FARMACOLOGIA SECCION 1: PRINCIPIOS GENERALES FARMACOCINETICA: DINAMICA DE LA ABSIORCION, METABOLISMO Y EXCRESION DE LOS FARMACOS.

FACTORES FISICOQUIMICOS EN LA TRANSFERENCIA DE LOS FARMACOS A TRAVES DE LA MEMBRANA:

Las caracterstica de un frmaco son su tamao yo forma moleculares, grado de ionizacin, solubilidad relativa en lpidos de sus variantes ionizadas y no ionizadas, y su enlace con las protenas sericas y histicas. En cuanto al tamao los frmacos unidos a protenas son demasiado grandes, por lo que esto modifica su absorcin, adems de que el desplazamiento a travez de la membrana por lo general se limita a los frmacos que se encuentran libres, el mecanismo de paso de los farmacos es por transporte pasivo o transporte activo con sus diferentes variantes, tambien por medio de la fagocitosis y pinositosis; un trasportador importante es la glucoproteina P codificada por el gen MDR1 relevante en la eliminacin de ciertos frmacos. ELECTROLITOS DEBILES E INFLUENCIA DEL PH: Casi todos los frmacos son acidos o bases dbiles, que estn en solucin en su forma ionizada (escasa liposolubilidad) /no ionizada (alta liposolubilidad); dependiendo de su pK-pH. Teneido asi que el garidiente y lugar de absorcin depender si es un acido ira a un lugar alcalino de absorcin y visceversa.

ABSORCION, BIODISPONIBILIDAD Y VIAS DE ADMINISTRACION DE LOS FARMACOS:

La biodisponibilidad es el grado en que una dosis de un frmaco llega a su sitio de accin, teniendo en cuanta su sitio de destino y el efecto de primer paso ( capacidad metabolica o excretora del hgado en relacin con el frmaco en cuastion) que disminuye la misma. Vas de administracin de medicamentos: via oral Ventajas Comn, inocua, cmoda y barata. Desventajas Necesidad del paciente, incapacidad de absorcin por caractersticas fsicas, destruccin por enzimas digestivas o pH, irregularidades en absorcin o aceleracin de la evacuacin en presencia de alimentos u otros medicamentos. Depende de su velocidad de disolucin en los liquidos GI, la forma Efectos adversos Alteraciones por irritacin de mucosa GI. Caractersticas Acidos se absorben en estomago, bases en duodeno o yeyuno. Rapidez e ndice de absorcin de acidos y bases es mayor en intestino, en la mujer los estrgenos actan sobre el vaciamiento gstrico (mas lento)

Preparados de liberacin controlada

Efecto teraputico constante durante la

la menor frecuencia e intensidad de efectos

Administracin por via de tabletas o soluciones inyectadas de control

noche,

sublingual

Potente y de accin inmediata

trasdermica

Efecto local

farmacutica falla y origina una descarga masiva de la dosis. Puede provocar porvemas del sistema venoso sublingual e irritacin de la mucosa Depende de superficie de aplicacin y de liposolubilidad

indeseables

Drenaje venoso rico directo a la vena cava superior, evita metabolismo de primer paso La inflamacin y otras circunstancias aumentan la irrigacin cutnea aumentan la absorcin. Debe suspenderse en un vehiculo oleoso y frotndolo sobre la piel. Especialmente para nios. Cuando la ingestin resulta imposible

rectal

intravenosa

Rpido efecto potente accin, evita primer paso Biodisponibilidad completa y rapida

Incomodidad, dependencia de una gran liposolubilidad No se puede determinar la dosis si no viendo los efectos en el paciente Irritacin de los tejidos

Irritacin de la mucosa anal

Evitar frmacos suspendidos en un componente oleoso, con sust. Hemolisantes o componentes sanguneos. Necrosis, dolor intenso y desprendimiento de tj. La velocidad depende de la irrigacio del tejido pudiendo aumentar por medio de calor masaje o ejercicio. Se pierde metabolismo de primer paso y efecto depurador de los pulmones.

subcutanea

Administracin constante y lenta para efecto sostenido. intramuscular Administracin constante y lenta para efecto sostenido. intraarterial Limitacin de efecto a un tj u rgano particular. Intraraquidea Obtener efectos rapidos y locales en las meninges pulmonar Absorcin instantnea en sangre

Tcnica especifica, infecciones

Tcnica especifica, necesita asepsia rigurosa

irritativa

No sufre efecto de primer paso

BIOEQUIVALENCIAS: Los productos medicamentosos se consideran equivalentes farmacuticos si contienen los mismos ingredientes activos y tiene potencia o concentracin, presentacin y vas de administracin idnticas.

DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS

Los frmacos se distribuyen en los liquidos intersticial e intracelular; los elementos que rigen la llegada de los mismos son el gasto caridaco, la corriente sangunea reguional y el volumen histico. Arriban primero a hgado, riones, encfalo y otros rganos con gran riego para despus llegar a musculos, piel, vsceras y grasapor efecto de segunda distribucin, el factor determinate de esto es la liposolubilidad. El factor determinante de mayor cuantia en la particin sangre/tejido es la unin relativa del medicamento a las protenas plasmticas y macromolculas tisulares.

PROTEINAS PLASMATICAS: La albumina se encarga de los medicamentos acidos dbiles mientras que la glucoproteina acida alfa 1 de los lcalis dbiles, teniento tambin a la globulina fijadora de hormonas; es una unin reversible. Si la concentracin del frmaco es pequea la fraccin ligada estar en funcin del numero de sitios de unin y de la constante de disociancion. La unin a protenas plasmticas es un fenmeno saturable y no lineal, no es selectiva sabiendo entonces que muchos medicamentos con caractersticas fisicoqumicas similares pueden competir entre ellos y con varias sustancias endgenas. La unin de un frmaco con una protena plasmtica reduce su concentracin en los tejidos y en su sitio de accin , limita la filtracin glomerular pero no la secresion tubular renal ni la biotransformacion. FIJACION HISTICA: muchos medicamentos se acumulan en mayor cantidan aqu que en LEC y sangre, teniendo asi una fraccin que puede fujarse a los tejidos y constituir un reservorio que prolongue la accin del medicamento. La grasa es un reservorio bastante estable gracias a su reducida irrigacin. REDISTRIBUCION: cuando un producto fuertemente liposoluble con accin en el encfalo o en el aparato cardiovascular, se administra de forma rpida mediante una inyeccin intravenosa o por inhalacin, la redistribucin es el factor que mas influye en el termino del efecto medicamentoso. En el SNC y liq cefaloraquideo la redistribucin depende del transporte transcelular y no del paracelular, a causa de la barrera HE; cuanto mas lipofilo sea el medicamento, con mayor facilidad cruzara la barrera.

EXCRESION DE FARMACOS
Los frmacos se eliminan por la excresion o se transforman en metabolitos, los medicamentos liposolubles no se eliminan de manera fcil hasta que se metabolizan a compuestos mas polares. Los riones son los rganos mas importantes en la excresion, seguidos por las vas GI y enterohepaticas por via biliar, por ultimo en secresiones como saliva y leche materna dependientes de pH. EXCRESION POR RIONES: Dada por tres procesos concretos: filtracin glomerular, secresion tubular activa y resorcin tubular pasiva. La filtracin glomerular se da por el tubulo proximal, gran parte de la resorcin en cuestin se realiza por difusin no ionica. En los tubulos proximales y distales las formas no ionizadas de acidos y bases dbiles experimentan resorcin pasiva neta. En el tratamiento de la intoxicacin es posible acelerar la ecresion de ciertos frmacos por alcalinizacin o acidificacin de la orina. EXCRESION BILIAR Y FECAL: La membrana canalicular de los hepatocitos secreta de manera activa frmacos y metabolitos hacia la bilis. Los enterocitos tambin expresan transportadores secretores en su membrana apical , de manera que hay secresion directa hacia la luz intestinal. Existe un reciclaje enterohepatico que prolonga la concentracin del frmaco por mayor tiempo, adems de que tiene la ventaja de la creacin de frmacos (p.e. ezetimibe vs colesterol).

METABOLISMO DE FARMACOS
Las reacciones de biotrasformacion generan metabolitos inactivos mas polares que se excretan con facilidad al exterior, en algunos casos se forman metabolitos con potencial actividad biolgica.

El metabolismo de biotransformacion se clasifican como reacciones de funcionalizacin de la fase 1 o de reacciones biosinteticas de la fase 2 (conjugacin). Los profarmacos son los compuestos inactivos desde el punto de vista farmacolgico creados para aumentar las especies activas que alcanzan su sitio de accin. La mayor parte de la actividad metabolica de los frmacos en el interior de la celula se realiza en el REL y en el citosol, en menor manera en las mitocondrias, cubierta nuclear y membrana plasmtica. Los encargados de estas reacciones son el citocromo p450 (CYP)y varias trasferasas.

FARMACOCINETICA CLINICA
Es la relacion entre los efe ctos farmacologicos de un medicamento y su concentracion asequible. Los cuatro parmetros principales que riguen la disposicin de los frmacos son: la eliminacin que es una medida de la eficacia del organismo para eliminar el frmaco; el volumen de distribucin, que es una medida del espacio disponible en el organismo para contener al frmaco; la semivida de eliminacin , que es una medida de la velocidad con la que se expulsa el frmaco del organismo, y la biodisponibilidad, que es la fraccin del frmaco que se absorbe como tal hacia la circulacin general. ELIMINACION: DISTRIBUCION: ( CANTIDAD DE FARMACO DEL ORGANISMO/V=C ) El volumen de distribucin varia consideablemente segn el grado relativo de unin de alta afinidad con otros sitios receptores, protenas plasmticas e histicas, el coeficiente de fragmentacin del frmaco en la grasa y la acumulacin en los tejidos poco irrigados. La velocidad de distribucin depende de la relacin entre la perfusin del tejido y la fragmentacin del frmaco en el tejido; el efecto de un medicamento en diversos sitios de accin puede variar de acuerdo con el riego sanguneo que recibe. El volumen multicompartamental ( Vss=Vc+Vt) donde Vc es el volumen de distribucin del frmaco el compartimiento central y Vt es el mismo volumen en el compartimento histico. SEMIVIDA: La semivida (t1/2) es el tiempo que necesita la concentracin plasmtica o la cantidad del medicamento el el cuerpo para disminuir a la mitad. La semivida de algunos medicamentos es consecuencia de su acumulacin en los tejidos por su administracin crnica o durante periodos mas cortos de tratamiento pero con una dosis alta. ESTADO ESTABLE: la ecuacin de la velocidad de administracin indica que la concentracin estable finalmente se obtiene cuando el frmaco se administra a una velocidad constante.

GRADO Y TASA DE BIODISPONIBILIDAD

BIODISPONIBILIDAD: es la cantidad de medicamento que llega a la circulacin gral depende no solo de la dosis administrada, sino tambin de la fraccin de la dosis que es absorbida y que escapa de la eliminacin de primer paso. Esta fraccin es la biodisponibilidad del frmaco. VELOCIDAD DE ABSORCIN: Si el producto se absorbe con gran rapidez y tiene un volumen central pequeo, la concentracin del medicamento ser grande en un principio, despus de lo cual disminuir a medida que el medicamento se distribuya hasta alcanzar su vol final. FARMACOCINETICA NO LINEAL: Depende de la saturacin de la unin a protenas, el metabolismo por el hgado o el transporte activo del medicamento a los riones.

FARMACODINAMIA
MECANISMO DE ACCION FARMACOLOGICA Y RELACION ENTRE LA CONCENTRACION DEL FARMACO Y SUS EFECTOS MECANISMO DE ACCION DE LOS FARMACOS
El mecanismo de accin farmacolgica esta mediada casi en su totalidad por una interaccion frmaco-receptor. El termino receptor denota el componente del organismo con el cual se supone que interactua la sustancia qumica.

RECEPTORES FARMACOLOGICOS
Las protenas constituyen el grupo ms importante de receptores de frmacos.entre otros podemos encontrar citocinas y quimiocinas, receptores qumicos y fisiolgicos entre otros. Los acidos nucleicos, son receptores importantes de los frmacos, en especial en la quimioterapia. Los frmacos que se ligan a receptores fisiolgicos y remedan los efectos reguladores de los compuestos endgenos que envan seales reciben el nombre de agonistas; los compuestos en cuestin que aun pueden ejercer efectos favorables al inhibir la accin de un agonista , reciben el nombre de antagonistas. Los agentes que son parcialmente eficaces como agonistas reciben el nombre de agonistas parciales, y los que estabilizan al receptor en su conformacin inactiva se denominan agonistas inversos. Utilizan varios tipos de interaccion: ionica, enlace de hidrogeno, hidrfoba, de Van der Waals y covalentes. La solidez de la interaccion reversible entre un frmaco y su receptor, con base en su constante de disociacin, se define como afinidad. Si un producto medicinal actua en un receptor cuyas funciones son comunes a la generalidad de las clulas, sus efectos sern amplios y generales.

RECEPTORES DE MOLCULAS REGULADORAS FISIOLOGICAS

La funcin de estos consiste en la unin al ligando apropiado, y la consecuente propagacin de su seal reguladora en la celula blanco. Los efectos reguladores de un receptor pueden ejercerse de manera directa en sus objetivos celulares, es decir, la protena o las protenas efectoras, o bien transmitirse por molculas intermediarias de sealizacin, que son los transductores. Se conoce como sistema de receptor-efector o via de transduccin de seales de receptor, su blanco. El objetivo fisiolgico final es una enzima o protena transportadora que crea conocido como segundo mensajero. Una propiedad importante de los receptores es que son amplificadores de seales bioqumicas. ENLACE FARMACORECEPTOR Y AGONISMO: los receptores pueden tener dos configuraciones, activa e inactiva. La magnitud con la que el equilibrio se desva hacia el sitio activo Ra o inactivo Ri depende de la afinidad relativa del frmaco por alguna de estas dos vas. Cuando hay desviacin hacia el sitio activo se considera un frmaco agonista, mientras que cuando hay afinidad hacia el sitio inactivo se considera antagonista o agonista inverso. En trminos absolutos, todos los agonistas son parciales; la selectividad por Ra o Ri no puede ser total, el agonismo inverso se puede medir solo en dos sistemas donde existe equilibrio entre Ri y Ra. RECEPTORES FISIOLOGICOS, FAMILIAS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES

RECEPTORES COMO ENZIMAS: CINASAS Y GUANILILCICLASAS: Es el grupo mas grande de receptores con actividad enzimtica intrinceca conprende a las cinasas de la superficien celular SEALES DE LOS RECEPTORES ACTIVADOS POR PROTEASAS: Las proteasas unidad a la membrana plasmtica o soluble en el LEC fragmentan ligandos o receptores en la superficie celular para iniciar o interrumpir la trascripcion de las seales. CANALES IONICOS: Tras su unin con el ligando inducen cambios en el potencial de membraba celular o la composicin ionica. RECEPTORES LIGADOS A LA PROTEINA G: Estas protenas g son transductores de seales que llevan informacin desde el receptor hasta una o mas protenas efectoras, los GPCR constituyen objetivos muy utilizados para los frmacos; quiza la mitad de los frmacos que no son antibiticos estn dirigidos hacia estos receptores, que constituyen la 3ra familia mas grande de genes en el humano. Los GPCR ocupan la membrana plasmtica formando un manojo de 7 hleices alfa, los agonistas se fijan a una grieta dentro de la cara extracel del manojo o a un dominio fijador de ligandos globulares que en ocaciones aparece en el grupo aminoterminal. La protena g permanece inactiva hasta que hidroliza al GTP para formar GDP SEGUNDOS MENSAJEROS CITOPLASMTICOS: AMPc (el AMPc es el prototipo del segundo mensajero) y GMPc ACCIONES DE LOS NUCLEOTIDOS CICLICOS: E n la mayor parte de los casos el AMPc funciona activando a las isoformas de la proteincinasa superitada al AMPc (PKA) y el GMPc activa a la proteincinasa superitada al GMP (PKG). CANALES REGULADOS POR NUCLEOTIDOS CICLICOS: A dems de activar a una cinasa el AMPc tambin regula directamente la actividad de los calanes regulados por nucletido cclico (CNG) CALCIO

REGULACIN DE RECEPTORES
Tales controles comprenden regulacin de la sntesis y degradacin del receptor por multiples mecanismos, modificacin covalente, vinculo con otras protenas reguladoras, cambio de lugar dentro de la celula. La estimulacin interrumpida de clulas por agonistas suele culminar en un estado de desensibilizacion, tambin llamado estado de resistencia o de regulacin sutractiva; conocido como taquifilaxis.

CAPITULO 2 RECEPTORES PARA FRMACOS Y FARMACIDINAMICA

Receptor es el componente de una celula o un organismo que interactua con un frmaco e inicia la cadena de fenmenos que conduce a los efectos observados de un medicamento. 1. Los receptores determinan en gran medida las relaciones cuantitativas entre la dosis o la concentracin del frmaco y los efectos farmacolgicos. 2. Los receptores son los que explican la selectividad de la accin farmacolgica 3. Los receptores median las acciones de los agonistas y antagonistas. Los frmacos agonistas pueden activar al receptor, algunos agonistas activan un solo tipo de receptor, los antogonisats interfieren con la capacidad de un agonista para activar al receptor. Casi todos los receptores son protenas. Los receptores farmacolgicos mejor caracterizados son las protenas reguladoras, otras clases de protenas incluyen a las enzimas, protenas transportadoras y protenas estructurales. CURVAS DE CONCENTRACION/EFECTO Y UNION DEL RECEPTOR CON AGONISTAS: En sistemas ideales la relacin entre la concentracin de un frmaco y su efecto se describe con una curva hiperbolica. E= (Emax*C)/(C+EC50) Donde E es el efecto observado con la concentracin C, Emax es la respuesta mxima que puede producise con el frmaco y EC50 es la concentracin del frmaco que produce el 50% del efecto mximo. ACOPLAMIENTO RECEPTOR/EFECTOR Y RECEPTORES DE RESERVA El proceso de transduccin que vincula la ocupacin de un receptor por un frmaco y la respuesta farmacolgica a menudo se denomina acoplamiento. Los agonistas totales tiene un acoplamiento mas eficiente con la ocupacion que los efectos de los agonistas parciales. Los receptores de reserva existen en una respuesta farmacolgica determinada si es posible inducir una respuesta biolgica mxima con una concentracin de agonista que no produzca la ocupacin de todos los receptores disponibles. La sensibilidad de una celula o tj a una concentracin particular de agonista depende no solo de la aifnidad del receptor para la unin del agonista, tambin el grado de R reserva ANTAGONISTAS COMPETITIVOS E IRREVERSIBLES La accin principal de los antagonistas es impedir que los agonistas activen a los receptores, tambin se considera en esta categora a algunos agonistas llamados agonistas inversos. Los antagonistas se dividen en dos clase segn compitan o no en forma reversible con agonistas. El grado de inhibicin producida por un antagonista competitivo depende de la concentracin de antagonista. (propanolol-antagonista competitivo de adrenoreceptores beta). La respuesta clnica a ellos depende de la concentracin de agonista que compite por unirse con los receptores. algunos antagonistas se unen en forma irreversible o casi irreversible y forman un enlace covalente con el receptor. (fenoxibenzamina- antagonista irreversible que se utiliza para Tx HA por catecolaminas liberadas por feocromocitoma). Algunos frmacos llamados moduladores alostericos se unen en un sitio diferente en la protena receptora y alteran la funcin del receptor sin desactivarlo. AGONISTAS PARCIALES

Los agonistas pueden dividirse en dos clases: agonistas parciales y totales. Los agonistas parciales inhiben en forma competitiva las respuestas producidas por los totales. Un frmaco actua como antagonista qumico de otro tan solo por al unin ionica que hace que el otro frmaco no este disponible. El antagonismo fisiolgico es similiar asociado a hormonas. MECANISMO DE SEALIZACION Y ACCION FARMACOLOGICA Se conoce bien 5 mecanismos 1- Ligando tipo soluble que cruza la membrana: incluye los esteroides, coesteroides, mineralocorticoides, esteroides sexuales, vit D y hormona tiroidea, cuyos receptores estimulan la transcripcin de genes al unirse con secuencias especificas de DNA.tienen dos consecuenscias importantes: producen sus efectos despus de un periodo de 30 min y varias horas y los efectos pueden persistir horas o das al recambio lento de la mayor parte de enzimas y protenas. 2- enzimas receptora transmembrana de regulacin alosterica por ligando: media la sealizacin de la insulina, el factor de crecimiento epidrmico (EGF) factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), ANP,TGF-By muchas otras hormonas troficas, la via de sealizacin inicia con la unin del ligando, induce la fosforilacion. Los receptores activados catalizan la fosforilacion delos residuos de tirosina en diferentes prot de sealizacin lo que permite que un receptor module varias respuestas bioqumicas. 3- Receptor transmembrana que se une y estimula a tirosin cinasa: responden a ligandos perpeptidicos, incluyen a la hormona del crecimiento, eritropoyetina, reguladores de crecimiento y la diferenciacin. 4- Conducto ionico transmembrana que se abre o cierra mediante unin de un ligando y mediados por voltaje: muchos de los frmacos actan mediante simulacin de los ligandos, los ligandos naturales son ACh, serotonina, GABA y glutamato. Todas estas sustancias son transmisores en la sinapsis. Cada receptor transmite su seal a travs de la membrana plasmtica por aumento en la conductancia transmembrana del ion relevante y por lo tanto por alteracin del potencial elctrico a travs de la membrana. (verapamilo inhibe conductos de Ca activados por voltaje presentes en el corazn y el musculo liso vascular, efects antiarritmico reduce TA) 5- Protena receptora transmembrana que estimula que estimula a una protena transductora de seal para unin con GTP que a su ves modula la produccin de un 2do mensajero intracelular. PROTEINAS G Y SEGUNDOS MENSAJEROS Utilizan un sistema de sealizacin transmembrana con tres componentes separados. Primero se detecta el ligando extracelular mediante un receptor en la superficie, el receptor desencadena la activacin de una PG, la PG activada. Los receptores para aminas adrenrgicas, serotonina, ACh (muscarinicos pero no nicotnicos) para muchas hormonas peptidicas, receptores olfativos y visuales pertenecen a la familia serpentina REGULACION DEL RECEPTOR El mecanismo que media la desensibilizacion rpida de los receptores acoplados con PG a menudo incluyen fosforilacion del receptor. El cambio en la conformacin del receptor incluido por el agonista hace que se una active y sirva como sustrato para una familia de cinasas de receptor especificas llamadas cinasas de receptor acopladas con PG (GRK). La GRK activada fosforila serina. La presencia de fosfoserinas aumenta la afindad del receptor para unirse con la arrestina B. la unin de la arrestina B disminuye la capacidad del receptor para interactuar con Gs. Cuando se retira el agonista termina la activacin de la GRK y el proceso de desensibilizacion puede revertirse mediante fosfatasas celulares. SEGUNDOS MENSAJEROS BIEN ESTABLECIDOS

AMPc: participa en respuestas hormonales tales como la movilizacin de energa almacenada, conservacin renal del H2O , homestasis del calcio y aumento de la frec y fuerza contractiva, regula sntesis de esteroides suprarrenales y sexuales y la relajacin del musculo liso. Ejerce sus efectos mediante la estimulacin de cinasas de protena dependientes de AMPc. Estas cinasas se componen de un dimero regulador para unin con AMPc y dos cadenas catalticas. Cuando se une con el dimero R las cadenas c activas se liberan para difundir por el citoplasma y el nucleo dode transfieren fosfato del ATP. La cafena teofilina y otras metilxantinas ejercen sus efectos de inhibicin competitiva mediante la degradacin de AMPc. CALCIO Y FOSFOINOSITIDAS: Estimulacion hormonal de fosfoinositida, el paso crucial es la estimulacin de la fosfolipasa c (PLC) que separa un fosfolipido menor componente de la membrana plansmatica, en 4,5-bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) en dos segundos mensajeros: el DAG y el 1,4,5-trisfosfato de inositol (IP3 o InsP3). El DAG se limita a la membrana, activa a una prot cinasa, fosfolipidos y Ca cinasa c. El IP3 hidrosoluble se encarga de iniciar la liberacin de Ca mediante su unin con los conductos de Ca activados GMPc: se encuentra en la mucosa intestinal y es musculo liso vascular, se parece al AMPc. El aumento en la concentracin de GMPc incluye la relajacin del m. lisso vascular, produce desfosofrilacion del as cadenas ligeras de miosina. (trastuzumab, tamoxifeno, antagonistas de la sealizacin til en terapia de cancer mamario) DOSIS Y RESPUESTA EN PACIENTES Para elegir entre frmacos se debe conocer: la potencia farmacolgica relativa y la eficacia mxima de los frmacos. 1- Potencia: concentracin o dosis requerida de un frmaco para producir el 50% del efecto mximo de ese compuesto. Depende en parte de la afinidad de los receptores para unirse con el frmaco y enparte de la eficiencia de la interaccion entre frmaco-receptor-respuesta. 2- Eficacia mxima: puede determinarse por el modo de interacciones del frmaco con los receptores o por las caractersticas del sistema receptor-efector implicado. FORMA DE LAS CURVAS DOSIS-RESPUESTA Cuando presentan pendientes muy marcadas pueden ser consecuencia de interacciones cooperativas de un frmaco Curvas dosis-efecto cunticas: para la mayor parte de los frmacos las dosis requeridas para producir un efecto cuantico especifico en los individuos tienen una distribucin log normal. Cuando se suman la distribucin por frecuencia acumulativa constituyen una curva cuntica. Dosis efectiva media (Ed50): dosis con la cual el 50% de los individuos presentan el efecto especificado. Dosis toxica media (Td50) y dosis letal media (Ld50) VARIACION EN LA CAPACIDAD DE LA REPUESTA FARMACOLOGICA Entre las variantes podemos encontrar una respuesta farmacolgica inusual o idiosincrsica, un evento hiporeactivo y hiperreactivo, una tolerancia a los frmacos y una taquifilaxia cuando la administracion en rpida y hay reaccin a la misma. Tambin podemos encontrar: A) Alteracin en la concentracin del frmaco que llega al recptor B) Variacin en la concentracin de un ligando endgeno para el receptor C) Alteraciones en el numero o funcin de los receptores

D) Cambios en los componentes de la respuesta distal al receptor SELECTIVIDAD CLINICA: EFECTOS FARMACOLOGICOS BENEFICIOSOS FRENTA A TOXICOS Los frmacos solo son selectivos, no especficos en sus acciones porque se unen con uno o unos cuantos tipos de receptor con mas firmeza que con los otros. Entre los diferentes efectos podemos encontrar: a) Efectos beneficiosos y toxicos mediados por el mismo mecanismo receptor-efector b) Efectos beneficiosos y toxicos mediados por receptores idnticos pero en tj distintos o por vas efectoras diferentes c) Efectos beneficiosos y toxiocs mediados por distintos tipos de receptores.

CAPITULO 3 FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMICA: DOSIFICACIN RACIONAL Y EL CURSO TEMPORAL DE LA ACCIN FARMACOLGICA

La farmacodinamia regula la parte de la concentracin-efecto de la interaccion, la farmacocintica de la parte de la dosis-concentracion. FARMACOCINETICA Sus dos parmetros bsicos son la eliminacin y el volumen de distribucin. La eliminacin es el factor que predice la velocidad de depuracin con respecto a la concentracin de un compuesto. CL= V EL/C Los dos sitios principales de depuracin farmacolgica son los riones y el hgado. En el hgado se lleva a cabo el metabolismo o biotransformacion mientras que los riones por medio de la excresion. La eliminacin se puede considerar : A) Limitada por la capacidad: varia segn la concentracin del frmaco, dependiente de la dosis, no lineal y de Micaelis Menten. B) Eliminacin dependiente del flujo VIDA MEDIA La vida media (t ) es el tiempo necesario para reducir a la mitad la cantidad de frmaco en el cuerpo durante la eliminacin. T1/2 = 0.7xVd/ CL Indica el tiempo medio para alcanzar el 50% del equilibrio. ACUMULACION DE FARMACOS Siempre que las dosis se repiten el frmaco se acumula en el cuerpo hasta que la administracin se detiene. BIODISPONIBILIDAD Fraccin de farmaco sin cambios que llega a la circulacion sistemica despues de la administracion por cualquier via . Puede ser menos al 100% por dos razones: 1- Absorcion incompleta : esto se debe sobre todo a la falta de abs en el intestino, cuando los frmacos son demasiado hidro/lipofilicos 2- Eliminacin de primer paso: despus de la abs intestinal la sangre portal lleva el frmaco al hgado Velocidad de absorcin: depende del sitio de adm y la formulacin del frmaco. Casi siempre es proporcional a la concentracin GI y se dice que es de primer orden.

CURSO TEMPORAL DEL EFECTO FARMACOLOGICO EFECTOS INMEDIATOS: tienen relacin directa con las concentraciones plasmticas, el efecto no mantiene proporcin lineal con l concentracin. EFECTOS TARDIOS: los efectos farmacolgicos a menudo son tardios pudiendo reflejar el tiempo necesario para que un frmaco se distribuya del plasma al sitio de accin. EFECTOS ACUMULATIVOS: Algunos efectos farmacolgicos tienen una relacin mas evidente con una accin acumulativa que con un efecto reversible rpido. LA ESTRATEGIA DE CONCENTRACION DESEADA PARA DISEAR UN REGIMEN DE ADMINISTRACION RACIONAL Se basa en la suposicin de que existe una concentracin ideal que producir el efecto teraputico deseado. DOSIS DE MANTENIMIENTO: los frmacos se adm de tal manera que se mantenga el estado de equilibrio del frmaco en el cuerpo. Velocidad de adm= velocidad de eliminacin =CLxTC DOSIS DE IMPREGNACION Cuando el tiepo para alcanzar el estado de equilibrio es apreciable para frmacos con vida media prolongada es conveniente adm una dosis de impregnacin que eleve pronto la concentracin plasmtica del frmaco hasta el nivel deseado. El volumen de distribucin es el factor de proporcionalidad que relaciona la catidad total del frmaco en el cuerpo con la concentracin en el plasma. Dosis de impregnacin= cantidad en el cuerpo justo despus de la dosis de impregnacin = Vd x TC Hasta este punto se ha ignorado el hecho de que algunos frmacos siguen una farmacocintica mas compleja de compartimentos multiples, por ejemplo en la adm de antiarritmicos como lidocana en cuyo caso suele haber una respuesta toxica casi inmediata. VIGILANCIA DEL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO : RELACION DE FARMACOCINETICA Y DINAMICA. Tres variables farmacocineticas principales: A) B) C) Absorcin: depende del apego del paciente al rgimen prescrito asi como de la velocidad y magnitud de la transferencia desde el sitio de adm a la sangre Eliminacin: anormal cuando existe un dao importante renal heptico o cardiaco. La depuracin de creatinina es un indicador cuantitativo til. Vol de distribucin: refleja un equilibrio entre la unin con los tj donde dicha unin disminiye y aumenta el vol aparente mientras que la unin con protenas plasmticas aumenta la concentracin plasmtica.

CAPITULO 4 BIOTRANSFORMACION FARMACOLOGICA

PORQUE ES NECESARIA LA BIOTRANSFORMACION FARMACOLOGICA: Un proceso alternativo que conduce a la terminacin o alteracin de la actividad biolgica, por inactivacin de los frmacos liposolubles. LA FUNCION DE LA BIOTRANSFORMACION EN LA DISPOSICION FARMACOLOGICA Unas pocas transformaciones ocurren el la luz o en la pared intestinal, asignndose a dos tipos de reacciones: 1) De fase I: las reacciones originan un metabolito mas polar mediante la introduccin de un grupo funcionla OH -NH2 SH, si los metabolitos de la fase 1 son lo bastante polares se excretan con facilidad 2) De fase 2: sin embargo muchos no se eliminan con rapidez y se someten a una reaccin ulterior en la que un sustrato endgeno como el AC glucuronico, sulfrico, actico o un aminocido se convinan con el grupo funcional para formar un conjugado polar. DONDE OCURREN LAS BIOTRANSFORMACIONES El hgado es el principal rgano del metabolismo farmacolgico, otros tj incluyen el tubo digestivo, pulmones, piel, riones y cerebro (efecto de primer paso). La parte distal del intestino aloja microorganismos capaces de realizar muchas reacciones metabolicas, algunos medicamentos se metabolizan por el ac gstrico y por enzimas digestivas. SISTEMA MICROSOMICO DE OXIDASA DE FUNCION MIXTA Y REACCIONES DE FASE 1 Los microsomas rugosos realizan la sntesis de protenas, los lisos estn encargados del metabolismo oxidativo de los frmacos, contienen oxidasas de funcin mixta o monooxigenasas. Para la activida de estas enzimas es necesario un agente reductor NADPH y oxigeno molecular. Las oxidaciones de los frmacos requieren citocromo P450 , reductasa de P450 NADPH y o2 molecular. P450 oxidado se convina con un sustrato farmacolgico para formar un complejo binaro. NADPH dona un electron a la reductasa P450 que a su vez reduce el complejo oxidado P450-farmaco. Se introduce un segundo electron de NADPH a travs de la misma reductasa P450 lo cual sirve para disminuir el O2 molecular y formar un complejo O2 activado-P450-sustrato. Disco complejo transfiere el O2 activado al sustrato farmacolgico para formar el producto oxidado. ENZIMAS HEPATICAS P450 HUMANAS Isoformas de P450: CYP: IA2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 35, 411 y 7 en el hgado de seres humanos. De estas CYP1A2, 26, 2B6, 2C9, 2D6, 2E1 y 34 parecen las formas mas importantes, representan cerca de 15,4,1,20,5,10 y 30 % heptico total de P450. CYP3A4 cataliza el metabolismo de mas del 50% de los frmacos de prescripcin que se metabolizan en el hgado. Junto con UGT logran un 75% del metabolismo. INHIBICION ENZIMATICA

Los frmacos que contienen imidazol se unen con firmeza al hierro hem de P450 y reducen el metabolismo de sutratos endgenos u otros medicamentos. El antibitico clorafenicol se metaboliza por accin de CYP2B1 que modifica la protena de P450 desactivando la enzima. REACCIONES DE FASE II Los conjugados son molculas polares que se excretan con facilidad y a menudo son inactivas. La formacin de aquellos incluye intermediarios de alta energa y enzimas de transferencia especificas. Tales enzimas se localizan en microsomas o en el citosol. De estas las transferasas de glucuronosilo de uridil 5-P2 son las enzimas mas dominantes. El metabolismo de los frmacos y xenobioticos, las trasnferrasas citosolicas y microsomicas de glutatin tambin participan en el metabolismo de frmacos y en el de leucotrienos y prostanglandinas. Las reacciones de la fase 2 son mas rapidas que las catalizadas por P450 por lo que pueden acelerar el metabolismo de frmacos. METABOLISMO DE FARMACOS HACIA PRODUCTOS TOXICOS El paracetamol es bastante seguro en dosis teraputicas 1.2gr dia por adulto, se somete a glucorunidacion y sulfatacin a 95%. Pero en dosis elevedas inhibe al CP450 probocando intoxicacin heptica y muerte por toxicidad fulminante. La administracin de n-acetilcisteina en las 8-6 hrs prevee efectos adversos. RELEVANCIA CLINICA DEL METABOLISMO FARMACOLOGICO La dosis y frecuencia de administracin, varian entre distintos pacientes por: 1) 2) 3) 4) 5) Diferencias individuales Factores genticos Factores dietticos y ambientales Edad y sexo Interaccion entre frmacos durante el metabolismo: en la etapa aguda segn las concentraciones farmacolgicas residuales en el sitio activo pueden inhibir por competencia el metabolismo de un frmaco administrado al mismo tiempo.

ENFERMEDADES QUE AFECTAN EL METABOLISMO FARMACOLOGICO Incluyen hepatitis alcoholica, cirrosis alcoholica activa o inactiva, hemocromatosis, hepatitis activa crnica, cirrosis biliar y hepatits aguda vrica o farmacolgica. Las cardiopatas limitan el flujo sanguneo , las neumopatias con IR crnica y cncer pulmonar, efectos de la disfuncin endocrina, y disfuncin tiroidea.

APRENDETE EL CUADRO 4.2 DE LA PAGINA 58.