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Mecanismos da Alergia

As proteínas, os ácidos nucléicos, alguns polissacarídeos e outras moléculas de


grande peso molecular (macromoléculas), oferecem, devido à sua grande complexidade,
uma enorme variedade de compostos. Cada organismo fabrica suas próprias
macromoléculas imprimindo nelas " um carimbo ", que faz delas diferente das
fabricadas por outros organismos. Isto permite ter uma identidade e defender-se das
invasões estranhas. O sistema imunológico é o encarregado de cumprir essas funções.
Esse sistema imunológico é capaz de reconhecer suas próprias macromoléculas e
identificar o ingresso de macromoléculas estranhas chamadas de antígenos. Neste
último caso fabricam-se proteínas destinadas a unir-se às invasoras anulando-as,
estas proteínas são os anticorpos. Esta reação mutua é sumamente específica e
constitui um mecanismo de defesa.
Os anticorpos são e natureza protéica , pertencem ao grupo das globulinas e são
chamados de imunoglobulinas. As imunoglobulinas humanas são divididas de acordo com
suas características físico-químicas em IgG, IgA, IgM, IgF, IgD, e IgE. Nas
Alergias os anticorpos pertencem principalmente aos grupos IgE, IgM e IgG, esta
última, chamada reagina, é a responsável pela Alergia de tipo II.
Algumas substâncias não macromoléculas, chamadas haptenos, de peso molecular não
muito alto e de estrutura química relativamente simples, podem induzir a elaboração
de anticorpos. Isto deve-se a um mecanismo indireto onde o hapteno une-se
previamente a uma proteína ou macromolécula. De esta união obtém-se o antígeno
através de uma ligação estável e geralmente covalente.
O sistema imunológico pode falhar e não cumprir com sua obrigação ou até voltando-
se contra o indivíduo. Isto pode acontecer de duas maneiras, funcionando de forma
insuficiente (imunodeficiência) ou exagerada em relação a substâncias que
normalmente são bem toleradas pela maioría, isto se conhece pelo nome de Alergia.
Então, a Alergia é a reação antígeno-anticorpo, mas esta não é a causa imediata das
manifestações, estas produzem-se pela liberação ou ativação de substâncias
biológicas sumamente ativas. As mesmas causam uma série de mudanças na musculatura
lisa , nas paredes dos vasos, no sangue e em diversas glândulas que dão como
resultado a sintomatologia própria da reação alérgica.

Mecanismo de Alergia medicamentosa


Alergia Medicamentosa

Chamamos Alergia a um estado adquirido de capacidade de reação alterada. Tem como


característica ser específica para determinado estímulo onde está involucrada a
reação antígeno-anticorpo. Quando o estímulo é um medicamento passa a chamar-se "
Alergia medicamentosa ".
As Alergias medicamentosas correspondem a 10% de todas as reações adversas. A
Alergia pode ser distinguida de outras formas de toxicidade medicamentosa em
diversos aspectos. Em primeiro lugar, é necessária a exposição anterior ao fármaco
ou a um composto estreitamente aparentado para provocar a reação. Em segundo lugar,
a gravidade da resposta é freqüentemente independente da dose. Em terceiro lugar, a
natureza do efeito desfavorável é função não do fármaco injurioso mas do mecanismo
de imunização compreendido. E, finalmente, a reação é imprevisível; usualmente
ocorre em pequena porção da população às vezes em pacientes que foram previamente
tratados em inúmeras ocasiões sem contratempos.
Os fármacos diferem enormemente em potencial antigênico. Certos compostos (cafeína
e epinefrina, por exemplo) jamais causam Alergia medicamentosa; outros
(feniletilidantoína, por exemplo) manifestaram-se demasiadamente alergênicos para
uso humano. Com fármacos comumente implicados clinicamente em reações alérgicas
(penicilina, sulfonamida, quinidina, etc), a incidência de tais respostas é de 5%.
Além dos agentes de alto peso molecular (insulina, dextrano, polipeptídeos), os
fármacos não são antigênicos no estado livre, mas devem ser ligados a moléculas
transportadoras endógenas, como dito anteriormente, a fim de gerar respostas
imunológicas. Porquanto estes terapêuticos são não raro quimicamente inertes, eles
geralmente requerem ativação por metabolismo ou por luz solar (foto-Alergia) antes
de servir de haptenos na formação de antígenos.
As características da Alergia às drogas são:
Reações diferentes da ação terapêutica normal da droga.
Independente da dose. Quantidade mínimas, muito abaixo da dose terapêutica, podem
ocasionar os sintomas.
É necessário uma exposição anterior à droga ou a outra substância com ela
relacionada imunologicamente. Existe um período de sensibilização entre a primeira
exposição e aquela que desencadeará os sintomas.
Surgem sintomas definidos e clássicos, geralmente ocasionados também por outras
etiologias. As reações às drogas mimetizam praticamente todos os quadros.
A mesma droga pode produzir reações variadas no mesmo indivíduo. Entretanto, cada
droga tem preferência para produzir um limitado número de reações.
As reações são reversíveis (com a parada do uso da droga cedem os sintomas),
recorrentes ( os sintomas voltam com a medicação) e imprevisíveis ( os sintomas
podem variar em graus de intensidade, tornando-se graves ou mesmo fatais(.
As reações podem ser ocasionadas por outras substâncias de estrutura inicial
semelhante ou após transformações no organismo.

São fatores importantes nas sensibilizações às drogas:


A dose do antígeno, quanto maior a quantidade da droga administrada, maior a
possibilidade de sensibilização.
Duração da terapêutica, quanto maior o tempo de uso da droga, maior a probabilidade
de se instalar a sensibilização.
Via de administração, as reações e suas freqüências variam com a via de
administração indicada.
Capacidade reacional individual.

Classificações da Alergia Medicamentosa

As reações alérgicas em geral, podem ser classificadas de acordo com o tempo em que
elas levam a mostrar sua sintomatología em:
Imediatas: surgem 30 minutos após a administração do fármaco e não apresentam
infiltração celular. Manifestam-se principalmente com a dilatação dos vasos e
edemas, mas também pode apresentar Reações anafiláticas (Shock), reações do tipo
Arthus, urticária, angioedema, rinites, asma, etc.
Não imediatas ou retardadas: começam depois de duas horas. Não estão relacionadas
diretamente com os anticorpos circulantes, apresentam infiltração celular,
principalmente do tipo mononuclear. As reações retardadas subdividem-se em:
Aceleradas: Aproximadamente entre duas e 48 horas após a administração do fármaco.
Sintomatología: urticária, angioedema, erupções cutâneas, febre, transtornos
gastrointestinais, nefronpatías, etc.
Tardias: Aparecem com um retardo de três ou mais dias após a administração do
medicamento. Às vezes após ter deixado de administrá-lo. Em ocasiões, semanas ou
meses depois. Sintomatología: Doença do soro, urticária, eczemas, Lúpus
eritematoso, eritema multiforme ou polimorfo e outras manifestações cutâneas
mucosas ou cutâneo-mucosas, mudanças sangüíneas, agranulocitose, anemias
hemolíticas e manifestações viscerais como hepatites necróticas, hepatites
colestáticas, nefronpatías, miocardites intersticial, neurites polineurites,
gastrites hematemesis, neumontis Loeffler, conjuntivites, queratites, etc.

Também podem ser classificados quatro tipos de Alergia medicamentosa que podem ser
diferenciados na base dos elementos imunes que os causam e os locais de suas ações.
As respostas de tipo I, ou anafiláticas, incluem as formas imediatas de Alergia
medicamentosa, em que os distúrbios aparecem dentro de um minuto ou horas após
tomar a droga. A imune-reação subjacente é iniciada pela fixação do antígeno aos
anticorpos IgE ligados à superfície dos mastócitos e basófilos. A desgranulação
celular subsequente e a liberação de histamina e outras substâncias vasoativas é
responsável pelos efeitos indesejados. Os principais sinais e sintomas da Alergia
do tipo I compreendem o trato gastrointestinal (cólica e diarréia), pele e
membranas de mucosas (eritema, urticária, edema angioneurótico), pulmões
(broncoconstrição) e vasos sanguíneos (vasodilatação, permeabilidade aumentada). Em
sua forma mais grave, a anafilaxia poderá causar morte por obstrução da passagem
aérea ou colapso cardiovascular dentro de poucos minutos da exposição à droga. A
injeção parenteral do fármaco tem maior probabilidade de produzir reações
potencialmente fatais do que o uso oral ou tópico. Não obstante, têm morrido
pacientes em conseqüência da aplicação tópica de menos de 1 micra grama de
penicilina. Crê-se que pacientes com diátase alérgica (notada por anamnese de febre
do feno ou asma brônquica) são mais propensos a manifestar graves reações do tipo
I. A resposta anafilática imediata é o único tipo de Alergia medicamentosa que o
dentista poderá ser forçado a tratar sem o benefício de respaldo médico. A
epinefrina é a droga de escolha para anular as manifestações de uma resposta grave;
os antihistamínicos e adrenocorticóides são úteis como medicamentos adjuvantes. Nas
Alergias do tipo I (mais adiante) a reação é iniciada quando um antígeno se combina
com IgE na membrana do mastócito ou basófilo. As reações mais freqüentes consistem
em febre do feno, asma, e Alergia a penicilina e alimentos
As reações do tipo II, ou citotóxicas, são causadas por anticorpos circulantes tais
como IgG ou IgM. Quando um constituinte da membrana plasmática serve de hapteno, a
ligação da imunoglobulina é seguida pela fixação do complemento e lise da célula.
Muitas anemias hemolíticas, leucopenias e trombocitopenias induzidas por fármacos
são o resultado de destruição imunológica. As respostas do tipo II são geralmente
retardadas, manifestando-se diversas horas ou dias após a administração do fármaco
As reações do tipo III, ou imune-complexo, ocorrem quando os complexos antígeno-
anticorpo solúveis formam espaços intravasculares ou intersticiais. A deposição dos
complexos nas paredes dos vasos sanguíneos de pequeno calibre e a ativação do
complemento atraem neutrófilos para a área. Estas células perdem os grânulos nas
tentativas de remover os complexos, libertando enzimas lisossômicas que causam
lesão tecidual local e promove trombose dos vasos afetados. As reações do tipo III
podem induzir numerosas seqüelas desagradáveis, algumas das quais podem ser muito
graves. Observam-se também reações que não se podem distinguir dos quadros clínicos
doentios como lupo eritematoso e eritema multiforme. A lesão é causada por enzimas
lisossômicas liberadas pelos leucócitos polimorfonucleares que infiltram a área.
Nesta hipersensibilidades estão implicadas na glomerulonefrite pós-estreptocócica
aguda, hepatite sérica crônica, artrite reumatóide e doença do soro.
As reações do tipo IV são sinônimas de imunidade mediada por células. Os linfócitos
T sensibilizados expostos ao hapteno do fármaco ou seu conjugado liberam mediadores
solúveis, chamados linfocinas, que atraem células adicionais (linfócitos,
macrófagos) à sede antigênica. As lisozimas e outras substâncias (incluindo
linfocinas tóxicas) elaboradas pelas células recrutadas produzem necrose tecidual
local. As reações do tipo IV são geralmente retardadas por causa do tempo exigido
para que as células efetoras se concentrem na áera comprometida. Para os dentistas,
uma importante imune-reação celular é a dermatite de contato adquirida pela
exposição repetida das mãos a anestésicos locais de função éster como a procaína.
Antes da disponibilidade de anestésicos de função amida, a Alergia a procaína
complicava sobremaneira a prática clínica. Mesmo hoje em dia, a Alergia provocada
pelos anestésicos locais de função éster apresenta problema considerável devido à
variedade de substâncias que podem estabelecer reação cruzada e provocar exantema
eczematóide: metilparabeno, conservante farmacêutico de emprego generalizado; p-
fenilenodiamina, componente de corante para cabelos; e diclorofeno, germicida
empregado em sabões.
A hipersensibilidade da CMI, ou Alergias do tipo IV, é comum com pacientes
submetidos a transplantes e podem incluir células citotóxicas ou linfocinas ou
ambas. Há em alguns casos manifestações dérmicas.
Precauções a ser tomadas pelo cirurgião dentista

A melhor forma de tratar um processo alergênico é evitando-o. Embora nem sempre


possam ser impedidas as Alergias a fármacos, a sua freqüência de ocorrência pode
ser reduzida ao mínimo observando as precauções seguintes.
Determine uma anamnese adequada. Se um paciente apresenta uma anamnese presuntiva
de Alergia medicamentosa, é importante descobrir a identidade da preparação
desencadeante e determinar se a reação é, de fato, consistente com etiología
imunológica
Evite o fármaco alergênico e aqueles que provavelmente apresentam reação cruzada.
Um paciente verdadeiramente alérgico a uma droga não deve receber de novo o agente
ou congênere, a menos que seja imperiosa a necessidade daquela medicação
determinada.
Evite a administração do fármaco inapropiado. Em um estudo, a revisão de 30 casos
fatais devido à penicilina revelou que o antibiótico nem sequer era indicado em
menos de 50% dos casos examinados *
Promova o uso oral e limite a exposição tópica. Em base quantitativa, as vias oral
e tópica são, respectivamente, o menos e o mais alergênico dos meios de
administração de fármacos.
Exija um teste de Alergia, quando apropiado. Embora tais métodos sejam geralmente
falíveis e possam ser perigosos, os testes dérmicos para detectar Alergia a
penicilina mostram-se latamente proféticos, tendo-se também sustentado que
funcionam no caso dos anestésicos locais. O teste de Alergia pode ser necessário
quando não se dispõem de alternativas adequadas ao fármaco em questão.

*Referência citada em Rosenthal, A. Follow-up study of fatal penicillim reactions.


Journal of American Medical Association 1958.

Testes alérgicos com medicamentos

Os testes cutâneos, por escarificação ou intradérmico, podem ser usados para


identificação das drogas responsáveis por reações do tipo I.
Apresentam, porém, vários inconvenientes ou causas de erro:
Podem ser perigosos, com reações anafiláticas graves.
Podem determinar falsas reações positivas, pela ação irritante (certos
medicamentos)
Podem provocar reações negativas.
Podem acarretar aparecimento de pápula, por liberação de histamina por mecanismo
não imunológico (exemplo: codeína).

Os testes de contato com medicamentos apresentam resultados seguros, desde que


realizados com técnica correta e nas concentrações e veículos adequados.
Os testes de transferência passiva de Prausnitz-Kustner não dão bons resultados e
os de Koenigsteim-Urbach e de Lehner-Rajka, embora melhores, são de difícil
realização. Os teste in vitro, de degranulação dos basófilos e transformação dos
linfócitos, não são práticos. O misto- in-vitro e cutâneo - da janela na pele para
observação do afluxo dos eosinófilos tem também limitado valor diagnóstico.
O melhor teste ainda é a exposição cuidadosa aos medicamentos suspeitos. è limitado
quando os sintomas clínicos observados forem graves, uma vez que as substâncias
mesmo diluídas podem reproduzir sintomas intensos.
Nos casos de reações adversas pouco acentuadas às drogas são usadas bactérias com
os principais medicamentos e aditivos alimentares para essa pesquisa por exposição.
Fenômenos alérgicos a anestésicos locais.

Os anestésicos locais raramente causam reações alérgicas; contudo, quando sobrevem


uma, m geral se deve a derivado de éster do ácido p-aminobenzóico ( já dito
antes ). O metilparabeno, conservante usado em determinadas especialidades
farmacêuticas de anestésicos locais, pode também servir de vez em quando como
estimulante antigênico. Erupções urticárias, exantemas eritematosos e outras
respostas dermatológicas representam manifestações comuns da alergia aos
anestésicos locais e são normalmente tratados como anti-histamínicos. respostas
anafiláticas de natureza grave exigem epinefrina.
Apesar da baixa incidência de alergia verificável ás soluções de anestésico local,
percentagem relativamente alta de indivíduos apresenta anamnese de
hipersensibilidade provável aos anestésicos locais. Muitos deste casos consistem em
ansiedade ou reações tóxicas diagnosticadas erroneamente como sendo de origem
imunológica. Tais enganos são particularmente aparentes quando se trata de amidas,
pois as pesquisas, em sua maioria, comprovam que este compostos são essencialmente
não-alergênicos.* Quando está compreendido um único agente, a substituição por
outro anestésico local é o método mais simples de resolver o problema, caso se dê
consideração ao fato de que os ésteres podem manifestar alergenicidade cruzada. A
seleção do fármaco torna-se mais difícil quando um paciente afirma ser alérgico a
todos os agentes convencionais. A difenidramina ( na concentração de 1%, com ou sem
epinefrina a 1:100.000 ) tem sido usada com êxito em tais casos, mas sua
conveniência como anestésico local é limitada. Um meio alternativo consiste em
fazer triagem para determinar a alergia medicamentosa. Conquanto os métodos de
testar a sensibilidade são um tanto precários e podem ser potencialmente perigosos,
não foram ainda observadas reações negativas falsas como os anestésicos locais que
utilizam a técnica intracutânea. Por isso, os fármacos que dão resposta
intracutânea negativa podem ser usados com razoável garantia de segurança.

*Arora, S., and Aldrete, J.A. Investigation of possible allergy to local anesthesic
drugs: correlation of intradermal with intramuscular injections. Anesthiology
Reviews, 1959.

Reações alérgicas à penicilina

As reações alérgicas à penicilina foram classificadas em três grupos, com base no


tempo de desenvolvimento. Reações alérgicas agudas, aceleradas e reações de
hipersensibilidade retardadas, já demostradas na página 4 nas " classificações da
Alergia medicamentosa ".
As reações de início retardado à penicilina podem também ser vistas na cavidade
oral como glossite aguda, língua sarrenta, melanoglossia, quilose e grave
estomatite com perda da mucosa bucal. Tais reações têm geralmente sido resultado do
uso tópico da penicilina na cavidade oral, mas também ocorrem (embora menos
freqüentemente) quando a penicilina é administrada por outras vias. A doença do
soro é reação alérgica que também cai nesta classe, embora possa assumir forma
acelerada se o paciente tiver sido exposto anteriormente . Via de regra, aparece
quando a duração da penicilinoterapia se estende por mais de uma semana, em geral
leva pelo menos seis dias para evoluir e pode ocorrer uma semana ou mais após
suspensão da terapia. A doença dos soro não é alergia mediada por célula, mas
resultado da deposição de complexos de anticorpos ( IgG ou IgM ) mais complemento
nas paredes das arteríolas. Caracteriza-se por febre, exantema ( urticária,
erupções maculopapulares ), atralgia e linfadenopatia. O tratamento é sintomático.
O clínico deve estar ciente que uma reação alérgica à penicilina pode manifestar-se
apenas por febre e que a persistência da hipertermia em face da remissão de uma
infecção é prova de que a febre pode ser devida à alergia medicamentosa. Em geral,
tais quadros clínicos febris desaparecem dentro de 24 a 36 horas após a suspensão
da droga.
No desenvolvimento de anticorpos à penicilina, não é a molécula intacta da
penicilina que reage com a proteína para formar o antígeno completo, mas sim seus
produtos de degradação. Um dos derivados mais reativos da penicilina é o ácido
penicilênico, que reage com os resíduos de lisina para formar o determinante
antigênico maior. Este determinante peniciloílico constitui mais de 95% dos
conjugados hapteno-proteína da penicilina; os anticorpos a ele medeiam as reações
urticariais aceleradas e tardias e algumas reações maculopapulares e eritematosas
cutâneas. Os restantes 5% dos antígenos de penicilina consistem em proteínas
conjugadas por outros grupamentos da penicilina (por exemplo, ácido penicilóico) ou
de derivados não-peniciloílicos do ácido penicilênico. Estes determinantes
antigênicos menores, assim chamados por causa de sua menor abundância, são, na
verdade, responsáveis pela maioria das reações alérgicas de início imediato. A
síndrome da atralgia recorrente associada com a penicilina também parece ser
mediada por estes determinantes menores.
As reações alérgicas à penicilina são relativamente não-antecipadas. Embora os
pacientes que experimentam reações adversas à penicilina sempre devam ser
considerados alérgicos a menos que se prove o contrário, os testes de prova mostram
com três quartos de tais indivíduos, com o tempo, perdem sua predisposição à
penicilina. Por outro lado, os pacientes que tomaram penicilina durante anos sem
quaisquer problemas podem subitamente desenvolver reação alérgica, que vai desde as
formas mais brandas até as mais graves. Os pacientes com histórico pessoal ou
familiar de atopia (alergia a alimentos, pó, pólens, etc) exibem freqüência maior
de alergia à penicilina do que os outros indivíduos. Em tais pacientes, a
penicilina deve ser empregada com cautela e evitada quando possível.

Tratamento das Reações Alérgicas

As reações de hipersensibilidade imune são classificadas de acordo com o mecanismo


imunológico compreendido. Os tipos I, II e III são mediados por imunoglobulinas,
enquanto o tipo IV é mediado pela CMI como já nos referimos anteriormente.

O principal objetivo do tratamento da hipersensibilidade do tipo I consiste em


evitar a liberação da histamina, neutralizá-la ou inverter-lhe os efeitos. Os
fármacos antihistamínicos, que bloqueiam de modo competitivo as ações da histamina,
são os já citados acima: antagonistas H1 e H2.
As aminas simpatomiméticas (fármaco adrenérgico que pode ser uma edefrina ou
epinefrina), que atuam como antagonistas fisiológicos da histamina e de outro
mediadores da Alergia, e que inibem a liberação destas substâncias pelos mastócitos
ao estimular a formação de cAMP, são também úteis no tratamento deste tipo de
Alergia. A edefrina tem a vantagem de ser bem absorvida por via oral e de
proporcionar atividade por uma hora ou mais. As soluções de epinefrina, que devem
ser administradas por via parenteral, proporcionam o mesmo alívio e proteção, mas
muito mais eficaz e rapidamente. Para reações alérgicas agudas que compreendem
urticária e edema angioneurótico, deve ser adequada a injeção subcutânea de 0,3 a
0,5 ml de epinefrina 1:1000. Distúrbios fulminantes tais como choques anafiláticos
exigem absorção mais rápida de epinefrina do que aquela proporcionada por injeção
subcutânea, sobretudo se a circulação estiver prejudicada. Recomenda-se a injeção
intramuscular de 0,4 a 0,6 ml de epinefrina ou, se o paciente já foi previamente
preparado para injeções intravenosa, a administração intravenosa lenta de
epinefrina de 1:10000. Com esta última rota de administração, há considerável risco
de precipitar arritmias cardíacas e fibrilação ventricular graves.
O cromglicato sódico é outro fármaco que impede a desgranulação dos mastócitos. O
fármaco estabiliza o sistema de adenilciclase-cAMP, mas não exerce nenhum efeito
direto sobre a ação da histamina autacóides relacionados. O cromoglicato sódico é
apenas útil como agente local; em geral, é utilizado na forma de pó, que é
insuflado como aerossol ou depositado diretamente nas narinas. O fármaco foi também
submetido a ensaios terapêuticos preliminares em pacientes com colite ulcerativa,
doença com possível alteração do processo imune.
Alguns fármacos ansiolíticos também funcionam como anti-histamínicos, como o
difenilmetânico. A estrutura química da hidroxizina é semelhante a de alguns dos
anti-histamínicos piperazínicos. Os análogos da hidroxizina são usados
principlamente como anti-histamínicos em vez de agentes ansiolíticos, cuja função é
diminuir o tono muscular, reduzir a ansiedade, entre outros.
Outro método de tratamento das hipersensibilidades de tipo I está em fase de
estudo*. A IgE, que medeia as reações atópicas, exerce esta ação devido à sua
propriedade singular de ligar-se a receptores presentes na membrana do mastócito. A
fixação ocorre em centro de ligação específico sobre a molécula de imunoglobulina.
Sintetizou-se um pentapeptídeo (Asp-Ser-Asp-Pro-Arg) com a mesma seqüência de
aminoácidos do local de ligação, e verificou-se que ele inibe as reações a testes
cutâneos do tipo I. este peptídeo é agente terapêutico promissor, visto que inibe a
reatividade cutânea não só através da competição pelos receptores situados na
membrana dos mastócitos, mas também através do deslocamento ed IgE fixada na
membrana do mastócito.
Os agentes imunossupressores que inibem a produção de auto-anticorpos e fagocitose
são utilizadas no tratamento das hipersensibilidades auto-imunes graves do tipo II.
Com freqüência , os corticosteróides e a azatioprina ou metotrexato são utilizadas
em associação. Doses elevadas de glicocorticóides podem ser úteis na atenuação do
espasmo brônquico e do edema laríngeo. Nesta situação, os glicocorticóides também
atuam no sentido de aumentar a contração cardíaca e realçar os efeitos vasculares
das catecolaminas. Contudo, os efeitos máximos dos glicocorticóides não ocorrem se
não varias horas após a administração. A inibição exercida por glicocorticóides
sobre fenômenos imunológicos pode resultar de uma ou mais ações sobre as células
linfóides: alteração na produção ou liberação de células da medula óssea,
modificação de sua capacidade de migrar até zonas de reações imunológicas ou
inflamatórias, remoção de células da circulação por destruição ou seqüestro em
diversos compartimentos teciduais ou supressão direta de suas funções fisiológicas,
tais como a produção de linfocinas e anticorpos. Outro mecanismo pode compreender a
inibição da fagocitose e subseqüente digestão do antígeno por macrófagos,
ocorrência indispensável ao desenvolvimento de algumas respostas imunológicas. A
hidrocortisona interfere com a migração de neutrófilos e fagócitos mononucleares
para o local da resposta alérgica ( inflamação ; a capacidade fagocitária e
digestiva dos macrófagos também é reduzida. Finalmente, a hidrocortisona inibe a
formação de tecido de granulação por retardar a proliferação capilar e
fibroblástica e a síntese de colágeno.
Os corticosteróides são úteis no tratamento das Alergias a imunocomplexos, do tipo
III, devido principalmente às suas propriedades antiinflamatórias. Nos casos graves
pode-se administrar azatioprina ou ciclofosfamida, a fim de suprimir a resposta
imune e permitir o uso de quantidade reduzida de esteróides. O uso contínua de
corticosteróides em doses farmacológicas pode causar supressão adrenal e
hiperadrenocorticismo. O risco de supressão drenal depende da dose, bem como da
duração da ação da droga específica e da duração do tratamento. A prednisona a
prednisolona, por exemplo, provocam menos complicações de ação prolongada, como a
betametasoma e a dexametasona. De fato, a administração de uma droga de ação curta
por período breve geralmente não causa toxicidade significativa. Costuma-se adotar
a administração oral de corticosteróides em regime de dias alternados. Os pacientes
sofrem menos reações adversas com este regime e causam menos supressão renal.
As Alergias do tipo IV, isto é, hipersensibilidade da CMI, podem incluir células
citotóxicas ou linfocinas ou ambas. A rejeição de enxerto é exemplo da influência
dos linfócitos citotóxicos. Os pacientes submetidos a transplantes são tratados com
agentes imunossupressores associados . por exemplo, um esquema para o tratamento de
pacientes submetidos a transplante cardíaco inclui prednisona, azatioprina e ALS.
Além disso pode-se utilizar a radioterapia para suprimir a atividade dos linfócitos
sensíveis a antígeno. O tratamento da dermatite ed contato, que é manifestação
dérmica da Alergia de CMI, é sintomático. O tratamento com corticosteróides, quer
local, quer em caso grave, sistêmico, é utilizado para controlar a inflamação.

*Hamburger, R.N. Peptide inhibition of the Prausnitz-Küstner reaction. Science,


1975

Principais medicamentos usados no tratamento das alergias

Anti-Histamínicos
Os anti-histamínicos têm somente indicações nas doenças alérgicas que respondem por
mecanismo extrínseco, onde o mediador principal é a histamina. Sua maior utilidade
é na urticária e em outras reações alérgicas imediatas onde predomina o prurido.
São facilmente absorvidos no trato gastrointestinal e nos locais parenterais de
administração. Os efeitos aparecem 15 a 30 minutos após a administração oral,
atingindo o ápice em uma hora e perdurando, em média, por três a seis horas.
Os diversos anti-histamínicos têm sua função farmacológica normal variável em
intensidade. A hidroxizina tem a maior ação sobre o prurido, sendo também em muitos
caso mais efetiva no tratamento sintomático da urticária, abreviando a duração das
pápulas.

Os anti-histamínicos compreendem um grupo de substâncias que antagonizam os efeitos


farmacológicos da histamina. Ocupam os receptores histamínicos das células efetoras
nos tecidos, bloqueando-os através de um mecanismo competitivo e reversível. esta
propriedade está relacionada à sua semelhança com a molécula de histamina.
Os receptores da histamina nos diversos tecidos estão divididos em dois grupos: H1
e H2. Os anti-histamínicos classicamente atuam sobre os receptores H1, impedindo o
aumento da permeabilidade capilar e a contração da musculatura lisa do aparelho
gastrointestinal e respiratório. A contratura demorada da musculatura brônquica
está mais na dependência da substância de reação lenta (SRS), razão por que os
antihistamínicos têm pequena atuação na asma.
Apenas os mais modernos anti-histamínicos agem sobre os receptores H2, responsáveis
pela ação sobre a secreção gástrica e sobre a musculatura dos vasos sangüíneos
(exemplos: burimamide, cimetidina, metiamide). Os anti-histamínicos, além de
antagonizarem, atuam sobre o sistema nervoso central e têm ação anestésica local
mesmo em doses terapêuticas.

São importantes os efeitos colaterais que os anti-histamínicos podem ocasionar:


sonolência estado vertiginoso, fadiga, náuseas, vômitos, tremores, irritabilidade,
euforia, insônia, anorexia, constipação, retenção urinária, xerostomia e outros
sintomas. Os efeitos colaterais variam nos diversos anti-histamínicos. Assim, a
prometazina e a difenidramina têm maior ação sedativa, já a ciproptadina estimula o
apetite.
Nas crianças o excesso de anti-histamínicos pode provocar fenômenos tóxicos, como
excitação, contrações musculares, febre, convulsões e mesmo morte.
Os anti-histamínicos não devem ser associados ao álcool ou outros depressores do
sistema nervoso central, porque podem potencializar esta ação depressora.
Principais drogas anti-histamínicas e suas doses terapêuticas:
Na relação anti-histamínicos, que se segue, são indicadas as doses médias diárias
para adultos. Para as crianças deve ser calculada a idade e peso dos pacientes.
Correspondem em média de 1/4 à metade da dose do adulto.
Azatadine (maleato), 2 mg
Bromofeniramina (maleato), 16 mg
Buclizina (dicloridrato), 75 mg
Carbinoxamina (maleato), 15 mg
Ciproeptadina (cloridrato), 12 mg
Cloroprofenpiridamina (maleato), 12 mg
Dextrobromofeniramina (maleato), 12 mg
dextroclorofeniramina (maleato), 6 mg
Difenidramina (cloridrato), 150 mg
Doxilamina (succinato), 50 mg
Feniramina (maleato), 75 mg
Hidroxizina (hidrocloreto), 80 mg
Isotipendil (hidrocloridrato), 12 mg
Meclastina, 2 mg
Profenpiridamina, 75 mg
Prometazina (cloridrato), 50 mg
Triprolidina (cloridrato), 7,5 mg

Corticosteróides

Os corticosteróides são produzidos pela córtex da glândula supra-renal. Esta


síntese dos corticosteróides é estimulada pelo hormônio adrenocorticotrópico (ACTH)
da glândula pituitária que, por sua vez, é secretadada pela atuação do fator
liberador (HRF), originado no hipotálamo. A secreção do ACTH é também controlada
pelo nível de corticosteróides, de origem endógena ou exógena, inibe a produção de
ACTH.
O uso do ACTH (corticotrofina) está limitado ao diagnóstico da insuficiência
adrenal. Na terapêutica foi substituído pelos costricosteróides porque o ACTH pode
ativar os mineralocorticóides, provocando distúrbios eletrolíticos: suas doses são
mais difíceis de controlar e, embora raramente, são capazes de provocar choque
anaflilático.
O ACTH já foi usado com a finalidade de estimular a supra-renal durante o uso
prolongado de corticosteróides. Abandonou-se tal orientação porque pode acontecer o
contrário: um aumento de supressão da supra-renal.

Não está bem definido o mecanismo de ação dos glicocorticóides. Sabe-se,


entretanto, que muitos dos efeitos desses esteróides estão ligados à síntese das
proteínas, envolvendo material genético DNA e RNA.
Os glicocorticóides apresentam ações fundamentais que se inter-relacionam:
Reduzem a inflamação, aumentando a resistência da parede capilar, diminuindo a sua
permeabilidade, reduzindo assim a passagem de líquidos e impedindo o acesso de
neutrófilos e macrófagos ao sítio da inflamação.
Impedem o acúmulo de histamina no local de reação. Parecem não ter ação na formação
ou liberação desta substância.
Diminuem a produção da prostaglandina F2 alfa.

Os glicocorticóides provocam reações adversas que obrigam a uma prévia e criteriosa


avaliação do seu uso. Essas reações adversas podem ser de tal gravidade que
implicam até suspensão da terapêutica corticosteróide.
Efeitos adversos provocados pelos corticosteróides são observados mais comumente
quando em tratamento prolongados. O uso de medicamento em período curto, mesmo em
altas doses, não acarreta reações apreciáveis.
Os principais efeitos colaterais dos corticosteróides são divididos segundo sua via
de administração.
Aplicados por via sistêmica:
Aparência cushingóide.
Obesidade
Diabete
Parada do crescimento
Suscetibilidade às infecções
Diminuição da atividade antiinfecciosa dos leucócitos
Interferência no mecanismo da vitamina D
Osteoporose
Aumento do apetite
Edema
Hirsutismo
Distúrbios mentais
Púrpuras
Amenorréia
Fatigabilidade
Irregularidade menstruais
Distúrbios da coagulação
Equimoses
Dispepsias
Distúrbios emocionais
Irritabilidade
depressão
Úlceras no aparelho digestivo
Trombose
Pancreatite
Hipertensão arterial
Atrofia supra-renal
Retardamento da maturação sexual
Catarata subcapsular posterior
Tromboembolismo
Sangramento gastrointestinal
Aplicados em aerossol:
Suscetibilidade a infecções na boca e faringe.
Aplicações cutâneas:
Estrias cutâneas
Recrudescimento de infecções
Glaucoma
Dermatite de contato

Na maioria dos casos esses efeitos indesejáveis são reversíveis com a parada da
medicação, não trazendo seqüelas para o organismo. Os efeitos colaterais dos
glicocorticóides podem ser diminuídos pela administração dos esteróides de curta
ação em dias alternados, mesmo quando as doses nesses dias sejam o dobro daquelas
tomadas diariamente.

A posologia sistêmica dos corticosteróides é extremamente variável, dependendo do


composto empregado, da síndrome, da intensidade dos sintomas, da via de aplicação,
etc.
Em relação às síndromes alérgicas, algumas considerações de ordem prática devem ser
observadas:
As doses iniciais devem ser altas e mantidas por pouco tempo (um a três dias).
O tratamento deve ser de pouca duração.
Se houver necessidade de um tratamento prolongado, as doses devem ser diminuídas
progressivamente até um mínimo que mantenha o paciente livre de sintomas.
Dê preferência, no período de manutenção os corticosteróides devem ser
administrados em dias alternados.
Para as crianças, quando houver indicação formal as doses iniciais devem ser altas,
aproximadamente iguais às do adulto.

As doses terapêuticas usuais dos corticosteróides são:


Corticosteróides em aerossol. Os aerossóis de beclametasona devem ser aplicados:
Adultos- 50 a 100 mmg, três a quatro vezes ao dia. A dose diária
máxima permissível é de 1mg.
Crianças- 50 mmg, duas a três vezes por dia. Dose máxima permissível
é de 0,5 mg por dia.
Corticosteróides injetáveis. Por via injetável deve-se empregar dose única. Se
necessário, repetir três a quatro horas após.
Hidrocortisona:
- Adultos- 25 a 50 mg/Kg
- Crianças- 10 mg/Kg (máximo de 200 mg_
Betametasona:
Adultos- 4 a 8 mg por dose
- Crianças- 0,2 mg/Kg por dose

Corticosteróides orais. Os corticosteróides orais são prescritos em quatro, duas e


preferencialmente uma dose diária. A dose única deve ser ministrada pela manhã.
Betametasona:
- Adultos- dose inicial: 2 a 3 mg por dia; dose manutenção: 0,5 a 1 mg por dia.
- Crianças- dose inicial 1 a 2 mg por dia; dose manutenção: 0,25 a 1 mg por dia.

Tabela de equivalência da atividade terapêutica.


Betametasona, 0,5 mg
Cortisona, 25 mg
Dexametasona, 0,75 mg
Fluorcortolona, 5 mg
Hidrocortisona, 20 mg
Metilprednisolona, 4 mg
Parametasona, 2 mg
Prednisolona, 5 mg
Prednisona, 5 mg
Triancinolona, 4 mg

Agonistas Beta-Adrenérgicos

As principais drogas que possuem propriedades broncodilatadoras disponíveis e


freqüentemente utilizadas são os agonistas beta-adrenérgicos (simpáticomiméticos) e
os inibidores da fosfodiesterase. Outros broncodilatadores, como anticolinérgicos,
bloqueadores alfa-adrenérgicos, prostaglandinas, são de pouco uso clínico.

As aminas simpaticomiméticas têm a propriedade de reproduzir no organismo as ações


e efeito do neuro-hormônio adrenérgico. Atuam através de dois mecanismos: fixando-
se e estimulando o receptor adrenérgico, ou produzindo a liberação na terminação
adrenérgica pós-ganglionar.
A broncodilatação obtida por essas substâncias é devida à atuação sobre os
receptores do tipo beta-2 situados na musculatura dos bronquíolos. Quanto mais
seletiva para os receptores beta-2 melhor será a droga adrenérgica, pois apresenta
menos efeitos sob o sistema cardiovascular, ou seja, sobre os receptores beta-1-
cardiovasculares.
Essa substância mais específica para os receptores beta-2 produzem, porém, queda de
pressão arterial, podendo desencadear uma taquicardia sinusal reflexa.
A ação benéfica dos agonistas beta-adrenérgicos no tratamento da asma brônquica
depende não apenas do efeito relaxante sobre a musculatura brônquica, mas também da
ação inibidora sobre a reação alérgica.

Os principais adrenérgicos e suas doses terapêuticas são as seguintes aminas


simpaticomiméticas.
Adrenalina: administrada por via parenteral, subcutânea ( 0,01 mg/Kg cada quatro
horas, repetindo se necessário cada 1/2 hora) ou endovenosa ( 0,025 a 0,25 mg,
injeção lenta), ou por via oral, nebulizações (0,2 a 0,3 mg por dose).
Isoproterenol: sublingual (5 a 20 mg cada quatro a seis horas), inalação (0,08 a
0,40 mg por dose, uma a três inalações no máximo oito vezes por dia). Em crianças a
sublingual é administrada 0,3 mg/Kg cada quatro a seis horas.
Metaproterenol: via subcutânea e intramuscular (0,5 a 1 mg cada quatro a seis
horas. Crianças 0,015 mg/Kg cada quatro a seis horas), via endovenosa (0,5 mg cada
seis horas. Crianças 0,01 mg/Kg cada seis horas), via oral ( 10 a 20 mg cada seis
horas. Crianças 0,4 mg cada seis horas).
Terbutalina: via subcutânea (0,25 a 0,5 mg quatro vezes por dia), via oral ( 2,5 a
5 mg duas a três vezes por dia), nebulizações ( 0,25 mg por inalação, oito vezes ao
dia. Na crianças um nebulização a cada seis horas).
Salbutamol: via intramuscular ou subcutânea (0,5 mg), via endovenosa (0,25 mg),
via oral (2 a 4 mg três ou quatro vezes ao dia. Crianças 0,1 a 0,15 mg/Kg cada oito
horas), nebulizações (0,01 mg/ inalação, uma ou duas inalações cada quatro horas)
Fenoterol: via oral (2,5 a 5 mg três vezes ao dia. Crianças 0,2 mg/kg cada oito
horas), nebulizações (0,2 mg/inalação, três inalações por dia no período de três
horas)
Trimetoquinol: via oral (3 a 6 mg três vezes por dia. Crianças 1 mg por ano de
idade por dia)
Efedrina: via oral (25 a 30 mg cada quatro a seis horas. Crianças 0,6 mg/kg cada
quatro a seis horas)

Tratamento Imunoterápico

A dessensibilização para o tratamento das doenças alérgicas tem evoluído nesses


últimos 60 anos. Começou com os pioneiros Noon e Freeman, quando trataram os
primeiros doentes de febre do feno com vacinas de extrato de pólen. desde então
surgiram novos conceitos e variações na técnica de preparo e tipos de vacinas.

Mecanismo da Imunoterapía
O mecanismo da dessensibilização ainda não está bem esclarecido. São
conhecidas somente as mudanças imunológicas ocorridas durante o tratamento:
Aumento de IgG
Diminuição de IgE específica
Diminuição da atividade dos mastócitos e basófilos
Aumento de linfócitos T supressores.

Existem três hipóteses principais explicando o mecanismo da imunoterapia:


Hipótese dos anticorpos bloqueadores: Os anticorpos IgG teriam mais afinidade para
os antígenos, capturando-os no fluido tecidual e impedindo que fossem atuar sobre
os anticorpos IgE ou reagínicos fixados aos mastócitos e basófilos, evitando assim
a degranulação destas células com a conseqüente liberação de substâncias vasoativas
responsáveis pelos fenômenos alérgicos.
Hipótese de ação apenas sobre o linfócito T supressor: A imunoterapia provocaria
inicialmente um aumento de produção de IgG que estimularia os linfócitos T
supressores. Estes teriam uma ação negativa sobre os linfócitos B, inibindo a
diferenciação destes em plasmócitos e conseqüentemente suprimindo ou diminuindo a
produção de IgE. A melhora, mesmo depois de suspensa a dessensibilização, é
explicada pelo fato de os linfócitos T possuírem memória imunológica e continuarem
a suprimir a produção exagerada de IgE, mesmo depois de parada a vacinação.
Hipótese de estímulo do linfócito T supressor e/ou inibição do T estimulador: A
exposição natural ao alérgeno leva a um estímulo direto do linfócito T supressor
e/ou inibindo o linfócito T estimulador, tendo uma ação negativa sobre o linfócito
B produtor IgE.

Métodos de dessensibilização:

Método Clássico: É o método comum, com aplicações de doses crescentes, dependentes


da sensibilidade cutânea.
A dose inicial usada é de 0,1 ml de uma solução dez vezes mais fraca do que aquela
mais diluída que deu a reação cutânea positiva.
As vacinas são aplicadas por via subcutânea, cada três a cinco dias com um aumento
de 0,1 ml por vez, até atingir a dose de 1 ml. Será então iniciada nova série com
concentração dez vezes mais forte, partindo de 0,1 ml. Surgindo reação no local a
dose será diminuída ou mantida durante algumas aplicações. Por este método as
vacinas são aplicadas em altas concentrações e mantidas no limiar da tolerância dos
pacientes. Este limiar geralmente é de 0,5 ml de uma diluição 1:50.
Método das Microdoses: É o método em que as vacinas são aplicadas em altas
diluições e iniciadas conforme a intensidade dos sintomas clínicos . As diluições
usadas variam de 1:10.000 a 1:10.000.000.000, em média.
Método Intermediário: Pode ser adotado um método entre o clássico e o das
microdoses, com bons resultados. Nessas vacinas os alérgenos estão em diluições
variáveis de 1:1.000 a 1:10.000.000, de acordo com a intensidade da sensibilização
pelos pacientes e seus componentes.

Tipos de vacinas usadas e suas inidicações

Vacinas de inalantes: Indicadas nos casos de asma brônquica, tosse alérgica,


pigarro, rinites, faringites, traqueítes, sinusites, otites catarrais,
conjuntivites e outras síndromes, quando provocadas pelos antígenos inalantes.
Vacinas bacterianas: Empregadas nos casos de asma brônquica, bronquites, tosse
alérgica, rouquidão, pigarro, rinites, faringites, laringites, traqueítes, otites,
urticárias, edema angioneurótico, dermografismo, prurigos, eritrodermais, colites,
dores articulares, alergia física e outros casos, quando for comprovada a
sensibilização a bactérias ou seus produtos.
Vacinas inalantes e bactérias das vias respiratórias: Usadas em casos de asma
brônquica, rinites, faringites, tosses alérgicas, rouquidão, pigarro, catarro pós
nasal, laringites, traqueítes, sinusites, otites catarrais, dermatites alérgicas e
outras síndromes, quando houver sensibilização mista aos inalantes e bactérias.
Vacinas de alimentos: Possível indicação em sintomas no aparelho digestivo:
colites, eructações, vômitos, náuseas, halitoses, sensação de plenitude gástrica,
fermentação intestinal, cólicas abdominais e prurido anal; reações na pele:
urticária, angioedema, pruridos, prurigos e eczemas; reações no aparelho
respiratório: asma, rinite, tosse alérgica, rouquidão e outras síndromes.
Vacinas antimicóticas: Usadas na dessensibilização para micides e micoses.
Vacinas de antígeno de insetos: Para dessensibilização nos casos de estrófulo e
outras reações a picadas de insetos.
Vacinas de histamina: Indicadas na cefaléia histamínica e em alguns casos de
urticária e alergia aos agentes físicos.
Vacinas de vírus: Indicada no herpes simples.
Vacinas para dessensibiliazação inespecífica: Tem indicação, como tentativa de
tratamento, em dessensibilização inespecífica em casos especiais de síndromes
alérgicas, onde o alérgeno não foi identificado; em acne, furunculose, blefarites,
foliculites e outras estafilococcias.

Concentração das vacinas

Os métodos mais usados são o de peso/volume, conteúdo de nitrogênio total, unidade


de nitrogênio protéico, unidades Noon e estandardização biológica.
As vacinas devem ser aplicadas em diluições que variam de 1:50 a 1:100.000.000 ou
mias, conforme o método de dessensibilização adotado. O preparo das soluções das
vacinas é muito simples e assim realizado:
Soluções 1:10- anexar 0,5 ml da vacina ou antígeno concentrado em um frasco com 4,5
ml da solução diluidora adequada.
Solução 1:1000- injetar 0,5 ml da vacina a 1:10 em um frasco com 4,5 ml da solução
diluidora.
Solução 1:1.000- injetar 0,5 ml da vacina a 1:100 em um frasco com 4,5 ml da
solução diluidora.

Técnicas de dessensibilização

Entre as técnicas temos as diferentes vias de aplicação que podem ser:


intradérmicas, subcutâneas, oral, sublingual, nasal, inalatória e epicutânea. Mas
nem todas elas são utilizadas, algumas não tem resultados práticos. As mais
utilizadas são apresentadas abaixo.
As vacinas de via oral ou sublinguais são aplicadas diariamente, pela manhã e à
noite, com três gotas , deixando alguns segundos embaixo da língua e deglutindo.
Com as vacinas injetáveis aquosas inicia-se a dessensibilização de acordo com a
intensidade dos sintomas ou com a reação cutânea aos testes. Geralmente começa-se
com vacinas bem diluídas.

Duração da dessensibilização.

A dessensibilização em geral só é conseguida após dois a quatro anos de tratamento.


Após alguns meses de vacinação, estando o pacientes assintomático, as aplicações
podem ter os intervalos aumentados, variando o número de dias com o tipo de vacina.
Com intervalos maiores consegue-se continuar a dessensibilização por vários anos.
O término da dessensibilização é ditado pela ausência de sintomas por um ou dois
anos na vigência da vacina

Alguns Fármacos Utilizados Em Imunoterapía

Nome Oficial Nome Comercial Agentes para imunização ativa


Vacina BCG
Toxóide tetânico
_
_ Agentes para imunização passiva
imunoglobulina sérica, humana
imunoglobulina anti-hepatite B (humana )
Immu-G (nome EUA)
H-BIG (nome EUA) Imunoestimulantes
Vacina BCG
Lvemisol
_
Stimamizol Imunossupressores
soro antilinfocítico (ALS)
azatioprina
ciclofosfamida
floxuridina
melfalano
mercaptopurina
metotrexato
prednisona
imunoglobulina RhD (humana)
_
Imuran
Enduxan
FUDR (nome EUA)
Alkeran, Sarcoclorin
Mercaptine, Puri-Nethol
Methotrexate
Meticorten
RhoGAM Tratamento para reações alérgicas
anti-histamínicos
cromoglicato sódico
_
Intal

Bibliografia

Farmacologia e terapêutica para Dentistas; Neidle E. A., Kroeger D. C., Yagiela J.


A. Editora Guanabara Koogan, 1983.

Farmacologia Odontológica; Bazerque P.; Editorial Mundi, 1979.

Alergia Clínica; Lain Pontes de Carvalho e João Bosco Magalhães Rios; Editora
Guanabara Koogan, 1982.

Aler