APROVADO EM 18-12-2012 INFARMED RESUMO DAS CARACTERSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO Brisomax Diskus 100 microgramas/dose+50 microgramas/dose p para inalao em recipiente unidose Brisomax Diskus 250 microgramas/dose+50 microgramas/dose p para inalao em recipiente unidose Brisomax Diskus 500 microgramas/dose+50 microgramas/dose p para inalao em recipiente unidose

2. COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada dose nica de Brisomax Diskus contm: 50 microgramas de salmeterol (sob a forma de xinafoato) e 100, 250 ou 500 microgramas de propionato de fluticasona. Excipientes com efeito conhecido: Lactose mono-hidratada - q.b.p. 12,5 mg Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.

3. FORMA FARMACUTICA P para inalao em recipiente unidose.

4. INFORMAES CLNICAS 4.1 Indicaes teraputicas Asma Brisomax Diskus indicado no tratamento regular da asma, quando for adequada a utilizao de um medicamento com esta associao (agonista beta-2 de longa durao de ao e corticosteroide inalado): -em doentes no controlados adequadamente com corticosteroide inalado e agonista beta-2 de curta durao de ao inalado, quando necessrio. ou -em doentes j controlados adequadamente com corticosteroide inalado e agonista beta-2 de longa durao de ao. Nota: a dosagem de Brisomax Diskus 50 microgramas/100 microgramas no adequada em adultos e crianas com asma grave. Doena Pulmonar Obstrutiva Crnica (DPOC) Brisomax Diskus indicado no tratamento sintomtico de doentes com DPOC com VEMs< 60% (prbroncodilatador) do previsto normal e antecedentes de exacerbaes repetidas, que apresentem sintomas significativos, apesar da teraputica broncodilatadora regular. 4.2 Posologia e modo de administrao Brisomax Diskus destina-se apenas a utilizao por inalao. Os doentes devem ser informados de que, para obteno do benefcio mximo, Brisomax Diskus deve ser administrado diariamente, mesmo quando assintomticos.

APROVADO EM 18-12-2012 INFARMED Os doentes devem ser regularmente reavaliados pelo mdico, para assegurar que a dosagem de Brisomax Diskus que utilizam se mantm adequada, devendo esta ser alterada apenas por indicao do mdico. A dose deve ser ajustada dose mnima que permita manter o controlo efetivo dos sintomas. Nos casos em que se mantm o controlo dos sintomas com a dosagem mais baixa da associao duas vezes por dia, poder numa fase seguinte, tentar-se a monoterapia com corticosteroide inalado. Como alternativa, para os doentes que necessitam de um agonista beta-2 de longa durao de ao, a dose de Brisomax Diskus pode ser ajustada para uma administrao diria se, na opinio do mdico, isso for adequado manuteno do controlo da doena. No caso da posologia indicada ser de uma administrao por dia e se o doente apresentar uma histria de sintomatologia noturna essa administrao deve ser feita noite; se o doente apresentar uma histria de sintomatologia principalmente durante o dia, a administrao deve ser feita de manh. Os doentes devero receber a dosagem de Brisomax Diskus que contenha a dose de propionato de fluticasona apropriada gravidade da sua doena. O mdico dever estar informado que, em doentes com asma, o propionato de fluticasona to eficaz como outros corticosteroides inalados com, aproximadamente, apenas metade da dose diria, em microgramas. Por exemplo 100 microgramas de propionato de fluticasona so aproximadamente equivalentes a 200 microgramas de dipropionato de beclometasona (contendo CFC) ou budesonida. Caso o doente necessite de doses no referidas no esquema posolgico recomendado, devero ser prescritas as doses adequadas de agonista beta e/ou corticosteroide. Posologia recomendada: Asma Adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos: -Uma inalao de 50 microgramas de salmeterol e 100 microgramas de propionato de fluticasona duas vezes por dia. ou -Uma inalao de 50 microgramas de salmeterol e 250 microgramas de propionato de fluticasona duas vezes por dia. ou -Uma inalao de 50 microgramas de salmeterol e 500 microgramas de propionato de fluticasona duas vezes por dia. Poder considerar-se utilizar Brisomax Diskus a curto prazo, como teraputica inicial de manuteno em adultos ou adolescentes com asma moderada persistente (definidos como doentes que apresentam sintomas dirios, que utilizam diariamente a medicao de alvio e tm limitaes moderadas a graves do fluxo de ar), para os quais, um rpido controlo da asma essencial. Nestes casos, a dose inicial recomendada de uma inalao de 50 microgramas de salmeterol e 100 microgramas de propionato de fluticasona duas vezes por dia. Uma vez conseguido o controlo da asma, o tratamento deve ser revisto e dever considerar-se a possibilidade de os doentes passarem para monoterapia com corticosteroide inalado. importante a avaliao regular dos doentes quando a teraputica reduzida. Na ausncia de um ou dois dos critrios de gravidade da doena no foi demonstrado um benefcio claro comparativamente monoterapia de propionato de fluticasona inalado como terapia inicial de manuteno. Em geral, os corticosteroides inalados, continuam a ser teraputica de primeira linha para a maioria dos doentes. Brisomax Diskus no se destina ao controlo inicial da asma ligeira. A dosagem de Brisomax Diskus 50 microgramas/100 microgramas no adequada para adultos e crianas com asma grave; recomenda-se que a dose apropriada de corticosteroide inalado seja estabelecida antes de usar qualquer associao fixa em doentes com asma grave. Crianas de idade igual ou superior a 4 anos: Uma inalao de 50 microgramas de salmeterol e 100 microgramas de propionato de fluticasona duas vezes por dia.

APROVADO EM 18-12-2012 INFARMED A dose mxima de propionato de fluticasona aprovada nas crianas e fornecida por Brisomax Diskus de 100 microgramas duas vezes/dia. No esto disponveis dados sobre a utilizao de Brisomax Diskus em crianas com idade inferior a quatro anos. DPOC Adultos: Uma inalao de 50 microgramas de salmeterol e 500 microgramas de propionato de fluticasona duas vezes por dia. Grupos especiais de doentes: No necessrio ajuste da dose em doentes idosos ou em doentes com compromisso renal. No esto disponveis dados sobre a utilizao de Brisomax Diskus em doentes com afeo heptica. Utilizao do Diskus: O dispositivo abre-se e carregado deslizando a alavanca. O aplicador bucal introduz-se na boca e cerramse os lbios sua volta. A dose pode ento ser inalada e o dispositivo fechado. 4.3 Contraindicaes Hipersensibilidade s substncias ativas ou ao excipiente mencionado na seco 6.1. 4.4 Advertncias e precaues especiais de utilizao O controlo da asma dever, normalmente, seguir um programa sequencial e criterioso e a resposta do doente deve ser monitorizada clinicamente e por testes da funo pulmonar. Brisomax Diskus no deve ser utilizado no tratamento dos sintomas agudos da asma, situao que requer um broncodilatador de ao rpida e curta durao. Os doentes devero ser aconselhados a ter sempre disponvel o seu medicamento para alvio no caso de uma crise aguda de asma. Os doentes no devem iniciar Brisomax Diskus durante uma exacerbao, ou se tm um agravamento significativo ou uma deteriorao aguda da asma. Podem ocorrer acontecimentos adversos graves relacionados com a asma e exacerbaes durante o tratamento com Brisomax Diskus. Dever pedir-se aos doentes que continuem o tratamento mas que procurem aconselhamento mdico se os sintomas da asma se mantiverem descontrolados ou piorarem aps iniciao de Brisomax Diskus. O aumento da utilizao de broncodilatadores de curta durao de ao para o alvio dos sintomas indica deteriorao do controlo da doena, pelo que os doentes devero ser reavaliados por um mdico. A deteriorao sbita e progressiva do controlo da asma representa um potencial risco de vida, pelo que o doente deve ser observado pelo mdico com urgncia. Nestas situaes deve considerar-se o aumento da dose de corticosteroides. Caso no se consiga um controlo adequado da asma com a posologia recomendada de Brisomax Diskus, o doente dever ser reavaliado pelo mdico. Assim que os sintomas da asma estejam controlados, poder considerar-se reduzir gradualmente a dose de Brisomax Diskus. importante a avaliao regular dos doentes quando a teraputica reduzida. Deve ser utilizada a dose mnima efetiva de Brisomax (ver seco 4.2). Em doentes com asma ou DPOC, dever considerar-se teraputica corticosteroide adicional.

APROVADO EM 18-12-2012 INFARMED O tratamento com Brisomax Diskus no deve ser interrompido bruscamente em doentes com asma devido ao risco de exacerbao. A teraputica dever ser ajustada dose mais baixa sob superviso mdica. Em doentes com DPOC, a cessao da teraputica poder estar tambm associada descompensao sintomtica pelo que dever ser supervisionada por um mdico. Tal como com toda a medicao inalada que contenha corticosteroides, Brisomax Diskus deve ser administrado com precauo em doentes com tuberculose pulmonar. Raramente, quando em doses teraputicas elevadas, Brisomax Diskus pode provocar arritmias cardacas como por exemplo taquicardia supraventricular, extra-sstoles e fibrilhao auricular e uma diminuio ligeira e transitria do potssio srico. Por esta razo, Brisomax deve ser utilizado com precauo em doentes com problemas cardiovasculares graves, arritmias cardacas, diabetes mellitus, tirotoxicose, hipocaliemia no corrigida ou em doentes predispostos a baixos nveis sricos de potssio. Foram notificados casos muito raros de aumento dos nveis sanguneos de glucose (ver seco 4.8.), pelo que se deve ter em considerao quando se prescreve este medicamento a doentes com histria de diabetes mellitus. Tal como com outra teraputica inalada, poder ocorrer broncospasmo paradoxal com aumento imediato de sibilos aps administrao. Brisomax Diskus deve ser interrompido imediatamente, o doente observado e, se necessrio, instituir-se teraputica alternativa. Recomenda-se precauo na transferncia de doentes para a teraputica com Brisomax, particularmente se houver qualquer razo para suspeitar de diminuio da funo suprarrenal devida a teraputica sistmica prvia com esteroides. Podem ocorrer efeitos sistmicos com os corticosteroides inalatrios, particularmente se prescrito em doses elevadas por perodos prolongados. Estes efeitos so muito menos provveis do que com corticosteroides orais. Os efeitos sistmicos possveis incluem sndrome de Cushing, manifestaes Cushingides, depresso da funo suprarrenal, diminuio da densidade mineral ssea, cataratas, glaucoma e, mais raramente, uma srie de efeitos psicolgicos ou comportamentais, que incluem hiperatividade psicomotora, distrbios do sono, ansiedade, depresso ou agressividade (particularmente em crianas). por isso importante que o doente seja observado regularmente e que a dose de corticosteroide inalado seja ajustada dose mnima permitindo manter um controlo efetivo da asma. O tratamento prolongado com doses elevadas de corticosteroides inalados pode resultar em depresso da funo suprarrenal e crise adrenrgica aguda. Foram descritos casos muito raros de depresso da funo suprarrenal e crise adrenrgica aguda com doses de propionato de fluticasona entre 500 e menos de 1000 microgramas. As situaes que podem, potencialmente, desencadear uma crise adrenrgica aguda incluem trauma, cirurgia, infeo ou reduo rpida da dose. Os sintomas apresentados so geralmente vagos e podem incluir anorexia, dor abdominal, perda de peso, fadiga, cefaleias, nuseas, vmitos, hipotenso, diminuio do nvel de conscincia, hipoglicemia e convulses. Dever considerar-se a administrao adicional de corticosteroides sistmicos durante perodos de stress ou cirurgia eletiva. Os benefcios da teraputica com propionato de fluticasona inalado devero minimizar a necessidade de esteroides orais, no entanto, os doentes transferidos da teraputica com esteroides orais ou os doentes que necessitaram anteriormente de doses elevadas de teraputica corticosteroide de emergncia, podero permanecer em risco de diminuio da reserva suprarrenal, durante um perodo de tempo considervel. A possibilidade de diminuio residual deve sempre ser considerada em situaes de emergncia ou eletivas, passveis de produzirem stress, devendo ser considerado o tratamento corticosteroide apropriado. O grau de depresso suprarrenal poder requerer o conselho de um mdico especialista antes de procedimentos eletivos. O ritonavir pode aumentar consideravelmente as concentraes plasmticas de propionato de fluticasona. Assim, a utilizao concomitante deve ser evitada, a menos que o potencial benefcio para o doente seja

APROVADO EM 18-12-2012 INFARMED superior ao risco de ocorrncia dos efeitos indesejveis sistmicos caractersticos dos corticosteroides. Existe tambm um risco acrescido de efeitos indesejveis sistmicos quando se associa o propionato de fluticasona a outros inibidores potentes do CYP3A (ver seco 4.5.). Houve um aumento das notificaes de infees do trato respiratrio inferior (particularmente pneumonia e bronquite) no estudo TORCH em doentes com DPOC a receberem Brisomax 50/500 microgramas duas vezes por dia comparativamente a placebo, assim como, nos estudos SCO40043 e SCO100250 comparando a dose mais baixa de Brisomax no aprovada para a DPOC, 50/250 microgramas duas vezes por dia, com apenas 50 microgramas de salmeterol duas vezes por dia (ver seces 4.8 e 5.1). Foi observada uma incidncia semelhante de pneumonia no grupo de Brisomax em todos os estudos. No TORCH, doentes idosos, doentes com um ndice de massa corporal baixo (<25kg/m2) e doentes com doena muito grave (VEMs<30%) apresentavam o maior risco de desenvolver pneumonia independentemente do tratamento. O mdico dever estar atento quanto ao possvel desenvolvimento de pneumonia e de outras infees do trato respiratrio inferior em doentes com DPOC, uma vez que as caractersticas clnicas destas infees e as exacerbaes se sobrepem frequentemente. Se um doente com DPOC grave desenvolveu pneumonia o tratamento com Brisomax dever ser reavaliado. Dados de um grande ensaio clnico (o Estudo Multicntrico de Investigao do Salmeterol na Asma, SMART) sugerem que os doentes Afro-Americanos tiveram um risco acrescido de efeitos respiratrios graves ou morte ao utilizarem salmeterol, comparativamente a placebo (ver seco 5.1). No se sabe se este risco se deve farmacogentica ou a outros fatores. Por esta razo, deve pedir-se aos doentes de descendncia Africana ou Afro-Caraibenha para continuarem o tratamento mas para procurar aconselhamento mdico se os sintomas da asma se mantiverem descontrolados ou piorarem enquanto utilizarem Brisomax. O uso concomitante de cetoconazol sistmico aumenta significativamente a exposio sistmica ao salmeterol, o que poder levar ao aumento da incidncia de efeitos sistmicos (p. ex. prolongamento do intervalo QTc e palpitaes). O tratamento concomitante com cetoconazol ou outros inibidores potentes do CYP3A4 deve por isso ser evitado, a menos que o benefcio seja superior ao potencial aumento do risco de efeitos secundrios sistmicos do tratamento com salmeterol (ver seco 4.5). Populao Peditrica: Crianas e adolescentes <16 anos que tomem doses elevadas de propionato de fluticasona ( 1000 microgramas/dia) podero estar particularmente em risco. Podero ocorrer efeitos sistmicos, particularmente se prescrito em doses elevadas por perodos prolongados. Os efeitos sistmicos possveis incluem sndrome de Cushing, manifestaes Cushingides, depresso da funo suprarrenal, crise adrenal aguda, atraso do crescimento em crianas e adolescentes e, mais raramente, uma srie de efeitos psicolgicos ou comportamentais, que incluem hiperatividade psicomotora, distrbios do sono, ansiedade, depresso ou agressividade. Recomenda-se a monitorizao regular da altura das crianas em tratamento prolongado com corticosteroides inalados. A dose de corticosteroide inalado deve ser reduzida dose mnima que permite manter um controlo efetivo da asma.

Este medicamento contm lactose mono-hidratada. Esta dose no causa normalmente problemas nos doentes com intolerncia lactose. 4.5 Interaes medicamentosas e outras formas de interao Devem evitar-se os bloqueadores beta, seletivos e no seletivos em doentes asmticos, a no ser que haja razes de fora maior para a sua utilizao. A administrao concomitante de outros frmacos beta-adrenrgicos poder ter um potencial efeito aditivo.

APROVADO EM 18-12-2012 INFARMED Propionato de fluticasona Em circunstncias normais, as concentraes plasmticas de propionato de fluticasona obtidas aps inalao so baixas, devido ao marcado efeito de primeira passagem e elevada clearance sistmica mediada pelo citocromo P450 3A4 no intestino e no fgado. Assim, pouco provvel a ocorrncia de interaes medicamentosas clinicamente significativas mediadas pelo propionato de fluticasona. Num estudo de interao medicamentosa em indivduos saudveis com propionato de fluticasona intranasal, o ritonavir (um inibidor muito potente do citocromo P450 3A4) 100 mg duas vezes /dia, aumentou vrias centenas de vezes as concentraes plasmticas de propionato de fluticasona, provocando uma reduo marcada das concentraes sricas de cortisol. No existe informao acerca desta interao para o propionato de fluticasona inalado, mas esperado um acentuado aumento dos nveis plasmticos de propionato de fluticasona. Foram notificados casos de sndrome de Cushing e depresso suprarrenal. A associao deve ser evitada, a menos que o benefcio ultrapasse o risco aumentado para efeitos indesejveis sistmicos caractersticos dos corticosteroides. Num pequeno estudo realizado em voluntrios saudveis, o cetoconazol, um inibidor ligeiramente menos potente do CYP3A, aumentou a exposio do propionato de fluticasona em 150%, aps uma nica inalao. Isto resultou numa maior reduo do cortisol plasmtico, comparativamente ao propionato de fluticasona isolado. Tambm expectvel que o tratamento concomitante com outros inibidores potentes do CYP3A, tais como o itraconazol, aumente a exposio sistmica do propionato de fluticasona e o risco de efeitos indesejveis sistmicos. Recomenda-se precauo e evitar, se possvel, o tratamento a longo prazo com estes frmacos. Salmeterol Inibidores potentes do CYP3A4 A administrao concomitante de cetoconazol (400 mg, via oral uma vez por dia) e de salmeterol (50 microgramas inalado duas vezes por dia) em 15 indivduos saudveis, durante 7 dias, resultou num aumento significativo da exposio plasmtica ao salmeterol (1,4 vezes na Cmax e 15 vezes na AUC). Isto pode levar ao aumento da incidncia de outros efeitos sistmicos do tratamento com salmeterol (p.ex. prolongamento do intervalo QTc e palpitaes) comparativamente monoterapia com salmeterol ou com cetoconazol (ver seco 4.4). No foram observados efeitos clnicos significativos na presso arterial, frequncia cardaca, glicemia e nveis de potssio no sangue. A administrao concomitante de cetoconazol no aumentou o tempo de semi-vida de eliminao do salmeterol ou aumentou a acumulao de salmeterol em doses repetidas. A administrao concomitante de cetoconazol deve ser evitada, a no ser que os benefcios sejam superiores ao potencial aumento do risco de efeitos secundrios sistmicos do tratamento com salmeterol. possvel que exista um risco de interao similar com outros inibidores potentes do CYP3A4 (p.ex. itraconazol, telitromicina, ritonavir). Inibidores moderados do CYP3A4 A administrao concomitante de eritromicina (500 mg via oral trs vezes por dia) e de salmeterol (50 microgramas inalado duas vezes por dia), em 15 indivduos saudveis durante 6 dias, resultou num pequeno, mas no estatisticamente significativo, aumento da exposio ao salmeterol (1,4 vezes Cmax e 1,2 vezes AUC). A administrao concomitante de eritromicina no foi associada a nenhum efeito adverso grave. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Fertilidade:

APROVADO EM 18-12-2012 INFARMED No existem dados em humanos. No entanto, nos estudos em animais o salmeterol e o propionato de fluticasona no mostraram efeito na fertilidade. Gravidez: Uma quantidade moderada de dados em mulheres grvidas (entre 300-1000 grvidas expostas) indica ausncia de malformaes ou toxicidade fetal/neonatal com salmeterol e propionato de fluticasona. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva aps administrao de agonista dos recetores beta-2 adrenrgicos e glucocorticoides (ver seco 5.3). A administrao de Brisomax durante a gravidez deve ser apenas considerada se o benefcio esperado para a me for superior a qualquer possvel risco para o feto. No tratamento da mulher grvida deve ser utilizada a menor dose efetiva de propionato de fluticasona, necessria para manter o controlo adequado da asma. Amamentao: Desconhece-se se o salmeterol ou propionato de fluticasona/metabolitos so excretados no leite humano. Estudos revelaram que o salmeterol e o propionato de fluticasona, e os seus metabolitos, so excretados no leite de ratos a amamentar. No pode ser excludo qualquer risco para os recm-nascidos/lactentes. Tem que ser tomada uma deciso sobre a descontinuao da amamentao ou a descontinuao da teraputica com Brisomax tendo em conta o benefcio da amamentao para a criana e o benefcio da teraputica para a mulher. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas No foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas. 4.8 Efeitos indesejveis Como Brisomax Diskus contm salmeterol e propionato de fluticasona, podero esperar-se o tipo e gravidade das reaes adversas associadas a cada uma das substncias. No h incidncia de efeitos adversos adicionais aps administrao concomitante das duas substncias. Descrevem-se seguidamente os acontecimentos adversos que foram associados ao salmeterol / propionato de fluticasona, classificados por sistema de rgos e frequncia. As frequncias so definidas do seguinte modo: muito frequentes (1/10), frequentes (1/100 e <1/10), pouco frequentes (1/1.000 e <1/100), raros ( 1/10.000 e < 1000) e desconhecidos (no pode ser calculado a partir dos dados disponveis).. As frequncias foram retiradas de dados dos ensaios clnicos. A incidncia com placebo no foi tida em conta. Sistema de rgos Infees e infestaes Acontecimento adverso Candidase da boca e garganta Pneumonia Bronquite Reaes de hipersensibilidade com as seguintes manifestaes: Reaes de hipersensibilidade cutnea Angiedema (principalmente edema facial e edema orofarngeo), Frequncia Frequentes Frequentes1,3,5 Frequentes1,3

Doenas do sistema imunitrio

Raros Raros Pouco frequentes

APROVADO EM 18-12-2012 INFARMED Sintomas respiratrios (dispneia Sintomas respiratrios (broncospasmo), Reaes anafilticas, incluindo choque anafiltico Sndrome de Cushing, manifestaes Cushingides, depresso suprarrenal, atraso do crescimento em crianas e adolescentes, diminuio da densidade mineral ssea Hipocalemia Hiperglicemia Ansiedade Raros Raros

Doenas endcrinas

R raros4

Doenas do metabolismo e da nutrio Perturbaes do foro psiquitrico

Frequentes3 R raros4 Pouco frequentes

Raros Alteraes do sono, alteraes comportamentais, incluindo hiperatividade e irritabilidade (predominantemente em crianas) Depresso , agressividade (predominantemente em crianas). Cefaleias Tremor Cataratas, glaucoma Palpitaes Taquicardia Arritmias cardacas (incluindo fibrilhao auricular, taquicardia supraventricular e extra-sstoles). Nasofaringite Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino Irritao da garganta

Desconhecidos

Doenas do sistema nervoso

Muito frequentes1 Pouco frequentes Raros4 Pouco frequentes Pouco frequentes Raros Muito Frequentes2,3 Pouco frequentes Frequentes

Afees oculares Cardiopatias

Rouquido/disfonia Frequentes1,3 Sinusite Raros4 Afees dos tecidos cutneos e subcutneos Afees musculoesquelticas e dos tecidos conjuntivos Broncospasmo paradoxal Contuses Cibras musculares Frequentes1,3 Pouco frequentes Frequentes1,3 Fraturas traumticas Artralgia Frequentes Frequentes

Mialgia

APROVADO EM 18-12-2012 INFARMED 1. Notificados com frequncia com placebo. 2. Notificados com muita frequncia com placebo. 3. Notificados ao longo de 3 anos num estudo da DPOC. 4. Ver seco 4.4. 5. Ver seco 5.1. Descrio de reaes adversas seletivas Foram notificados os efeitos secundrios farmacolgicos da teraputica com agonistas beta-2, tais como tremor, palpitaes e cefaleias, mas tendem a ser transitrios e a diminuir com a teraputica regular. Devido ao componente propionato de fluticasona, em alguns doentes poder ocorrer rouquido e candidase da boca e garganta. Poder obter-se alvio da rouquido e a incidncia de candidase gargarejando com gua aps a utilizao do medicamento. A candidase sintomtica pode ser tratada com teraputica antifngica tpica, continuando o tratamento com Brisomax Diskus. Populao peditrica Entre os efeitos sistmicos possveis incluem-se sndrome de Cushing, manifestaes Cushingides, depresso suprarrenal e atraso do crescimento em crianas e adolescentes (ver seco 4.4). As crianas podem tambm evidenciar ansiedade, alteraes do sono e alteraes comportamentais, incluindo hiperatividade e irritabilidade. 4.9 Sobredosagem No existem dados disponveis relativos sobredosagem com Brisomax nos ensaios clnicos, no entanto, apresenta-se seguidamente informao sobre a sobredosagem com ambos os frmacos: Os sinais e sintomas da sobredosagem com salmeterol so tremor, cefaleias e taquicardia. Os bloqueadores beta cardio-seletivos so o antdoto preferencial, devendo, no entanto, ser utilizados com precauo em doentes com histria de broncospasmo. Caso seja necessrio interromper a teraputica com Brisomax devido a sobredosagem do componente agonista beta, deve ser considerada a teraputica esteroide de substituio adequada. Poder, tambm, ocorrer hipocalemia, devendo ser considerada a reposio de potssio. Aguda: A inalao aguda de doses de propionato de fluticasona superiores s recomendadas pode conduzir a supresso temporria da funo suprarrenal. No so necessrias medidas de emergncia, pois a funo suprarrenal recupera em alguns dias, como pode ser verificado pelo doseamento do cortisol plasmtico. Sobredosagem crnica com propionato de fluticasona inalado: ver seco 4.4. A monitorizao da reserva suprarrenal poder ser necessria. Em caso de sobredosagem com propionato de fluticasona, pode continuar-se o tratamento com Brisomax Diskus, a uma dosagem apropriada para o controlo dos sintomas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLGICAS 5.1 Propriedades farmacodinmicas Grupo farmacoteraputico: 5.1.1- Aparelho respiratrio. Antiasmticos e broncodilatadores. Agonistas adrenrgicos beta, 5.1.3.1- Aparelho respiratrio. Antiasmticos e broncodilatadores. Antiinflamatrios. Glucocorticoides, cdigo ATC: R03A K06

Ensaios clnicos com Brisomax Diskus na asma

APROVADO EM 18-12-2012 INFARMED Um ensaio clnico de 12 meses (Gaining Optimal Asthma Control, GOAL), em 3416 doentes adultos e adolescentes com asma persistente, comparou a eficcia e segurana de Brisomax vs corticosteroide inalado (Propionato de fluticasona) em monoterapia para determinar se eram atingidos os objectivos de controlo da asma. O tratamento foi ajustado de 12 em 12 semanas at se atingir o Controlo Total** ou atingir-se a dose mais elevada do frmaco em estudo. O GOAL demonstrou que mais doentes a serem tratados com Brisomax atingiram o controlo da asma, comparativamente aos doentes tratados com corticosteroide inalado (CI) em monoterapia, e este controlo foi conseguido com uma dose mais baixa de corticosteroide. O Bom Controlo da asma foi alcanado mais rapidamente com Brisomax do que com o corticosteroide inalado em monoterapia. O tempo de tratamento para que 50% dos indivduos atingisse uma primeira semana bem controlada foi de 16 dias para Brisomax, em comparao com 37 dias para o grupo em monoterapia com corticosteroide inalado. No subgrupo dos asmticos sem tratamento prvio com esteroides, o tempo de tratamento para atingir uma Semana Bem Controlada foi de 16 dias com Brisomax, em comparao com 23 dias com monoterapia com corticosteroide inalado. Os resultados globais do estudo demonstraram: Percentagem de doentes que alcanaram um Bom Controlo* (BC) e Controlo Total **(CT) da asma durante 12 meses Salmeterol / Propionato de fluticasona Propionato de fluticasona Tratamento pr-estudo BC CT BC CT Sem CI (apenas agonista beta 78% 50% 70% 40% de curta ao) Dose baixa de CI inalado ( 75% 44% 60% 28% 500 microgramas DPB ou equivalente / dia) Dose mdia de CI inalado (>500-1000 microgramas DPB 62% 29% 47% 16% ou equivalente / dia) Resultados combinados dos 3 71% 41% 59% 28% nveis de tratamento * Bom controlo da asma; sintomas ocasionais ou uso de agonistas beta de curta ao ou menos de 80% da funo pulmonar prevista, adicionalmente ausncia de despertares noturnos, no ocorrncia de exacerbaes nem de efeitos secundrios que requeressem alterao da teraputica. ** Controlo Total da asma; ausncia de sintomas, sem utilizao de agonistas beta de curta ao, Funo pulmonar maior ou igual a 80% da prevista, ausncia de despertares noturnos, no ocorrncia de exacerbaes nem de efeitos secundrios que requeressem alterao da teraputica. DPB- dipropionato de beclometasona Os resultados deste estudo sugerem que Brisomax Diskus 50/100 microgramas, duas vezes por dia, pode ser considerado como teraputica inicial de manuteno em doentes com asma moderada persistente, para quem um rpido controlo da asma essencial. (ver seco 4.2). Um estudo com dupla ocultao, randomizado, realizado em 318 doentes com asma persistente, com idade igual ou superior a 18 anos, em grupos paralelos, avaliou a segurana e tolerabilidade da administrao de duas inalaes de Brisomax, duas vezes por dia (dose dupla), durante duas semanas. O estudo demonstrou que a duplicao das inalaes de cada dosagem de Brisomax, durante 14 dias, resultou num pequeno aumento dos efeitos adversos relacionados com os agonistas beta (tremor: 1 doente [1%] vs 0; palpitaes: 6 [3%] vs 1 [<1%]; cibras musculares: 6 [3%] vs 1 [<1%]) e uma incidncia similar dos efeitos adversos relacionados com os corticosteroides inalados (exemplo: candidase oral: 6 [6%] vs 16 [8%], rouquido: 2 [2%] vs 4 [2%]) comparativamente a uma inalao duas vezes por dia. O pequeno aumento dos efeitos adversos relacionados com os agonistas beta deve ser tido em conta se a duplicao da dose de Brisomax

APROVADO EM 18-12-2012 INFARMED for considerada pelo mdico, em doentes adultos que necessitam de teraputica adicional a curto prazo (at 14 dias) com corticosteroides inalados. Ensaios Clnicos com Brisomax na DPOC O TORCH foi um estudo com a durao de 3 anos para avaliar o efeito do tratamento com Brisomax Diskus 50/500 microgramas duas vezes por dia, salmeterol Diskus 50 microgramas duas vezes por dia, propionato de fluticasona (PF) Diskus 500 microgramas duas vezes por dia, ou placebo, sobre a mortalidade por qualquer causa em doentes com DPOC. Doentes com DPOC, com um valor basal (prbroncodilatador) de VEMs <60% do previsto normal, foram randomizados com medicao em dupla ocultao. Durante o estudo, foi permitido que os doentes utilizassem a sua teraputica habitual para a DPOC com exceo de outros corticosteroides inalados, broncodilatadores de longa durao de ao e corticosteroides sistmicos a longo prazo. O estado de sobrevivncia aos 3 anos foi determinado para todos os doentes, independentemente da descontinuao da medicao do estudo. O parmetro de avaliao primrio foi a reduo da mortalidade por qualquer causa aos 3 anos para Brisomax vs Placebo. Placebo Salmeterol 50 PF 500 Brisomax 50/500 N = 1524 N = 1521 N = 1534 N = 1533 Mortalidade por qualquer causa aos 3 anos Nmero de mortes 231 205 246 193 (%) (15,2%) (13,5%) (16,0%) (12,6%) Taxa de risco vs 0,879 1,060 0,825 Placebo (CIs) N/A (0,73; 1,06) (0,89; 1,27) (0,68; 1,00 ) valor p 0,180 0,525 0,0521 Taxa de risco 0,932 0,774 Brisomax 50/500 vs (0,77; 1,13) (0,64; 0,93) N/A N/A componentes (CIs) 0,481 0,007 valor p 1. Valor p no significativo aps o ajuste para 2 anlises interinas da comparao da eficcia primria de uma anlise log-rank segmentada por estado tabgico. Houve uma tendncia para a melhoria na sobrevivncia dos indivduos tratados com Brisomax comparativamente ao placebo durante trs anos, contudo, no se atingiu um nvel estatstico significativo p 0,05. A percentagem de doentes que morreram durante os 3 anos, devido a causas relacionadas com DPOC, foi de 6,0% para o placebo, 6,1% para o salmeterol, 6,9% para o PF e 4,7% para Brisomax. A mdia de exacerbaes moderadas a graves por ano foi significativamente reduzida com Brisomax em comparao com o tratamento com salmeterol, PF e com o placebo (taxa mdia de 0,85 no grupo Brisomax comparativamente a 0,97 no grupo salmeterol, 0,93 no grupo PF e 1,13 no grupo placebo). Isto traduz-se numa reduo na taxa de exacerbaes moderadas a graves de 25% (IC 95%: 19% a 31%; p<0,001) comparativamente ao placebo, 12% comparativamente ao salmeterol (IC 95%: 5% a 19%; p=0,002) e em 9 % comparativamente ao PF (IC 95%: 1% a 16%; p=0,024). O Salmeterol e o PF reduziram significativamente as taxas de exacerbaes, comparativamente ao placebo, em 15% (IC 95%: 7% a 22%; p<0,001) e 18% (IC 95%: 11% a 24%; p <0,001) respetivamente. A Qualidade de Vida Relacionada com a Sade, como avaliada pelo Questionrio Respiratrio de St George (SGRQ), foi aumentada por todos os tratamentos ativos em comparao com placebo. O aumento mdio para Brisomax, durante 3 anos, comparativamente a placebo foi -3,1 unidades (IC 95%: -4,1 a -2,1; p<0,001), comparativamente ao salmeterol foi -2,2 unidades (p<0,001) e comparativamente ao PF foi -1,2 unidades (p=0,017). Uma diminuio de 4 unidades considerada clinicamente relevante. A probabilidade estimada para 3 anos de desenvolver pneumonia, notificada como um efeito adverso, foi de 12,3% para placebo, 13,3% para salmeterol, 18,3% para o PF e 19,6 para Brisomax (razo de risco para

APROVADO EM 18-12-2012 INFARMED Brisomax vs placebo: 1,64; IC 95%: 1,33 a 2,01; p<0,001). No houve aumento nas mortes relacionadas com pneumonia; as mortes ocorridas durante o tratamento, atribudas como causa primria pneumonia, foram 7 para placebo, 9 para salmeterol, 13 para PF e 8 para Brisomax. No houve diferena significativa na probabilidade de fratura ssea (5,1% para placebo, 5,1% para salmeterol, 5,4% para PF e 6,3% para Brisomax; razo de risco para Brisomax vs placebo: 1,22; IC 95%: 0,87 a 1,72; p=0,248). Ensaios clnicos controlados com placebo, durante 6 e 12 meses, demonstraram que o uso regular de Brisomax Diskus 50/500 microgramas melhora a funo pulmonar e reduz a dificuldade em respirar e o uso de medicao de alvio. Os estudos SCO40043 e SCO100250 foram randomizados, com dupla ocultao, de grupos paralelos, replicados, comparando o efeito de Brisomax 50/250 microgramas duas vezes por dia (dose no aprovada na Unio Europeia para o tratamento da DPOC) com 50 microgramas de salmeterol duas vezes por dia na taxa anual de exacerbaes moderadas/graves em indivduos com DPOC com VEMs inferior a 50% do previsto e histria de exacerbaes. As exacerbaes moderadas/graves foram definidas como o agravamento dos sintomas que requeressem tratamento com corticosteroides orais e/ou antibiticos ou hospitalizao do doente. Os ensaios tiveram um perodo prvio entrada de 4 semanas, durante o qual todos os indivduos receberam salmeterol/propionato de fluticasona 50/250 para padronizar a farmacoterapia da DPOC e estabilizar a doena antes da randomizao para a medicao em estudo de ocultao durante 52 semanas. Os indivduos foram randomizados 1:1 para salmeterol/propionato de fluticasona 50/250 (total indivduos com inteno de tratar n=776) ou salmeterol (total indivduos com inteno de tratar n=778). Antes da entrada no estudo, os indivduos suspenderam o uso de medicao prvia para a DPOC exceto broncodilatadores de curta durao de ao. O uso concomitante de broncodilatadores inalados de longa durao de ao (agonista-beta2 e anticolinrgicos) associao oral de ipratrpio/salbutamol, agonistasbeta2 e preparaes de teofilina no foi permitido durante o perodo de tratamento. Foram permitidos corticosteroides orais e antibiticos para o tratamento de exacerbaes agudas de DPOC de acordo com as orientaes especficas para o uso. Os indivduos utilizaram salbutamol sempre que necessrio, durante todo o estudo. Os resultados dos dois estudos demonstraram que o tratamento com Brisomax 50/250 resultou numa taxa anual de exacerbaes moderadas/graves de DPOC significativamente mais baixa comparativamente com salmeterol (SCO40043: 1,06 e 1,53 por indivduo por ano, respetivamente, com taxa de 0,70, 95% IC:0,58 a 0,83, p <0,001; SCO100250:1,10 e 1,59 por indivduo por ano, respetivamente com taxa de 0,70, 95% IC: 05,8 a 0,83, p <0,001). Os resultados da medio secundria de eficcia (tempo para a primeira exacerbao moderada/grave, taxa anual de exacerbaes requerendo corticosteroides orais, e VEMs matinal prvio administrao) foram significativamente favorveis para Brisomax 50/250 microgramas duas vezes por dia relativamente ao salmeterol. Os perfis de acontecimentos adversos foram similares com exceo de uma maior incidncia de pneumonias e efeitos locais conhecidos (candidase e disfonia), no grupo de Brisomax 50/250 microgramas duas vezes por dia comparativamente ao salmeterol. Os acontecimentos relacionados com a pneumonia foram notificados em 55 (7%) dos indivduos no grupo de Brisomax 50/250 microgramas duas vezes por dia e 25 (3%) no grupo de salmeterol. O aumento da incidncia de notificao de pneumonia com Brisomax 50/250 microgramas duas vezes por dia parece ser similar incidncia notificada aps o tratamento com Brisomax 50/500 microgramas duas vezes por dia no estudo TORCH. Estudo Multicntrico de Investigao do Salmeterol na Asma (SMART) O SMART foi um estudo com a durao de 28 semanas, multicntrico, randomizado, com dupla ocultao e controlado com placebo em grupos paralelos, realizado nos Estados Unidos, no qual 13.176 doentes foram randomizados com salmeterol (50 microgramas duas vezes por dia) e 13.179 doentes com placebo, adicionalmente sua teraputica habitual para a asma. Os doentes entravam no estudo se tivessem asma, idade igual ou superior a 12 anos e se estivessem a utilizar medicao para a asma (mas no um agonista beta-2 de longa durao de ao). Embora no requerida, a utilizao de corticosteroides inalados entrada

APROVADO EM 18-12-2012 INFARMED do estudo foi registada. O parmetro de avaliao primrio no SMART foi o nmero combinado de mortes relacionadas com problemas respiratrios e situaes de risco de vida relacionadas com problemas respiratrios. Resultados chave do SMART: parmetro de avaliao primrio Nmero de acontecimentos do Risco Relativo parmetro de avaliao primrio Grupo de doentes (intervalo de /nmero de doentes confiana 95%) salmeterol placebo Todos os doentes 50/13.176 36/13.179 1,40 (0,91; 2,14) Doentes a utilizarem esteroides 23/6.127 19/6.138 1,21 (0,66; 2,23) inalados Doentes que no utilizam esteroides 27/7.049 17/7.041 1,60 (0,87; 2,93) inalados Doentes Afro-Americanos* 20/2.366* 5/2.319* 4,10 (1,54; 10,90)* (* o Risco a negrito estatisticamente significativo no intervalo de confiana de 95%.) Resultados chave do SMART com utilizao de esteroides inalados no incio: parmetros de avaliao secundrios. Risco Relativo Nmero de acontecimentos (intervalo de confiana do parmetro de avaliao 95%) secundrio /nmero de doentes salmeterol placebo Mortes relacionadas com problemas respiratrios Doentes a utilizarem esteroides inalados 10/6127 5/6138 2,01 (0,69; 5,86) Doentes que no utilizam esteroides 14/7049 6/7041 2,28 (0,88; 5,94) inalados Nmero combinado de mortes ou situaes de risco de vida relacionadas com asma Doentes a utilizarem esteroides inalados 16/6127 13/6138 1,24 (0,60; 2,58) Doentes que no utilizam esteroides 21/7049** 9/7041** 2,39 (1,10; 5,22)** inalados** Mortes relacionadas com asma Doentes a utilizarem esteroides inalados 4/6127 3/6138 1,35 (0,30; 6,04) Doentes que no utilizam esteroides 9/7049 0/7041 * inalados (* = no pde ser calculado devido ausncia de acontecimentos no grupo placebo. **O risco a negrito estatisticamente significativo num nvel de confiana de 95%. Os parmetros de avaliao secundrios na tabela acima alcanaram significado estatstico em toda a populao.) Os parmetros de avaliao secundrios do nmero combinado de todas as causas de morte ou situaes de risco de vida, todas as causas de morte, ou todas as causas de hospitalizao no atingiram significado estatstico em toda a populao. Mecanismo de ao: Brisomax Diskus contm salmeterol e propionato de fluticasona, os quais tm diferentes modos de ao. Descreve-se seguidamente o mecanismo de ao de ambos os frmacos. Salmeterol: O salmeterol um agonista seletivo dos recetores beta-2 adrenrgicos, de longa durao de ao (12 horas), com uma longa cadeia lateral que se liga ao exo-stio do recetor. O salmeterol produz uma broncodilatao de durao superior, durante pelo menos 12 horas, comparativamente s doses recomendadas dos agonistas beta-2 convencionais de curta durao de ao.

APROVADO EM 18-12-2012 INFARMED Propionato de fluticasona: O propionato de fluticasona administrado por inalao, nas doses recomendadas, tem ao anti-inflamatria glucocorticoide nos pulmes, reduzindo os sintomas e exacerbaes da asma, sem os efeitos adversos observados com os corticosteroides administrados por via sistmica. 5.2 Propriedades farmacocinticas Quando o salmeterol e o propionato de fluticasona foram administrados em associao por inalao, a farmacocintica de cada componente foi semelhante observada quando os frmacos foram administrados separadamente. Assim, para efeitos farmacocinticos, cada um destes componentes pode ser considerado separadamente. Salmeterol: O salmeterol atua localmente no pulmo e, por conseguinte, os nveis plasmticos no so indicativos dos efeitos teraputicos. Alm disso, a informao disponvel sobre a farmacocintica do salmeterol limitada devido dificuldade tcnica de doseamento do frmaco no plasma, resultante das baixas concentraes plasmticas (aproximadamente iguais ou inferiores a 200 picogramas/ml) obtidas aps inalao de doses teraputicas. Propionato de fluticasona: A biodisponibilidade absoluta de uma dose nica de propionato de fluticasona inalado em indivduos saudveis varia aproximadamente entre 5-11% da dose nominal, dependendo do dispositivo de inalao utilizado. Em doentes com asma ou DPOC foi observado um menor grau de exposio sistmica ao propionato de fluticasona inalado. A absoro sistmica ocorre principalmente atravs dos pulmes, sendo inicialmente rpida e depois prolongada. O restante da dose inalada poder ser deglutida, no entanto, a sua contribuio para a exposio sistmica mnima devido baixa solubilidade aquosa e metabolizao pr-sistmica, resultando numa disponibilidade oral inferior a 1%. A exposio sistmica aumenta de forma linear com o aumento da dose inalada. A farmacocintica do propionato de fluticasona caracteriza-se pela sua elevada depurao plasmtica (1150ml/min), por um elevado volume de distribuio no estado estacionrio (aproximadamente 300 l) e uma semi-vida terminal de, aproximadamente, 8 horas. A ligao s protenas plasmticas de 91 %. O propionato de fluticasona muito rapidamente eliminado da circulao sistmica. A principal via a metabolizao pela enzima CYP3A4 do citocromo P450, com formao de um metabolito inativo do cido carboxlico. So tambm encontrados nas fezes outros metabolitos no identificados. A depurao renal do propionato de fluticasona desprezvel. Menos de 5% da dose excretada na urina, principalmente sob a forma de metabolitos. A maior parte da dose excretada nas fezes sob a forma de metabolitos ou na forma inalterada. 5.3 Dados de segurana pr-clnica A nica informao relevante para a utilizao segura no Homem, proveniente dos estudos no animal efetuados com o xinafoato de salmeterol e com o propionato de fluticasona administrados em separado, consistiu na ocorrncia de efeitos associados a aes farmacolgicas excessivas. Nos estudos de reproduo em animais, os glucocorticosteroides demonstraram induzir malformaes (fenda palatina e malformaes ao nvel do esqueleto). No entanto, estes resultados experimentais no

APROVADO EM 18-12-2012 INFARMED animal no parecem ser relevantes para o Homem, nas doses recomendadas. Os estudos efetuados no animal com o xinafoato de salmeterol demonstraram toxicidade embriofetal somente a nveis de exposio elevados. Aps administrao concomitante no rato em doses associadas induo de anomalias pelos glucocorticoides, observou-se um aumento na incidncia de transposio da artria umbilical e ossificao incompleta do osso occipital.

6. INFORMAES FARMACUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Lactose mono-hidratada. 6.2 Incompatibilidades No aplicvel. 6.3 Prazo de validade 18 meses. 6.4 Precaues especiais de conservao Conservar a temperatura inferior a 30C. 6.5 Natureza e contedo do recipiente O p para inalao est contido em alvolos dispostos numa base moldada em PVC, coberta por folha laminada. A fita est contida num dispositivo plstico moldado. Os dispositivos de plstico so acondicionados em cartonagem, contendo: ou 1 Diskus x 60 doses ou 3 Diskus x 60 doses possvel que no sejam comercializadas todas as apresentaes. 6.6 Precaues especiais de eliminao e manuseamento O Diskus liberta o p que inalado at aos pulmes. O mostrador de doses no Diskus indica quantas doses ainda contm. Para instrues de utilizao detalhadas ver Folheto Informativo. Qualquer medicamento no utilizado ou resduos devem ser eliminados de acordo com as exigncias locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO Bialfar Produtos Farmacuticos, S.A. Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado Portugal

APROVADO EM 18-12-2012 INFARMED 8. NMEROS DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO N. de registo: 3601184 - 1 x 60 doses de p para inalao em recipiente unidose, 100 microgramas/dose +50 microgramas/dose, fita termossoldada em dispositivo Diskus N. de registo: 3601283 - 3 x 60 doses de p para inalao em recipiente unidose, 100 microgramas/dose +50 microgramas/dose , fita termossoldada em dispositivo Diskus N. de registo: 3601481 - 1 x 60 doses de p para inalao em recipiente unidose, 250 microgramas/dose +50 microgramas/dose, fita termossoldada em dispositivo Diskus N. de registo: 3601580 - 3 x 60 doses de p para inalao em recipiente unidose, 250 microgramas/dose +50 microgramas/dose, fita termossoldada em dispositivo Diskus N. de registo: 3601788 - 1 x 60 doses de p para inalao em recipiente unidose, 500 microgramas/dose +50 microgramas/dose, fita termossoldada em dispositivo Diskus N. de registo: 3601887 - 3 x 60 doses de p para inalao em recipiente unidose, 500 microgramas/dose +50 microgramas/dose, fita termossoldada em dispositivo Diskus

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO / RENOVAO DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO: Data da primeira autorizao: 06 de junho de 2001 Data da ltima renovao: 30 de abril de 2003

10. DATA DA REVISO DO TEXTO