PUBERTAD Y SUS ALTERACIONES

Dra. E. Blarduni. Hospital de Zumarraga Dra. C. Fernndez. Hospital de Basurto

PUBERTAD PRECOZ La pubertad es el periodo de transicin entre la infancia y la edad adulta durante el cual de modo gradual aparecen los caracteres sexuales secundarios, la velocidad de crecimiento aumenta culminando en el pleno desarrollo somtico y se logra la capacidad reproductiva. Durante este perodo tienen lugar profundos cambios conductuales y psicolgicos. Existe una amplia variacin en el rango de edad de inicio de la pubertad en la poblacin mundial sana, esto sugiere que factores genticos y ambientales modulan el tempo de la pubertad (1) . A principios del siglo 20 se produjo una tendencia secular de adelanto en el comienzo de la pubertad debido a la mejora en el estado nutricional. En los ltimos aos este adelanto ha sido menor, as la edad media de la menarquia en nias de Bilbao de la dcada de los 70 era 13 frente a 12,7 en las nacidas 10 aos ms tarde. La Sociedad Americana de Endocrinologa Peditrica en 1999 debido a este adelanto secular cambi el lmite de edad para considerar pubertad precoz situando la edad antes de los siete aos en nias caucsicas y de los 6 aos en nias afroamericanas (2) . Estas recomendaciones han sido cuestionadas por los propios endocrinlogos pediatras en EEUU. En Europa existe consenso para definir pubertad precoz a la aparicin de los caracteres sexuales secundarios (desarrollo mamario) antes de los 8 aos en nias y (volumen testicular superior a 4 ml) antes de los 9 en nios (3) . Pubertad adelantada o temprana es el comienzo de la pubertad entre los 8-9 aos en nias y de los 9-10 en nios. La evolucin de la pubertad generalmente en estos pacientes es lenta, y la talla final alcanzada se encuentra dentro del rango de la talla de los padres, por lo que no es necesario intervenir. Hay que tener en cuenta que en ocasiones la evolucin es rpida. Un inicio temprano de la pubertad puede causar varios problemas. El estirn de crecimiento inicialmente puede causar una estatura alta, pero la maduracin rpida de hueso puede provocar que el crecimiento lineal cese demasiado pronto y resulte una estatura final ms baja. Etiologa: La pubertad precoz es ms frecuente en nias con una relacin 20/1 respecto a los nios. Es importante conocer que la causa en la mayora de las nias es idioptica mientras que en los nios suele ser secundaria a un proceso orgnico.

Las causas de pubertad precoz se pueden dividir en dos grandes grupos: las dependientes de las gonadotropinas (Pubertad Precoz Central) y las independientes de gonadotropinas (Pubertad Precoz Perifrica). En ocasiones, la pubertad precoz perifrica puede activar secundariamente el eje hipotlamo-hipofisario-gonadal provocando pubertad central. Se recogen en la siguiente tabla las causas que pueden provocar pubertad precoz. Pubertad precoz central 1. Idioptica : espordica o familiar 2. Tumores del SNC:

Hamartomas Gliomas Astrocitomas Ependimomas Pinealomas

3. Otros trastornos del SNC

Meningitis, Traumatismos Abscesos Quistes Hidrocefalia Microcefalia, Neurofibromatosis Esclerosis tuberosa

4. Radiacin

encefalitis cerebrales supraselares craneosinestosis

Pubertad Precoz Central : Los cambios fsicos son los mismos que en una pubertad normal y siempre es isosexual. Los estudios de imagen no encuentran anomalas en el 98% de las nias comprendidas en edades entre 6-8 aos y en el 80% de las menores de 6 aos. En nios esto ocurre en menos de la mitad por lo que la realizacin de resonancia magntica es obligada. Pubertad precoz perifrica Mujeres

Administracin exgena de estrgenos Tumores ovricos

 Quistes ovricos Hiperplasia suprarrenal Tumores suprarrenales Sndrome McCune- Albright

Varones

Administracin exgena de andrgenos Tumores testiculares Hiperplasia suprarrenal Tumores suprarrenales Tumores secretores de gonadotropina corinica
Pubertad Precoz Perifrica : En esta situacin la secrecin de esteroides sexuales es autnoma e independiente de los pulsos GnRH hipotalmicos con niveles elevados de esteroides y supresin de las gonadotropinas. Pueden ser iso o heterosexual y cada patologa tiene caractersticas especiales que permiten su diagnstico. Es importante hacer el diagnstico diferencial de la pubertad precoz con diferentes cuadros que pueden permanecer estables, regresar o progresar hacia una pubertad precoz verdadera. Variaciones del desarrollo puberal Telarquia Prematura Es la aparicin de tejido glandular mamario en ausencia de otros signos antes de los 8 aos. No se acompaa de avance en la maduracin sea ni aumento en la velocidad de crecimiento. La presencia de disruptores hormonales en el medio ambiente o quistes foliculares benignos pueden ser la causa. No obstante, hay autores que piensan que hay un continuum de la pubertad desde la telarquia hasta la pubertad precoz central o verdadera (4) . Por tanto siempre que se encuentre una telarquia antes de los 7 aos con vello pubico y adelanto de la maduracin sea hay que completar el estudio. En el test de secrecin de gonadotropinas la respuesta es predominantemente de FSH. La telarquia prematura fue investigada en 100 nias con media de edad de 5 aos en las que el 14 % tuvieron progresin (5) .

El comienzo precoz de la telarquia antes de los 3 aos generalmente regresa entre los 6 meses y los 6 aos despus. El comienzo ms tardo son formas lentamente progresivas de pubertad precoz que incluso pueden regresar o comportarse con carcter intermitente. Ambas formas requieren de seguimiento pero el tratamiento raramente es indicado (6) . La mayora de los casos el tratamiento es informacin y consejo familiar. Pubarquia prematura (adrenarquia) Es la aparicin de vello pbico y/o axilar antes de los 8 aos en nias y de los 9 en nios. Se ocasiona por la activacin aislada y precoz de la sntesis andrognica en la glndula suprarrenal. Puede haber una discreta aceleracin de la maduracin sea y del ritmo de crecimiento de forma momentnea para despus seguir una evolucin normal. Ocasionalmente se acompaa de acn, pero nunca hay hipertrofia de cltoris ni aumento del pene. No existe telarquia ni aumenta el volumen testicular. Analticamente se constatan valores elevados de dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) para la edad cronolgica , normales para el estadio de vello y gonadotropinas normales. Hay que hacer el diagnstico diferencial con la hiperplasia suprarrenal congnita en su forma tarda , causa exgena o tumores cuando se observan signos de virilizacin o aceleracin de la edad sea. Menarquia prematura aislada Se trata de un sangrado vaginal peridico en nias entre 1 y 9 aos de edad, sin otros signos de desarrollo sexual secundario. Posteriormente, presentan una pubertad normal con menstruaciones normales. La menarquia prematura aislada puede aparecer antes que otras manifestaciones de precocidad sexual. Algunas nias recin nacidas pueden mostrar sangrado vaginal por impregnacin estrgena. No necesita tratamiento ms que los cuidados habituales del neonato. La menarquia prematura es poco frecuente y no suele sobrepasar uno a tres episodios de hemorragia; no se acompaa de otros signos de desarrollo puberal, la pubertad aparece a la edad normal y los ciclos menstruales son normales. Es, pues, benigna y autolimitada. Al diagnstico de menarquia prematura se debe llegar por exclusin y hay que establecer el diagnstico diferencial con sangrados vaginales independientes de la influencia hormonal como los causados por: enfermedades hemorrgicas; traumatismos o abusos sexuales; cuerpos extraos vaginales (generalmente acompaados de leucorrea ftida); vulvovaginitis; lesiones vulvares como prolapso de uretra; condilomas acuminados y liquen escleroso; infecciones del cuello uterino; y tumores vaginales o cervicales, como el sarcoma botriode.

En ocasiones, puede ser la primera manifestacin del sndrome de McCune-Albright sin acompaarse de sus signos clsicos. Ante una menarquia prematura aislada no debe realizarse ningn tipo de tratamiento, debindose realizar controles peridicos clnicos. Diagnstico : En la evaluacin clnica de los pacientes estar includa: Anamnesis : lo ms completa posible. Es importante conocer la existencia pubertades tempranas en la familia. Antecedentes de problemas obsttricos, desarrollo psicomotor, toma de medicaciones, exposicin a frmacos o cremas que puedan contener estrgenos o disruptores endocrinos. Cronologa en la aparicin de los caracteres sexuales secundarios. Sntomas como cefalea o alteracin visual. Exploracin : los caracteres sexuales secundarios se evaluarn segn el estadio puberal (segn Tanner). La adipomastia puede ser confundida en ocasiones con telarquia. Exploracin de genitales externos siendo sugerente de accin de los estrgenos una mucosa mate y violcea en el antro y vagina, labios menores de color marrn y levemente ingurgitados. En los nios el crecimiento del pene y la presencia de otros signos de virilizacin sin aumento del tamao testicular nos orienta hacia pubertad perifrica. Construir la grfica de crecimiento en talla y peso. Se determinar la presencia de acn, distribucin de vello, presencia de manchas cutneas hiperpigmentadas (neurofibromatosis o sndrome Mc Cune-Albright). Exploracin tiroidea y neurolgica. Exmenes complementarios: Edad sea: Si la edad sea no est adelantada respecto de la cronolgica hace pensar que no hay una carga hormonal importante, aunque si el tiempo de evolucin es corto la edad sea puede que no est avanzada. Se debe repetir cada 6-12 meses segn la evolucin para ver la rapidez del proceso. Los mtodos de prediccin de talla sobreestiman el pronstico de talla adulta, siendo lo ms adecuado utilizar el mtodo de Bayley-Pinneau utilizando la tabla de average en vez de accelerated tables. Analtica hormonal : Se analizarn los niveles de gonadotropinas basales o en respuesta al test de secrecin de gonadotropinas. Existen diferentes test dinmicos ( dosis, va, estmulo ) y los puntos de corte de la hormona LH varan segn el test y el mtodo de determinacin empleado. Contamos ya con la determinacin ultrasensible de estradiol. El nivel de testosterona matinal en caso de PPC en el nio est claramente elevado. Niveles elevados de esteroides sexuales con gonadotrofinas inhibidas habla a favor de una pubertad perifrica. Ecografa abdomino-plvica :

Permite la determinacin del tamao ovrico, la presencia de folculos o quistes ovricos y el tamao y caracterstica del tero. La ecografa puede ayudar a diferenciar la telarquia prematura de la pubertad precoz particularmente en relacin al tamao uterino (7) . Resonancia Magntica: Es la mejor tcnica para visualizar el rea hipotlamo-hipofisaria y consideramos que debe realizarse en todos los casos de Pubertad Precoz Central tanto nios como nias aunque la probabilidad de patologa orgnica en nias mayores de 6 aos sea muy baja. Tratamiento En la pubertad precoz perifrica el tratamiento ser etiolgico , hidrocortisona en la hiperplasia suprarrenal , ciruga en los tumores, ketoconazol, testolactona en la testotoxicosis, entre otros. Nos referiremos en adelante al tratamiento de la pubertad precoz central . Es necesario un periodo de observacin de 3 a 6 meses antes de decidir si se inicia el tratamiento para conocer el ritmo de progresin y su repercusin sobre el potencial de crecimiento. El patrn de presentacin vara desde rpidamente progresiva a formas lentas e incluso con regresin en los signos puberales no siendo necesario el tratamiento (8) . Este periodo de observacin podra no ser necesario si est en estadio III de Tanner con EO avanzada (nivel de evidencia CIII) (9) . Desde la dcada de los 80 los agonistas de GnRH (aGnRH) son el tratamiento de eleccin en la pubertad precoz central. La base para su utilizacin proviene de estudios que demostraron que la secrecin pulstil de GnRH induce la secrecin de gonadotropinas hipofisarias mientras que la secrecin continua de GnRH era capaz de inhibirla (10) . Inicialmente hay un primer periodo de hipersecrecin de gonadotrofinas, seguida de desensibilizacin y supresin de su secrecin. Se utilizan en la prctica clnica formulaciones de liberacin lenta. Estn formadas por microcpsulas de polmeros unidos al agonista que liberan el pptido de forma progresiva durante varias semanas. A las 4 semanas de la administracin se consiguen concentraciones estables del agonista siendo una condicin indispensable para conseguir el efecto deseado. En nuestro pas los dos preparados de liberacin lenta son la triptorelina (Decapeptyl, Gonapeptyl depot) y la leuprorelina (Procrin) que se administran cada 28 das va intramuscular o subcutnea en el caso de Gonapeptyl. La dosis habitual es de 75-100 g/kg. de triptorelina cada 28 das. Algunos pacientes pueden precisar dosis mayores de las recomendadas y/o reducir el intervalo de administracin a 3 semanas. Existe un preparado depot trimestral (triptorelina 11,2 mg) y en EEUU est aprobado el implante subcutneo de histrelina capaz de suprimir la funcin ovrica durante un ao (11) . Los agonistas presentan un efecto estimulante inicial sobre las gonadotropinas, que puede traducirse clnicamente como un pequeo sangrado vaginal a las dos semanas de

la primera dosis. No es clnicamente relevante pero puede crear ansiedad tanto en la nia tratada como en la familia. Con el fin de minimizar dicho efecto estimulante se puede usar Acetato de Ciproterona (Androcur) dos semana antes y dos semanas despus de la primera inyeccin de anlogo a dosis de 50 mg (1 comprimido) cada 12 horas. Hay que informar siempre de la posibilidad de sangrado para evitar una ansiedad innecesaria. La indicacin del tratamiento con anlogos puede obedecer a motivos clnicoauxolgicos y psicolgico-conductuales. Existe una clara indicacin y beneficio del tratamiento en edades por debajo de los 7 aos en nias y de los 8 en nios. En estos casos generalmente son pubertades rpidas y no hay posibilidad de que el nio tenga suficiente maduracin psquica para poder afrontar esta situacin. Los diferentes trabajos publicados sobre la talla final son difcilmente comparables entre s por diferente tiempo de inicio y duracin del tratamiento, dosis, no hay estudios randomizados. Es claro el beneficio en la talla adulta (12,13) sobre todo en pubertad precoz central de nias por debajo de 6 aos donde se ha reportado una ganancia de 9- 10 cm . Cuando el inicio de la pubertad se produce entre los 6-8 aos en nias y 8-10 aos en nios habr que individualizar el caso, sobre todo valorando la situacin psicosocial del paciente y familia. En estos casos tendremos en cuenta otros parmetros como la maduracin sea, la prediccin de talla final, la rapidez de la progresin puberal. En cuanto al beneficio del tratamiento con aGnRH en la talla final en los casos de pubertad temprana (8-9 aos), la mayora de los trabajos disponibles indican que no hay ningn beneficio en la talla (14,15). Son necesarios ms estudios que evalen el efecto del tratamiento sobre calidad de vida y funcin psicosocial . La existencia de una lesin orgnica apoyara la indicacin de tratamiento ya que generalmente son pubertades rpidamente progresivas. El seguimiento de los pacientes en tratamiento requiere una valoracin conjunta de los diferentes parmetros clnicos (regresin de los caracteres sexuales secundarios), auxolgicos (disminucin de la velocidad de crecimiento), hormonales (nivel de LH basal o tras estmulo, esteroides sexuales), radiolgicos (edad sea) y ecogrficos. La valoracin de la maduracin sea es fundamental. Los controles deben ser trimestrales/cuatrimestrales. La edad cronolgica, duracin del tratamiento, edad sea, talla, velocidad de crecimiento son las variables a tener en cuenta para finalizar el tratamiento teniendo en cuenta que la menarquia se vaya a producir dentro de la edad normal para la poblacin. Se considera no prolongar el tratamiento con edad sea mayor de 12 aos en nias (16) y 12-13 aos en nios. La menarquia se presenta en un intervalo de 6 a 18 meses tras suspender el tratamiento. Los anlogos son bien tolerados. El tratamiento no conlleva cambios en el IMC independientemente de la edad de comienzo. Tampoco la densidad mineral sea o el

pico de masa sea se vean alterados por el tratamiento (17,19) . La funcin ovrica no se afecta ni se compromete el tamao uterino postpuberal (18,19) . No ha sido reportado hasta el momento infertilidad. Los datos an son limitados en este ltimo aspecto. Todo esto con un nivel BII de evidencia segn el Consenso publicado en este ao 2009 (9) . Con lo anteriormente expuesto, queda claro que, en aquellos casos de pubertad precoz en los que existan criterios claros de tratamiento, los anlogos de GnRH son eficaces y seguros a las dosis indicadas. Los nios adoptados tienen un riesgo 10-20 veces superior de sufrir pubertad precoz central, principalmente nias, por razones an no aclaradas. Se postula en su patognesis un incremento rpido en el ndice de masa corporal, bajo peso al nacimiento, exposicin a disruptores endocrinos. Los criterios para la evaluacin y el tratamiento han de ser los mismos que en nios no adoptados. PUBERTAD RETRASADA El retraso puberal se define clnicamente por la ausencia de los caracteres sexuales secundarios a la edad lmite de iniciacin de la pubertad normal, es decir, a una edad cronolgica de + 2DE por encima de la media de la poblacin de referencia o lo que es lo mismo, la ausencia de telarquia a los 13 aos o menarquia a los 15 aos en la nia y presentar un volumen testicular inferior a 4 ml a la edad de 14 aos en el varn. Hay mltiples causas de retraso puberal, sin embargo en la mayora de los estudios es ms prevalente en el varn y en ambos sexos la causa ms frecuente es lo que se conoce como retraso constitucional del crecimiento (RCCD), el cual, es familiar. Causas de Retraso Puberal e Hipogonadismo Retraso puberal

Retraso Constitucional del Crecimiento y Desarrollo (RCCD)

Secundario a enfermedad crnica

Respiratoria Gastrointestinal Hepticas Renal Endcrina Hematolgica Colagenopata Infecciosa Desnutricin Ejercicio Oncolgicas Anorexia

Fsico

Intenso Nerviosa

Desrden Drogas
Hipogonadismo Hipogonadismo Congnito

psicoemocional

Hipogonadotrfico

"Idioptico" Sndrome de Kallmann Deficiencia de LH Deficiencia de FSH Displasia septo-ptica Asociado a otras anomalas endcrinas (panhipopituitarismo, hipoplasia adrenal, obesidad) Sndromes Prader-Willi, Laurence-Moon-Biedl, etc
Adquirido

Tumores en la region craniofaringiomas, Enfermedad Radioterapia Ciruga Trauma Infecciones Autoinmunidad (hipofisitis)
Hipogonadismo Congnito Varones

selar

y supraselar germinomas,

(prolactinomas, etc.) Infiltrativa

encefalocraneano

Hipergonadotrfico

Sndrome de Klinefelter Disgenesia gonadal Alteracin del receptor de LH Desrdenes de la esteroideognesis y o respuesta biolgica a los androgenos (alteracin en el receptor de andrgenos) Anorquia Criptorquidia bilateral
Mujeres

Sndrome Disgenesia Insensibilidad

de completa a los

Turner gonadal andrgenos

Mutacin del Deficiencia de P450 Aromatasa

Ambos sexos

receptor

de

FSH

Sndrome Sndrome Distrofia miotnica de Steiner

Adquirido Varones

de de

Noonan Alstrm

Orquitis Torsin testicular Castracin quirrgica Quimioterapia y Radioterapia

Mujeres

bilateral bilateral traumtica

Castracin quirrgica o Falla ovrica prematura Torsin ovrica Ooforitis Quimioterapia y Radioterapia

traumtica idioptica bilateral autoinmune

DIAGNSTICO DIFERENCIAL ENTRE RETRASO CONSTITUCIONAL DEL CRECIMIENTO (RCCD) Y HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO RCCD Alta Frecuente Baja Retrasada Infantiles SS/SI >1 No o retrasada Normal para EO Buena H.hipogonadotrfico Baja Posible Normal Normal Hipoplsicos SS/SI <1 Si Bajos para EO No hacen pubertad

Frecuencia H familiar Talla Edad Osea Genitales Proporciones Adrenarquia LH y FSH Evolucin sin tratamiento

Mtodos Diagnsticos en el Varn Clnica: Los hallazgos clnicos que deben ser evaluados para orientar el diagnstico son: la presencia de micropene, microorquidismo, criptorquidia, eunucoidismo y signos o sntomas asociados (defectos de lnea media, anosmia, etc.) as como el crecimiento y la maduracin esqueltica (edad sea).

Las causas adquiridas, la sintomatologa compatible con enfermedades sistmicas y/o patologas del sistema nervioso central debern ser consideradas en el diagnstico (1,2). Bioqumica: La determinacin de los niveles sricos basales de gonadotrofinas permitirn definir si el Hipogonadismo es Hipo o Hipergonadotrfico (3,4) .

En el hipogonadismo hipogonadotrfico (HH) aislado o asociado a otras alteraciones, se debern instrumentar las herramientas diagnsticas para diferenciarlo del RCCD. La determinacin basal de testosterona por encima de 0,5 ng/ml permitira caracterizar al paciente que ha iniciado su pubertad; sin embargo no es excluyente de la presencia de un HH parcial. La presencia de concentraciones sricas basales bajas de testosterona como marcador de la funcin intersticial del testculo, la inhibina B as como la hormona antimulleriana (AMH) sricas como marcadores de la funcin de la clula de Sertoli, pueden ser de utilidad para el diagnstico diferencial (5). Mtodos Diagnsticos en la Mujer Clnica: Las caractersticas fenotpicas, los antecedentes familiares, el crecimiento y la maduracin esqueltica (edad sea) sern relevantes para orientar el diagnstico. Bioqumica: Las consideraciones efectuadas respecto al eje hipotlamo hipofiso-gonadal descriptas para el varn son similares en la mujer (6) . La determinacin de los niveles sricos de estradiol con las metodologas disponibles, no permiten definir el inicio de la pubertad ni discriminar entre HH y RCCD.

Los niveles sricos disminudos de inhibina B, inhibina A, y AMH en la mujer no contribuyen al diagnostico diferencial. Finalmente la informacin existente en la literatura muestra que todava no ha surgido un consenso acerca de una prueba nica confiable con la sensibilidad y especificidad necesarias para diferenciar el HH del RCCD. Ms aun, lo que se puede observar es que, si bien los valores medios entre los diferentes grupos evaluados son significativamente diferentes, es comn observar una superposicin, lo que limita la potencia diagnstica de la prueba utilizada para el anlisis individual. Diagnstico por imgenes: Resonancia Magntica Nuclear de Cerebro (con especial exploracion de la regin selar y supraselar con y sin contraste) Es de destacar que este estudio debe realizarse cuando por clnica y por los estudios complementarios, se sospecha una patologa de la regin hipotlamo-hipofisaria. Ecografa abdominal y pelviana.

Aportes de la gentica molecular Finalmente la gentica molecular ha abierto un nuevo captulo en el conocimiento de la fisiologa del eje hipotlamo-hipofiso-gonadal. Sin embargo la heterogeneidad clnica asociada a diferentes mutaciones gnicas, sugiere que la modificacin de otros genes relacionados y/o factores epigenticos pueden estar vinculados a la variabilidad observada (7,8). BIBLIOGRAFA DE PUBERTAD PRECOZ

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