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Rev. bras. hematol. hemoter.

2006;28(3):194-197

Bortolheiro TC

Artigo / Article

Classificaes morfolgicas das sndromes mielodisplsicas: da classificao Franco-Americana-Britnica (FAB) classificao da Organizao Mundial da Sade (OMS)
Morphologic classifications of myelodysplastic syndromes: from FAB to WHO

Teresa C. Bortolheiro

A classificao inicial das sndromes mielodisplsicas (SMD) foi realizada em 1976, pelo grupo FAB, e era baseada em parmetros morfolgicos observados no sangue perifrico e na medula ssea. A classificao FAB foi revisada em 1982 e utilizada nos ltimos 25 anos como guia para melhor compreenso desse heterogneo grupo de doenas. Em 2001, a OMS publicou uma nova classificao, com modificaes significativas nos diversos subgrupos da FAB, com o intuito de agrupar melhor subtipos com comportamento clnico semelhante. A mudana mais importante foi a diminuio do nmero mnimo de blastos para o diagnstico de LMA de 30% para 20%, causando o desaparecimento do subtipo AREB-T. Esta tambm a mudana mais polmica, havendo inmeras publicaes discutindo as evidentes diferenas clnicas e biolgicas entre SMD e LMA, sendo unnime a opinio de que apenas o nmero de blastos insuficiente para a escolha da teraputica. Outro ponto importante foi a diferenciao de grupos com displasia em nica e em mltiplas linhagens, que mostra ter grande importncia para o prognstico. Diversos estudos tm sido publicados, comparando as classificaes FAB e OMS, reconhecendo a grande contribuio da classificao FAB para a melhor compreenso das SMD, bem como suas falhas e tentando validar as mudanas propostas pela classificao da OMS e identificar pontos passveis de modificao. Rev. bras. hematol. hemoter. 2006;28(3):194-197. Palavras-chave: Sndrome mielodisplsica; classificao morfolgica; displasia; fatores prognsticos.

Introduo As sndromes mielodisplsicas (SMD) agrupam doenas de espectro clnico intensamente varivel, que podem servir de modelo tanto para neoplasias extremamente indolentes quanto para outras de curso clnico muito agressivo.1,2 A morbidade e mortalidade da doena esto relacionadas s citopenias perifricas, hemopoese ineficaz e evoluo para leucemia aguda. A SMD pode surgir como doena primria (de novo) ou secundria, aps tratamento quimioterpico, ou radioterpico, para outras neoplasias.1 Existem atualmente dois sistemas de classificao para as SMD e grande contro-

vrsia sobre qual o mais adequado para caracterizar esse grupo de doenas to heterogneas. A classificao FAB Sem dvida, o surgimento da classificao proposta pelo grupo Franco-Americano-Britnico (FAB) em 19823 e modificada em 19854 (Tabela 1) trouxe grandes progressos para a melhor compreenso das SMD. A classificao FAB baseia-se nas alteraes morfolgicas observadas nas SMD, considerando significativas displasia em pelo menos duas linhagens hemopoticas, no sangue ou na medula ssea ,a

Hematologista, patologista clnica, mdica assistente da Disciplina de Hematologia e Oncologia da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo. Correspondncia: Teresa C Bortolheiro Rua Marqus de Itu, 579 3 andar - V. Buarque 01223-001 So Paulo-SP E-mail: bs.citologia@santacasasp.org.br; cbortolh@uol.com.br

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Tabela 1 A Classificao FAB Tipo Sangue perifrico Medula ssea Blastos < 5% Blastos < 5% Sideroblastos em anel > 15% Blastos >5% e <20% Blastos < 20% Anemia Refratria Blastos < 1% (AR) Anemia refratria com sideroblastos em anel (ARSA) Anemia refratria com excesso de blastos (AREB) Leucemia mielomonoctica crnica (LMMC) Anemia refratria com excesso de blastos em transformao (AREB-T) Blastos < 1%

Blastos < 5%

Blastos < 5% Moncitos >1000/mm3 Blastos > 5%

Blastos entre >20% e < 30% ou com bastonetes de Auer

presena ou ausncia de sideroblastos em anel, o nmero de blastos no sangue e na medula ssea e a presena de bastonetes de Auer. Os pacientes so divididos em cinco subgrupos: anemia refratria (AR), anemia refratria com sideroblastos em anel (ARSA), anemia refratria com excesso de blastos (AREB), anemia refratria com excesso de blastos em transformao (AREB-T) e leucemia mielomonoctica crnica (LMMC). Os quatro primeiros subtipos so caracterizados pela presena de menos de 5% de blastos, havendo na ARSA pelo menos 15% de sideroblastos em anel. Na AREB h entre 5%-20% de blastos e, na AREB-T, 21%-29% de blastos ou qualquer nmero de blastos com bastonete de Auer, sendo considerada leucemia mielide aguda quando h 30% de blastos. Na LMMC, os critrios incluam moncitos acima de 1000/mm3 , aumento de moncitos na medula ssea e blastos entre 1%-20% na medula ssea. A definio de blastos tipo I (agranulares) e tipo II (com grnulos azurfilos) tambm foi feita na mesma publicao. A classificao FAB permite delinear claramente grupos de baixo risco (AR e ARSA), com sobrevida de quatro a cinco anos; risco intermedirio (AREB), com sobrevida de aproximadamente um ano; e alto risco (AREB-T) com rpida transformao para LMA e sobrevida muito curta. Outras variantes de SMD, que no se encaixavam nos subgrupos da classificao FAB, foram descritas: SMD com medula hipocelular, SMD com medula hiperfibrtica, SMD secundria relacionada a tratamento quimio ou radioterpico (t-SMD). A classificao FAB foi bem aceita pelos clnicos e pelos patologistas e, embora houvesse inmeros casos que no podiam ser classificados dentro dos parmetros por ela propostos, foi extremamente til nos ltimos 25 anos, ajudando a estabelecer abordagens diagnsticas e teraputicas e a uniformizar a linguagem usada em todo mundo. Com o tempo, verificou-se que um dos maiores problemas era o grande nmero de blastos na AREB e na LMMC, aproximando-as das LMA,sendo tambm evidente que a LMMC apresentava caractersticas 195

tanto de SMD quanto de doenas mieloproliferativas crnicas (DMPC). Posteriormente, o grupo FAB separou as LMMC em dois subgrupos, proliferativa (com leuccitos acima de 12.000/mm3, presena de hepatoesplenomegalia e sintomas clnicos) e no-proliferativa (com nmero menor de leuccitos e sem sintomas clnicos). Outros problemas incluam: o uso do termo anemia refratria em casos em que as citopenias eram outras que no a anemia, a definio da sndrome do 5q -, e o fato de no se levar em conta a intensidade e o nmero das citopenias mostra ter grande importncia na evoluo da doena. A presena dos bastonetes de Auer isoladamente no mostrou estar relacionada a um pior prognstico.7 Outra falha da classificao FAB no considerar a intensa heterogeneidade das SMD, resultando em 5%-10% de casos que no se encaixam em nenhuma das categorias.8 O surgimento do ndice prognstico internacional (IPSS) complementou a classificao FAB, adicionando parmetros relevantes para o prognstico como a citogentica, nmero de citopenias e idade dos pacientes. A classificao OMS Em 1997, um grupo de morfologistas e clnicos, reunidos sob os auspcios da Organizao Mundial da Sade (OMS), iniciou os estudos para uma nova classificao das SMD. A classificao da OMS associa a imunofenotipagem e a gentica aos parmetros clnicos, morfolgicos e citoqumicos utilizados na classificao FAB, e tem sido refinada constantemente com base em estudos clnicos e laboratoriais. A maior alterao proposta pela classificao da OMS, e tambm a mais controversa, a diminuio do nmero de blastos para LMA de 30% para 20% , desaparecendo assim a categoria AREB-T, considerada por muitos especialistas como tendo sobrevida e resposta ao tratamento semelhante s das LMA. Entretanto, outros grupos consideram essa afirmao biologicamente inconsistente e apontam inmeras diferenas entre AREB-T e LMA e sugerem a manuteno da categoria. Na AREB-T, por exemplo, so descritos ndices altos de apoptose, semelhantes aos encontrados nos outros subtipos de SMD, mas no nas LMA, alm de alteraes citogenticas complexas e mecanismos de resistncia a drogas, que no 2 so comumente vistos nas LMA de novo. H tambm dados que mostram que a AREB-T tem pior resposta ao tratamento quimioterpico e pior prognstico que as LMA de novo, 9,10 assemelhando-se mais s LMA secundrias. Novos estudos so necessrios para esclarecer esse ponto, sendo evidente que apenas o nmero de blastos insuficiente para classificar a doena como agressiva ou indolente e para 9,10 estabelecer o melhor tratamento. A AREB foi dividida em dois grupos: AREB -1, com blastos 5%-9%, e AREB-2, com blastos entre 10%-19%. Nos casos com menos de 5% de blastos, devem ser distinguidos pacientes com displasia apenas na linhagem eritroblstica e os com displasia multilinhagem, que comprovadamente tm impacto no prog5,6,11

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Classificaes baseadas na morfologia, como a FAB e OMS, embora Anemia Refratria (AR) Anemia, blastos <1% Displasia apenas na linhagem imperfeitas, trouxeram grandes avanos eritroblstica, <5% de blastos para o diagnstico e caracterizao das Anemia Displasia apenas na linhagem Anemia refratria com SMD e devem servir como ponto de Ausncia de blastos eritroblstica, <5% de blastos, sideroblastos em anel < 15% de sideroblastos (ARSA) partida para futuros refinamentos, baseaem anel dos em observaes clnicas e novas Bi ou pancitopenia, Displasia em >10% das Citopenia refratria com tcnicas diagnsticas. Futuros estudos <1% blastos displasia Multilinhagem clulas de duas ou mais possibilitaro adicionar novos parme(CRDM) linhagens, <5% de blastos tros como a citometria de fluxo e anlises Bi ou pancitopenia, Displasia em >10% das Citopenia refratria com moleculares, permitindo melhor avali<1% blastos displasia multilinhagem e clulas de duas ou mais ao clnica e biolgica das SMD e a sideroblastos em anel linhagens, <5% de blastos separao dos pacientes em grupos mais (CRDMSA) e >15% de sideroblastos homogneos, permitindo buscar teraem anel puticas mais especficas. Bi ou pancitopenia, Displasia uni ou multilinhagem Anemia refratria com blastos < 5% 5%-9% de blastos excesso de blastos -1 preciso salientar que a presena (AREB-1) de mielodisplasia no , por si s, Bi ou pancitopenia, Anemia refratria com Displasia uni ou multilinhagem evidncia do diagnstico de sndrome blastos 5%-19% excesso de blastos -2 10%-19% de blastos mielodisplsica, podendo ser observada Moncitos <1000/mm3 (AREB-2) em grande nmero de doenas infecDisplasia unilinhagem, Sndrome mielodisplsica Neutropenia ou ciosas, inflamatrias, neoplsicas, defiinclassificvel plaquetopenia, Blastos blastos <5% cincia de vitaminas e uso de fatores de raros ou ausentes crescimento. Megacaricitos em nmero Sndrome mielodisplsica Anemia, plaquetas A classificao da OMS pode ser normal ou elevado com com del (5q) isolada normais ou elevadas, vista como uma evoluo da classifincleos unilobulados <5% blastos cao FAB e como ponto de partida para <5% blastos, 5qfuturos estudos para melhor compreenso das SMD. Enquanto aguardamos o refinamento da classificao nstico. A ARSA tambm foi dividida em duas categorias: da OMS atravs de sua correlao com aspectos clnicos e com ou sem displasia multilinhagem, definida como displasia biolgicos da doena, recomenda-se utilizar as duas classiem mais de 10% das clulas de cada linhagem. ficaes (Tabela 3) A sndrome do 5q- foi colocada separadamente por constituir um grupo de extremamente bom prognstico e caractersticas bem definidas, como nmero de plaquetas Tabela 3 elevado ou normal e a presena de megacaricitos monoCorrelao entre as classificaes FAB e OMS nucleares. A LMMC, por suas caractersticas clnicas e FAB OMS biolgicas foi retirada da classificao de SMD e colocada Anemia refratria(AR) Anemia refratria (AR) <5% blastos Citopenia refratria com numa nova categoria: doenas mieloproliferativas/mielodisdisplasia multilinhagem plsicas. Casos que no se encaixam nas diversas categorias SMD Inclassificvel so colocados no subtipo SMD inclassificvel. Muitos grupos SMD com del (5q) tm feito avaliaes crticas da classificao da OMS, com Anemia refratria com Anemia refratria com 12,14,15 12 graus variveis de concordncia. Germing et al. analisideroblastos em anel sideroblastos em anel <5% blastos +>15% Anemia refratria com saram retrospectivamente 1.600 pacientes mantidos no registro sideroblastos em anel sideroblastos em anel da universidade de Dusseldorf, diagnosticados como SMD e displasia multilinhagem entre 1970-1999 conforme a classificao FAB, re-classificandoAnemia refratria com Anemia refratria com excesso os segundo os critrios da OMS. Os resultados mostraram excesso de blastos de blastos -1 (AREB-1) que a nova classificao capaz de identificar mais ade(AREB) 5-20% blastos 5-9% blastos quadamente grupos de pior prognstico, principalmente pelo Anemia refratria com excesso de blastos-2 (AREB-2) reconhecimento da importncia da displasia multilinhagem e 9-19% blastos da homogeinizao de categorias antes heterogneas, como AREB em transformao Leucemia mielide aguda as AR. Outros grupos, como do Instituto Ludwig de Viena, 14 (AREB-t) 21-30% blastos > 20% blastos no conseguiram reproduzir os mesmos resultados. 196

Tipo

Tabela 2 Classificao OMS Sangue Perifrico

Concluses
Medula ssea

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Abstract The initial classification of the myelodisplastic syndromes (MDS) was compiled in 1976 by the FAB group and was based on morphological parameters observed in the peripheral blood and in the bone marrow. The FAB classification was revised in 1982 and has been used in the last 25 years as a guide for a better understanding of this heterogeneous group of diseases. In 2001, the WHO published a new classification with significant modifications in the diverse subgroups of FAB with the intention of obtaining a better grouping of the subtypes with similar clinical behaviors. The most important modification was the decrease in the minimum number of blasts for the AML diagnosis from 30% to 20%, resulting in the disappearance of the subtype RAEB-T. This is also the most polemic alteration, as there are innumerable publications discussing the evident clinical and biological differences between the MDS and AML, with the opinion that the number of blasts alone is insufficient for the choice of therapy being unanimous. Another important point was the differentiation of the groups with dysplasia in single and multiple strains, which has been demonstrated as having great importance in the prognosis. Several studies have been published comparing the FAB and WHO classifications, recognizing the great contribution of the FAB classification for the better understanding of the MDS, as well as its shortcomings, and attempting to validate the modifications proposed by the WHO classification and identify the points liable to modification. Rev. bras. hematol. hemoter. 2006;28(3):194-197. Key words: Myelodisplastic syndrome; morphological classification; dysplasia; prognostic factors.

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Avaliao: Um revisor externo e editorial board Conflito de interesse: No declarado Recebido: 14/03/2006 Aceito aps modificaes: 11/09/2006

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