Rojas K. y cols.

Enfermedad injerto contra husped crnica refractaria

CASOS CLNICOS

Enfermedad injerto contra husped crnica refractaria

Refractory chronic graft versus host disease
Karen Rojas 1, Mirtha Pacheco 2, Mara Pajuelo 2, Antonio Paredes 2.

RESUMEN La enfermedad injerto contra husped (EICH) crnica es la complicacin ms frecuente y seria del trasplante de mdula sea alognico. Presentamos el caso de una paciente con EICH crnica refractaria a prednisona, ciclosporina, mofetil micofenolato, irradiacin ultravioleta A y psoralenos (PUVA) y rituximab. Palabras clave: Enfermedad injerto contra husped, Enfermedad crnica, Prednisona, Ciclosporina A, Mofetil micofenolato, Terapia PUVA, Rituximab. ABSTRACT The chronic graft-versus-host-disease (GVHD) is the most frequent and serious complication of the allogenic bone marrow transplantation. We present a patient who was refractory to prednisone, cyclosporine A, mycophenolate mofetil, ultraviolet irradiation and psoralen (PUVA), and rituximab. Keywords: Graft-versus-host disease, Chronic disease, Prednisone, Cyclosporine A, Mycophenolate mofetil, PUVA Therapy, Rituximab.

INTRODUCCIN
La enfermedad injerto contra husped (EICH) crnica es la complicacin ms frecuente del trasplante de mdula sea alognico, ocurriendo en 20-77% de pacientes que sobreviven ms de 100 das, sin embargo la EICH crnica puede presentarse de novo en 25-35% de casos. Aproximadamente la mitad de las personas afectadas tiene tres o ms rganos comprometidos y el tratamiento requiere drogas inmunosupresoras durante uno a tres aos1. El manejo de esta enfermedad es multidisciplinario teniendo en cuenta sus complicaciones y secuelas. La terapia de eleccin en el tratamiento primario de EICH crnica son los corticoesteroides, asociados o no a inhibidores de calcineurina. Existen muchas otras alternativas teraputicas, siendo las ms empleadas el mofetil micofenolato, la fototerapia, el rituximab y la fotofresis extracorprea2.

alognico en el 2002. Aproximadamente un ao despus del transplante, presenta hiperpigmentacin en rostro y lesiones en mucosa oral. Al examen fsico se evidenciaron mculas violceas en rostro y cuello (Fotografa 1) y placas blanco nacaradas en helecho en mucosa yugal bilateral (Fotografa 2).

CASO CLNICO
Paciente mujer de 44 aos, natural y procedente de Lima, con el antecedente de transplante de mdula sea
Fotografa 1: Mculas liquenoides en rostro.

1 Mdico Residente 3er ao de Dermatologa del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. EsSalud. Lima, Per. 2 Mdico Asistente del Servicio de Dermatologa del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. EsSalud. Lima, Per. Correo electrnico: krojaspp@yahoo.es

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Fotografa 2: Placas liquenoides en mucosa oral.

Decidimos iniciar PUVA empleando 8-MOP, la cual recibi aproximadamente durante ocho meses sin alcanzar una respuesta adecuada. La paciente present un curso trpido de la enfermedad con lesiones liquenoides que comprometan principalmente el rostro y esclerosis generalizada concomitante. Consideramos por ello el empleo de rituximab 375 mg/m2 en tres infusiones, sin embargo no obtuvimos ninguna respuesta favorable. La enfermedad progres con lceras cutneas extensas en los pliegues del abdomen, muecas y tobillos con infecciones recurrentes tanto cutneas como respiratorias. Por otro lado, pudimos apreciar limitacin funcional progresiva por anquilosis de las articulaciones de los codos y las rodillas (Fotografa 4). Finalmente, este ao, la paciente falleci por una infeccin respiratoria.

Se realizaron biopsias tanto de las lesiones cutneas como de la mucosa oral, corroborando el diagnstico de enfermedad injerto contra husped crnica liquenoide. Se inici tratamiento con prednisona a dosis de 1 mg/ kg/da asociado a ciclosporina 5 mg/kg/da que mantuvo durante dos aos con evolucin favorable. Sin embargo, un ao despus de la remisin, la paciente present recurrencia de lesiones liquenoides que comprometan tronco y extremidades, optndose entonces por suspender el uso de ciclosporina y asociar mofetil micofenolato 1 g/da, el cual mantuvo hasta su deceso. En el ao 2007 se le diagnostica sndrome de Sjgren, presentando de manera simultnea esclerosis generalizada a predominio de abdomen (Fotografa 3), notndose adems limitacin progresiva de la apertura bucal. Se realizaron biopsias de piel que confirmaron el diagnstico de EICH crnica esclerodermiforme.
Fotografa 4: lceras extensas y anquilosis en articulaciones del codo.

En los exmenes auxiliares observamos hemoglobina 10.2 g/dl, hematocrito 32.5%, plaquetas 106 000/mm3, TGP 85 UI/L, TGO 76 UI/L, fosfatasa alcalina 158 UI/L y albmina 2.48 g/dL. El resto de exmenes se encontraban dentro de rangos normales. En las biopsias de piel de lesiones del rostro evidenciamos un infiltrado liquenoide (Fotografa 5) y en lesiones del tronco hialinizacin del colgeno y prdida de anexos (Fotografa 6).

Fotografa 3: Lesiones esclerodermiformes en tronco y abdomen.

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La enfermedad injerto contra husped puede comprometer diversos rganos, presentndose inicialmente a nivel de la mucosa oral con lesiones liquenoides. Sin embargo, las lesiones cutneas son las ms frecuentes, presentndose en 40-76% de pacientes2,3 (Cuadro 1). Cuadro 1. Manifestaciones de la enfermedad injerto contra husped crnica2. Piel Discroma, alopecia, poiquilodermia, erupciones liquenoides o esclerodermiformes Uas Distrofia ungueal o prdida
Fotografa 5: Infiltrado liquenoide. HE 40X

Boca Xerostoma, lceras, lesions liquenoides, limitacin de la apertura bucal Ojos Ojos secos, sndrome sicca, conjuntivitis cicatricial Msculos, fascia, articulaciones Fasciitis, miositis, o rigidez articular por contracturas Genitales femeninos Esclerosis vaginal, lceras Tracto gastrointestinal Anorexia, prdida de peso, estrecheces esofgicas Hgado Ictericia, elevacin de transaminasas Pulmones Defectos restrictivos u obstructivos en pruebas funcionales, bronquiolitis obliterante, efusiones pleurales

Fotografa 6: Hialinizacin del colgeno, prdida de anexos. HE 10X

Riones Sndrome Nefrtico Corazn Pericarditis

DISCUSIN
La enfermedad injerto versus husped es una de las mayores complicaciones del transplante de mdula sea hematopoytico. A pesar de su baja tasa de recurrencia, la EICH crnica se asocia a una alta mortalidad relacionada al tratamiento. A consecuencia del compromiso de diversos rganos, puede existir un gran compromiso funcional, determinando la calidad de vida de los sobrevivientes1. La EICH cutnea fue originalmente dividida en aguda y crnica segn su presentacin fuese antes o despus de los 100 primeros das de ocurrido el transplante. La EICH crnica se presenta generalmente entre el cuarto y sexto mes del transplante, es infrecuente antes del da 80 y se presenta, como en nuestra paciente, despus del primer ao en menos del 5% de casos1.

Mdula Trombocitopenia, anemia, neutropenia La paciente reportada presentaba compromiso cutneo liquenoide y esclerodermiforme extenso que abarcaba ms del 50% de la superficie corporal, compromiso de mucosas oral y conjuntival con sndrome de Sjogren secundario, limitacin de la apertura bucal, prdida de peso progresiva mayor al 15%, elevacin de enzimas hepticas y fosfatasa alcalina al doble de los valores normales y disminucin marcada de los rangos articulares con contracturas severas; es as que se le considera en enfermedad severa, segn la escala de evaluacin global y severidad para EICH crnica planteado por el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos (NIH) en el 20054.

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La respuesta al tratamiento en la EICH crnica es impredecible y pueden existir respuestas diferentes en rganos diferentes en un mismo paciente. Sin embargo, las infecciones y comorbilidades son variables confusoras que dificultan la adecuada evaluacin de la respuesta al tratamiento en estos pacientes2. El uso de corticoesteroides, asociados o no a un inhibidor de la calcineurina, es considerado el tratamiento de eleccin inicial en EICH crnica, sin embargo no se demostr ninguna diferencia al evaluar ciclosporina ms prednisona versus prednisona sola en un estudio randomizado que incluy ms de 300 pacientes5. Por otro lado, muchos tratamientos de segunda lnea han sido evaluados pero ninguno ha logrado aceptacin extendida. Un estudio demostr que la adicin de mofetil micofenolato no mejora la eficacia en el tratamiento sistmico inicial de la EICH crnica6. En relacin al uso de la fototerapia, la UVA-1 ha sido reportada como eficaz en el tratamiento de EICH crnica tanto esclerodermiforme como liquenoide.7 En relacin al PUVA, el cual fue empleado en nuestra paciente, se report como un tratamiento bien tolerado con alta tasa de respuesta, siendo sta completa en 16 de 46 pacientes en un estudio8. Al no encontrar respuesta clnica, nuestra paciente fue sometida a rituximab sin ninguna respuesta, sin embargo otro estudio ha reportado una tasa de respuesta clnica de

70%, considerndose beneficioso en pacientes con EICH crnica refractaria a esteroides y otros agentes sistmicos pero con respuestas limitadas a aquellos con compromiso cutneo y msculoesqueltico9. Otra alternativa teraputica es la fotofresis extracorprea, aunque no es accesible an en nuestro medio. Se ha descrito una tasa de respuesta de 59% en EICH crnica cutnea, correspondiendo un 42% a la forma esclerosante10. Adems, se han reportado tasas de respuesta que alcanzan 61% en pacientes que no responden a esteroides y otros inmunosupresores11. El uso de alemtuzumab en EICH refractaria tambin ha sido estudiado12.

CONCLUSIN
La enfermedad injerto contra husped crnica es una complicacin grave del trasplante de mdula sea por el gran compromiso funcional que provoca y por las consecuencias del tratamiento de la misma. Existen diversas alternativas teraputicas pero an no se ha alcanzado un tratamiento definitivo para esta enfermedad. Presentamos el presente caso por el inters de compartir nuestra experiencia en el manejo de esta enfermedad, esperando poder tener acceso a mayores armas teraputicas en un futuro cercano.

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