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Apuntes de Fisiopatologa de Sistemas

ESCUELA DE MEDICINA CURSO INTEGRADO DE CLINICAS MEDICO-QUIRURGICAS - MEC-231A - 2001

Apuntes de Fisiopatologa de Sistemas

NUTRICION

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS

DEFINICION Las lipoprotenas son partculas formadas por una fraccin proteica denominada apolipoprotenas (Apo) y una fraccin lipdica. Su principal funcin es la de solubilizar y transportar lpidos en el plasma.

ESTRUCTURA Mediante la ultracentrifugacin, se han reconocido 4 tipos principales de lipoprotenas: los quilomicrones, las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), las de baja densidad (LDL) y las de alta densidad (HDL). (Cuadro 1) 1) Quilomicrones: Son partculas visibles al microscopio. Tienen un dimetro de 100-500 nm y una densidad menor de 0.940, por lo que tienden a formar un sobrenadante en el plasma al dejarlo en reposo. Por su carga elctrica, no migran del punto de aplicacin en una electroforesis y estn constituidos en un 80% por triglicridos, la mayor parte de origen dietario. 2) Lipoprotenas de muy baja densidad o VLDL: Tienen un dimetro de 30-100 nm, una densidad entre 0.940 y 1.019 y migran en la zona de las prebeta globulinas en la electroforesis. Su componente lipdico fundamental son los triglicridos (52%), de origen endgeno, aunque contienen un 22% de colesterol libre y esterificado. 3) Lipoprotenas de baja densidad o LDL: Tienen un dimetro de 20 - 25 nm y una densidad entre 1.019 y 1.063. Su migracin electrofortica se realiza en la zona de las beta globulinas y estn constituidas fundamentalmente por colesterol en alrededor de un 47%. 4) Lipoprotenas de alta densidad o HDL: Tienen un dimetro de 20 a 25 nm, una densidad entre 1.063 y 1.210, migran en la zona de las alfa globulinas y contienen un 19% de colesterol.

COMPOSICION DE LAS LIPOPROTEINAS Componente Lipdico: Est formado por el colesterol libre y esterificado, triglicridos y fosfolpidos. Componente Apolipoproteico (Apo) (Cuadro 2): Se describen 19 protenas, de las cuales a
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slo en 10 se les reconoce su composicin, funcin y metabolismo. Apo A: Se reconocen varias subclases, las Apo A1, A2 y A4. Se sintetizan en hgado e intestino, forman parte de la estructura de las HDL (componente fundamental) y de los quilomicrones. Se transfieren activamente hacia y desde las HDL, VLDL y quilomicrones. Sus principales funciones son activar la lecitin colesterol acyl transferasa, que esterifica el colesterol libre en las HDL y a nivel perifrico, translocar el colesterol libre desde el interior de la clula a la membrana, activando receptores Apo A1. Su catabolismo se realiza en el hgado, rin y tejidos extrahepticos. Apo B: Tienen dos formas, la B 48 sintetizada a nivel intestinal y la B100, a nivel heptico. La B 48 es componente de los quilomicrones y la B100 de las VLDL, IDL (lipoprotenas de densidad intermedia o remanentes de VLDL) y LDL. Participan en la regulacin de la sntesis de VLDL y del transporte a receptores especficos . Su catabolismo es principalmenteheptico. Apo C: Se sintetizan a nivel heptico. Existen tres subclases C1, C2 y C3. Existe una transferencia activa intravascular entre HDL, VLDL y quilomicrones. La Apo C2 estimula el sistema lipasa lipoproteico y la C3 lo inhibe. La Apo C1 estimula la lecitin colesterol acyl transferasa. Apo E: Se sintetizan principalmente a nivel heptico. Existen tres isoformas E2, E3 y E4. Al igual que para Apo C hay transferencia intravascular entre HDL, VLDL y quilomicrones, su funcin es vectorizar las lipoprotenas hacia los receptores hepticos y perifricos Apo E afines.

RECEPTORES DE LIPOPROTENAS Existen receptores hepticos y perifricos. Los receptores hepticos son Apo E afines: receptor de remanentes de quilomicrones (el B 48:E); el receptor compartido de los remanentes de VLDL (IDL) y LDL (el B100:E) y el receptor de HDL2 (el A1:E). A nivel celular, existen receptores de LDL (B100) y de HDL (A1), de remanentes de quilomicrones y de VLDL y de LDL alteradas (acetiladas, oxidadas o glicosiladas) presentes en los macrfagos. Recientemente, se ha descrito la existencia de un receptor adicional especfico de remanentes de VLDL (IDL), de localizacin preferentemente perifrica (diferente del receptor de LDL de localizacin preferente heptica) que tambin es Apo E afn y tiene la capacidad de captar remanentes de quilomicrones y VLDL .

SISTEMAS ENZIMATICOS Los principales sistemas enzimticos son el sistema lipasa lipoproteico perifrico, el sistema lipasa lipoproteico heptico y la lecitin-colesterol acyl transferasa. El sistema lipasa lipoproteico perifrico, es sintetizado en las clulas, translocado a la superficie de la pared vascular y liberado por la heparina. Es activado por la Apo C2 e inhibido por la Apo C3 y es insulino-dependiente. Es responsable de la catabolizacin de quilomicrones
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y VLDL. El sistema lipasa lipoproteico heptico, est regulado por la sntesis de colesterol a nivel heptico, es responsable del catabolismo de los remanentes de quilomicrones y de VLDL y de las HDL2. La lecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), es responsable de la esterificacin de colesterol libre en las HDL, transfiere cidos grasos desde los fosfolpidos al colesterol libre. Es estimulado por la Apo A1 y Apo C1.

SISTEMA DE TRANSPORTE INTRAVASCULAR DE LIPIDOS Se han identificado dos protenas, la transportadora de colesterol ster (CEPT), responsable del transporte de colesterol ster y triglicridos entre las lipoprotenas y la transportadora de fosfolpidos (FEPT). Estas tienen una importante funcin para mantener las concentraciones sricas y de composicin de las distintas fracciones lipoproteicas.

METABOLISMO Quilomicrones: Se forman en el intestino. El componente apolipoproteico est formado por las Apo A1 y A2 y la Apo B 48. Su componente lipdico son los triglicridos y el colesterol de la dieta y por el colesterol sintetizado por la pared intestinal que es excretado a su lumen. Se absorben por va linftica y en circulacin reciben Apo C y E desde las HDL. En la pared vascular de los tejidos (especialmente adiposo y muscular) son hidrolizados por la lipasa lipoproteica perifrica, liberando cidos grasos y glicerol. Estos son captados a nivel tisular, originndose partculas denominadas remanentes de quilomicrones, con un contenido proporcional menor de triglicridos. Estos transfieren Apo C y entregan Apo A1 a las HDL y son captados por los receptores hepticos B 48:E, en donde continan su catabolismo por accin de la lipasa lipoproteica heptica. VLDL: Se forman en el hgado. Su sntesis est regulada por la formacin y catabolismo de la Apo B100 y por los cidos grasos exportados desde el tejido adiposo y glicerol fosfato proveniente del metabolismo de la glucosa que llevan a sntesis de triglicridos en el hgado. Contienen Apo B100, C y E y en circulacin reciben Apo C y E desde las HDL. Al igual que los quilomicrones son hidrolizadas en los tejidos extrahepticos por el sistema de lipasa lipoproteica perifrica. Una proporcin aproximadamente del 70%, son rpidamente captadas como remanentes de VLDL por los receptores hepticos Apo B100 y posiblemente por los receptores de IDL : E y otra parte sigue hidrolizando sus triglicridos y pierde Apo E, transformndose en LDL. LDL: Son el producto del catabolismo de las VLDL. Contienen slo Apo B100 y son ricas en colesterol libre y esterificado. Son principalmente captadas a nivel heptico por los receptores B100:E en competencia con las IDL y por los receptores perifricos B100. Los receptores B100 : E la internalizan y permiten su catabolismo celular, se libera colesterol libre y ste inhibe a la hidroximetilglutaril CoA reductasa (HMGCoAR), enzima clave para la sntesis de colesterol, reduce la sntesis de receptores y estimula la acyl colesterol acyl transferasa (ACAT) que esterifica el colesterol. En esta forma se regula la concentracin del colesterol a
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nivel celular. Una elevada proporcin de las LDL son captadas por los receptores especficos hepticos. Aproximadamente entre 20 a 30% de las LDL son captadas por receptores inespecficos de los macrfagos, que no tienen capacidad de contra-regulacin, proporcionalidad que sube al reducirse la capacidad de captar e internalizar las LDL por los receptores especficos (Figura 2). HDL: Son fundamentales en el transporte reverso del colesterol desde los tejidos hacia el hgado, nico rgano capaz de excretarlo (por la va biliar). Sintetizadas a nivel intestinal (ricas en Apo A) y a nivel heptico (ricas en Apo E). Su forma naciente (HDLn), formada por fosfolpidos y Apolipoprotenas, es captada por los receptores perifricos Apo A1, lo que induce translocacin del colesterol libre de la clula a la membrana y su transferencia a la partcula de HDL. El colesterol libre posicionado en la superficie de la molcula, es esterificado e internalizado por accin de la lecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), dejando nuevos sitios para captar ms colesterol. Las partculas son heterogneas, en parte dependiente de su estructura que est genticamente condicionada y en parte de su modificacin intravascular. Recientemente, se ha demostrado que partculas especficas de HDL, con migracin en la zona de las prebeta lipoprotenas (pre HDL) son las responsables de la captacin del colesterol celular. Estas transfieren el colesterol a las partculas con migracin en la zona de las alfa lipoprotenas (a HDL) por un mecanismo no aclarado. Estas ltimas partculas contienen LCAT y/o CEPT. Adems, se han identificado partculas que contienen Apo A1 y Apos A1-A2 y otras Apo A4, que estn condicionadas genticamente y tienen una cintica metablica distinta y posiblemente un rol cuali o cuantitativamente diferente en el transporte reverso de colesterol. Aquellas que tienen CEPT transfieren el colesterol esterificado hacia las VLDL y LDL, manteniendo una capacidad aceptora de colesterol ster en la partcula. Aquellas que no la tienen, continan la esterificacin del colesterol hasta un punto de saturacin. La partcula se estabiliza y es captada por receptores hepticos, suprarrenales, ovricos y testiculares. El mecanismo probable de saturacin es una contra-regulacin negativa entre la concentracin de colesterol ster y el nivel de actividad de la enzima esterificadora, la LCAT. Desde el punto de vista fsico qumico y en ntima relacin con el contenido de molculas esterificadas, se han descrito las HDL nacientes, las HDL3 que representan la estructura de las HDL que contienen CEPT y en parte en estado an no saturado de las partculas que no la contienen y las HDL2 que representan a las mismas HDL ya saturadas con colesterol ster. Las HDL2 y las HDL3 son captadas a nivel heptico y metabolizadas por la lipasa lipoproteica heptica. En parte son utilizadas para la regeneracin de las HDL nacientes y en parte van a un catabolismo terminal al metabolizarse por receptores hepticos Apo A1:E. Cuando existe un incremento de las lipoprotenas ricas en triglicridos, la CEPT condiciona un flujo de triglicridos de VLDL hacia HDL y se activa el flujo de colesterol ster desde las HDL hacia las VLDL y LDL. Se generan HDL pequeas, ricas en triglicridos, ms afines a la lipasa lipoproteica heptica y que van preferentemente a catabolismo terminal. Esto explica la frecuente asociacin observada en clnica, de triglicridos altos y colesterol de HDL bajos. Este mismo fenmeno sucede con las LDL. Las LDL enriquecidas en triglicridos son catabolizadas en el hgado por la lipasa lipoproteca heptica y se hacen ms densas y pequeas, ms oxidables y poco afines a los receptores fisiolgicos de LDL y en consecuencia captados por los receptores de macrfagos resultando tener un mayor efecto aterognico.
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DIETA Y METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS Las modificaciones de la dieta pueden modular los niveles de lipoproteinas circulantes, existiendo una gran variabilidad en la respuesta individual, la que se supone genticamente condicionada. Colesterol de la dieta: Una gran proporcin de la poblacin puede mantener "niveles aceptables" de colesterol plasmtico frente a un amplio rango de ingestin de colesterol. Ello se debe a una contraregulacin de la sntesis endgena, esto es a mayor ingesta menor sntesis y vice-versa. Tambien existe una contraregulacin de su absorcin intestinal que oscila entre 4060%. Sin embargo, existe una proporcin de la poblacin que responde incrementando significativamente los niveles del colesterol de LDL del suero. Parece que estos sujetos presentan un defecto gentico subyacente, ya sea una disminucin del nmero y actividad de los receptores de LDL (como se ha descrito en la Hipercolesterolemia Familiar) o de los mecanismos de contraregulacin heptica o intestinal en la Hipercolesterolemia Polignica. Los hiperrespondedores elevan los niveles del colesterol de LDL, reduciendo el nmero de receptores hepticos y perifricos de LDL. Al existir una mayor disponibilidad heptica de colesterol, se generan seales (Steroid Receptor Proteins SRP-) que reducen la sntesis de receptores. Ello interfiere con la clarificacin de LDL y eleva sus niveles sricos. Grasas en la dieta: Las grasas saturadas e hidrogenadas elevan los niveles del colesterol de LDL y las mono- y poliinsaturadas lo reducen. El mecanismo por el cual ejercen este efecto, an es materia de controversia. Se postula que modulan la expresin de los receptores de LDL y que ello se realizara a travs de cambios de la expresin de la Acyl Colesterol Acyl Transferrasa (ACAT), enzima clave en la esterificacin del colesterol intracelular. Las grasas saturadas reduciran su expresin, incrementando la proporcin de colesterol libre en el higado, lo que se seguira de una reduccin de la sntesis de receptores de LDL (va SRP). En cambio, las mono- y poliinsaturadas, incrementaran la expresin de la ACAT, reduciendo el contenido de colesterol libre y aumentando la expresin de los receptores de LDL. Las grasas poliinsaturadas, especialmente las marinas (w 3), reducen la sntesis y secrecin de VLDL, posiblemente por inhibicin de los genes involucrados en su sntesis (FAS, FATP, ACS.). Las grasas poliinsaturadas w 3, estimulan el catabolismo de las VLDL, activando la oxidacin de acyl-cidos grasos a nivel peroxisomal. Fibra diettica: La fibra diettica soluble reduce el colesterol de LDL del suero y atena las excursiones postprandiales de los quilomicrones. Su efecto se atribuye a su capacidad de adsorber sales biliares, reducir el pool de estas sales, lo que incrementa el catabolismo del colesterol heptico. La reduccin de la disponibilidad de colesterol en el hgado, incrementa la expresin de receptores de LDL. Ello parece ser causado por un receptor (Farnesoid X receptor. FXR NR1H4) que ejerce un efecto regulatorio entre el contenido de sales biliares y la actividad de la 7 alfa hidroxilasa, enzima clave de la sntesis de sales biliares a partir del colesterol y por la proteina ligante de sales biliares (I-BAPS), responsable del transporte de sales biliares a nivel hepato-biliar. Al reducirse el contenido de sales biliares, se activa la 7 alfa hidroxilasa. Su efecto sobre los quilomicrones se atribuye a interferencia con la absorcin de las grasas.
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Glcidos en la dieta: Un aporte excesivo de glcidos, de preferencia mono- y di-sacridos (glucosa, sacarosa, fructosa) incrementa la sntesis y secresin de VLDL y acelera el catabolismo de HDL. La glucosa posiblemente ejerce su efecto al incrementar la secrecin de insulina. En cambio, la fructosa lo hace porque su va metablica preferencial es hacia sntesis de glicgeno y triglicridos.

BIBLIOGRAFIA 1. Arteaga A. Maiz A., Olmos P. y Velasco N. Manual de Diabetes y Enfermedades Metablicas. Depto. Nutricin, Diabetes y Metabolismo. Escuela de Medicina. P. Universidad Catlica de Chile. 1997 2. Havel J.R.: Origin, metabolic fate and metabolic function of plasma lipoprotein. In Endocrinology and Metabolism. Vol. 3. Edit Olefky J. Churchill a Livingstone. New York 1987 : 117 - 141 3. Eisenberg Sh.: Plasma lipoprotein. Structure, composition, classification and metabolism. In Primary hyperlipoproteinemias. Edit. Steiner and Shafrin. Mc. Graw Hill Inc. New York 1991 : 23 - 41 4. Miller N.E.: Reverse cholesterol transport. In New Horizons in coronary artery disease. Edit. Born and Schwartz. Current Science. London 1993 : 8.1 - 8.9 5. Grinberg H.: Diabetic dyslipidemia: basic mechanism underling de common hypertriglyceridemia and low HDL cholesterol level. Diabetes 1996; 45 (suppl 3) : S.27 - S.30 6. Brown M.S., Goldstein J.L.: A receptor mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 1986; 233 : 34 - 42 7. Yamamoto T., Sakai J.: The VLDL receptor and related molecules: role and function in Atherosclerosis X. Excerpta Medica International Congress Series 1066, Edit Woodford, Dugnon Smiderman. Amsterdam 1995: 457 - 460 8. Tall G.: An overview on reverse cholesterol transport. In Atherosclerosis X, International Congress Series 1066. Edits Woodford, Davignon, Sniderman. Amsterdam 1995 : 725 - 726 9. Barraus A, Jaspard B., Barbaras R. et als.: Pre beta HDL structure and metabolism. Biochim. Biophys Acta 1996; 1300 : 73 - 85 10. Parks DJ., Blanchard SC., Bledsoe R.K. et. als. : Bile Acids: Natural ligands for an Orphan Nuclear receptor. Science 1999 ; 284 : 1365-68

CUADRO 1: COMPOSICION QUIMICA DE LAS FRACCIONES LIPOPROTEICAS FRACCION APO TRIGLICERIDOS COLESTEROL FOSFOLIPIDOS % % % % 2 7 21 46 81 52 9 8 9 22 47 19 8 19 23 27

QUILOMICRONES VLDL LDL HDL

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CUADRO 2: APOLIPOPROTEINAS EN HUMANOS APOLIPOPROTEINA A1 CONCENTRACION SERICA (mg/dl) 90 - 130 ORIGEN FUNCIONES

A2

30 - 500

Intestino - Activa LCAT Hgado Capta Lpidos Intestino - Capta Lpidos Hgado Transporte VLDL IDL, LDL Intestino Transporte quilomicrones Hgado Hgado Hgado Hgado Activa LCAT Activa lipasa lipoproteica Inhibe lipasa lipoproteica Transporte direccional (a receptor) de remanentes de quilomicrones e IDL Hgado

B100 B48 C1 C2 C3 E2 E3 E4

80 - 100 <5 4.7 3-8 8 - 15 3-8

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