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FARMACOLOGIA DAS DROGAS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTNOMO

Prof. Dr. Flvio Augusto Cardoso de Faria

FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTNOMO:

As funes desempenhadas pelos diferentes rgos animais, so controladas, em linhas gerais, por dois grandes sistemas. Um deles, mais antigo do ponto de vista evolutivo, o sistema endcrino, envia suas mensagens aos tecidos-alvos por meio de substncias qumicas, produzidas nas chamadas glndulas endcrinas ou glndulas de secreo interna, que so lanadas na corrente sangunea, exercendo assim um controle distncia das funes orgnicas. O segundo destes sistemas reguladores o sistema nervoso, que est em ntimo contato com a estrutura a ser controlada. Poderamos subdividir o sistema nervoso em duas pores, aquela que trabalha sob o comando da nossa vontade, chamada de sistema nervoso voluntrio e, numa outra poro, que corresponderia quela parte do sistema nervoso que funciona independentemente da nossa vontade, chamada de sistema nervoso autnomo, sistema nervoso vegetativo ou mesmo de sistema nervoso involuntrio. sobre esta parte do sistema nervoso, o sistema nervoso autnomo, que discorreremos a seguir. Observemos bem que, certas atividades no so passveis de serem controladas pela nossa vontade, por exemplo, nossos batimentos cardacos, as secrees digestivas, a dilatao ou constrico das pupilas, a quebra das molculas de glicognio que libera glicose para a corrente sangunea, e muitas outras. Quem realmente controla estas funes involuntrias, que no dependem da nossa vontade, o Sistema Nervoso Autnomo. Este sistema pode ser dividido, anatmica e funcionalmente em duas grandes partes, o sistema nervoso simptico e o sistema nervoso parassimptico. Compreendamos bem que esta subdiviso diz respeito apenas poro eferente do sistema nervoso autnomo. As

aferncias so genericamente denominadas de aferncias autonmicas. Recordemos ainda, que as fibras aferentes so aquelas que trazem informaes da periferia para os centros nervosos e que as fibras eferentes, so aquelas que levam uma resposta dos centros nervosos para as estruturas perifricas. Uma caracterstica anatmica interessante, que diferencia o sistema involuntrio do sistema voluntrio que, no sistema nervoso autnomo, entre o centro nervoso e as estruturas perifricas que sero inervadas, obrigatoriamente existe uma dilatao dos nervos, chamada de gnglio. Neste gnglio, existem corpos celulares de neurnios que recebem informaes provenientes do neurnio anterior, que se originou nas estruturas nervosas centrais. Deste modo, no sistema nervoso autnomo, para que uma ordem seja passada do centro para a periferia, so necessrios dois neurnios: o primeiro, que se origina no sistema nervoso central (aquele que est dentro do canal espinhal e/ou da caixa craniana) e o segundo, que se origina no gnglio. este primeiro neurnio tambm d-se o nome de "neurnio pr-ganglionar" e, ao segundo, o nome de "neurnio ps-ganglionar". Do ponto de vista anatmico, o sistema nervoso simptico tambm pode ser chamado de sistema traco-lombar, pois seus primeiros neurnios se originam na coluna intermdio-lateral da substncia cinzenta da corda espinhal, entre os segmentos T1 e L2. J o sistema nervoso parassimptico tem origem em certas regies bulbares e mesenceflicas (cujas fibras caminham acompanhando o trajeto do III, VII, IX e X pares cranianos), bem como na poro sacral da corda espinhal, da sua denominao de sistema crnio-caudal ou crniosacral. Olhando ainda pelo lado anatmico, o simptico e parassimptico apresentam outras diferenas, como por exemplo, a localizao dos gnglios de cada um desses sistemas. No sistema nervoso simptico, os gnglios esto localizados principalmente ao lado da coluna vertebral, bilateralmente, constituindo os chamados "gnglios paravertebrais", facilmente identificados quando examinamos as peas anatmicas. Alguns poucos gnglios, mais precisamente 3 deles (o celaco, mesentrico superior e mesentrico inferior) esto localizados anteriormente coluna vertebral, constituindo os chamados "gnglios prvertebrais", mas ainda assim, muito prximos dela. Esta localizao antmica dos gnglios

simpticos faz, portanto, que o neurnio pr-ganglionar (primeiro neurnio) seja muito curto, e que o segundo neurnio seja relativamente longo, pois ter agora que alcanar as estruturas a serem inervadas. J no sistema parassimptico, os gnglios se localizam muito prximos ou mesmo no interior da parede muscular dos rgos inervados por este sistema, o que faz com que o primeiro neurnio seja bastante longo, e que o segundo neurnio seja extremamente curto. Alm destas diferenas anatmicas, existem diferenas funcionais marcantes. O sistema simptico aquele responsvel pela chamada "reao de alarme", que prepara o animal ou para lutar ou para fugir. Talvez a figura mais interessante para memorizar as aes gerais do sistema nervoso simptico seja a de um "gato assustado": os pelos eriam, o animal transpira, seu corao bate com mais fora e com maior freqncia, sua respirao tem maior amplitude, fica plido em funo do deslocamento do sangue da superfcie da pele (bem como das vsceras) para os msculos esquelticos, seu sangue fica mais rico em glicose (em conseqncia dos processos de glicogenlise e de neoglicognese), ocorre contrao da cpsula esplnica (do bao) lanando maior nmero de hemcias na circulao, suas pupilas se dilatam, seus movimentos intestinais ficam inibidos; enfim, todos estes efeitos preparam o animal para a luta ou para a fuga. O sistema parassimptico, ao contrrio, o grande sistema conservador da vida, pois seria impossvel a perpetuao da vida sob constante estmulo simptico. necessrio que o corao volte a bater mais devagar, que menos luz atinja a retina (constrictando a pupila, pois do contrrio ficaramos cegos), que os movimentos intestinais sejam intensificados, assim como a bexiga seja contrada, para eliminarmos os dejetos do metabolismo. Como se percebe, aquilo que o sistema simptico faz, geralmente antagonizado pelo parassimptico, exceto em algumas funes, como a reprodutiva masculina, onde a ereo produzida por vasodilatao das veias dos seios cavernosos penianos (estimulada pelo parassimptico) e, a ejaculao, estimulada pelo simptico. Portanto, para a perpetuao da vida, os dois sistemas realizam funes associadas, seqenciais e interdependentes. Existem ainda algumas outras diferenas funcionais entre os dois sistemas. Como

sabemos, a comunicao entre uma clula nervosa e outra ou, entre uma clula nervosa e uma clula efetora (seja de um msculo ou de uma glndula excrina), de natureza qumica. Esta comunicao recebe o nome de "sinapse". A sinapse tem uma fisiologia toda especial que ser discutida posteriormente no estudo da neurofisiologia mas, importante sabermos que um neurnio libera certas substncias, produzidas por ele mesmo e que permanecem armazenadas em vesculas especiais chamadas vesculas sinpticas, numa poro especfica da clula denominada "boto sinptico". Tais substncias so liberadas nas proximidades da clula vizinha, num espao chamado de "fenda sinptica" e recebem o nome de "neurotransmissores". Tanto no sistema simptico como no parassimptico, o neurotransmissor liberado no gnglio, na sinapse entre o primeiro neurnio e o segundo neurnio, a acetilcolina (ACh). Ao nvel da clula efetora, na sinapse entre o neurnio ps-ganglionar e esta clula, no sistema nervoso parassimptico, o neurotransmissor tambm a acetilcolina, enquanto que, no sistema simptico, este transmissor a noradrenalina. No sistema simptico existem duas excees esta regra. So elas nas sinapses entre o neurnio ps-ganglionar e as clulas das glndulas sudorparas e, tambm, entre o neurnio ps-ganglionar e os msculos eretores dos pelos, onde o neurotransmissor, ao invs da noradrenalina, a acetilcolina. Esta parte do sistema simptico denominada de "simptico colinrgico". sempre bom lembrar que no sistema nervoso voluntrio no existe nenhum gnglio, entre o neurnio que sai do sistema nervoso central (do corno anterior da medula espinhal) e as clulas musculares esquelticas que sero inervadas por ele. Igualmente importante o fato de que o neurotransmissor ao nvel desta sinapse tambm a acetilcolina. Fica patente, a grande importncia da acetilcolina no controle das nossas atividades, voluntrias e involuntrias. Alm disso, a acetilcolina tambm j foi demonstrada como um importante neurotransmissor nas estruturas cerebrais mais altas. Problemas relacionados com a transmisso colinrgica nestas estruturas foram correlacionados com estados de demncia e outras patologias do sistema nervoso central.

Diversos pesquisadores do passado j tinham observado que os extratos da glndula supra-renal, quando injetados num animal, promoviam o equivalente a uma estimulao generalizada do sistema simptico. Esta glndula, na sua poro medular, recebe inervao simptica, originada dos ltimos segmentos torcicos da corda espinhal; no existe nenhum gnglio entre o primeiro neurnio e as clulas cromafins da medula da supra-renal. Entretanto, quando estimulada por estes neurnios, esta glndula libera grandes quantidades de adrenalina e noradrenalina para a corrente sangunea. Portanto, diz-se que, funcionalmente, esta glndula equivale um gnglio do sistema simptico, especialmente porque o neurotransmissor liberado pelo neurnio pr-ganglionar, nesta sinapse com as clulas medulares da supra-renal, a acetilcolina. Apenas como um adendo a estas informaes anatmicas e fisiolgicas do Sistema Nervoso Autnomo, vale a pena tambm comentar que, recentemente, tm-se admitido que o aparelho digestivo, que recebe inervao proveniente tanto do simptico como do parassimptico, possa ter uma certa autonomia de aes, isto , mesmo se retirarmos todo o aporte nervoso simptico e parassimptico, ele ainda continuaria em atividade, sem grandes prejuzos funcionais. Ao que parece, os gnglios intramurais, dos plexos de Meissner e de Auerbach, funcionariam como pequenos crebros locais, controlando toda a atividade entrica. claro que receberiam uma poderosa influncia do simptico e, especialmente do parassimptico mas, seriam capazes de desenvolver a atividade local mesmo sem esta influncia. Por este motivo, hoje j se fala numa terceira subdiviso autonmica, o Sistema Nervoso Entrico, cujos neurnios controladores lanariam mo de outros neurotransmissores, ainda no identificados por completo mas que, com certeza, no so nem a noradrenalina e nem a acetil-colina. Da receberem a denominao de transmissores NANC (no adrenrgicos e no colinrgicos) e dentre esta famlia, j se identificaram alguns, como o NO (xido ntrico), a substncia P, o polipeptdeo intestinal vasoativo (VIP), o peptdeo relacionado com o gen da calcitonina (CGRP), dentre outros. No presente captulo, no daremos enfoque a este suposto Sistema Nervoso Entrico. Trataremos do assunto ainda da maneira clssica, considerando apenas a existncia do Simptico e do

Parassimptico, embora saibamos que, no futuro, isto ser profundamente alterado.

FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTNOMO:

Os primeiros estudos farmacolgicos do final do sculo XIX e do incio do sculo XX, como j comentamos anteriormente, envolveram efeitos de drogas sobre estruturas inervadas pelo sistema nervoso autnomo. Graas a estes estudos que se comprovou a natureza qumica da comunicao entre nervos e clulas efetoras, bem como se demonstrou que os neurotransmissores eram a acetilcolina e a noradrenalina. A histria da Farmacologia relata que um pesquisador alemo chamado Otto Lewi, desde 1903 ficara bastante intrigado com a hiptese da comunicao entre as diferentes clulas do organismo ser realizada por intermdio de substncias qumicas. Conta-se que durante anos, Lewi procurou encontrar um mtodo cientfico confivel que confirmasse esta hiptese, at que, em 1921, segundo ele prprio relata em sua autobiografia, sonhou durante a madrugada com este mtodo experimental h tanto tempo procurado. Acordando assustado no meio da noite, fez algumas anotaes num bloco colocado ao lado da cama, descrevendo como era este experimento mas, pela manh, ao levantar-se, leu aquelas anotaes e muito pouco compreendeu daquilo que havia escrito. Embora muito desapontado, conta Lewi que, na madrugada seguinte teve o mesmo sonho. Acordando durante a noite, no teve dvidas: foi imediatamente para o laboratrio, mesmo de madrugada, e realizou o experimento que finalmente comprovou a hiptese da comunicao qumica entre os nervos e as clulas efetoras. Lewi utilizou dois coraes isolados de sapo, sendo que apenas em um deles se mantinha intacta a inervao vagal (na verdade um tronco nervoso que tambm apresenta fibras do simptico, associadas ao nervo vago). Os dois coraes eram perfundidos pela mesma soluo de perfuso e registrava-se a atividade contrtil de ambos ao longo do tempo, com o auxlio de um quimgrafo. Quando se estimulava o tronco vagal que ia para um dos coraes, este diminua sua freqncia cardaca, chegando at mesmo parada cardaca, na dependncia da intensidade da

estimulao eltrica aplicada. O outro corao, que estava desnervado, e que era perfundido pela mesma soluo nutritiva, tambm diminua sua freqncia e, eventualmente, poderia at sofrer a mesma parada cardaca. A nica explicao plausvel para este fato que alguma substncia qumica estaria sendo liberada pelo tronco vagal, sendo ela capaz de provocar a reduo de freqncia e a parada vista no corao intacto. Esta mesma substncia, seria levada pelo lquido de perfuso para o segundo corao (desnervado) provocando nele os mesmos efeitos. O prprio Lewi fez uma srie de experimentos subsequentes e demonstrou que esta substncia vagal (Vagustoff, como ele prprio chamou) era muito parecida com a colina mas, visivelmente mais potente do que ela. Mais tarde se provou tratar-se da acetilcolina. Lewi tambm demonstrou que a incubao da Vagustoff com o prprio tecido cardaco fazia com que ela perdesse sua atividade, revelando que o tecido poderia destruir esta substncia liberada pelo nervo; demonstrou tambm que a administrao prvia de fisostigmina (um inibidor da enzima acetil-colinesterase) ao tecido cardaco, impedia esta destruio metablica. Para o sistema simptico, a hiptese da transmisso qumica foi comprovada atravs de alguns experimentos realizados por um brilhante fisiologista de Harvard, chamado Walter Cannon. Inicialmente, provocava desnervao simptica de alguma estrutura, como por exemplo os olhos, removendo o gnglio cervical superior, que mandaria o neurnio psganglionar para esta estrutura. Depois de um tempo considervel, o olho passa a desenvolver o que chamamos de hipersensibilidade ps-desnervao, ficando extremamente vido pelo neurotransmissor. Este fenmeno ocorre provavelmente por um aumento do nmero de receptores no local. Quando este mecanismo j estava bem estabelecido no animal, durante o experimento, Cannon estimulava um nervo simptico qualquer para uma outra rea do corpo, como por exemplo, para o mesentrio. Alm da constrico dos vasos mesentricos, o que se verificava que, depois de um certo tempo, o animal apresentava dilatao da pupila. Ora, se no havia mais nervo simptico algum chegando at a pupila, a nica explicao que se podia dar para este fato que, uma substncia qumica, liberada pelo nervo simptico estimulado, caia na circulao sangnea e, por meio desta, atingia os

receptores para ela localizados na pupila, provocando sua dilatao. Cannon, isolando esta substncia em experimentos subseqentes, achou-a muito parecida com a adrenalina, embora no fosse, do ponto de vista qumico, exatamente igual a ela. Posteriormente, esta substncia foi definida como sendo a noradrenalina, isto , a adrenalina sem o radical metil no tomo de nitrognio e da o seu nome (em alemo NOR o equivalente abreviatura de nitrognio sem radical). Revista a histria da neurotransmisso e dos principais neurotransmissores, importante tambm salientar que a transmisso sinptica, de uma maneira geral, foi muito bem estudada pelos fisiologistas e farmacologistas. Um farmacologista ingls do incio do sculo XX chamado Dale, j havia proposto que cada neurnio produzisse, apenas e to somente, um nico neurotransmissor em todas as suas sinapses. Sabe-se que cada neurnio capaz de fazer cerca de 200 contatos sinpticos com outros neurnios e, por outro lado, provvel que receba cerca de outras 200 conexes sinpticas provenientes de neurnios diferentes. Segundo este princpio, um neurnio que produzisse acetil-colina, produziria e liberaria o mesmo transmissor em todos os contatos sinpticos que estabelecesse com outros neurnios. Este princpio, embora com certas consideraes adicionais que faremos mais adiante, foi confirmado pelas modernas tcnicas de marcao de substncias no interior de clulas. Realmente nunca se viu nenhum neurnio que produzisse, ao mesmo tempo, acetil-colina e noradrenalina, os mediadores clssicos dos sistemas parassimptico e simptico. Com relao sinapse, conveniente lembrar que o neurotransmissor ser produzido no boto sinptico, normalmente partir de um precursor que captado do meio externo clula, nesta regio, por intermdio de uma protena de membrana com funo de transporte. Uma vez captado o precursor, o neurotransmissor ser sintetizado no interior do boto sinptico e armazenado dentro das vesculas sinpticas, ficando assim estocado at o momento de sua liberao. Quando um estmulo eltrico (uma onda de despolarizao) chega at o boto sinptico, abrem-se canais de Ca++, fazendo com que ocorra um rpido influxo deste on para dentro da clula, aumentando sua concentrao intracelular. Por um

mecanismo ainda no muito bem compreendido, o aumento da concentrao do clcio livre na clula, promove a fuso das vesculas sinpticas com a membrana celular, liberando todo o contedo das vesculas na fenda sinptica, entre as duas clulas que estabeleceram contato. este processo, d-se o nome de exocitose e por este mecanismo que a grande maioria dos neurotransmissores conhecidos liberada. A partir do momento em que o neurotransmissor foi liberado, este j comea a procurar por receptores especficos para ele na fenda sinptica, especialmente na clula ps-sinptica, nesta rea especfica imediatamente abaixo do boto sinptico, chamada de membrana subsinptica. Uma vez ligado ao seu receptor, desencadeia na segunda clula seus efeitos caractersticos. Tambm existem na fenda sinptica, enzimas ou processos especficos responsveis pelo trmino da ao deste neurotransmissor, que no poderia ficar indefinidamente ligado ao seu receptor na clula ps-sinptica. Da mesma forma, existem receptores na clula pr-sinptica, tambm especficos para o neurotransmisor liberado que, normalmente, uma vez ativados pelo neurotransmissor, desencadeiam mecanismos intracelulares que acabam reduzindo a liberao adicional do prprio neurotransmissor pelo processo da exocitose. Fica claro para o farmacologista que cada um destes eventos sinpticos, onde ocorrem reaes qumicas diversas, constitui-se num ponto para ao de drogas. Desta forma, poderamos ter drogas que impedissem a captao do precursor ou que fizessem com que o boto pr-sinptico captasse o precursor errado, o que acabaria levando a uma diminuio da formao do neurotransmissor e, portanto, a uma reduo da atividade desta sinapse em questo. Poderamos ter drogas agindo nos processos de sntese do neurotransmissor, impedindo ou modificando este processo; drogas que impedissem o processo de armazenamento nas vesculas sinpticas; drogas que deslocassem o neurotransmissor de dentro destas vesculas, o que poderia provocar sua destruio por enzimas especficas no citoplasma do boto sinptico; drogas que impedissem o processo exocittico, no mais liberando o neurotransmissor e impedindo a ao da sinapse; drogas que bloqueassem os receptores ps-sinpticos ou pr-sinpticos; drogas que impedissem os processos responsveis pelo trmino da ao dos neurotransmissores e, assim

sucessivamente. Vejam, em uma nica sinapse, com quantas drogas e por quantas maneiras diferentes poderamos interferir com sua atividade. Com o progresso da metodologia bioqumica, hoje possvel identificar o contedo das vesculas sinpticas de um determinado boto terminal. Para nossa surpresa, dentro de uma vescula sinptica no existe apenas o neurotransmissor mas, algumas outras substncias tambm esto presentes. Por exemplo, na terminao simptica, alm da noradrenalina, existem molculas de ATP (na realidade 4 molculas por molcula de noradrenalina) e uma protena chamada cromogranina. O mais impressionante desta informao que, em certos tecidos, estas outras substncias que tambm esto presentes nas vesculas, podem apresentar o papel de transmissor, colaborando com a noradrenalina nesta tarefa. Na verdade, estas substncias constituem-se nos chamados co-transmissores e a moderna pesquisa farmacolgica tem descoberto muitos exemplos e tecidos onde estes processos acontecem, modificando aquela viso simplista que tnhamos acerca da transmisso sinptica. Da mesma forma, os estudos farmacolgicos acerca da transmisso sinptica revelaram a existncia de uma infinidade de receptores pr-sinpticos, no somente aqueles especficos para o prprio neurotransmissor, como comentamos nos pargrafos anteriores, mas tambm para outras diversas substncias circulantes e/ ou produzidas localmente, tais como a noradrenalina, acetil-colina, angiotensina, prostaglandinas, serotonina, histamina, encefalinas, dopamina e outras mais. Tais substncias, ao se ligarem aos seus receptores, teriam o papel de facilitar ou dificultar a transmisso sinptica, provavelmente interferindo com o processo de liberao exocittica do neurotransmissor. Na realidade, estas substncias no participam ativamente do processo de transmisso neuronal, no so elas que transmitem a informao de uma clula outra mas, por outro lado, modificam ou modulam este processo. Tratam-se, portanto, de neuromoduladores e constituem parte do processo denominado de neuromodulao. Um dos exemplos mais bem conhecidos de neuromodulao aquele realizado pela angiotensina II, cuja ligao com receptores prsinpticos no terminal simptico, faz aumentar profundamente a liberao de noradrenalina

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pelo boto pr-sinptico. Sabe-se hoje que, nos terminais simpticos, existem receptores pr-sinpticos para a acetil-colina e vice-versa no parassimptico, existindo receptores prsinpticos para a noradrenalina. A ativao de tais receptores leva a uma reduo da liberao do neurotransmissor, com reduo da atividade sinptica. Nota-se que os dois sistemas, simptico e parassimptico, no so antagnicos apenas nas suas principais aes, mas tambm, ao nvel da prpria sinapse.

FARMACOLOGIA COLINRGICA:

Em 1914, um experimento realizado por Dale revelou, pela primeira vez, a possibilidade da existncia de ao menos dois tipos diferentes de receptores para a acetilcolina: grandes doses de acetilcolina injetadas na veia de um gato, produziam quedas rpidas e marcantes da presso arterial; contudo, aps a administrao de grandes doses de atropina a este animal, a acetilcolina no mais promovia queda de presso arterial. Pelo contrrio, doses ainda maiores de ACh provocavam aumento evidente da presso. Como explicar que uma substncia que liberada pelo parassimptico, que classicamente diminui a freqncia e a fora de contrao do miocrdio, que promove dilatao das arterolas e que, por conseguinte, diminui bruscamente a presso arterial, poderia agora, depois da administrao da atropina, promover um aumento gritante da presso ? Alm do mais, j era bem conhecido o fato de que a atropina se comporta como um antagonista competitivo reversvel dos receptores para a acetil-colina. Deste modo, se aumentssemos a dose do agonista (acetil-colina) poderamos reverter o bloqueio e retornar ao efeito tpico provocado por este agonista. Mas, acontecia justamente o inverso, com a acetil-colina provocando aumento de presso arterial. Dale, ento, definiu dois tipos de efeitos da acetilcolina, isto , aqueles que eram imitados pela muscarina, um alcalide extrado de um cogumelo, a Amanita muscaria, e aqueles outros que eram imitados pela nicotina, um outro alcalide extrado da Nicotiana tabaccum. Deu a estes efeitos os nomes de muscarnicos e nicotnicos, respectivamente. Os

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efeitos muscarnicos, correspondiam queles da estimulao do sistema nervoso parassimptico e, tais efeitos podiam ser antagonizados por uma substncia de nome atropina, um outro alcalide extrado de um cogumelo, a Atropa beladonna. Portanto, estes efeitos ocorreriam nas sinapses entre o neurnio ps-ganglionar e as clulas efetoras inervadas pelo parassimptico. No endotlio das arterolas existem receptores para a acetilcolina que so sensveis ligao da muscarina, embora no existam nervos parassimpticos que se dirijam para vasos de resistncia. O mesmo tambm ocorre nas sinapses entre o neurnio ps-ganglionar simptico e as glndulas sudorparas e msculos eretores dos pelos. Nestes locais, embora no existam nervos do parassimptico, existem receptores que podem se ligar muscarina. Especialmente os efeitos da estimulao dos receptores cardacos e das arterolas so os responsveis pela queda de presso observada, quando da injeo intravenosa da acetil-colina. Os efeitos nicotnicos, corresponderiam queles da estimulao dos gnglios autonmicos (tanto do simptico como do parassimptico), da estimulao das sinapses das junes neuromusculares esquelticas do sistema motor voluntrio, bem como da estimulao da atividade das clulas medulares da supra-renal. Definiram-se assim os chamados receptores muscarnicos e os receptores nicotnicos da Acetilcolina. Recordando, os muscarnicos estariam presentes nas terminaes psganglionares do parassimptico, no endotlio dos vasos de resistncia e no chamado simptico colinrgico (fibras do simptico que inervam as glndulas sudorparas e msculos eretores dos pelos), enquanto que os nicotnicos, estariam presentes nos gnglios autonmicos (por conseguinte tambm na medula da supra-renal) e na juno neuromuscular esqueltica. Posteriormente tambm foram identificados outros receptores nicotnicos no sistema nervoso central. Com o desenvolvimento da farmacologia, especialmente de antagonistas especficos para este ou aquele efeito da acetilcolina, pde-se mostrar que estes receptores no eram idnticos entre si, ainda que pertencentes a um mesmo tipo. Assim, foram identificados trs subtipos de receptores muscarnicos, chamados respectivamente de M1, M2 e M3, na dependncia de sua localizao anatmica e de certas caractersticas farmacolgicas, que no

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sero aqui discutidas. Tambm se pde observar que os receptores nicotnicos dos gnglios (NG), das junes neuromusculares (NJNM) e do sistema nervoso central (NSNC), apresentavam caractersticas farmacolgicas distintas, o que possibilitou a subdiviso destes receptores nicotnicos. Hoje, vrios agonistas e antagonistas especficos para cada um destes subtipos de receptor j foram identificados, o que poder contribuir significativamente para a teraputica. Para uma perfeita compreenso do efeito e do mecanismo de ao de uma srie de drogas que agem de modo semelhante ou antagnico acetilcolina, necessrio que definamos, em linhas gerais, como funciona uma sinapse colinrgica, isto , aquela onde a acetilcolina liberada. Inicialmente, a colina, uma pequena molcula obtida a partir da dieta, captada pelo terminal nervoso por meio de um sistema de transporte especfico. J no interior do terminal, esta colina acetilada, pela ao de uma enzima denominada "colina acetiltransferase", que transfere um grupamento acetil para a colina a partir da acetil coenzima A. Posteriormente esta acetilcolina transportada para dentro da vescula sinptica por intermdio de um transportador especfico e assim estocada. Quando da chegada de um potencial de ao (impulso nervoso) at o terminal, abrem-se canais de Ca++ que, de alguma maneira ainda no muito bem compreendida, auxilia na fuso da membrana destas vesculas sinpticas com a membrana celular do boto sinptico. Isto faz com que o contedo da vescula (a acetilcolina) seja liberada para a fenda sinptica, indo de encontro aos receptores para a acetilcolina que se localizam na clula seguinte. Para que esta ligao da acetilcolina com seus receptores no se perpetue, necessrio que algo a remova deste local. Neste momento, entra em ao uma enzima de ao muito rpida e eficaz, presente na prpria fenda sinptica, chamada acetilcolinesterase, que quebra a molcula de acetil colina em colina mais radical acetato, terminando desta forma o efeito fisiolgico do neurotransmissor. A colina, resultante desta degradao enzimtica, pode ser recaptada pelo prprio terminal para a sntese de nova acetilcolina. Convm lembrar que cada boto sinptico pode conter centenas ou mesmo milhares de vesculas sinpticas repletas de neurotransmissor. Cada neurnio produz e libera apenas um nico tipo de neurotransmissor

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clssico em suas sinapses. Embora no seja objetivo deste artigo discutir mincias da transmisso colinrgica, devemos relembrar que todos estes passos de captao, sntese, estocagem e liberao do neurotransmissor, so passveis de serem modificados pela influncia de diversos tipos de drogas.

AGONISTAS MUSCARNICOS

Falemos agora, mais especificamente, de um grupo de drogas conhecido como "agonistas muscarnicos" ou como "drogas colinomimticas" (isto , aquelas que mimetizam, imitam a ao da acetilcolina) ou ainda "parassimpatomimticos" (isto , que mimetizam, imitam a estimulao do sistema parassimptico). Dentre elas destacam-se, alm da prpria acetilcolina, certos alcalides, como a muscarina e a pilocarpina (extrada do Pilocarpus jaborandi), alm de produtos sintticos como o carbacol, a metacolina e o betanecol. Seus efeitos farmacolgicos compreendem a diminuio da freqncia cardaca, levando diminuio do dbito cardaco que, associado vasodilatao generalizada, provoca queda acentuada de presso arterial. Toda a musculatura lisa (exceto a dos vasos sangneos) se contrai em resposta a este grupo de drogas, levando especialmente ao aumento da atividade peristltica. O grande nervo do sistema parassimptico o nervo vago, o X par craniano, responsvel por quase 75% de todas as fibras parassimpticas. Praticamente todo o sistema digestivo recebe inervao proveniente do vago. O msculo liso dos brnquios tambm se contrai em resposta aos agonistas muscarnicos. De maneira geral, todas as glndulas excrinas so estimuladas a secretar, levando ao aumento da sudorese, lacrimejamento, salivao, secreo brnquica e aumento das secrees digestivas. Estas drogas contraem o msculo ciliar, o que permite a acomodao do cristalino para a viso de objetos localizados prximo ao globo ocular e tambm constrictam a pupila, diminuindo a intensidade de luz que atinge a crnea. Sobretudo este ltimo efeito sobre o cristalino e a pupila, tem uma grande importncia na teraputica mdica. Como sabemos, nosso globo ocular apresenta lquido no

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seu interior, o chamado humor aquoso. Este lquido continuamente formado, l permanecendo sob uma certa presso, da ordem de 10 a 15 mmHg, sendo drenado por intermdio de um canal chamado canal de Schlem. Toda vez que esta drenagem do lquido intraocular prejudicada, ocorre acmulo de lquido e um aumento da presso deste lquido sobre a cavidade onde est contido. O aumento desta presso intraocular pode danificar as clulas da retina, localizadas no fundo do olho, bem como do nervo ptico, levando perda da viso. A doena que se caracteriza por este aumento de presso ocular e perda da viso, podendo levar cegueira total, chamada de glaucoma. Os agonistas muscarnicos, especialmente a pilocarpina, podem ser utilizados para a diminuio da presso intraocular e controle do glaucoma, sob a forma de colrios. Isto acontece porque, toda vez que um agonista muscarnico ajusta a curvatura do cristalino, acomodando a viso para um objeto prximo dos olhos, e constricta a pupila, facilita a drenagem deste lquido intraocular pelo canal de Schlem, diminuindo, portanto, a presso intraocular. Nas demais reas da Medicina, estes agonistas muscarnicos so de pouca utilidade, sendo utilizados apenas em certos ps-cirrgicos de abdmen e pelve, quando ocorre paralisia no obstrutiva da bexiga ou do intestino, como conseqncia da prpria manipulao cirrgica (bexiga paraltica e leo paraltico), colaborando assim para a retomada dos movimentos peristlticos caractersticos destes rgos.

ANTAGONISTAS MUSCARNICOS

As drogas que antagonizam os efeitos muscarnicos da acetilcolina, so conhecidas como "drogas parassimpatolticas" ou simplesmente, "antagonistas muscarnicos". Todos so antagonistas competitivos da acetilcolina ao nvel dos seus receptores muscarnicos, e portanto, suas ligaes qumicas com os receptores no so estveis, podendo ser deslocados com facilidade pelo aumento da concentrao do agonista, conforme estudado no captulo referente s curvas dose-resposta. Dois deles so alcalides de ocorrncia natural, a atropina (extrada da Amanita

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muscaria) e a hioscina (extrada da Datura stramonium). So drogas fortemente lipossolveis, o que garante a elas a propriedade de cruzar as barreiras biolgicas com facilidade, especialmente a barreira hemato-enceflica e a barreira placentria, exercendo efeitos farmacolgicos sobre o sistema nervoso central e sobre o feto, respectivamente. Para estudarmos seus efeitos farmacolgicos, tomemos a atropina como padro. Basicamente ocorre inibio de todas as secrees, incluindo a salivar, lacrimal, brnquica e sudorpara. Numa intoxicao por atropina, o indivduo fica com a boca seca, com a pele seca e quente. Seu corao fica ligeiramente taquicrdico, graas inibio do tnus parassimptico existente, sem influenciar muito a presso arterial. Dilata a pupila (midrase) e relaxa o msculo ciliar da ris, paralisando a acomodao do cristalino (cicloplegia), o que dificulta a viso de objetos prximos ao olho. Pode elevar perigosamente a presso intraocular em indivduos portadores de glaucoma. Inibe a motilidade gastrinstestinal, o que pode ser til em certas situaes patolgicas. Relaxam outros msculos lisos, como a musculatura brnquica (o que pode ser til na entubao durante anestesia), da bexiga e dos ureteres. Sobre o sistema nervoso central capaz de produzir excitao e desorientao, quando em doses elevadas. Seus usos clnicos mais importantes dizem respeito aos distrbios gastrintestinais, especialmente nos casos de aumento exagerado da motilidade e de tnus, onde usada como um antiespasmdico, diminuindo as clicas gastrintestinais. Graas ao seu efeito relaxante sobre a musculatura lisa, tambm utilizada com grandes vantagens nas crises de clica renal, onde ocorre espasmo da musculatura do ureter e, eventualmente, nas crises de dismenorria (na dor da clica menstrual). Embora no seja de uso odontolgico, no mercado brasileiro temos um brometo de hioscina (tambm chamada de escopolamina), sob a forma de comprimidos, gotas e na forma injetvel, associado ou no com um antinflamatrio (dipirona ou paracetamol). Este produto apresenta o nome comercial de Buscopan ou Buscopan Composto (quando associado dipirona) ou ainda Buscopan Plus (quando associado a outro antinflamatrio, o paracetamol). A atropina tambm utilizada na medicao pr-anestsica, diminuindo a secreo brnquica e salivar, alm de 16

diminuir a broncoconstrico e prevenir uma possvel parada cardaca que poderia ocorrer reflexamente, por ativao do vago durante a entubao; em Oftalmologia, pode ser utilizada na forma de colrio, para a dilatao da pupila e paralisia da acomodao, favorecendo o exame de fundo de olho; tambm pode servir como antiemtico, em casos de enjos decorrentes de movimento, especialmente em alto mar, graas sua atuao central sobre o centro do vmito. Na prtica odontolgica, estes agonistas e antagonistas muscarnicos poderiam ser de alguma utilidade no controle da secreo salivar. Embora j saibamos qual o subtipo de receptor muscarnico existente nas glndulas salivares (M3), no existem ainda agonistas ou antagonistas especficos para este subtipo de receptor. Isto significa que, toda vez que precisssemos estimular a secreo de saliva, como por exemplo num caso de xerostomia, as drogas disponveis seriam os agonistas muscarnicos, como a muscarina, pilocarpina, betanecol, metacolina ou carbacol. Estes agonistas so inespecficos, isto , no agem apenas sobre os receptores muscarnicos M3, ligando-se tambm aos M1 e M2. Os receptores do subtipo M1 so aqueles chamados de neuronais, isto , esto localizados no SNC e especialmente nas clulas parietais do estmago, responsveis pela produo de suco gstrico cido. Os receptores do subtipo M2 so os chamados receptores cardacos, em funo desta localizao especial. Os receptores do subtipo M3 so os chamados glandulares, localizados em praticamente todas as glndulas excrinas. Percebe-se claramente que, um agonista inespecfico, agiria em todos estes subtipos e teriam uma enormidade de efeitos colaterais no desejados, tais como aes centrais, diminuio da freqncia cardaca, constrico brnquica, aumento de todas as secrees excrinas, aumento do peristaltismo global, etc. O preo paga pelo aumento de produo de saliva seria um pouco caro demais e problemtico, na dependncia de outras patologias associadas que o paciente pudesse apresentar. O mesmo pode ser dito para a situao clnica da presena incmoda de saliva durante nossos procedimentos operatrios. O ideal seria se consegussemos interromper farmacologicamente a produo de saliva, pelo perodo de tempo necessrio ao procedimento clnico a ser realizado pelo Cirurgio-Dentista. Entretanto, as drogas que

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dispomos, derivadas da atropina, no so especficas para os receptores muscarnicos do subtipo M3 e, logicamente, tambm bloquearo os receptores M1 e M2. Imaginem a imensido de efeitos colaterais indesejveis que seriam resultantes desta aventura: pele quente e seca, taquicardia, dilatao da pupila com paralisia da acomodao do cristalino, atonia intestinal e paralisia da bexiga. Se olharmos especialmente pelo lado ocular, o perigo iminente o do aumento da presso, com conseqncias graves para indivduos com histrico de glaucoma, especialmente se este glaucoma for do tipo de ngulo fechado, onde a drenagem do lquido ainda mais difcil. Quando a Farmacologia moderna tiver encontrado drogas que interfiram especificamente com estes receptores muscarnicos das glndulas salivares, com certeza poderemos resolver, com o auxlio de medicamentos, o problema da falta ou do excesso de saliva. Por enquanto, aguardemos.

FARMACOLOGIA DAS DROGAS QUE AGEM SOBRE RECEPTORES NICOTNICOS

Existem drogas que exibem certa seletividade para os receptores nicotnicos da placa motora dos msculos esquelticos e outras, com maior seletividade para os receptores nicotnicos dos gnglios, conforme comentamos anteriormente. Estudemos em primeiro lugar as drogas que agem sobre a transmisso sinptica ganglionar. Observemos que no haveria nenhum propsito teraputico da estimulao da atividade ganglionar, pois ao mesmo tempo seriam estimulados os gnglios tanto do sistema simptico como do sistema parassimptico, levando a uma estimulao generalizada dos dois sistemas. Talvez o exemplo mais marcante de uma droga deste grupo seja a prpria nicotina, extrada das folhas da Nicotiana tabaccum. Como j comentamos anteriormente, o sistema simptico e o parassimptico atuam de maneira simultnea, sobre todas as nossas estruturas viscerais. Ocorre que, certos aparelhos, como por exemplo o digestivo, tem uma inervao preponderantemente parassimptica, ou seja, o sistema parassimptico tem maior efetividade do que o simptico no comando neuronal do aparelho digestivo. O inverso ocorre

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como sistema cardio-vascular, onde o simptico tem uma atividade preponderante. Desta forma, quando estimulamos os gnglios autonmicos, os efeitos resultantes sero extremamente complexos, porque tanto o simptico como o parassimptico sero estimulados ao mesmo tempo mas, como existe um certo tnus preponderante de um sobre o outro em alguns aparelhos orgnicos, todo indivduo que fuma pela primeira vez, experimenta algumas reaes indesejveis, como por exemplo nusea, vmito (como conseqncia do estmulo parassimptico sobre o aparelho digestivo) e taquicardia (como conseqncia do estmulo simptico sobre o corao). Estes so alguns dos efeitos resultantes da absoro da nicotina pela via pulmonar. J o bloqueio da atividade ganglionar teria um certo proveito teraputico, especialmente para diminuio da presso arterial, por diminuio da atividade simptica, embora o parassimptico tambm tenha sua atividade diminuda. Assim, durante um certo tempo, o bloqueio da transmisso ganglionar foi usado para controle da presso arterial, e a droga padro para esta finalidade era o hexametnio. Observavam-se diversos efeitos colaterais indesejados, especialmente a hipotenso postural, devido perda dos reflexos simpticos de venoconstrico, que ocorrem quando um indivduo que est sentado ou deitado tem ao levantar-se. Como conseqncia, sua presso caa bruscamente e o paciente medicado com este tipo de drogas acabava desmaiando, ao levantar-se rapidamente. Outro efeito colateral indesejado, freqentemente visto com este grupo de drogas bloqueadoras ganlionares, a impotncia sexual. Se nos recordarmos, o aparelho reprodutor o nico em que simptico e parassimptico trabalham de maneira associada, cada um deles sendo responsvel por uma atividade (ereo e ejaculao). Quando bloqueamos os gnglios, ambos ficam bloqueados e a impotncia constantemente vista. Este grupo de drogas h muito tempo no mais usado para esta finalidade teraputica, e apenas uma delas, o Trimetafan, de ao muito curta, ainda usado para produzir hipotenso controlada durante cirurgias onde haver muito sangramento, o que favoreceria ento a diminuio da perda sangnea. Como a droga tem ao por tempo muito pequeno, normalmente administrada sob a forma de infuso contnua, gota a gota

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na veia at o final da cirurgia, quando ento a infuso interrompida e, logo depois, a presso arterial se normaliza. Dentre as drogas que poderiam agir sobre a transmisso neuromuscular, daremos destaque quelas que bloqueiam esta transmisso de maneira dita "competitiva" ou "no despolarizante", como o caso da d-tubocurarina e drogas correlatas. Seu nico propsito teraputico a paralisia da musculatura esqueltica, indispensvel para a realizao de certos tipos de cirurgia. Historicamente, estas drogas foram usadas h muito tempo pelos nativos da Amrica do Sul, nas pontas das flechas para a caa de animais. So derivadas do "curare", uma mistura de plantas, cujo principal componente era a d-tubocurarina, que paralisa a musculatura esqueltica, a comear dos msculos extrnsecos do olho, da face, laringe, membros e, por ltimo, os msculos respiratrios (numa cirurgia, necessrio entubar o paciente e coloc-lo sob ventilao artificial). Quando da reverso do efeito, os primeiros msculos a retornar a atividade normal so os da respirao, seguindo ordem inversa daquela que ocorreu na paralisia. O aumento da atividade muscular, pela excitao da transmisso nicotnica da placa motora s teria importncia teraputica em uma situao patolgica especial: a miastenia gravis. Esta uma doena autoimune que provoca destruio progressiva dos receptores nicotnicos da placa motora, embora a liberao de acetilcolina pelos neurnios seja normal. O paciente apresenta fraqueza muscular, especialmente no final da tarde, a comear pelos msculos do pescoo, fazendo com que a cabea fique cada. Em casos muito graves, o indivduo pode mesmo no ter fora para respirar. No existem drogas eficazes que, por si mesmas, estimulem os receptores, pois o que ocorre justamente a degenerao progressiva destes receptores nicotnicos. As drogas mais eficazes, aplicadas no tratamento da miastenia gravis so os chamados "inibidores da acetilcolinesterase". Como estudamos anteriormente, esta enzima responsvel por quebrar a molcula de acetilcolina na fenda sinptica em acetil mais radical acetato, terminando deste modo com a ao fisiolgica da acetil colina nos seus receptores. Este grupo de drogas, no entanto, inativa esta enzima, algumas de modo competitivo e, portanto, reversvel e outras de maneira no competitiva,

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ou irreversvel. Desta forma, a acetilcolina liberada pelo neurnio, a partir das vesculas sinpticas, permanecer por mais tempo em contato com os receptores ps-sinpticos, o que intensifica e prolonga os efeitos da acetilcolina sobre a transmisso. Isto benfico para o portador de miastenia gravis, pois aumenta os efeitos da acetilcolina na placa motora, aumentando um pouco o tnus muscular. A acetilcolina liberada, no sendo destruda rapidamente, pode permanecer em contato por tempo mais prolongado com os poucos receptores ntegros ou funcionais ainda existentes, ou pelo menos, ter uma maior sobrevida na fenda sinptica, para poder encontrar algum receptor funcional, o que confere uma melhora clnica do paciente. Veja que quando usamos este tipo de drogas, no s a transmisso nicotnica afetada, mas todas as sinapses colinrgicas, sejam nicotnicas ou muscarnicas. Das drogas usadas para esta finalidade, destacam-se a fisostigmina ou eserina (um alcalide obtido de uma planta, a fava de calabar ou noz de esere) e a neostigmina, um derivado sinttico da eserina. So tambm drogas anticolinestersicas os inseticidas, pois inativam irreversivelmente a acetilcolinesterase. Estes inibidores irreversveis, so geralmente compostos organofosforados que se ligam covalentemente enzima, inativandoa de maneira definitiva, sendo freqentemente causa de envenenamentos srios. Dentre eles destacamos o parathion, o ecotiofato, o diflos e mesmo gases qumicos usados em guerras, como o gs tabum e o sarim. Estes ltimos so altamente lipossolveis, penetrando facilmente no sistema nervoso central e provocando excitao inicial generalizada, que leva ao aparecimento de convulses, seguida de depresso neuronal generalizada e parada respiratria. Lembremo-nos de que o efeito farmacolgico destas substncias, conseqncia do aumento generalizado da concentrao e da durao do efeito da acetilcolina, em todas as sinapses colinrgicas do organismo, da os efeitos observados. Reparem que, se a acetilcolina permanece indefinidamente ligada aos receptores da clula ps-sinptica, depois da excitao inicial produzida pela despolarizao desta clula, ela ficar inexcitvel, pois ainda est despolarizada. Enquanto no retornar ao seu potencial de membrana de repouso, ou pelo menos tentar voltar para ele, esta clula no capaz de ser

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excitada por um novo estmulo. A isto, d-se o nome de bloqueio por despolarizao persistente. este o efeito produzido por estas drogas anticolinestersicas. Em funo da enorme quantidade de sinapses colinrigicas espalhadas por todo o organismo, incluindo aqui o Sistema Nervoso Central, no de se admirar o fato de que estas drogas irreversveis possam matar o indivduo muito rapidamente.

FARMACOLOGIA ADRENRGICA

Embora a acetilcolina seja o grande neurotransmissor nos organismos do mamferos, a noradrenalina e as aminas correlatas tambm desempenham um papel importantssimo no controle de uma srie de atividade fisiolgicas, sobretudo aquelas que preparam o indivduo para a luta ou para a fuga, como j dissemos. O papel deste sistema adrenrgico de importncia fundamental para o controle das atividades cardiovasculares. Desde o final do sculo passado se sabia que extratos de supra-renal promoviam aumento de presso arterial, quando injetados em animais por via intravenosa. J no comeo deste sculo, se descobriu que o composto responsvel por este aumento de presso arterial era a adrenalina. Em 1913, Dale, fazendo testes de potncia de amostras de adrenalina recebidas de um laboratrio, casualmente injetou uma amostra em um animal que tinha sido usado, durante todo o dia em seu laboratrio, em pesquisas do efeito de um alcalide extrado do esporo do centeio, o chamado alcalide do Ergot. Qual no foi a sua surpresa quando verificou que a adrenalina produzia queda abrupta de presso no animal. Inicialmente, chegou a pensar que aquele lote de amostras de adrenalina estava contaminado e, portanto, imprprio para uso. Quando no dia seguinte testou amostras deste mesmo lote em outros animais, verificou o aumento de presso normal esperado para aquela droga. Logo ento percebeu que a adrenalina, aps administrao do alcalide do Ergot, tinha efeitos contrrios sobre a presso arterial. No estaria ela agindo sobre dois tipos diferentes de receptores ? Uma vez ligada a um grupo destes receptores, ela provocaria aumento de presso mas,

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quando estes estivessem ocupados pelo alcalide do Ergot, restaria apenas a outra populao de receptores, para que ela pudesse se ligar. Esta indagao permaneceu at por volta de 1948, quando ento, um pesquisador escandinavo de nome Ahlqvist, provou a existncia de duas classes de receptores para a adrenalina, uma denominada de receptores e outra de receptores , determinando inclusive a potncia das aminas conhecidas na poca para estes dois tipos de receptores. Nos receptores a noradrenalina seria mais potente que a adrenalina que, por sua vez, seria mais potente que a isoprenalina. Nos receptores acontecia o inverso, com a isoprenalina sendo mais potente que a adrenalina e esta, mais potente que a noradrenalina. Demonstrou-se, posteriormente, que os alcalides do Ergot funcionavam, na realidade, como antagonistas dos receptores , deixando os receptores livres. O que Dale teria observado foi conseqncia da ao da adrenalina sobre os receptores , aps o bloqueio farmacolgico dos receptores pelos alcalides do esporo do centeio. Antagonistas especficos para os receptores s surgiram na dcada de 50, quando ento se pde confirmar a classificao de Ahlqvist. Estudos posteriores sugeriram ainda existirem subclasses de receptores, subdividindo os receptores em 1 e 2 e os receptores em 1 e 2. Para compreendermos os efeitos da estimulao ou do bloqueio farmacolgico destes receptores, necessrio primeiro que saibamos em que locais do organismo eles so encontrados. Lembremo-nos que, praticamente todas as vsceras, recebem inervao simptica e parassimptica. Desta maneira, mencionaremos apenas os principais pontos do organismo em que se encontram este ou aquele tipo de receptor, para facilitar a compreenso do mecanismo de ao de certas drogas. Os receptores 1, so aqueles encontrados em praticamente todas as terminaes ps-sinpticas do simptico, mas de importncia fundamental lembramos que eles se encontram nos vasos de resistncia do nosso organismo, sobretudo nas arterolas e que, em conseqncia de sua estimulao, ocorre contrao da musculatura lisa destes vasos, com reduo do dimetro, o que leva a um grande aumento da presso arterial.

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J os receptores 2, se localizam principalmente nos terminais nervosos, especificamente nos botes pr-sinpticos e, sua ativao, faz com que o boto sinptico diminua a liberao do mediador qumico (que est sendo liberado das vesculas pelo processo de exocitose). Hoje se sabe da presena de alguns receptores 2 ps-sinpticos nos vasos de resistncia, cuja ativao levaria contrao da musculatura lisa vascular, reduzindo da mesma forma o dimetro dos vasos, embora este dado seja de menor importncia. Os receptores do tipo 1 esto presentes sobretudo no corao e, sua ativao leva ao aumento da freqncia cardaca e ao aumento da fora contrtil, o que contribui para a elevao do dbito cardaco e, consequentemente, da presso arterial. Os receptores do tipo 2 esto localizados principalmente na musculatura lisa dos brnquios e na musculatura lisa dos vasos dos msculos esquelticos. Sua ativao leva ao relaxamento destes msculos lisos, promovendo portanto dilatao brnquica e vasodilatao na musculatura esqueltica, aumentando o fluxo sangneo para estes msculos. A compreenso desta localizao anatmica dos diversos tipos de receptores, facilitar bastante o entendimento do efeito farmacolgico de drogas, que estimulem ou bloqueiem tais receptores. Estudemos inicialmente a transmisso adrenrgica. A sinapse adrenrgica algo diferente da colinrgica, especialmente porque no parecem existir os clssicos botes sinpticos mas sim, pequenas dilataes dos axnios chamadas "varicosidades simpticas". Provavelmente, esta varicosidade funcione semelhana de um boto sinptico convencional. portanto na varicosidade que o mediador qumico do sistema simptico sintetizado, atravs de uma srie de reaes enzimticas seqenciais, que culminam com a formao da noradrenalina, que assim estocada na vescula sinptica. Nas clulas da medula da supra-renal, esta reao enzimtica tem ainda um passo adicional, onde a noradrenalina recebe um radical metil, transformando-se na adrenalina. Alis, como j dissemos, o termo nor-adrenalina vem do alemo, onde as iniciais NOR significam "nitrognio sem radical". Quando da chegada do impulso nervoso 24

varicosidade, o mecanismo de acoplamento membrana celular e liberao do contedo da vescula semelhante quele que ocorre no parassimptico. A nica grande diferena entre as duas sinapses (noradrenrgica e colinrgica) que, no simptico, no existe uma enzima na fenda sinptica como a acetilcolinesterase, que quebre a molcula de noradrenalina e que, desta forma, termine com a ao simptica. A noradrenalina pode seguir trs caminhos depois de sua liberao exocittica: 1) ser recaptada como tal pela prpria varicosidade (chamada de captao 1 ou captao neuronal) e rearmazenada nas vesculas; 2) captada pelas clula ps sinpticas (chamada de captao 2) ou 3) se difundir pelos lquidos circundantes. No interior da varicosidade existem certas enzimas que metabolizam a noradrenalina, tais como a MAO (monoaminoxidase) e a COMT (catecol-Ometiltransferase). Especialmente a MAO, existe em abundncia no interior da varicosidade, ligada mitocndrias e, vale a pena ressaltar aqui que, se a noradrenalina no estiver guardada dentro da vescula, isto , se estiver livre pelo citoplasma da varicosidade, estar sujeita ao desta enzima, sendo assim inativada. Vejam que a vescula funciona tambm como uma proteo noradrenalina produzida. J a COMT parece ser mais amplamente distribuda pelos tecidos, sendo responsvel pela destruio das aminas circulantes. Este processo de metabolizao no importante para o trmino da ao sinptica da noradrenalina na periferia, como j dissemos; contudo, parece ser de grande importncia para o trmino das aes simpticas nas sinapses noradrenrgicas do sistema nervoso central, fazendo com que certos inibidores da MAO sejam bastante teis no tratamento de casos de depresso.

AGONISTAS ADRENRGICOS

D-se o nome de "agonista adrenrgico" a toda droga que seja capaz de estimular um receptor adrenrgico, seja ele ou . Mencionaremos apenas alguns poucos exemplos, dada a infinidade de substncias agonistas e antagonistas dos receptores adrenrgicos. Dentre as substncias capazes de estimular os receptores , alm da prpria

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noradrenalina e adrenalina, destacamos a fenilefrina, um agonista especfico dos receptores 1 e a clonidina, um agonista especfico dos receptores 2. Como j comentamos, a estimulao de receptores 1, promove aumento de resistncia vascular, o que contribui para o aumento da presso arterial e, drogas deste tipo, poderiam ser usadas com vantagem em situaes de choque, onde a presso do indivduo cai para valores muito prximos de zero, como no choque anafiltico. Outra aplicao clnica importante dos agonistas , especialmente para a Odontologia, diz respeito aos vasoconstrictores associados aos anestsicos locais. Este assunto ser melhor discutido quando falarmos dos anestsicos locais mas, vale a pena lembrar que, esta associao faz com os anestsicos permaneam mais tempo no local de ao, o que aumento o tempo de anestesia. Drogas adrenrgicas como a adrenalina, a noradrenalina e a fenilefrina so especialmente usadas para este fim. A estimulao dos receptores 2 tem efeitos mais complexos, embora leve geralmente diminuio do tnus simptico, no s por agir nos receptores pr-sinpticos mas tambm, por interferir com mecanismos adrenrgicos no sistema nervoso central, cuja discusso no faz parte do objetivo deste artigo. No caso dos receptores , alm da adrenalina e da noradrenalina, drogas como a isoprenalina podem estimular inespecificamente os dois tipos de receptores. No entanto existem agonistas especficos tais como a dobutamina, um agonista especfico dos receptores 1, que bastante utilizada nos casos de bloqueio trio-ventricular, para estimular os batimentos cardacos, uma vez que os receptores 1 esto localizados sobretudo no corao. Note-se que todo agonista 1, em doses mais elevadas, tambm pode provocar arritmias cardacas. O salbutamol um agonista especfico de receptores 2, localizados sobretudo na musculatura lisa dos brnquios e nos vasos dos msculos esquelticos; esta substncia bastante utilizada nos casos de asma brnquica, estimulando a dilatao brnquica sem praticamente interferir com os receptores 1 cardacos. Notem que, num caso de bronquite asmtica, se utilizarmos um agonista inespecfico dos receptores , esta droga, alm de se ligar aos receptores 2 da musculatura lisa dos brnquios, tambm se ligar aos receptores 26

1 do corao. Logo, o efeito colateral que se observa taquicardia. Se a dose for muito alta, este aumento de freqncia cardaca pode ser de tal magnitude, que poder levar o indivduo uma arritmia, por vezes at mesmo uma fibrilao ventricular. Possivelmente, mais importante que os agonistas, sejam os antagonistas dos receptores adrenrgicos. Dentre os antagonistas , destacam-se a fenoxibenzamina e a fentolamina, antagonistas irreversveis e inespecficos para os subtipos 1 e 2. Posteriormente, surgiram drogas mais seletivas, como o prazosin e terazosin, antagonistas especficos dos receptores 1 e a ioimbina, um antagonista especfico dos receptores 2. Dentre os antagonistas , poderamos destacar o propranolol, um antagonista inespecfico para os dois subtipos de receptor. Drogas como o metoprolol e o atenolol so bloqueadoras especficas dos receptores 1. Fica patente que estes antagonistas tm muito maior utilidade teraputica do que os agonistas, especialmente para o tratamento dos problemas cardiovasculares, sobretudo da hipertenso e de problemas cardacos como o infarto do miocrdio e a angina. Os antagonistas dos receptores pouco so utilizados para o tratamento da hipertenso arterial, em funo do aparecimento de uma srie de medicamentos mais modernos, mais seguros e com menores efeitos colaterais mas, de maneira geral, todos os antagonistas 1 tm efeitos hipotensores. Os antagonistas utilizados em princpio eram inespecficos, como no caso do propranolol. Tais antagonistas alm de diminuirem o trabalho cardaco, o que poderia ser til na angina ou mesmo, sob certas condies, no infarto do miocrdio, tambm bloqueavam os receptores 2 da musculatura lisa dos brnquios, o que poderia precipitar um crise asmtica num paciente que tambm apresentasse asma. Da a necessidade de medicamentos mais seletivos, como o metoprolol e o atenolol, especficos para o subtipo 1. ainda importante mencionar que existe um grande nmero de drogas capazes de interferir com certos passos da transmisso adrenrgica, influenciando portanto o efeito final simptico. No passado, drogas como a reserpina (que afeta o armazenamento de noradrenalina no interior das vesculas) e a guanetidina (que depleta os terminais nervosos 27

simpticos, liberando todo o estoque de noradrenalina e impedindo sua nova formao), foram utilizadas no tratamento da hipertenso arterial. Outras como a imipramina e similares, so utilizadas at hoje no tratamento da depresso, por agirem no sistema nervoso central impedindo a recaptao da noradrenalina liberada na fenda sinptica, o que prolonga a durao do efeito do neurotransmissor. Drogas como a cocana tambm so tpicos inibidores da recaptao de noradrenalina (captao 1) e, provavelmente disso resulte seu efeito euforizante. Outras drogas como a anfetamina, efedrina e tiramina, apresentam o que chamamos de ao indireta pois, so capturadas pelo sistema de captao 1 neuronal, entram na varicosidade simptica e deslocam a noradrenalina do interior da vescula. Desta forma, a noradrenalina liberada para o citoplasma da varicosidade pode ser destruda pela MAO ligada s mitocndrias ou, em funo do gradiente de concentrao, pode escapar por difuso simples, atravessando a membrana da varicosidade e se dirigindo para a fenda sinptica. L, ao se ligar aos receptores adrenrgicos da clula ps-sinptica, provocar os efeitos caractersticos do Simptico. Vejam que estas aminas apresentam efeitos semelhantes aos do Simptico porque, na verdade, elas apenas empurram a noradrenalina para a fenda sinptica e ela, noradrenalina, quem se liga aos receptores alfa e beta. Por este motivo so chamadas de aminas de ao indireta. Reparem tambm que estas aminas podem exibir taquifilaxia, porque apresentam efeito farmacolgico enquanto ainda existir noradrenalina disponvel, para ser empurrada para a fenda sinptica. Quando o estoque acabar, estas aminas no exibem mais efeito, em funo da exausto do mediador. Embora no tenham praticamente utilidade clnica, foram utilizadas no passado em frmulas para emagrecimento ou em ppulas para no dormir. Desta pequena amostra, possvel compreender o enorme nmero de substncias que interferem com a atividade do sistema nervoso autnomo. Fica bastante claro que este estudo de fundamental importncia para o estudante de medicina e das profisses correlatas, dadas as implicaes clnicas e funcionais sobre uma srie de sistemas e rgos, muitos dos quais responsveis pela manuteno de nossas vidas. No entanto, neste artigo,

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dirigido especialmente ao estudante de Odontologia e Fonoaudiologia, no faz sentido estendermos ainda mais estes comentrios. Nos demais captulos, quando abordarmos outras drogas de interesse, sempre que necessrio, retornaremos a estes conhecimentos fundamentais da Farmacologia Autonmica.

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