Giornale italiano di Farmacia clinica, 23, 4, 2009

Aggiornamento

Aspetti regolatori dei radiofarmaci

Paola Minghetti1 Sara Scotti1 Chiara Gennari1

Il Decreto Legislativo 219/06 definisce il radiofarmaco come qualsiasi medicinale che quando pronto per luso, include uno o pi radionuclidi (isotopi radioattivi) incorporati a scopo sanitario. Attualmente possibile distinguere, dal punto di vista normativo tra radiofarmaci allestiti in ospedale e radiofarmaci prodotti industrialmente. In entrambi i casi i medicinali disponibili non sono ancora completamente adeguati alle recenti normative comunitarie e nazionali e quindi si evidenziano diverse problematiche. Tra queste vi lesistenza di un numero elevato di radiofarmaci sul mercato da prima del 1992 che ad oggi non ha ancora ottenuto lautorizzazione allimmissione in commercio e la produzione di alcuni radiofarmaci, come il 18-FDG, in ospedale dotato di ciclotrone, quali prodotti officinali sulla base del DM 19/11/2003. Vi sono inoltre molteplici difficolt da parte dei centri di Medicina Nucleare nelladeguarsi alle Norme di Buona Preparazione dei radiofarmaci e poca la chiarezza per quanto riguarda i radiofarmaci sperimentali. Legislative decree 219/06 defines radiopharmaceuticals as any medicinal product which, when ready for use, contains one or more radionuclides (radioactive isotopes) included for a medicinal purpose. Nowadays it is possible to make a distinction, regulatory wise, between radiopharmaceuticals compounded in hospitals and radiopharmaceuticals produced in industries. Many open and controversial issues must be faced to allow compliance with the current European and national legislation. Among them it is important to underline the high number of radiopharmaceuticals on the market from before 1992, did not yet receive the Marketing Authorization (MA); the production of some radiopharmaceuticals in hospitals with cyclotron, like for example 18FDG, as officinal formula; the difficulties of the nuclear medicines centres in fulfilling the national Good Compounding Practice of radiopharmaceuticals preparations; a still confused scenario for experimental radiopharmaceuticals.

Riassunto

Parole chiave: radiofarmaci, medicinale, autorizzazione allimmissione in commercio.

Abstract Regulatory aspects of radiopharmaceuticals

Key words: radiopharmaceuticals, medicinal product, marketing authorisation.

Facolt di Farmacia dellUniversit degli Studi di Milano.

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Introduzione I radiofarmaci sono medicinali che possono essere utilizzati sia a scopo terapeutico, che diagnostico. Da soli o legati a molecole vettrici, i radionuclidi vengono introdotti nell'organismo sotto forma di soluzioni, sospensioni, aerosol e possono comportarsi come traccianti funzionali, permettendo studi diagnostici in vivo, oppure si concentrano in tessuti patologici, permettendone sia il riconoscimento che l'irradiazione terapeutica. Di particolare interesse sono le nuove possibilit fornite dalla tomografia ad emissione di positroni (PET) che pu utilizzare le stesse molecole che normalmente entrano nel metabolismo dei tessuti, come ad esempio il glucosio. Infatti, l'uso di radionuclidi emittenti di positroni, come il carbonio-11, l'azoto-13, l'ossigeno-15, il fluoro-18, permette di marcare le molecole biologiche sostituendo uno o pi isotopi stabili con il loro isotopo radioattivo, con il pregio di non modificarne le altre caratteristiche fisiche e chimiche, mantenendo quindi invariate la distribuzione nel corpo umano e la funzione. quindi prevedibile un importante impulso nell'impiego di queste metodiche anche nel settore della ricerca farmacologica, poich sono in grado di fornire dati precisi sulla farmacocinetica delle molecole. Il diffondersi della PET ha portato alla necessit di avere numerosi centri dotati di ciclotrone, ma anche di dover distribuire i radiofarmaci agli altri centri dotati di tomografo. In considerazione della bassa emivita del radionuclide, i radiofarmaci hanno una validit nel tempo molto limitata (spesso nellordine di ore); questo uno dei motivi per cui risulta molto difficile applicare completamente la normativa generale dei medicinali (1,2).

Quadro normativo dei medicinali Ogni medicinale soggetto a una disciplina giuridica che ha come scopo l'accertamento e la valutazione preventivi della qualit, efficacia e sicurezza nell'uso, principi ormai consolidati e imprescindibili nell'area medicinale. Lo scopo principale delle norme relative alla produzione, alla distribuzione e all'uso dei medicinali quello di assicurare la tutela della salute pubblica, evitando, al contempo, di ostacolare lo sviluppo dell'industria farmaceutica. L'obiettivo di tutelare la salute pubblica pu essere raggiunto diversamente in funzione della natura del medicinale. Esiste una fondamentale distinzione fra i medicinali di origine industriale e i medicinali allestiti in farmacia. In entrambi i casi necessaria una fonte di legittimazione che garantisca i requisiti di qualit, sicurezza ed efficacia. Nel caso del medicinale di origine industriale, rappresentata da due autorizzazioni preventive, rilasciate dagli organi competenti: lautorizzazione alla produzione e lautorizzazione allimmissione in commercio. Lautorizzazione alla produzione (AP) diretta ad accertare che il prodotto venga allestito nel rispetto delle normative vigenti per garantire la qualit. Lorgano competente per il rilascio dellAP in Italia lAgenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Lautorizzazione allimmissione in commercio (AIC) da richiedere prima della commercializzazione del singolo prodotto. diretta ad accertare lefficacia e la sicurezza, nonch la qualit come supporto imprescindibile a queste ultime. Gli organi competenti per il rilascio dellAIC sono: lAIFA in Italia, e lAgenzia Europea per i Medicinali (EMEA) in Europa. I medicinali allestiti in farmacia, compresa quella ospedaliera, possono essere suddivisi in

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preparati magistrali o individuali e in preparati officinali o multipli. I primi sono medicinali destinati ad un determinato paziente e preparati in farmacia in base a prescrizione medica (art.3, comma 1, lettera a), DLvo 219/06). Anche tutte le operazioni di miscelazione, diluizione, ripartizione, ecc., eseguite per il singolo paziente su indicazione medica sono assimilabili ai preparati magistrali (NBP, FU XII ed.). I preparati officinali o multipli sono medicinali preparati nella farmacia aperta al pubblico o in quella ospedaliera in base a monografie di preparazioni farmaceutiche specifiche ricomprese nella Farmacopea Ufficiale Italiana o in un'altra Farmacopea emanata da Paesi membri dellUE. In entrambi i tipi di preparazioni lautorizzazione alla produzione non necessaria in quanto insita nellautorizzazione allapertura della farmacia. Per quanto riguarda i medicinali sperimentali la normativa di riferimento costituita dalla direttiva 2005/28/CE (recepita con DLvo 200/2007) che stabilisce principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano nonch i requisiti per lautorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali. La fabbricazione e limportazione di medicinali sottoposti a sperimentazione clinica devono essere autorizzate dallAIFA (titolo IV, DLvo 219/2006), (art. 13, DLvo 211/2003, art 8, DLvo 200/07). Lautorizzazione necessaria nel caso di fabbricazione totale o parziale dei medicinali in fase di sperimentazione, comprese le operazioni di divisione e di confezionamento primario e secondario e di presentazione e anche nel caso di fabbricazione di prodotti che siano destinati alla esportazione e all importazione in Italia da Paesi Terzi (artt. 15, 16 DLvo 200/2007).

LAP automaticamente concessa se le attivit precedentemente elencate vengono effettuate nelle strutture autorizzate alla sperimentazione e i medicinali in fase di sperimentazione sono destinati esclusivamente allutilizzo in tali strutture (3,4). I radiofarmaci Il Decreto Legislativo n. 219 del 2006 definisce il radiofarmaco come qualsiasi medicinale che quando pronto per luso, include uno o pi radionuclidi (isotopi radioattivi) incorporati a scopo sanitario. Inoltre allarticolo 1 di tale decreto alla lettera f) si definisce come generatore di radionuclidi: qualsiasi sistema che include un radionuclide progenitore determinato da cui viene prodotto un radionuclide discendente che viene quindi rimosso per eluizione o con qualsiasi altro metodo ed usato in un radiofarmaco; alla lettera g) come kit qualsiasi preparazione da ricostruire o combinare con radionuclidi nel radiofarmaco finale, di solito prima della somministrazione e alla lettera h) come precursore di radionuclidi qualsiasi altro radionuclide prodotto per essere utilizzato quale tracciante di unaltra sostanza prima della somministrazione. Attualmente possibile distinguere, dal punto di vista normativo tra radiofarmaci prodotti in ospedale e radiofarmaci prodotti industrialmente (Figura 1). Quelli ospedalieri possono essere ulteriormente suddivisi in magistrali, officinali e sperimentali a fini non commerciali (no-profit) mentre quelli prodotti industrialmente possono essere classificati in medicinali con AIC, sperimentali profit e no-profit e medicinali senza AIC ovvero medicinali preparati industrialmente su richiesta, scritta e non sollecitata, del medico. Inoltre sono in commercio in Italia alcuni radiofarmaci per i quali non ancora stata rila-

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sciata lAIC, sulla base di una norma transitoria sancita con il DM del 13.12.1991. I medicinali sperimentali sono soggetti ad altre norme specifiche (DLvo 211/2003 e DLvo 200/2007). Devono essere infine considerati i radiofarmaci importati dallestero ai sensi del DLvo 200/2007.
Radiofarmaci preparati in ospedale

Ufficiale, della Farmacopea Europea, delle Norme di Buona Preparazione dei radiofarmaci (NBP-RF), e delle norme di radioprotezione (5,6). La scelta del radiofarmaco da parte del medico Le opzioni riguardanti il medico prescrittore sono riassunte nella figura sottostante.
Richiesta medico Esiste prodotto con AIHC Si

Magistrali su ricetta medica con i limiti previsti dalla L.94/98

Officinali presenti in una farmacopea di un paese membro

No Sperimentali No profit presente la monografia in Farmacopea Si

importazione

Radiofarmaci prodotti industrialmente

No

L'ospedale in grado di allestirli Medicinali con AIC Medicinali senza AIC Sperimentali Profit e No profit Medicinali esteri importati

Rientra nei casi della Legge 94/98

Si

No Si

Figura 1. - Schema riassuntivo riguardante la suddivisione dei radiofarmaci.

Si richiede la produzione all'industria sulla base dell'art. 5 DLvo 219/2006 Formula Officinale

No

Nel caso dei radiofarmaci preparati in ospedale, vengono attuate le norme che regolano lallestimento di medicinali in farmacia: obbligo di ricetta medica per le preparazioni magistrali, presenza della monografia in Farmacopea Ufficiale o in altra farmacopea di un paese comunitario per le preparazioni officinali. I radiofarmaci per sperimentazione no-profit preparati in ospedale sono invece soggetti al DLvo 200/2007. La preparazione di radiofarmaci in ospedale deve essere comunque conforme ai requisiti della Farmacopea

Formula Magistrale Sperimentazione clinica

Figura 2. - Flow chat sulle possibilit del medico prescrittore.

La scelta terapeutica da preferire il prodotto industriale dotato di AIC. Quando sul mercato non presente, si ricorre allimportazione dallestero oppure il medico prescrive una pre-

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parazione magistrale a base di principi attivi contenuti in medicinali industriali il cui commercio autorizzato in Italia o in un paese comunitario, oppure con AIC revocata o non confermata per motivi non inerenti al rischio dimpiego, infine principi attivi descritti nelle farmacopee di paesi comunitari (art.5, comma 1e 2 L.94/98). Se lospedale non in grado di allestire un preparato magistrale necessario al trattamento del paziente, la normativa comunitaria e nazionale prevede, dunque, la possibilit di ricorrere a medicinali privi di AIC, preparati su richiesta scritta e non sollecitata del medico, il quale si impegna ad utilizzare questi medicinali su un determinato paziente sotto la sua diretta responsabilit (art.5, DLvo 219/06). Per quanto riguarda i radiofarmaci di origine industriale la normativa di riferimento attualmente costituita dalle Norme di Buona Fabbricazione (GMP- Good Manufacturing Practice, Annex 3 Manufacture of radiopharmaceuticals). Inoltre devono soddisfare i requisiti delle Direttive EURATOM che stabiliscono gli standards base per la protezione della salute di individui esposti in ragione della loro attivit e di lavoratori a contatto con pericolose radiazioni ionizzanti. Il livello del rischio in funzione di un possibile danno biologico dipende in particolare dal tipo di radiazione emessa e dal tempo di dimezzamento del radioisotopo. Attenzione speciale deve essere posta nei confronti della produzione di lotti costituiti da poche unit, pratica comune per molti radiofarmaci. Per quanto riguarda i radiofarmaci di origine industriale, una delle problematiche principali costituita dalla situazione dei radiofarmaci pre1992. Con questa denominazione vengono indicati i radiofarmaci gi in commercio precedentemente alla data 1 gennaio 1992, data prevista per il re-

cepimento della direttiva europea 89/343, la quale prevedeva che il suo campo di applicazione sarebbe stato progressivamente esteso ai radiofarmaci gi in commercio. Il decreto del 13 dicembre 1991 consentiva il commercio e limpiego dei radiofarmaci corrispondenti per composizione allelenco allegato e invitava le aziende responsabili dellimmissione in commercio di tali radiofarmaci a presentare al Ministero della Sanit la regolare domanda di autorizzazione, corredata dalla documentazione prevista entro il 30 aprile 1992. La domanda di AIC per questi prodotti stata reiterata nel 1996. LItalia nel 2005 non aveva ancora iniziato la procedura di valutazione del dossier relativo ai radiofarmaci pre-1992, mentre le agenzie di numerosi Stati Membri avevano gi completato la valutazione del dossier. Radiofarmaci allestiti in ospedale Nel decreto del 19 novembre 2003 intitolato procedure di allestimento dei preparati magistrali ed officinali i radiofarmaci sono elencati, allarticolo 1, fra le preparazioni che devono essere manipolate in apposite e dedicate cappe biologiche di sicurezza, per le quali si sarebbero dovute applicare le Norme di Buona Preparazione (NBP) allora contenute nella XI edizione della Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana. Le Norme di Buona Preparazione si applicano alle preparazioni magistrali ed officinali eseguite in farmacia, ma sono risultate inadeguate per il buon funzionamento delle strutture medico-nucleari. Con il decreto del 30 Marzo 2005 stato approvato il testo del primo Supplemento alla XI edizione della Farmacopea Ufficiale. In tale supplemento vengono riportate le Norme di buona Preparazione dei Radiofarmaci per Medi-

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cina Nucleare (NBP-RF), che tutte le Unit Operative di medicina Nucleare dovranno applicare entro il 30 giugno 2010 (DM 16.07.09). Le NBP-RF si applicano a tutte le preparazioni di radiofarmaci che vengono effettuate a scopo diagnostico e terapeutico. In queste norme le preparazioni radiofarmaceutiche sono classificate in due differenti categorie: preparazioni ottenute per mezzo di kit, per uso diretto in vivo; preparazioni estemporanee (incluse quelle in cui si effettua la radio marcatura di materiale autologo del paziente). Le NBP-RF si distinguono nettamente dalle NBP in quanto la responsabilit generale attribuita al medico nucleare; lallestimento delle preparazioni collocato nelle strutture mediconucleari, e tengono conto della radioattivit e della assicurazione di qualit. In esse il richiamo alla normativa protezionistica molto esplicito e prendono in considerazione anche aspetti operativi non presentati dalle NBP come calcolo dellattivit specifica, controllo delle impurit radionuclidiche, decontaminazione e smaltimento di rifiuti radioattivi. Le NBP-RF richiamano, infatti, molte indicazioni, riportate nel Decreto Ministeriale del 2 maggio 2002, sugli standard tecnici minimi (attrezzature, laboratori, personale) richiesti per lattivit legata alla preparazione di radiofarmaci e forniscono i criteri per la regolamentazione della loro produzione nelle strutture di Medicina Nucleare (dove essi vengono regolarmente impiegati) e per la gestione della documentazione. Il complesso di norme introdotte ha come obbiettivo primario la sicurezza del paziente, garantendo il controllo radioprotezionistico delle condizioni di preparazione dei radiofarmaci, la sicurezza microbiologica di tutte le operazioni di manipolazione dei radionuclidi e

la qualit farmaceutica del preparato, allo scopo di somministrare un radiofarmaco con la massima efficacia diagnostica e terapeutica possibile. I riferimenti legislativi (D.P.R. 14/01/1997, D.M. 19/11/2003, D.M. 30/03/2005) stabiliscono che i radiofarmaci possono essere preparati soltanto in ambienti controllati e protetti dal punto di vista radioprotezionistico, che trovano collocazione esclusivamente in una struttura di Medicina Nucleare. Il lungo intervallo di tempo concesso (D.M. 04/07/2008 e D.M. 16/07/2009) alle strutture pubbliche e private di Medicina Nucleare per ladeguamento alla nuova normativa dovuto alla necessit di definire i requisiti minimi strutturali, tecnologici, organizzativi e di personale necessari per questo tipo di attivit, nel rispetto delle osservanze delle norme in vigore (8,9). Situazione attuale e problematiche I fondamenti legislativi che regolano la gestione dei radiofarmaci sono principalmente il DLvo 187/2000 e le Norme di Buona Preparazione dei Radiofarmaci. Il DLvo 187/2000 un documento che definisce i principi generali in materia di protezione sanitaria delle persone contro i pericoli delle radiazioni ionizzanti connesse ad esposizioni mediche. Tale documento afferma che il responsabile dell'impianto radiologico nellambito del reparto di Medicina Nucleare deve essere scelto tra il medico specialista in radiodiagnostica, radioterapia o medicina nucleare e che gli aspetti pratici, includenti la preparazione, possono essere delegati al tecnico sanitario di radiologia medica o allinfermiere o ancora allinfermiere pediatrico. In definitiva, analizzando la legislazione in vigore, possibile evidenziare diverse problematiche tra cui:

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lesistenza di un numero elevato di radiofarmaci industriali presenti sul mercato da prima del 1992 che ad oggi non hanno ancora ottenuto lAIC; lesistenza di un decreto (DM 19/11/2003) specifico per la produzione in ospedale di 18FDG anche in presenza di medicinali industriali che hanno ottenuto lAIC; difficolt da parte dei centri di Medicina Nucleare nelladeguarsi alle Norme di Buona Preparazione dei radiofarmaci; lapplicazione della normativa per quanto ri-

guarda i radiofarmaci sperimentali. Appare comunque evidente che liter di adeguamento dei radiofarmaci alla normativa comunitaria non ancora compiuto, anche se sembra ormai prossimo. Occorrerebbe pertanto porre maggiore attenzione nei confronti di tali prodotti, date la loro peculiarit e le problematiche ad essi connessi; in particolare prevedendo oltre a normative specifiche idonee a regolamentarne gli aspetti pi complessi, anche linee guida che permettano agli operatori unapplicazione corretta delle stesse.

1. Galli, Meldolesi, S. La medicina nucleare nella pratica clinica, Napoli: edizione Nelson, 1998. 2. Pascali C, Bogni A, Crippa F, Bombardieri E, Concetti generali sulla produzione di Radiofarmaci emettitori di positroni, Milano: Aretr editore, 1999. 3. Minghetti P, Marchetti M, Legislazione farmaceutica, V edizione, Milano: Casa Editrice Ambrosiana, 2009. 4. Decreto Legislativo 24.04.2006 n. 219 attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica), G. U. 21.06.2006, n.142 S.O. 5. Good Manufacturing Practices, annex 3,Manufacture of radiopharmaceuticals, http://eur-lex.europa.eu/it/index.htm. 6. Decreto Legislativo del 06.11.2007 n. 200, recepimento della direttiva 2005/28/CE, G.U. 9.11.2007, n.261 S.O. 7. Norme di Buona Preparazione, Farmacopea Ufficiale XII edizione, DM 02.05.2002. 8. Norme di Buona Preparazione dei Radiofarmaci, Farmacopea Ufficiale XII, DM del 30.03.2005, G. U. 21.07.2005, n 168. 9. Decreto Ministeriale 19.11.2003, G. U. 20.01.2004, n.15.

Bibliografia