Você está na página 1de 4

1 INTRODUO

1.1 Funo do HER-2 O protoncogene HER-2 possui localizao cromossmica 17q21 e codifica uma glicoprotena de 185 kDa que recebe o mesmo nome ou, muitas vezes, cerbB2. Possui domnios extracelulares, transmembrnico e tirosina-quinase intracelular. Essa protena apresenta um papel fundamental como receptor de crescimento, sendo um dos mais estudados em cncer de mama (Bachi, 2001). Vrios ligantes tm sido identificados como estando envolvidos na ativao de receptores do tipo tirosina-quinase (HER). Essa protena pertence famlia de quatro fatores de crescimento intimamente relacionados entre si: HER-1 (erbB-1), HER-2 (erbB-2), HER (erbB3)-3 e HER-4 (erbB-4) (refe). Esses fatores de crescimento funcionam como receptores na membrana celular para ligantes especficos, no sendo conhecido o ligante especfico para o HER-2. Por outro lado, esse receptor controla sinais de transduo em todos os membros da famlia HER. A ativao da molcula transmembrnica HER-2 feita atravs de sua ligao com o ligante e formao de homodmeros ou heterodmeros (com molculas de HER-1, HER-3 ou HER-4) e conseqente fosforilao da tirosina a partir de todos os receptores, levando proliferao e diferenciao celular(refe). Em clulas neoplsicas, a protena HER-2 atua como fator de crescimento interferindo na proliferao, diferenciao, mobilidade e adeso celular (refe). No cncer de mama, a amplificao do gene determina nveis muito elevados desta protena nas clulas malignas. A partir de estudos baseados em Southern blot (Slamon et al., 1987) a expresso amplificada do gene em casos de cncer de mama em pacientes com comprometimento axilar foi correlacionado com uma menor sobrevida e menor intervalo de tempo livre de doena. Dessa forma, tem-se avaliado a importncia do HER-2 na patognese do cncer de mama, alm do seu papel como fator prognstico e preditivo.

1.2 HER-2 e o cncer de mama A superexpresso de HER-2 observada em 20% a 25% dos carcinomas ductais invasivos da mama (Bachi, 2001). Embora a amplificao do gene e a expresso da protena ocorram no carcinoma in situ as neoplasias benignas da mama no costumam apresentar essa amplificao ou mesmo a expresso da protena. Nos ltimos anos, tem havido grande interesse na avaliao da relao entre a superexpresso do HER-2 e a resposta teraputica, incluindo quimioterapia e terapia hormonal (refe). Existem evidncias, por exemplo, de que tumores HER-2 positivos apresentam maior sensibilidade de resposta a regimes quimioterpicos contendo antraciclinas e menor resposta a regimes que seguem o esquema CMF (ciclofosfamida/metotrexato/5-fluoracil). Alm disso, a protena receptora HER-2 um alvo ideal para regimes de imunoterapia, pois possui superexpresso em casos de carcinoma primrio e metasttico da mama e expresso mnima ou ausente em tecidos normais (refe). Sua localizao na superfcie celular facilita a ao de anticorpos anti-HER-2, com efeito antiporliferativo deste anticorpo (refe, 1989). O provvel mecanismo de ao do anticorpo humanizado anti-HER-2 (Trastuzumab, herceptin) a inibio do crescimento determinada pela interrupo da formao de novos heterodmeros com conseqente diminuio da fosforilao e da ativao da cascata de sinalizao (refe). Dessa forma, a importncia do HER-2 como marcador tumoral biolgico, correlacionado com prognstico e apresentando potencial de prever efeitos teraputicos, tem tornado sua precisa deteco em tecidos, um passo decisivo na avaliao do comportamento biolgico e no planejamento teraputico do cncer de mama (refe).

1.3 Mtodos de deteco do HER-2 Entre os mtodos de deteco do HER-2 esto aqueles que avaliam a amplificao do gene, a superexpresso da protena e os nveis de elevao do RNAm. A Tabela 1 sumariza os mtodos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para deteco do HER-2 no cncer de mama (refe)

Tabela 1. Relao dos testes aprovados pela FDA para deteco do HER-2 no cncer de mama. Tipo Imunohistoquimic a FISH Avaliao Superexpresso da protena Amplificao do RNAm ou DNA Indicao Susceptibilidade ao Herceptin Prognstico(resposta quimioterapia)

No existe um consenso sobre qual seria o mtodo ideal para avaliao do HER-2. Embora os mtodos de blotting (Northern para RNAm, Southern para DNA e Western para protena) apresentem resultados confiveis, necessita-se, para sua realizao, de laboratrios especializados em biologia molecular e tecido a fresco, alm do custo elevado (refe). Outra desvantagem desses mtodos a possivel diluio tumoral decorrente do processamento do tecido-teste, que macerado, podendo conter, alm do carcinoma, quantidade desconhecida de tecido mamrio no-tumoral. A tcnica de FISH (Fluorescent In Situ Hibridization, Hibridizao In situ fluorescente) utiliza sondas de seqncias de DNA marcadas com molculas de fluorescena dirigidas contra segmentos do DNA que configuram genes (refe). No caso do cncer de mama, a sonda dirigida contra a sequencia do oncogene HER-2,permitindo avaliao simultnea da amplificao gnica e da morfologia. Essa tcnica tem-se mostrado mais sensvel que a anlise por Southern blot para deteco do HER-2, podendo ser empregada em cortes histolgicos e em preparados citolgicos (refe). Por outro lado, apresenta como desvantagens o

custo moderadamente elevado e a necessidade de microscopia de fluorescncia especfica. A imunohistoqumica tem sido o mtodo mais utilizado nos ensaios clnicos para avaliar a superexpresso da protena HER-2 (refe). Apresenta vantagens tais como custo relativamente baixo, possibilidade de realizao em laboratrios de anatomia patolgica convencional e estreita correlao dos resultados da expresso do HER-2 com fatores prognstico e preditivo. Entre as principais desvantagens esto a falta de consenso para interpretao dos resultados e a variabilidade no uso de diferentes mtodos imunohistoquimicos nos laboratrios (refe).

Você também pode gostar