NOTA CLNICA Sndrome neurolptico maligno en pacientes con encefalitis viral no herptica.

Presentacin de 7 casos
Marcos Serrano-Dueas
Servicio de Neurologa. Hospital Carlos Andrade Marn. Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Catlica del Ecuador. Quito.

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FUNDAMENTO: Considerar la posibilidad de que pacientes con encefalitis viral no herptica desarrollen un sndrome neurolptico maligno (SNM) y observar los elementos indispensables para diagnosticarlo. PACIENTES Y MTODO: Siete enfermos con este tipo de encefalitis que desarrollaron un cuadro clnico que cumple los criterios de SNM. El grupo control se conform con los expedientes mdicos de 17 pacientes con el mismo tipo de encefalitis, elegidos aleatoriamente del servicio de neurologa de un hospital de referencia de tercer nivel. Se compararon cifras de leucocitos (totales y polimorfonucleares neutrfilos); lquido cefalorraqudeo (celularidad, glucosa y protenas); temperatura axilar; valores de la creatincinasa (CPK), y nmero de das de hospitalizacin. El anlisis estadstico se realiz con la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Se acept un valor de p < 0,05 como significativo. RESULTADOS: Los pacientes eran 5 varones y 2 mujeres con una edad media de 26 aos; el grupo control estaba constituido por 10 varones y 7 mujeres con una edad media de 37,52 aos. Los pacientes desarrollaron el SNM tras exponerse a una dosis media de 17,85 mg de haloperidol y una latencia de 27,42 h. Se increment el nmero total de leucocitos (p < 0,003) y de polimorfonucleares neutrfilos (p < 0,0003); la proteinorraquia fue mayor (p < 0,02) y la glucorraquia menor (p < 0,004); la hipertermia fue superior (p < 0,000001); los valores de CPK fueron ms altos (p < 0,000001) y los das de hospitalizacin, ms (p < 0,0002) en el grupo afectado con SNM. CONCLUSIONES: Los pacientes con este tipo de encefalitis pueden desarrollar SNM tras exponerse a dosis relativamente bajas de haloperidol y despus de una latencia corta. Los criterios caractersticos del SNM (rigidez, hipertermia, trastorno del sensorio, inestabilidad autonmica y CPK elevados) son los elementos capitales del diagnstico; adems estos enfermos presentan hiperproteinorraquia, hipoglucorraquia y requieren mayor nmero de das de hospitalizacin. Palabras clave: Sndrome neurolptico maligno. Encefalitis. CPK. Rigidez. Hipertermia. Receptores dopaminrgicos.

Neuroleptic malignant syndrome in patients with non-herpetic viral encephalitis. Study of 7 cases
BACKGROUND: Our aim was to consider the possibility that patients with viral non-herpetic viral encephalitis develop the neuroleptic malignant syndrome (NMS) and determine the indispensable elements to diagnose it. PATIENTS AND METHOD: Seven patients with this type of encephalitis whose clinical picture fulfilled the criteria for NMS were evaluated. The control group consisted of 17 patients with the same type of encephalitis who had been randomly selected from the Neurological Service of a 3rd level hospital. We compared blood leukocyte numbers, cerebrospinal fluid (CSF) findings, axilar temperature, creatine kinase (CK) values and number of days of hospitalisation. RESULTS: There were 5 males and 2 females with the mean age of 26 years. The control group consisted of 10 males and 7 females with an mean age of 37.52 years. Patients developed NMS after they were exposed to a mean doses of 17.85 mg of haloperidol with a latency (up to onset of symptoms) of 27.42 hours. In patients with NMS, the total number of leukocytes was increased (p < 0.003) as was that of neutrophils (p < 0.0003); the CSF protein level was increased (p < 0.02) whereas the CSF glucose level was reduced (p < 0.004); hyperpyrexia was higher (p < 0.000001); serum CK levels were higher (p < 0.000001), and, finally, NMS patients spent more days in hospital (p < 0.0002) than the control group. CONCLUSIONS: Patients with non-herpetic viral encephalitis can develop NMS after being exposed to relatively low doses of haloperidol and after a short latency period. The criteria typical of NMS including rigidity, hyperpyrexia, autonomic instability, altered consciousness and high CK levels are critical elements for its diagnosis. Moreover, these patients had high protein and low glucose CSF levels and they require more days of hospitalisation. Key words: Neuroleptic malignant syndrome. Encephalitis. Rigidity. Hyperpyrexia. Dopaminergic receptors.

El sndrome neurolptico maligno (SNM) es una entidad que tiene una prevalencia de hasta el 3,23% en pacientes psiquitricos hospitalizados y una tasa de mortalidad situada, por lo general, entre el 4 y el 20%1,2, aun cuando hay estudios con cifras tan altas como el 55%3. Considerado inicialmente como secundario al empleo de medicacin con propiedades de bloquear los receptores dopaminrgicos, sobre todo los D2, en la actualidad se reconoce que puede estar ocasionado por otro tipo de frmacos como los inhibidores de la recaptacin de la serotonina4,5. Para su diagnstico varios autores, como Miyasaki y Lang6, y el DSM IV7 dentro de los criterios diagnsticos para el SNM exigen, entre otros, que los sntomas cardinales del mismo no puedan ser explicados por una enfermedad neurolgica como la encefalitis. Esto genera una situacin conflictiva; por un lado, si podemos o no considerar en enfermos con encefalitis la posibilidad de que desarrollen SNM, y por otro, de aceptar que puedan presentarlo, cules son los elementos indispensables para realizar su diagnstico? Con el objetivo de responder a estos interrogantes se realiz el presente trabajo, en el que se comparan las caractersticas clnicas y de laboratorio de enfermos con encefalitis viral no herptica que, a nuestro criterio, desarrollaron SNM, frente a un grupo de control constituido por pacientes con el mismo tipo de encefalitis. Pacientes y mtodo
El grupo SNM (GSNM) estaba constituido por 7 enfermos con encefalitis viral no herptica, que desarrollaron SNM (diagnosticado de acuerdo con los criterios de Levenson8; criterios mayores constituidos por fiebre, rigidez y elevacin de la creatincinasa (CPK); criterios menores conformados por taquicardia, taquipnea, disminucin del nivel de alerta, diaforesis y leucocitosis; la presencia de los 3 criterios mayores o de 2 de los mayores y 4 menores indican SNM) despus de recibir haloperidol por cuadros de agitacin psicomotriz y valorados personalmente por el autor. Para formar el grupo control se emplearon los expedientes de 30 pacientes con el diagnstico de encefalitis de las mismas caractersticas y que fueron aleatoriamente elegidos de la base de datos de la Unidad de Neuroepidemiologa del Servicio de Neurologa del Hospital Carlos Andrade Marn. Se descar-

Correspondencia: M. Serrano-Dueas. Ayacucho, s/n y 18 de Septiembre. Apdo. 17-03-1694. Quito. Ecuador. Correo electrnico: serranom@pi.pro.ec Recibido el 20-3-2001; aceptado para su publicacin el 4-9-2001

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SERRANO-DUEAS M. SNDROME NEUROLPTICO MALIGNO EN PACIENTES CON ENCEFALITIS VIRAL NO HERPTICA. PRESENTACIN DE 7 CASOS

TABLA 1 Caractersticas clnicas y demogrficas de los pacientes que desarrollaron sndrome neurolgico maligno (SNM)
Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4 Caso 5 Caso 6 Caso 7

Edad (aos) Sexo Frmaco (dosis total en mg) Latencia (h) antes del inicio de los sntomas del SNM Signo inicial del SNM Nivel de alerta predominante Creatincinasa (UI/ml) Rigidez Inestabilidad autonmica Otros signos neurolgicos Temblor Distona Crisis convulsivas

18 M 20 35 Rigidez Agitacin 8.170 3 2 (+) (+) ()

26 M 15 31 Rigidez Agitacin 7.190 3 3 () () (+)

37 M 15 29 Rigidez Estupor 5.390 2 3 () () ()

45 F 20 18 Inestabilidad autonmica Agitacin 4.030 3 2 (+) (+) (+)

12 M 15 16 Rigidez Agitacin 7.885 2 2 (+) () (+)

19 M 15 34 Rigidez Estupor 5.285 2 3 () () (+)

49 M 25 29 Rigidez Agitacin 4.930 3 3 (+) (+) ()

En todos los casos el frmaco implicado fue el haloperidol. Las crisis oculgiras de un enfermo estn incluidas en la distona. M: masculino; F: femenino.

taron 13 expedientes: uno por la coexistencia de enfermedad muscular (Duchenne), 7 por no encontrarse la determinacin de CPK, tres por haber sido transferidos con posterioridad a su ingreso a otro centro sanitario y dos por haber fallecido en las primeras 48 h de su ingreso. Todos los pacientes que desarrollaron el SNM y los del grupo control fueron diagnosticados de encefalitis viral no herptica siguiendo los criterios del momento, esto es, exclusin de anomalas en el electroencefalograma y alteraciones en los estudios de resonancia nuclear magntica, junto con los hallazgos clnicos, cuya presencia, de acuerdo con algunos autores, determina una sensibilidad y especificidad del orden del 75 al 85% para el diagnstico de encefalitis herptica9. Se compararon 5 variables cuantificables: a) leucocitos (polimorfonucleares neutrfilos y linfocitos); arbitrariamente se emplearon en ambos grupos, las segundas muestras obtenidas; b) anlisis del lquido cefalorraqudeo (LCR) en el que se estudi la presencia de clulas, contenido de protenas y glucosa; asimismo se realiz la comparacin de las segundas tomas obtenidas; c) temperatura axilar (la media de la primera toma de la maana de los 5 primeros das de hospitalizacin); d) valores de CPK, la media de la primera y la segunda determinaciones del GSNM frente a la encontrada en el grupo control y, e) nmero de das de estancia hospitalaria. Se hizo constar adems en los enfermos del GSNM la dosis del neurolptico empleado, el tiempo transcurrido antes de la aparicin de la sintomatologa de SNM, el signo inicial, el nivel de alerta predominante, de acuerdo con los criterios de Plum y Possner10, y el nivel de rigidez con el empleo de la siguiente escala: 0, sin rigidez; 1, rigidez leve; 2, rigidez moderada, y 3, rigidez importante. Se determin el nivel de inestabilidad autonmica empleando la siguiente cuantificacin: 0, sin inestabilidad autonmica; 1, inestabilidad leve; 2 inestabilidad moderada, y 3, inestabilidad importante. Se hizo constar asimismo la presencia de otros trastornos del movimiento y en ambos grupos la existencia o no de crisis convulsivas. El anlisis estadstico de las 5 variables cuantificables se realiz mediante la comparacin de rangos de Wilcoxon; se acept un valor de p < 0,05 como significativo.

27,42 (7,5) h, desarrollaron SNM. En 6 de ellos el signo inicial fue la rigidez y en el resto la inestabilidad autonmica. En 5 de estos pacientes el nivel de alerta predominante fue la agitacin psicomotriz, en los otros dos hubo estupor. La rigidez fue importante en 4 de los enfermos y en tres fue moderada; igual comportamiento tuvo la inestabilidad autonmica (tabla 1). Se constat temblor en 4 de estos pacientes y distona en tres (en el paciente nmero 5, un varn de 12 aos, estuvo caracterizada por crisis oculgiras y retrolaterocolis izquierdo). Cuatro pacientes del GSNM y 10 enfermos del grupo control presentaron crisis convulsivas generalizadas. Cuando comparamos las 5 variables cuantificables, encontramos que el total de leucocitos (p < 0,003) y los polimorfonucleares neutrfilos (p < 0,0003) fueron significativamente mayores en los enfermos del GSNM. En este mismo grupo encontramos que en el LCR hubo ms elevacin de las protenas y menor cantidad de glucosa (p < 0,02 y 0,004, respectivamente). Asimismo, tuvieron una mayor hipertermia (p < 0,000001), valores de CPK mayores (p < 0,000001) y necesitaron ms das de permanencia hospitalaria (p < 0,0002) (tabla 2). TABLA 2 Comparacin de variables cuantificables
GSNM

Discusin Todos los enfermos que presentamos manifestaron los signos clnicos tpicos y caractersticos del SNM: hipertermia, rigidez pronunciada y trastorno del nivel de alerta. Posteriormente encontramos que todos presentaron inestabilidad autonmica y elevacin de la CPK. Finalmente, en este grupo de pacientes la elevacin de las protenas en el LCR fue estadsticamente superior a la del grupo control, aunque la celularidad fue similar en ambos grupos. Estos puntos sealados son caractersticos del SNM1,2,6,7,11-14. Recientemente Kalita y Misra15 han descrito a 5 pacientes con encefalitis japonesa que desarrollaron distona grave, rigidez manifiesta e inestabilidad autonmica; en 4 de ellos se determinaron los niveles de CPK, cuyos valores medios fueron de 721,28 U/l), nivel superior al de nuestros enfermos del grupo control (valores medios de 217,17 U/l), que se explica por la rigidez importante y la distona intensa, pero que son notoriamente inferiores a los valores del GSNM (6.125,71 U/l). De ello puede concluirse que incluso en formas especiales de encefalitis como las que comunicaron Kalita y Misra no se obtienen valores tan elevados de CPK como en los enfermos con SNM.

Grupo control

p<

Resultados El GSNM estuvo constituido por 7 pacientes, dos mujeres y 5 varones con una edad media de 26 aos (intervalo, 12 a 45 aos), en tanto que el grupo control tena una edad media de 37,52 aos (intervalo, 16 a 75 aos). No hubo diferencias significativas entre ambos grupos. Los enfermos del GSNM, tras recibir una media (DE) de 17,85 (3,93) mg de haloperidol y despus de una latencia de

N.o de pacientes Sexo (F/M) Edad (aos) Leucocitos Total ( l) Neutrfilos (%) LCR Clulas ( l) Protenas (mg %) Glucosa (mg %) Temperatura axilar (C) CPK (UI/ml) Das de estancia hospitalaria Crisis convulsivas [n (%)]

7 2/5 26 (11,48) 14.814,28 (876,41) 61,28 (4,88) 87,71 (37,58) 97,85 (14,5) 35,85 (4,33) 39,98 (0,07) 6.125,71 (1.606,06) 18,71 (2,13) 4 (57,14)

17 7/10 37,52 (15,9) 12.370,58 (2.330,97) 53,23 (2,68) 83,88 (22,01) 81,47 (14,75) 42,17 (7,17) 39,14 (0,22) 217,17 (101,53) 13,23 (3,07) 10 (58,82)

0,06 0,003 0,0003 0,9 0,02 0,004 0,000001 0,000001 0,0002

Los datos se expresan como media (desviacin estndar). Prueba de rangos no paramtricos de Wilcoxon: comparacin de medias, p < 0,05 es significativo. GSNM: grupo de pacientes que desarroll un sndrome neurolgico maligno.

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Queremos resaltar el hecho de que ambos grupos de enfermos tuvieron un similar porcentaje de convulsiones, que puede ser causa de elevacin de la CPK. No obstante, es posible que los valores de la CPK del grupo control no hayan reflejado este incremento enzimtico por cuanto no hubo una relacin temporal entre la presencia de crisis y el anlisis bioqumico. No tenemos una respuesta satisfactoria para el hallazgo de valores de glucorraquia menores en los pacientes con SNM (en todos ellos los valores de glucemia estuvieron dentro de los lmites de la normalidad para su estado), salvo la posibilidad terica de que el propio SNM, con la hipertermia y rigidez notable, ocasione mayor consumo de la glucosa, ya que en ambos grupos hubo similar porcentaje de enfermos con convulsiones, que es reconocida causa de hipoglucemia. Reconocemos que la propia encefalitis, en su etapa florida, se caracteriza por alteraciones del sensorio, como somnolencia e irritabilidad, fiebre elevada, convulsiones y elevacin de las protenas del LCR, con disminucin de la glucosa y celularidad16. No obstante, son significativamente mayores la temperatura, los valores de CPK, la proteinorraquia y, como resultado directo del propio SNM, el nmero de das de estancia hospitalaria. Los resultados de estos pacientes son, en general, muy similares a los de otra serie de enfermos con SNM que hemos estudiado17, ambos grupos con unas caractersticas comunes raciales y socioeconmicas; pero es llamativo el hecho de que los pacientes que desarrollaron esta importante complicacin lo hicieron despus de recibir una dosis media de 19,28 mg de haloperidol y tras una latencia media de 31,25 h. En cambio, los pacientes con encefalitis de estas caractersticas lo hicieron con valores inferiores

(17,85 mg de haloperidol y latencia de 27,42 h). Esta mayor susceptibilidad en el grupo de enfermos con encefalitis podra ser consecuencia del propio proceso encefaltico, pues se acepta que una enfermedad previa del sistema nervioso central, junto con la deshidratacin, es un importante factor de riesgo para desarrollar el SNM1,2,11-14. Tenemos que reconocer algunas limitaciones del presente estudio: el grupo control ha sido tomado de una base de datos de casos, es decir es un anlisis retrospectivo. En ninguno de estos pacientes ni en los del grupo control haba un diagnstico etiolgico definido del virus implicado y podra ser que hubiera diferencias en la susceptibilidad a los neurolpticos dependiendo del virus involucrado y su grado de virulencia. En conclusin, creemos que los pacientes con encefalitis pueden presentar SNM. Es ms, por varios mecanismos son ms susceptibles a desarrollarlo y lo hacen con dosis menores de neurolpticos y latencias ms cortas. Encontramos que son elementos fundamentales en su diagnstico los valores de CPK anormalmente altos, hipertermia manifiesta, rigidez, inestabilidad autonmica y elevacin de las protenas del LCR, es decir, los elementos caractersticos del SNM. Por ltimo, en pacientes con encefalitis y agitacin psicomotriz deberemos ser especialmente cautelosos a la hora de administrar neurolpticos.
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