIS.

Os fármacos podem interferir nos métodos de determinação das constantes bioquímicas ou podem alterar as funções fisiológicas dos órgãos, alterando, por isso, as constantes bioquímicas medidas. Este último efeito depende do fármaco, da sua concentração e do estado fisiopatológico do órgão. Em relação ao primeiro tipo de interferência, se a glicémia for medida através dum método químico de oxi-redução, todas as substâncias oxi-redutoras serão doseadas como se fossem glicose. Como exemplo do segundo tipo de interferência, os anovulatórios podem provocar colestase (retenção dos sais biliares no fígado) e, por isso, as enzimas que reflectem este efeito também aumentam. Outro exemplo deste último tipo de efeitos é dado pelo fenobarbital que causa indução enzimática e, em consequência, aumenta os níveis sanguíneos de gama-glutamiltransferase (sem haver lesão hepática). Para evitar a interferência dos fármacos na metodologia de análise laboratorial devem-se usar métodos bastante específicos (para a glicose, o método da glicose- oxidase).

Questões para estudo:

Qual é a importância clínica de se conhecerem cada vez melhor os diversos subtipos de receptores? Os fármacos apenas actuam a nível dos receptores ou também nas estruturas que estes controlam? O antagonista tem maior afinidade para o receptor do que o antagonista? Quais são as limitações dos agonistas com estrutura peptídica? A existência numa célula de um gene para um determinado tipo de receptor significa que exista nessa célula esse receptor? Quais são os riscos do desenvolvimento da tolerância aos fármacos? Quanto maior fôr a tolerância maior será a acumulação dum fármaco? Qual é a importância da história medicamentosa na caracterização e prevenção da alergia a um fármaco? Qual é a diferença entre antidotismo e incompatibilidade? Como se pode melhorar a adesão dum doente à terapêutica? Tem interesse comunicar ao Centro Nacional de Farmacovigilância as reacções adversas pouco importantes? Um medicamento pode ter vários modos de interferir nos valores analíticos (análises do laboratório)? Como se pode melhorar a notificação de reacções adversas? Que critérios se devem cumprir para que uma reacção adversa seja certa (definitiva)? Como se pode melhorar a “compliance”? Qual é a relação da Farmacovigilância com o estabelecimento da relação benefício / risco para um medicamento?

- A Farmacovigilância “vigia” a qualidade da prescrição?

- Há responsabilidade civil quanto às reacções adversas que se notificam?

- Qual o número e gravidade de reacções adversas aceitáveis para um medicamento?

CAPÍTULO IV

NEUROTRANSMISSÃO.

Antes de abordar especificamente alguns grupos de fármacos, é útil fornecer algumas noções de fisiologia, nomeadamente quanto à neurotransmissão, já que a sua modificação está na base de muitos efeitos procurados ou de efeitos não desejados. Uma célula nervosa (ou neurónio) comunica com outra célula, que pode ou não ser um neurónio, através de estruturas de continuidade por onde é transmitido o impulso nervoso (sinapses eléctricas) ou através da produção e libertação de substâncias que, uma vez no espaço que separa as células (fenda sináptica) vão estimular especificamente estruturas proteicas, ou receptores, desencadeando uma resposta (sinapses químicas). É a nível das sinapses químicas que pode haver profunda e variável intervenção farmacológica, seja no sentido de aumentar ou de diminuir a neurotransmissão.

À membrana que delimita a terminação nervosa que produz a substância transmissora chamamos membrana pré-sináptica. A membrana que limita o início da segunda célula, que pode ser um neurónio ou outra célula, é a membrana pós-sináptica. Em cada uma destas estruturas existem receptores (receptores pré-sinápticos e receptores pós-sinápticos). A substância transmissora é sintetizada na terminação nervosa (pré-sináptica) a partir de precursores que são captados pela terminação, habitualmente num co- transporte com o Na + . As substâncias transmissoras de natureza proteica são uma excepção, visto que são fabricadas no corpo celular, a nível dos ribossomas livres no citoplasma e do retículo endoplasmático rugoso, sendo depois transportadas pelo axónio até à terminação nervosa (transporte axonal anterógrado). Seja ou não de natureza peptídica, as substâncias neurotransmissoras ou neuromoduladoras são armazenadas em vesículas ou grânulos nas terminações nervosas. As substâncias transmissoras ou moduladoras são então libertadas por exocitose, após a chegada dum estímulo nervoso

(despolarização percorrendo o axónio até à terminação) e entrada de Ca ++ pelo respectivo canal do tipo N (não é antagonizado pelos habituais antagonistas do cálcio), e uma vez na fenda sináptica podem estimular receptores pós e pré-sinápticos, vão ser metabolizadas ou difundir pelo líquido intersticial, podendo chegar a outros tecidos. A maioria das substâncias transmissoras é captada pela própria terminação nervosa (captação neuronial ou do tipo I) e em menor percentagem por outros tecidos adjacentes (captação extraneuronial ou do tipo II). Um neurotransmissor ou neuromodulador proteico não é captado, nem pelo tecido neuronial nem pelo tecido extraneuronial (o mecanismo próprio para captar uma proteína é a pinocitose); existem enzimas na fenda sináptica ou na membrana celular que degradam ou metabolizam este tipo de substâncias. Começa-se agora a verificar que nalguns casos o neurónio também liberta enzimas que poderão metabolizar o neurotransmissor na própria fenda sináptica. Os mecanismos de captação representam o meio mais eficaz para retirar a maioria das substâncias transmissoras do local de acção (junto dos receptores). Não existem para a acetilcolina (metabolização muito rápida na fenda sin+aptica) e para os peptídeos, como já foi referido. Aos receptores pré-sinápticos que reconhecem a própria substância libertada por essa terminação nervosa chamamos auto-receptores. Estes podem desencadear mecanismos de retrocontrolo positivo ou negativo (o habitual). Existem ainda

receptores pré-sinápticos para substâncias libertadas por neurónios adjacentes ou que são provenientes do sangue - hetero-receptores. Às substâncias que são sintetizadas por um neurónio e que servem para actuar na célula seguinte (estimulando-a ou inibindo-a), causando efeito, chamamos neurotransmissores. Às substâncias que são produzidas num neurónio e, após a sua libertação, vão actuar sobre um terminação nervosa, aumentando ou diminuindo a síntese e/ou libertação do neurotransmissor, chamamos neuromoduladores. Estas últimas substâncias vão actuar em hetero-receptores da terminação nervosa que produz o neurotransmissor. Por sua vez os receptores estão:

a) acoplados através de proteinas intermédias (proteína G) a enzimas

que fabricam os chamados segundos mensageiros (AMP c , GMP c ,

DAG (diacilglicerol), IP 3 (inositol-trifosfato)), que na célula vão

desencadear múltiplos mecanismos;

b) ou têm actividade enzimática (por exemplo, receptor com actividade de tirosina-cinase ou serina-cinase), como acontece com receptores para factores de crescimento ou para a insulina;

c) ou estão ligados a canais iónicos , activando ou inibindo a célula, seja através da entrada de Na + e/ou Ca ++ na célula (com estimulação) ou através da entrada de Cl - ou saída de K + da célula (com inibição);

d) ou se estão no citoplasma migram até ao núcleo da célula após se

ligarem com a substância transmissora ou moduladora. Nesta última situação, uma vez no núcleo aumentam a transcrição do ADN para ARNm, que no citoplasma desencadeia a síntese de proteinas. Um exemplo deste tipo de mecanismo transductor é o utilizado pelos esteróides (testosterona, aldosterona, estradiol, progesterona). Existe ainda uma outra possibilidade, variante desta, usada, por exemplo, pelas hormonas da tiróide, que consiste em estimular directamente receptores no núcleo, provocando a transcrição do ADN. Existe uma grande variedade de receptores, geralmente de vários subtipos, para um mesmo neurotransmissor ou neuromodulador. Deste modo, o mesmo neurotransmissor pode originar acções excitatórias ou inibitórias conforme o subtipo de

receptor em causa; por exemplo, a noradrenalina ao estimular os receptores beta 2 dos

brônquios provoca relaxamento e se o fizer a nível dos beta 1 do coração causa

estimulação cardíaca.

Para que haja aumento da neurotransmissão podem-se fornecer precursores do

neurotransmissor (ex., L-5-OH-triptofano, levodopa), inibir receptores pré-sinápticos,

inibir a captação neuronal e/ou extraneuronal, antagonizar enzimas de inactivação,

aumentar a libertação através duma aumento da exocitose (para além do possível

antagonismo dos receptores pré-sinápticos), estimular receptores pós-sinápticos e

estimular os mecanismos transductores/efectores. Para inibir a neurotransmissão pode-

se inibir a captação de Ca ++ pela terminação nervosa, antagonizar a síntese do

neurotransmissor, inibir a sua libertação, estimular receptores pré-sinápticos,

antagonizar receptores pós-sinápticos, inibir os mecanismos transductores/efectores,

hiperpolarizar a terminação da célula nervosa através da entrada de Cl - ou da saída de

K + .

NEUROTRANSMISSÃO A NÍVEL DO SISTEMA NERVOSO AUTÓNOMO

O Sistema Nervoso consta de duas partes: Sistema Nervoso Central (SNC) e

Sistema Nervoso Periférico. Este último é composto de nervos motores, que inervam os músculos esqueléticos ou estriados, de neurónios sensitivos, que levam informações até ao SNC, e do Sistema Nervoso Autónomo, que é composto pelos plexos nervosos do tubo digestivo e, principalmente, pelos sistemas nervosos simpático e parassimpático.

O sistema nervoso autónomo é "comandado" por centros nervosos situados no

hipotálamo e no tronco cerebral, sendo a maior parte da sua actividade realizada através de reflexos autónomos. Ou seja, existem receptores sensitivos a nível de um orgão, que enviam informações até à espinhal medula e/ou tronco cerebral, trazendo daqui a respectiva ordem para que se mantenha a homeostasia (por exemplo, se a tensão arterial baixar, os barorreceptores situados a nível das aurículas, da aorta e das carótidas são estimulados e enviam essa informação por neurónios sensitivos (arco aferente) até ao sistema nervoso central que responde fazendo com que o simpático contraía os vasos sanguíneos e aumente a tensão arterial (arco eferente). Os axónios que constituem o sistema nervoso simpático saem dos segmentos da medula espinhal compreendidos entre o primeiro segmento dorsal (ou torácico) e o segundo lombar (de D1 a L2). Por sua vez, o parassimpático é composto por nervos cranianos (III, VII, IX e X pares) e nervos sagrados (recordo que os segmentos da medula espinhal originam ou recebem raízes nervosas que saem ou entram por orifícios formados pelas vértebras, as quais dão o seu nome às raizes nervosas: raiz D1 significa que sae ou entra por um orifício formado pela primeira vértebra dorsal. Entretanto, a medula espinhal vai "encurtando" à medida que se aproxima da região caudal, o que significa que as raízes lombares e sagradas percorrem um certo trajecto no canal vertebral até sairem dele). O X par, ou nervo pneumogástrico ou vago, representa cerca de 75% do sistema nervoso parassimpático (inerva quase todos os órgãos intratorácicos e abdominais).

A partir da medula espinhal sai um nervo composto de axónios que fazem

sinapse com neurónios situados perto da coluna vertebral ou longe do órgão (simpático) ou junto ao órgão que inervam (parassimpático). Esta sinapse junta-se a outras e forma os chamados gânglios (do sistema nervoso autónomo); a sinapse será, evidentemente, uma sinapse ganglionar. O neurotransmissor libertado nas sinapses ganglionares, tanto

do simpático como do parassimpático, é a acetilcolina. Os receptores pós-sinápticos a

nível da sinapse ganglionar são nicotínicos [receptores nicotínicos neuronais, diferentes

dos existentes na membrana sarcoplasmática - receptores nicotínicos musculares,

antagonizados pela (+)-tubocurarina], já que são estimulados pela nicotina. Os fármacos

que antagonizam a acetilcolina a nível destes receptores são os Ganglioplégicos (por

exemplo, o hexametónio ou o trimetafano); os fármacos que aumentam a

neurotransmissão ganglionar, como a nicotina, são Estimulantes ganglionares.

O segundo neurónio do SNA vai inervar o orgão respectivo através duma nova

sinapse (sinapse terminal ou sinapse pós-ganglionar). Nesta sinapse o neurotransmissor

libertado no caso do simpático é na maioria das vezes a noradrenalina (é a acetilcolina

na terminação pós-ganglionar para as glândulas sudoríparas), enquanto que para o

parassimpático é sempre a acetilcolina. A nível da medula suprarrenal, que tem o 2º

neurónio do simpático, liberta-se maioritariamente adrenalina (e também

noradrenalina), e a nível das glândulas sudoríparas liberta-se acetilcolina que vai

estimular receptores muscarínicos (apesar de a inervação ser simpática!).

Na Fig. seguinte pode ver-se a cadeia de síntese da dopamina, noradrenalina e

adrenalina.

L-Tirosina Hidroxilase da L-tirosina (enzima limitante) L-Dopa Descarboxilase dos aminoácidos aromáticos (enzima
L-Tirosina
Hidroxilase da L-tirosina (enzima limitante)
L-Dopa
Descarboxilase dos aminoácidos aromáticos
(enzima não específica)
Dopamina (DA)
Hidroxilase em beta da DA (ou DA-ß-hidroxilase)
Noradrenalina
Metiltransferase
Adrenalina

A dopamina, a noradrenalina e a adrenalina são constituidas por um grupo

catecol e por uma cadeia alifática com um grupo amina, e, por isso, se chamam

catecolaminas. Estes neurotransmissores são degradados por várias enzimas, sendo as

mais importantes a MAO (monoaminoxidase) e a COMT (catecol-orto- metiltransferase). A MAO existe em duas isoformas: a MAO A e a MAO B, havendo inibidores específicos de cada um destes tipos de enzima. A nível periférico, a dopamina tem como principais metabolitos o DOPAC e o ácido homovanílico, enquanto que o ácido vanilmandélico, o DOPEG, o MOPEG e as metanefrinas o são para a adrenalina e a noradrenalina.

A noradrenalina vai estimular receptores (adrenérgicos) alfa ( ) e beta (ß), enquanto que a acetilcolina excita receptores muscarínicos (M), assim chamados por serem estimulados pela muscarina (um alcalóide extraído dum cogumelo - Amanita muscaria). Todavia, existem vários subtipos de cada um destes receptores. Deste modo,

para os existem os receptores 1 e 2 , para os ß os receptores ß 1 , ß 2 e ß 3 , e para os

muscarínicos os receptores M 1, M 2 , M 3, M 4 e M 5 .

Estes diversos subtipos de receptores têm uma distribuição heterogénea pelos tecidos. No entanto, o facto de se dizer que um determinado tecido é rico em certo subtipo de receptor não significa que apenas exista esse receptor nesse tecido (por exemplo, apesar de se dizer que a nível cardíaco existem receptores ß 1 , na realidade existem cerca de 70% de ß 1 e 30% de ß 2 ). Os receptores pré-sinápticos intra-sinápticos no simpático (auto-receptores) são

do subtipo adrenérgico 2 .

Um modo fácil de compreender as acções do simpático e do parassimpático (quadro 1) é saber que o primeiro é o sistema das reacções de alerta, de medo, de fuga e de raiva, enquanto que o segundo é o sistema de repouso e da preparação (digestão) e armazenamento da energia necessária aos conflitos futuros. Assim, numa reacção de fuga (simpático) é necessária uma maior abertura do campo visual (midríase), maior tensão intra-ocular, maior quantidade de sangue nos orgãos "nobres", ou seja, no coração, músculos e cérebro (através dum melhor bombeamento de sangue - estimulação cardíaca -, da dilatação das coronárias e dos vasos nos músculos esqueléticos e no cérebro, que chamam sangue dos outros tecidos onde existe vasoconstrição (palidez)); nesta situação também é necessária uma maior chegada de oxigénio aos pulmões (broncodilatação), menor preocupação com "necessidades imediatas" (obstipação e retenção urinária) e maior oferta de glicose para fabrico de energia (hiperglicémia). De notar que o aumento do débito cardíaco e a vasoconstrição

periférica (vísceras e pele) causam aumento da tensão arterial (tensão arterial = débito

cardíaco x resistência vascular periférica, sendo o débito cardíaco = frequência cardíaca

x volume de ejecção sistólica).

Como existe equilíbrio entre o simpático e o parassimpático, este último tem os

efeitos contrários aos descritos para o simpático (quadro 1): miose, diminuição da

tensão intraocular, vasodilatação (pouco intensa e notada a nível dos músculos

esqueléticos, das coronárias e pouco mais), depressão cardíaca [funções cronótropa

(frequência), dromótropa (condução eléctrica), batmótropa (excitabilidade) e inótropa

(contractilidade) negativas], broncoconstrição, aumento dos movimentos e do tónus das

vísceras ocas (tubo digestivo, via biliar, via urinária) e aumento das secreções (o

aumento das secreções exócrinas causa uma melhor digestão e consequente absorção de

nutrientes, repondo as reservas de energia).

É de referir que os orgãos têm um determinado tónus ou predominância de um

dos sistemas do neurovegetativo. Por exemplo, as vísceras ocas têm predominantemente

um tónus parassimpático e os vasos sanguíneos um tónus fundamentalmente simpático;

já no coração há um equilíbrio entre os dois.

 

SIMPÁTICO

 

PARASSIMPÁTICO

RECEPTORES

ALFA ( )

BETA (ß)

MUSCARÍNICOS (M)

 

Coração Vasos sanguíneos Brônquios Útero Tubo digestivo Esfíncteres Motilidade e Tónus Secreções Via biliar Bexiga Trígono e esfíncter Detrusor Olhos Músculo radial Músculo constritor Fígado

Estimulação (1) Contracção (2) Relaxamento Relaxamento (4) Relaxamento

Depressão

Relaxamento (3)

Contracção

Contracção

Relaxamento

Relaxamento Diminuição (5) Diminuição (5) Relaxamento Relaxamento

Contracção

Aumento (6)

Contracção

Contracção

Relaxamento

 

Relaxamento

 

Contracção

Contracção (midríase)

 
 

Glicogenólise(7)

Contracção (miose) Aumento do glicogénio

Adipócitos

Lipólise (8)

 

QUADRO

(1)

Sobretudo pelos receptores ß 1

(2)

Existe contracção de todos os vasos (efeito predominantemente 1 ), com

excepção das coronárias, dos que irrigam os músculos esqueléticos e o cérebro.

(3)

Efeito pouco intenso

(4)

Receptores ß 2

(5)

Efeito pouco intenso

(6)

A secreção gástrica é da responsabilidade dos receptores M 1

(7)

Resulta hiperglicémia.

(8)

Receptores 3 .

Já se afirmou que o neurotransmissor da terminação nervosa do simpático é a

noradrenalina (excepto na medula suprarrenal e nas glândulas sudoríparas), enquanto

que para o parassimpático é a acetilcolina. Os fármacos que antagonizam os receptores

adrenérgicos ( ou ) chamam-se adrenolíticos ou antagonistas ou , enquanto que

os fármacos que diminuem a neurotransmissão simpática são os simpaticolíticos. Por

sua vez, os fármacos que estimulam (agonistas) os receptores e/ou são chamados de

simpaticomiméticos ( e/ou ). Os agonistas dos receptores muscarínicos são

chamados de parassimpaticomiméticos, ou de fármacos colinérgicos, e os antagonistas

dos mesmos receptores parassimpaticolíticos (ou fármacos anticolinérgicos). No

entanto, tanto uns como os outros podem ser utilizados num significado mais amplo,

sendo os que aumentam a neutransmissão na sinapse terminal do simpático designados

de simpaticomiméticos directos (agonistas) ou indirectos (outros mecanismos) e os

que aumentam a neurotransmissão na sinapse terminal parassimpática designados de

parassimpaticomiméticos directos (agonistas) ou indirectos (por exemplo, inibição da

colinesterase).

Modificadores a nível das terminações do simpático

Existem simpaticomiméticos que estimulam os receptores e/ou ß, ou apenas

um subtipo dos ou dos ß. Devo dizer, no entanto, que a selectividade para um receptor

só acontece para concentrações baixas do agonista; à medida que se aumenta a

concentração deixa de haver tal selectividade. Por outro lado, existe grande

variabilidade de indivíduo para indivíduo na distribuição e densidade de receptores num

tecido.

No quadro seguinte estão descriminados agonistas e antagonistas dos receptores

adrenérgicos e/ou ß. De notar que a estimulação dos receptores adrenérgicos pré-

sinápticos 2 provoca diminuição da libertação de noradrenalina, isto é, tem um efeito

simpaticolítico (distinguir um fármaco simpaticolítico dum efeito simpaticolítico).

 

REC. ADRENÉRGICOS

 

REC. ADRENÉRGICOS ß

 
 



2

ß 1

ß 2

AGONISTAS

 

Noradrenalina

Noradrenalina

Adrenalina

Adrenalina

Dopamina*

Dopamina*

 

Fenilefrina

 

Isoprenalina

 

Clonidina

 

Terbutalina

 

Nafazolina

Fenoterol

 

Salbutamol

Salmeterol

Formoterol

ANTAGONISTAS

 
 

Fentolamina

Propranolol

Fenoxibenzamina

 
 

Prazosina

 

Ioimbina

Atenolol

Butoxamina

Alfuzosina

 

Bisoprolol

 

QUADRO

 

*Também estimula receptores próprios - dopaminérgicos -, que a nível vascular provocam relaxamento (por ex., nas artérias renais e mesentéricas)

A noradrenalina, a adrenalina e a dopamina são sintetizadas no organismo, tanto a nível do sistema nervoso autónomo como do SNC. A maioria das terminações nervosas do simpático liberta principalmente noradrenalina; no entanto, existem terminações que fabricam e libertam principalmente dopamina - nervos

dopaminérgicos. A dopamina, além de estimular receptores e ß, estimula receptores próprios - receptores dopaminérgicos (D 1 a D 5 ). As concentrações necessárias para que a

dopamina estimule cada um destes subtipos de receptores são diferentes - por exemplo, concentrações baixas estimulam preferencialmente os receptores dopaminérgicos. Até há poucos anos pensava-se que cada neurónio sintetizava apenas um único tipo de neurotransmissor ou neuromodulador (princípio de Dale). Actualmente sabe-se que um neurónio sintetiza geralmente mais do que uma dessas substâncias (cotransmissão) - um é o neurotransmissor e o outro(s) é(são) neuromodulador(es), ou são ambos neurotransmissores ou dois neurotransmissores e um neuromodulador. Por exemplo, a noradrenalina é libertada juntamente com o ATP e o NPY, que têm um efeito modulador da neurotransmissão adrenérgica; a nível do sistema nervoso parassimpático a acetilcolina é nalgumas terminações nervosas libertada conjuntamente com o VIP e/ou ATP.

USOS CLÍNICOS

Sabendo-se os efeitos do simpático (Quadro ) deduzem-se facilmente as acções e efeitos dos modificadores deste sistema. Os agonistas estimularão os orgãos que possuem o seu subtipo de receptores e os antagonistas impedirão a acção do simpático

nesses orgãos. Por exemplo, um agonista adrenérgico ß 1 estimulará o coração

(taquicardia, aumento da força de contracção

deprimirá as funções desse orgão (bradicardia, diminuição da força de contracção diminuição do gasto cardíaco). Quanto mais selectivo fôr um fármaco, menos efeitos secundários evidenciará. Lembro o que acontece com a isoprenalina para tratamento da asma: provoca broncodilatação mas também estimulação cardíaca, já que não é selectiva de um dos subtipos de receptores adrenérgicos ß (Quadro ). Este facto levou à morte de muitas pessoas por taquiarritmias. Hoje usa-se um fármaco agonista selectivo dos

receptores adrenérgicos ß 2 (salbutamol, fenoterol, terbutalina, formoterol, salmeterol )

e os efeitos adversos cardíacos já não atingem aquela gravidade. No entanto, se a dose administrada destes fármacos for excessiva, deixam de ser selectivos. No quadro mostro os principais fármacos em uso, a sua selectividade e os principais efeitos secundários. Muitas vezes a importância dos conhecimentos sobre o sistema nervoso autónomo leva-nos a inferir facilmente os efeitos secundários de alguns grupos de

) e um antagonista do mesmo receptor

fármacos. Por exemplo, sabe-se que os antidepressores tricíclicos têm efeitos

anticolinérgicos - deduz-se que podem causar boca seca, taquicardia e obstipação, por

exemplo.

Por outro lado, a partir do conhecimento da neurotransmissão a nível da sinapse

terminal do simpático pode-se inferir que os mecanismos possíveis para aumentar a

quantidade de neurotransmissor na fenda sináptica é fornecer precursor (L-dopa), inibir

a recaptação neuronal e/ou extraneuronal, inibir as enzimas de metabolização

(sobretudo a MAO e/ou a COMT) e aumentar a sua libertação (por ex., com

antagonistas dos receptores adrenérgicos pré-sinápticos 2 ). Note-se que os fármacos

que aumentam a neurotransmissão simpática através do aumento da quantidade de

neurotransmissor (noradrenalina) na fenda sináptica são os chamados

simpaticomiméticos indirectos: por oferta de precursor (l-dopa ou levodopa, já que a

oferta de l-tirosina não aumentará significativamente a síntese devido à existência

limitada de hidroxilase da tirosina (enzima limitante)), por esvaziamento das vesículas

sinápticas (ou “desgranulação” sináptica) (anfetaminas, que também inibem o

catabolismo e estimulam receptores adrenérgicos), por libertação de catecolaminas

através do transportador de membrana (tiramina), que normalmente é utilizado para a

captação intraneuronal de catecolaminas, por inibição da captação neuronal de

catecolaminas (cocaína), por inibição da captação extraneuronal de catecolaminas

(corticosteróides), por inibição da MAO-A (moclobemide), por inibição da MAO-B

(selegilina), por inibição da COMT (entacapone)

FÁRMACOS

RECEPT.

USO CLÍNICO

VIA DE ADM.

EFEITOS SECUNDÁR.

 

AGONISTAS

e/ou

Adrenalina

e ß

Controlo de

Tópica

Estim. do simpático(1)

 
 

hemorragias Potenc. de anest.loc. Infiltr.

Estim. do simpático

Paragem cardíaca

Intracard.

Dopamina

, ß e DA

e.v.

Estim. do simpático

Nafazolina

e ß

Choque cardiocirc. Descongestão nasal "

"

Nasal

Rinite atrófica (uso prolongado) e se absorv.

Fenilefrina

 

"

 

1

 

(=>

efs.

simpaticomimét)

 

Terbutalina

ß 2

Broncodil.(asma)

Inalatór.

 

Fenoterol

ß 2

idem

Estimul. do simpát.(2) “

Salbutamol

ß 2

idem

Salmeterol

ß 2

idem (longa duração de acção) “

Formoterol ß 2 idem (longa duração de acção) “ “ ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS (ADRENOLÍTICOS)
Formoterol
ß 2
idem (longa duração de acção) “
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS (ADRENOLÍTICOS)
Fentolamina
Feocromocitoma
e.v
Hipotensão ortostática
Prazosina
1
Hipertensão arterial
Hipertrofia benigna
Oral
"
Hipotensão arterial
"
Alfuzosina
1
Oral
Ioimbina
2
da próstata
Afrodisíaco (?)
Oral
Hipertensão arterial
Propranolol
ß
Hipertensão arterial
Oral
Broncoconstrição,
Ansiedade
Tremor essencial
Enxaqueca (prev)
Arritmias; isquémia
do miocárdio
Arritmias
isquémia das extremid s ,.
agravam. insuf. card.,
perturbações psí-
quicas (pesadelos)
Sotalol
ß 1
Oral
Atenolol
ß 1
Isq. do miocárdio
Oral
Depressão cardíaca,
Arritmias
Isquémia das extrem.,
Bisoprolol
ß 1
Arritmias
Hipertensão arterial
Idem
Oral
broncoconstrição,
hipotensão art
Idem
SIMPATICOLÍTICOS (por diminuição da libertação de catecolaminas)
Carbidopa (4)
Inib. síntese catecol.
oral
Guanetidina
Hipertensão arterial
e.v.
Sonolência
-Metildopa (5)
Hipertensão arterial
oral
Hipotensão ortostática

(1) Devido à aplicação tópica estes efeitos são ligeiros (2) Depende da via de administração e da dose administrada. Em concentrações sanguíneas elevadas deixam de ser selectivos para os receptores ß 2 . (3) Para as alterações funcionais da hipertrofia benigna da próstata (4) Utiliza-se associada à levodopa (ou l-dopa) para não aumentar a síntese periférica de catecolaminas, sem interferir na síntese central destas aminas (eg, dopamina), já que não atravessa a barreira hemato- encefálica. (5) No organismo vai-se transformar em -metilnoradrenalina que tem propriedades agonistas 2 .

Modificadores do parassimpático

Os fármacos para este sistema estão actualmente a sofrer profundas evoluções.

No entanto, e para efeitos clínicos, ainda não existem parassimpaticomiméticos com

razoável selectividade. No entanto, alguns parassimpaticolíticos já discriminam bem os

subtipos de receptores muscarínicos. Por exemplo, a pirenzepina tem maior afinidade

para os receptores M 1 que para os outros receptores muscarínicos, o que implica a sua

utilização apenas como fármaco anti-secretor gástrico no tratamento de gastrites e

úlceras gastroduodenais.

Os agonistas dos receptores muscarínicos, ou parassimpaticomiméticos directos ou fármacos colinérgicos, usam-se para aproveitar e acentuar as funções fisiológicas do parassimpático (Quadro ). Deste modo, servem para diminuir a tensão intraocular no tratamento do glaucoma (pilocarpina), para estimular os movimentos intestinais no pós-

operatório (betanecol), para estimular a secreção de saliva na xerostomia (pilocarpina). Os antagonistas dos receptores muscarínicos, ou parassimpaticolíticos ou antimuscarínicos ou anticolinérgicos, servem para aumentar a frequência cardíaca (atropina), para prevenir um choque vagal durante uma intervenção cirúrgica (atropina), para diminuir a secreção ácida gástrica (pirenzepina), para aliviar os espasmos do tubo digestivo ou da via urinária (butilescopolamina), para provocar broncodilatação na doença asmática e bronquite crónica (ipratrópio e tiotrópio). Evidentemente que devemos estar atentos aos eventuais efeitos secundários; por exemplo, se a atropina bloqueia a depressão provocada pelo parassimpático a nível do coração, também pode causar obstipação, retenção urinária, diminuição das secreções, aumento da tensão intraocular, pele seca e quente, etc. Esperamos que num futuro próximo surjam mais fármacos específicos dos subtipos de receptores muscarínicos, de modo a termos na clínica fármacos com menos efeitos secundários, à semelhança do que já temos com a pirenzepina. Lembro, no entanto, que existe um modo de evitar efeitos secundários: é o uso duma via de administração que previna a absorção do fármaco. É o que acontece com o ipratrópio ou

o tiotrópio: é administrado por via inalatória, chega aos brônquios e é muito pouco

absorvido (além de se utilizar uma via para efeitos tópicos, estes dois fármacos são

ionizados e, como tal, não são lipossolúveis e absorvíveis).

Colinesterases

A acetilcolina, libertada a nível dos gânglios neurovegetativos, nas terminações

nervosas do parassimpático ou nas terminações do simpático nas glândulas sudoríparas,

é rapidamente hidrolisada pelas colinesterases em colina e acetato. A colina pode ser

novamente recaptada pela terminação nervosa, servindo para a síntese de nova acetilcolina. Um modo de aumentar a neurotransmissão colinérgica é usar fármacos que inibam as colinesterases – são os chamados parassimpaticomiméticos indirectos. Deste modo, a acetilcolina não é degradada e permanece mais tempo na fenda sináptica.

É pelo uso destes fármacos que por competição deslocamos os parassimpaticolíticos dos seus receptores, como, por ex., no pós-operatório (usando neostigmina) para deslocar a atropina que começou a ser administrada no início da anestesia geral. Ou, pelo contrário, é pelo uso de parassimpaticolíticos, como a atropina, que combatemos os efeitos do excesso de acetilcolina que resulta das intoxicações por insecticidas organofosforados - paratião, malatião, etc (anticolinesterásicos irreversíveis) -, ou quando tratamos doentes com miastenia gravis [Os anticolinesterásicos, como a piridostigmina, inibem reversivelmente as colinesterases das sinapses terminais do parassimpático - ficando a acetilcolina em maior quantidade e disponível para estimular os receptores muscarínicos - e da placa neuromuscular (músculo estriado) – podendo a acetilcolina estimular receptores nicotínicos. Como o efeito que se pretende é a nível do músculo estriado, o uso de atropina evita os efeitos adversos a nível do parassimpático].

Questões para estudo: - Qual é o mecanismo para haver sub ou sobrerregulação dos receptores? - Como se pode farmacologicamente aumentar ou diminuir a neurotransmissão?

- A difusão tem a mesma importância em todos os tipos de sinapse?

- Pode haver retrocontrolo a nível da cadeia de síntese do neurotransmissor?

- Um neurotransmissor não pode ser um neuromodulador?

- Quais são os efeitos de estimulação do simpático ou do parassimpático?

- Que tipo de auto-receptores existem nas diversas sinapses do SNA?

- O fornecimento de colina é eficaz para aumentar a síntese de acetilcolina?

- Que tipos de hetero-receptores existem nas terminações nervosas do simpático?

- Um fármaco adrenolítico alfa 2 pode ser simpaticomimético?

- Quais serão os efeitos da estimulação de receptores pré-sinápticos alfa 2 nas

terminações nervosas do parassimpático?

- É possível um antagonista dos receptores alfa 2 evidenciar um efeito simpaticolítico?

- Sendo a cocaína um inibidor da capatação neuronal de catecolaminas, quais serão os seus efeitos no organismo humano? A que se deverá a morte por “overdose”?

- É possível um fármaco antagonista dos receptores alfa 1 provocar taquicardia?

- A administração de agonistas adrenérgicos beta 2 pode causar taquicardia?

- Tendo em atenção o mecanismo de acção da nicotina, quais serão as suas acções no organismo?

CAPÍTULO V

FARMACOLOGIA DOS MODIFICADORES DA DOR

1ª PARTE

Objectivos: A partir do conhecimento das vias da dor distinguir os diversos tipos de dor e as razões da utilização de fármacos com mecanismos de acção distintos.

Vias da sensibilidade dolorosa.

A dor é uma das formas de sensibilidade que tem vias próprias onde poderão actuar os fármacos. Os nociceptores são quase sempre terminações nervosas livres (os receptores sensoriais polimodais poderão também originar a dor) que através de fibras nervosas

finas (A ou C) conduzem este tipo de sensibilidade até às pontas posteriores da medula espinhal ou até ao tronco cerebral (nervos cranianos sensoriais). Neste local estas fibras nervosas fazem sinapse com um segundo neurónio que leva a sensibilidade até ao sistema reticular ou até ao tálamo; as fibras que terminam no sistema reticular fazem sinapse com neurónios que se projectam para diversos locais do cérebro, nomeadamente para o sistema límbico e para o tálamo. A partir do tálamo há um neurónio que se projecta para o córtex parietal (primeiro, para o córtex sensorial primário situado na circunvolução parietal ascendente (ou áreas 1, 2 e 3 de Brodmann), e daqui para o córtex sensorial secundário, associativo ou integrativo, situado no restante córtex parietal). Desta descrição sumária das vias da dor ressaltam vários aspectos: a) A dor é normalmente originada em estruturas periféricas (dor somática ou visceral) mas também pode ser produzida por estimulação de qualquer local no trajecto da via sensorial (dor central), seja nas fibras sensitivas periféricas (dor neuropática), nas pontas posteriores da medula, nas projecções ascendentes ou no tálamo. b) A sensibilidade dolorosa é

transmitida por fibras nervosas finas (A ou C), de condução lenta. C) Há sinapses na

substância reticular do tronco cerebral que daqui se projectam para o cérebro activando

o sistema de vigília (alerta para a dor) ou originando ou associando-se a determinados

comportamentos, modificando o humor e a afectividade, e/ou a respostas do sistema nervoso autónomo ou sistema endócrino (projecções para o sistema límbico). d) As fibras do tipo C conduzem a dor mais demorada, a dor crónica, como a dor urente ou em

queimadura, enquanto que as fibras do tipo A conduzem a dor "mais rápida", a dor

aguda, como a dor em picada; as fibras do tipo C são as que também têm condução até

à substância reticulada, activando o sistema de alerta ou de vigília, enquanto que as

fibras A podem também activar interneurónios inibitórios que inibem depois a neurotransmissão nas sinapses da via mais lenta da dor (teoria da cancela). e) As sensações elementares recebidas na circunvolução parietal ascendente têm depois de ser integradas em sensações mais complexas ou percepções, associadas, por exemplo, à memória. Ou seja, a nocicepção é integrada em dor.

Sistema analgésico endógeno.

As vias da sensibilidade dolorosa estão associadas ao sistema analgésico endógeno constituído por vias descendentes e por sistemas segmentares (ou regionais, a nível das fibras sensitivas e das pontas posteriores da medula espinhal ou no tronco cerebral). As vias descendentes são activadas directa ou indirectamente pela dor e têm origem (primeiro neurónio que produz e liberta substâncias opióides endógenas, como as encefalinas) na substância cinzenta periventricular ou periaqueductal (do aqueducto de Silvius) e daqui fazem sinapse com um segundo neurónio, serotoninérgico, situado nos núcleos do rafe a nível do tronco cerebral. Os axónios deste último neurónio fazem sinapse directa ou indirectamente (neste caso através de interneurónios encefalinérgicos) com a via da dor, inibindo a libertação de neurotransmissores ("da dor") como a substância P (SP), o CGRP (peptídeo relacionado com o gene da calcitonina), a NKA (neurocinina A) e o glutamato. Este sistema é activado pela dor, pelo stress e pelo exercício físico. Também é reforçado por medicamentos que inibem a degradação das encefalinas ou que são agonistas a nível dos seus receptores (substâncias opiáceas ou opióides); também o aumento da neurotransmissão serotoninérgica reforça este sistema analgésico endógeno, o que pode ser feito através de fármacos

antidepressivos que sejam inibidores da recaptação neuronal de 5-HT (por exemplo, amitriptilina). Associado a este sistema existe o sistema analgésico segmentar, que aplica a

teoria da cancela ("gate theory"). A condução de determinado tipo de sensibilidade

chega rapidamente ao SNC

(por fibras Aß, por exemplo), nomeadamente à medula espinhal, e além de seguir para

os cordões posteriores activa também um interneurónio inibitório (que produz e liberta

encefalinas

sinapse que produz e liberta SP, glutamato, etc). A condução da “dor” é feita por fibras

mais finas, de condução mais lenta (fibras nervosas A ou C). É deste modo que se explica o efeito analgésico da massagem, da pressão, da estimulação eléctrica transcutânea de alta frequência (TENS), da acupunctura (também reforçará as vias descendentes).

que inibe a neurotransmissão a nível da via da dor ("fecha a cancela" na

através de fibras grossas (pressão, massagem, vibração

)

)

Onde actuam os fármacos que podem inibir ou aliviar a dor? Podem actuar inibindo a formação de substâncias algogénicas ou

sensibilizadoras para a dor, o que conduz a menor estimulação dos receptores sensoriais, podem actuar nas fibras nervosas periféricas, nas pontas posteriores (principalmente na terminação - pré-sináptica - do primeiro neurónio, inibindo a libertação de SP, CGRP, NKA, glutamato e outros mediadores desta via), ao longo da via ascendente, no sistema límbico, no tálamo e no córtex sensorial. Podem ainda reforçar o sistema analgésico endógeno. Os receptores sensoriais (nociceptores) são estimulados por diversos agentes físicos e principalmente químicos. Estes últimos são os eicosanóides, as cininas, a

Uma das principais células responsáveis pela

sua produção e libertação são os macrófagos. Deste modo, podemos inibir a dor através

histamina, a serotonina, as citoquinas

da inibição da produção destas substâncias (pelos fármacos antiinflamatórios) ou da inibição da sua acção, antagonizando, por exemplo, os seus receptores; outro modo de acção poderá ser através da diminuição da excitabilidade dos neurónios (pelos anticonvulsivantes, por exemplo), por um reforço da 5-HT (serotonina) endógena (por ex., através de fármacos antidepressores) ou por estimulação dos receptores dos opióides endógenos (pelas substâncias opióides ou opiáceas), prejudicando também a integração da dor. Assim, uma dor somática, originada pela inflamação dum tecido,

poderá ser tratada por um fármaco antiinflamatório, que já não serve para uma dor central (responde muito melhor a determinados anticonvulsivantes ou antidepressores).

2ª PARTE

Objectivos: Conhecer as substâncias que induzem dor e compreender o seu mecanismo de produção e acção, de modo a se saber como actuam os fármacos analgésicos actuais e como serão os do futuro.

Eicosanóides.

Os eicosanóides são ácidos gordos com vinte carbonos e duplas ligações. São produzidos a partir do ácido araquidónico que por sua vez resulta duma hidrólise de fosfolípidos das membranas, feita pela enzima fosfolipase A 2 . O ácido araquidónico pode seguir várias vias metabólicas. Duas delas estão representadas na figura seguinte.

A enzima ciclooxigenase (COX) origina a prostaglandina G 2 (PGG 2 ) e esta a

PGH 2 que, por sua vez, dá origem às diversas prostaglandinas (PGE 1 , PGE 2 , PGF 2 , etc),

à prostaciclina (PGI 2 ) ou ao tromboxano A 2 (TXA 2 ); a enzima lipooxigenase dá origem

aos leucotrienos. Existem duas formas de COX: a indutível ou COX-2 (formada nos tecidos inflamados) e a constitutiva ou COX-1 (que existe no estômago, nos rins e nas plaquetas, por exemplo). Os eicosanóides, nomeadamente as prostaglandinas, são em grande parte responsáveis pela inflamação e sensibilização dos tecidos à dor. Deste modo, a inibição da COX terá efeitos analgésicos e antiinflamatórios. O TXA 2 é maioritariamente

produzido nas plaquetas e tem efeitos vasoconstrictores e agregantes plaquetares; a PGI 2 (ou prostaciclina), pelo contrário, tem efeitos vasodilatadores e antiagregantes plaquetares, sendo produzida principalmente a nível do endotélio. Deste modo, para prevenir as tromboembolias interessa inibir a produção de TXA 2 e aumentar (ou pelo menos não diminuir) a produção de PGI 2 .

O LTA 4 é sintetizado a partir do ácido araquidónico pela enzima 5-lipooxigenase

e leucotrieno (LT) sintetase. O LTA 4 pode então ter duas vias de síntese: para LTB 4 ou

para os LTC 4 , LTD 4 e LTE 4 (“slow-reacting substance of anaphylaxis” (SRS-A)). Estes últimos são constrictores da musculatura lisa (induzem vaso e broncoconstrição, por exemplo), aumentam a permeabilidade a nível das vénulas e aumentam a produção de muco. O LTB 4 é quimiotáctico – causa a marginalização de leucócitos, a sua adesão ao endotélio e a sua diapedese. Potenciam ainda a acção e o efeito dos outros eicosanóides.

Bradicinina.

É uma poderosa substância estimulante das terminações nervosas livres da via

da dor. É produzida na maioria dos tecidos a partir do cininogéneo. Actua em receptores

próprios e a sua acção é potenciada pelas prostaglandinas. Também tem acções vasodilatadoras e quimiotácticas. É destruída pela bradicininase que é inibida pelos inibidores da enzima de conversão da angiotensina I em angiotensina II (IECAs). Como

a estimulação pela bradicinina de receptores próprios nos brônquios provoca tosse (do tipo irritativo), uma das reacções adversas dos IECAs é a tosse.

Histamina.

A histamina é produzida principalmente pela estimulação dos mastócitos. Estas

células contêm substâncias pré-formadas, armazenadas em grânulos, mas podem também formar de novo determinadas substâncias quando são estimuladas (por

exemplo, eicosanóides). Uma das substâncias que está contida nos grânulos é a histamina.

A histamina é sintetizada a partir do aminoácido L-histidina por acção da enzima

respectiva.

A histamina actua em três tipos de receptores: H 1 , H 2 e H 3 . Os receptores H 1

estão localizados principalmente no endotélio vascular e no músculo liso, seja vascular, intestinal ou outro, causando contracção. A nível do endotélio aumenta a produção de substâncias vasodilatadoras e causa aumento da permeabilidade vascular. Estas últimas acções também são feitas através da estimulação dos receptores H 2 , que também existem nas células parietais do estômago, originando a produção de HCl. Assim, os fármacos antihistamínicos H 1 (ou antagonistas dos receptores H 1 ) têm como indicação clínica as alergias (por exemplo, rinite alérgica) e a urticária, e os antihistamínicos H 2 (cimetidina, famotidina, ranitidina) usam-se para diminuir a produção de HCl (gastrites, úlceras gastro-duodenais, esofagite por refluxo gastro-esofágico). Existem anti-histamínicos H 1 de primeira geração (para além do antagonismo dos receptores H 1 também antagonizam outros receptores como os muscarínicos para a acetilcolina), causando alguma sonolência (dimenidrato, ciclizina, dimetindeno, hidroxizina), e anti-histamínicos H 1 de segunda geração (astemizol, cetirizina, levocetirizina, loratadina, desloratadina, ebastina, ruspatadina), que são selectivos para estes receptores, não causando sonolência significativa.

Citocinas.

As citoquinas são peptídeos produzidos por células para actuarem na própria célula (secreção autócrina) ou em células vizinhas (secreção parácrina). Podem algumas vezes difundirem-se pelo sangue e actuarem à distância, como hormonas.

A maioria é moduladora de funções celulares ou são factores de crescimento. Existem numerosas classes ou tipos, como os factores de crescimento (do endotélio vascular: VEGF; factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), etc), as interleucinas (desde a interleucina 1 (IL-1) até à interleucina 15 (IL-15)), os

interferões (interferão , ou ), os factores estimulantes das colónias (CSF), seja dos monócitos (M-CSF) ou dos granulócitos e monócitos (MG-CSF).

ANALGÉSICOS

3ª PARTE

ANALGÉSICOS

Centrais

"Periféricos"

Naturais: Morfina, codeína Sintéticos: Metadona, petidina, buprenorfina, tramadol

Analgésicos "puros": Glafenina, metamizol Analgésicos antipiréticos: AAS, paracetamol Analgésicos anti-inflamatórios: AAS ou acetilsalicilato de lisina (doses elevadas), ibuprofeno, clonixina, naproxeno

por

substâncias químicas produzidas localmente, como as prostaglandinas, ou por agentes exógenos, sejam químicos ou físicos, que na maioria das vezes também produzem localmente substâncias nociceptivas. Após a estimulação periférica o estímulo nervoso é conduzido pelos nervos sensitivos até ao SNC onde, após um longo percurso em feixes que cruzam para o lado oposto, é percebido no contexto das vivências do indivíduo e modulado por diversos sistemas neuroniais (percepção ou integração central). A estimulação nociceptiva activa no próprio organismo a produção de substâncias que atenuam a dor: são os chamados opióides endógenos (endorfinas, encefalinas e dinorfinas) e a serotonina. Trata-se dum mecanismo de retrocontrolo negativo (o aumento da dor activa a produção de substâncias que diminuem a dor) com marcada variabilidade inter-individual - as pessoas sentem a dor de modo bastante diverso entre si. A este sistema endógeno chamamos sistema analgésico endógeno, como já antes foi referido. Em suma, a dor é sentida perifericamente e integrada centralmente.

A

dor

resulta

da

estimulação

das

terminações

nervosas

periféricas

Existem fármacos analgésicos que actuam a nível periférico ("periféricos"), principalmente diminuindo a síntese de prostaglandinas, e outros que agem a nível do SNC (centrais), desmotivando o indivíduo em relação à própria dor. No entanto, os analgésicos periféricos produzem grande parte dos seus efeitos através duma acção central, nomeadamente a nível do hipotálamo. Todavia, como o hipotálamo está em ampla conexão com o sistema nervoso autónomo (ou periférico), podemos continuar a chamar-lhes analgésicos periféricos. Os analgésicos centrais podem produzir uma marcada depressão do SNC (narcóticos), como a morfina ou a metadona, ou não a causar de modo significativo (não narcóticos), como o tramadol.

O protótipo dos analgésicos narcóticos é a morfina. É um alcalóide do ópio (que provém da papoila dormideira) e que actua em receptores específicos no organismo (estimulados pelas endorfinas, encefalinas e dinorfinas). Tem efeitos depressores, como já foi dito, e efeitos excitantes. Dos primeiros destaco o aumento do limiar para a dor

(analgesia), a depressão da vigília (o indivíduo fica apático), do centro respiratório (provoca respiração superficial e bradipneia, podendo ir até à paragem respiratória) e da tosse (é antitússico). Tem efeitos estimulantes ou excitantes sobre o centro de vómito (é nauseante e emética), o núcleo do III par de nervos cranianos (provoca miose: pupilas

em "ponta de alfinete"), o núcleo do X par craniano (bradicardia

sobre a musculatura lisa das vísceras ocas (causa obstipação, por exemplo). Como se pretende apenas a analgesia, todos os outros efeitos são secundários (ou reacções adversas). Em relação à morfina é necessário sublinhar ainda a tolerância que se desencadeia e a marcada dependência física (com síndroma de abstinência) e psíquica (vício ou adicção) que provoca. Ou seja, é uma das "drogas duras" de uso mais corrente (intoxicação crónica) e para cujo "desmame" se usa um outro fármaco analgésico central (metadona ou buprenorfina), com menor (metadona) ou muito menor (buprenorfina) capacidade de depressão e dependência, de que se vai diminuindo paulatinamente a dose. A morfina é ainda causa frequente de intoxicação aguda, principalmente quando usada em "overdose" (sobredosagem). Neste caso, deve-se administrar um fármaco antagonista (naloxona) ou agonista parcial, de modo a evitar a depressão respiratória, muitas vezes fatal. A propósito de dependência verificou-se que esta se desenvolve mais rapida e profundamente nos "drogados" que nos indivíduos com dores que exijam este tipo de fármacos (doentes com neoplasias, por exemplo).

) e, principalmente,

A codeína é outro analgésico central, menos potente, mas com muito menor capacidade de depressão do SNC. Raramente provoca dependência. É usado ainda em outras duas indicações: como antitússico ou como antidiarreico. Como antitússico pode ser perigoso, já que não conduz à expulsão das secreções que se vão acumulando na árvore respiratória. Deve ser utilizado apenas nas tosses irritativas.

A petidina ou demerol é outro analgésico de acção central, narcótico, menos potente que a morfina. Provoca dependência e ao contrário da codeína não é antitússica.

Como analgésicos centrais existem ainda outros fármacos potentes que não deprimem significativamente a respiração nem provocam dependência. Podem causar náuseas e vómitos, perturbação da vigília e das capacidades intelectuais, havendo, no entanto, franca variação inter-individual. Os fármacos deste tipo (e.g., tramadol e buprenorfina) representam um enorme avanço no combate às dores muito intensas. Já referi que nos casos de intoxicação aguda por fármacos opiáceos se deve usar um antagonista dos receptores opiáceos - nalguns minutos reverte-se a depressão respiratória! Os representantes mais conhecidos são a naloxona e a naltrexona. Outro uso corrente destes antagonistas, nomeadamente da naltrexona (é de uso oral, enquanto que a naloxona é de uso parentérico), é nos drogados em fase de não consumo, já que na presença de naltrexona a morfina ou a heroína (diacetilmorfina) não actuam. Os analgésicos "periféricos" puros, ou que apenas combatem a dor, como a glafenina, são úteis em situações ligeiras que não envolvem inflamação nem hipertemia. A glafenina não causa irritação gástrica apreciável. Todavia, provoca, embora raramente, o temível choque anafilactóide, o que levou à recomendação feita pela Agência Europeia do Medicamento de só se utilizar a glafenina nas situações em que os outros analgésicos periféricos falharam. Os analgésicos antipiréticos, além de diminuirem a dor, diminuem as temperaturas corporais elevadas. Porém, não baixam a temperatura duma pessoa normal - não são hipotermizantes (como, por exemplo, a morfina). O representante mais antigo desta família é o ácido acetilsalicílico (AAS). Em doses elevadas (3 a 10 gramas por dia) é ainda anti- -inflamatório. Pelo contrário, em doses diárias baixas - da ordem dos 50 a 300 mg - são apenas antiagregantes plaquetares, prevenindo as tromboembolias (angina de peito, enfarte do miocárdio, AVC, etc). Tem numerosas reacções adversas, a

maioria dose-dependente: irritação da mucosa gástrica e intestinal, desequilíbrio ácido- básico, polipneia, acufenos, zumbidos, retenção de água e sal, asma, "rashes", discrasias sanguíneas. O AAS deu origem a um grupo de fármacos, os salicilatos, que embora repartindo as características, têm algumas particularidades. Assim, o acetilsalicilato de lisina é facilmente solúvel na água e, por isso, dispersa-se melhor no lúmen gástrico e é mais rapidamente absorvido, o que significa que provoca menos irritação gástrica por contacto directo (note-se que a irritação gástrica é por diminuição da síntese de eicosanóides protectores gástricos, o que acontece após difusão do fármaco a partir do sangue e não por contacto directo no estômago). Existe uma associação positiva entre o acetilsalicilato, a influenza (gripe), as crianças e a síndroma de Reye (necrose hepática e encefálica), o que leva a contraindicar os salicilatos nas crianças com gripe. Dentro deste grupo existe ainda o diflusal e formas tamponadas de salicilatos. Também desde há muito que se usam os derivados das anilinas como analgésicos antipiréticos, não anti-inflamatórios. O mais utilizado é o paracetamol. É destituído de efeito agressivo sobre a mucosa - quase inócuo em doses terapêuticas. Todavia, quando ingerida em dose elevada (acima de 10 g) pode causar necrose hepática; se houver depleção de glutatião, como acontece com os alcoólicos, as doses necessárias para hepatite tóxica são menores. Esta reacção adversa deve-se ao facto de um metabolito hepatotóxico do paracetamol necessitar de glutatião para ser eliminado. A dipirona ou metamizol é outro analgésico antipirético, não anti-inflamatório, pouco agressivo para a mucosa gastrointestinal, mas que pode provocar agranulocitose. De um modo geral, associa-se o poder de lesar a mucosa com a potência anti- inflamatória do fármaco - por isso, os menos anti-inflamatórios são os que causam menos irritação gastrointestinal. Como analgésicos ou analgésicos / antipiréticos existem ainda outros fármacos, como a clonixina ou o clonixinato de lisina, que apesar de também poderem ser antiinflamatórios (risco semelhante) apenas são usados como antipiréticos e, principalmente, como analgésicos. Outro analgésico / antipirético muito usado é o ibuprofeno, mas que será estudado nos anti-inflamatórios não esteróides; de referir, no entanto, que a dose analgésica já pode ser de 200 mg enquanto que para a antiinflamação usam-se doses mais elevadas (de 400 a 800 mg) (DDD como antiinflamatório de 2400 mg).

Existem analgésicos associados a outras substâncias (associações ou combinações fixas), ou mesmo a outros analgésicos, mas que nos devem levantar reservas devido:

- a dose de vitamina C associada não tem qualquer efeito nas indicações clínicas propostas (melhoria ou prevenção da gripe ou constipação, por exemplo);

- a dose de cafeína associada é ineficaz (abaixo de 100 mg, porque acima desta dose pode haver aumento do efeito analgésico) ou pode causar reacções adversas como o aumento da excitabilidade (um café expresso contém de 100 a 200 mg de cafeína);

- vários analgésicos em dosagens baixas podem ter apenas um efeito aditivo (a eficácia seria a mesma com uma dose maior de um único analgésico) mas com maior risco (maior possibilidade de reacções adversas do tipo B – alérgicas ou idiossincrásicas);

- os aminoácidos acrescentados não trazem mais valia terapêutica significativa, demonstrada em ensaios clínicos aleatorizados e controlados robustos (por exemplo, a associação de l-arginina). Segundo uma norma ou “guideline” da Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos (EMEA) as associações fixas de fármacos só são de admitir quando resulte sinergia de potenciação ou quando resulte maior segurança.

ANALGÉSICOS ANTI-INFLAMATÓRIOS

ANALGÉSICOS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES (AINEs)

Salicilados Derivados das pirazolonas Derivados do indol Derivados do ácido arilacético Derivados do ácido propiónico Derivados do ácido antranílico Oxicams Nimesulide Nabumetona Coxibes

A inflamação é uma resposta do organismo a uma agressão causada por um agente que o próprio organismo não reconhece como seu. Pode ser interno, como a imunidade contra certas substâncias do próprio corpo - doenças autoimunes, por exemplo - ou externo, como os agentes infectantes. Numerosos leucócitos migram até ao local da agressão, onde também se activam células locais ou se libertam substâncias, para em conjunto combaterem o elemento estranho, agressor. Ao fazê-lo, tornam manifestos os sinais cardinais da inflamação: calor, rubor, tumor, dor (os quatro sinais de Celsus) e a impotência funcional. Se a inflamação é muito intensa ou perdurar por demasiado tempo, pode haver lesão dos tecidos, além da dor e da deterioração do estado geral. É o que acontece na artrite reumatóide com a sua destruição de articulações. Importa, pois, combater a inflamação. Para isso, existem os fármacos derivados do cortisol, que possuem um núcleo esteróide ou núcleo ciclopentanofenantrénico (antiinflamatórios esteróides ou corticóides ou corticosteróides), e os fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), desde os salicilados até aos derivados do ácido propiónico e os coxibes. Os anti-inflamatórios esteróides [cortisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, beclometasona, fluticasona, budesonido (ou budesonídeo), deflazacort] são derivados da hormona cortisol e, por isso, partilham das suas propriedades. Têm numerosos efeitos secundários, apesar de serem potentes. Provocam irritação gastrointestinal, hiperglicémia, desequilíbrio hidroelectrolítico (retenção de Na + e água e eliminação de K + ), osteoporose (osteoporose dos corticóides),

diminuição das defesas imunitárias (possibilidade de infecções), psicoses, deposição anormal de gordura (facies "em lua cheia" e "pescoço de búfalo"), dificuldade na cicatrização das feridas, sugilações, atrofia do córtex suprarrenal ao fim de semanas de uso (obrigam a uma descontinuação progressiva (“desmame”) da administração ao longo de semanas). Estas reacções adversas dependem da via de administração usada e não têm a mesma intensidade com os diversos corticosteróides. A indicação clínica e a segurança aconselham uma via de administração apropriada:

- para a prevenção das crises asmáticas administram-se diariamente em sprays ou aerossóis para a via traqueobrônquica (pode haver candidíase oral mas as repercussões sistémicas são mínimas, havendo um atraso de 2-3 cm no crescimento ao fim de muitos anos de uso);

- para o tratamento do eczema de contacto administram-se (a sua potência também depende do excipiente usado) em formas tópicas (pomadas, cremes, geles, soluções, suspensões) uma vez por dia (pode haver atrofia da pele ao fim de algumas semanas de uso);

- para a colite ulcerosa pode-se administrar budesonido (não é absorvido) em enema;

- para o choque anafiláctico deve-se administrar o corticosteróide (prednisolona ou metilprednisolona) por via endovenosa, em doses muito elevadas Devem ser reservados para situações especiais, com indicações precisas e rigoroso controlo médico. Os anti-inflamatórios não esteróides são menos potentes, mas possuem menos reacções adversas. Quando administrados por qualquer via para efeito sistémico todos provocam irritação gastrointestinal, embora de grau variável consoante o fármaco - estão contraindicados em indivíduos com história de úlcera gastroduodenal. Os salicilados (ácido acetilsalicílico (AAS), benorilato, diflunisal, acetilsalicilato de lisina) são os anti-inflamatórios não esteróides usados há mais tempo. Têm uma razoável potência mas nas doses em que devem ser usados (AAS: 1000 mg) causam irritação com muita frequência. Em doses mais baixas (de cerca de 500 mg por toma, a repetir várias vezes por dia) são principalmente analgésicos antipiréticos. Os derivados das pirazolonas (fenilbutazona, azapropazona, feprazona, oxifenilbutazona) são potentes como anti-inflamatórios, tendo ainda a vantagem duma longa duração de acção. Têm, no entanto, reacções adversas que provocaram o seu progressivo e justificado "esquecimento": irritação gastrointestinal, retenção de água e

sal (causando edemas e hipertensão arterial) e, principalmente, depressão da medula óssea (a produção das células sanguíneas diminui: leucopenia que pode chegar à agranulocitose). No que respeita a esta última reacção adversa, a azapropazona parece não estar claramente implicada. Os derivados do indol (indometacina, acemetacina, sulindac) também são potentes no combate à inflamação. Não devem ser usados como analgésicos, excepto

em situações especiais (eg, hemicrânea crónica paroxística, hemicrânea contínua). Além das reacções adversas comuns a este grupo de fármacos, provocam cefaleias e confusão mental, nomeadamente no idoso. Os derivados do ácido acético (ou arilacético)