REF - ISSN 1808-0804

Vol. IV (2), 131-142, 2007

CONSIDERAES SOBRE A QUMICA BIOINORGNICA MEDICINAL

About Medicinal Bioinorganic Chemistry Anna M. C. Benite1*; Srgio de Paula Machado2; Eliezer J. Barreiro3.
Recebido em 12/05/2007 - Aceito em 09/11/2007 Laboratrio de Pesquisa em Ensino de Qumica, Instituto de Qumica, Universidade Federal de Gois, Campus II Samambaia, Rodovia Goinia Neroplis, Caixa Postal 131, 74000970 Goinia-Go. 2 Laboratrio de Qumica Inorgnica Computacional, Departamento de Qumica Inorgnica, Instituto de Qumica, Universidade Federal do Rio de Janeiro, CT, Bloco A, Ilha do Fundo, Cidade Universitria, 21945-970 Rio de Janeiro RJ 3 Laboratrio de Avaliao e Sntese de Substncias Bioativas, Faculdade de Farmcia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, CCS, Bloco B-subsolo, Ilha do Fundo, Cidade Universitria, 21944-910 Rio de Janeiro RJ * Autor para correspondncia e-mail: anna@quimica.ufg.br RESUMO: Muitos processos vitais necessitam de ons metlicos, incluindo a respirao, fixao de nitrognio, fotossntese, transmisso nervosa, contrao muscular, alm de muitas reaes metablicas, desenvolvimento, crescimento, transduo de sinal e proteo frente a agentes mutagnicos. Desta forma, a Qumica Bioinorgnica Medicinal constitui a interface de muitas reas das clssicas qumica inorgnica, biologia e medicina. Este trabalho apresenta uma breve discusso sobre o enorme desenvolvimento da Qumica Bioinorgnica Medicial atravs da caracterizao de suas principais atividades e da importncia teraputica destas. So apresentados tpicos tais como ons metlicos nas patogenias, interaes de metalo frmacos, metais presentes em frmacos quimioterpicos e radioistopos em medicina. PALAVRAS-CHAVE: qumica medicinal, coordenao, metalo frmacos. ABSTRACT: Many vital processes require metal ions, including respiration, nitrogen fixation, photosynthesis, nerve transmission, muscle contraction, much of metabolism, development, growing, signal transduction and protection against mutagenic agents. Thus the bioinorganic medicinal chemistry constitutes the interface of the more classical areas of inorganic chemistry, biology and medicine. This paper presents a brief discussion about the enormous development of the bioinorganic medicinal chemistry by identifying the principles current activity and importance in a consistent order. Topics include metal ions in disease, metal drug interaction; metal based chemotherapeutic drugs and radioisotopes in medicine. KEYWORDS: medicinal chemistry; drug; coordination; metals. INTRODUO A Qumica Bioinorgnica estuda as funes, metabolismo e aplicaes de ons inorgnicos e seus complexos em sistemas biolgicos, correlacionando a atividade biolgica apresentada por um sistema inorgnico com suas caractersticas estruturais e eletrnicas (QUE JR & BANCI, 2002). Est focada em dois objetivos principais: - o estudo de elementos inorgnicos de ocorrncia natural em sistemas biolgicos; - e a introduo de metais (do grego metallon = minas, minerais) em sistemas biolgicos atravs da utilizao de metalofrmacos (MONGE et al., 2000; FARRELL, 2002). Seus objetivos a conferem carter interdisciplinar que engloba disciplinas, como a farmacologia, biologia molecular, biologia celular, ecologia qumica, qumica ambiental e frmacos ( SADLER, 1991). A Qumica Bioinorgnica Medicinal, por sua vez, tem como caracterstica seu carter multidisciplinar que conecta a qumica inorgnica, a biologia, a bioqumica e a qumica medicinal propriamente dita (GRAY, 1983; BRODERICK & COUCOUVANIS, 2003). Visto que, os elementos qumicos desempenham papis cruciais em processos biolgicos,e muitos compostos orgnicos, usados na medicina como frmacos, no possuem mecanismo de ao puramente orgnico; alguns so ativados ou biotransformados por ons metlicos incluindo metaloenzimas (MEZ), outros tm efeito direto ou indireto de ons metlicos no metabolismo (Lippard, 1994).
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Desta forma, a Qumica Bioinorgnica Medicinal se desenha como nova e importante parte da qumica contribuindo para o desenho de novos agentes teraputicos (Figura 1) (WILLIAMS, 1990). Elementos essenciais, Suplementos minerais ex. Fe, Cu, Zn, Se

Agentes diagnsticos ex. Ba, I Inibidores enzimticos

Terapia de quelao

Qumica Bioinorgnica Medicinal:trajetria dos elementos,controle de toxicicidade.

Agentes teraputicos ex. Li, Pt,

Radiofrmacos Diagnsticos ex. 99Tc Teraputicos ex. 165Re

Figura 1 Algumas das principais reas de atuao da Qumica Bioinorgnica Medicinal. METALO-BIOMOLCULAS: PROPRIEDADES E FUNES Os metais essenciais em processos metablicos so relativamente mais abundantes que os outros (TAKANO et al., 2001). Surge ento uma pergunta: Por que a natureza selecionou alguns metais em detrimento de outros? A atividade biolgica de um elemento metlico ditada por uma combinao de sua abundncia relativa e sua biodisponibilidade. Isto explicaria, por exemplo, a pequena participao do alumnio que o metal mais abundante da crosta terrestre em processos biolgicos notveis. O Al apesar de apresentar uma abundncia relativa extremamente significativa s se encontra disponvel na crosta terrestre, um ambiente altamente oxidante, nos seus estados de oxidao mais altos na forma de xidos e hidrxidos insolveis em pH fisiolgico 6-8, o que acarretar na baixa disponibilidade para ser incorporado ao metabolismo celular (FINNEY & OHALLORAN, 2003). Um outro exemplo significante de um metal muito abundante que no apresentam funo biolgica expressiva o titnio. Sua utilizao biolgica limitada por conta da dificuldade de solubiliz-lo em seu estado de oxidao mais comum, isto Ti4+. ons metlicos, enquanto elementos essenciais funcionam como um componente isolado ou em associao com uma molcula orgnica e muito freqentemente com uma enzima (Figura 2).

METALO-BIOMOLCULAS E SUAS FUNES Proticas Enzimas No-Proticas

eltrons oxignio

Oxirredutases transferases hidrolases liases isomerases ligases

funcionais estruturais sistemas fotoqumicos sistemas de regulao e

controle

Figura 2 Distribuio dos metais na constituio das metalobiomolculas. Os metais apresentam participao efetiva na constituio protica desempenhando assim, uma ampla variedade de funes associadas com a manuteno da vida: Transporte de oxignio Uma funo realizada unicamente por metaloprotenas a respirao. Metaloprotenas que realizam o transporte de oxignio, sua fixao e estocagem contm ferro ou cobre. Existem trs classes de protenas transportadoras de oxignio: a famlia hemoglobina-mioglobina (Fe) , as hemocianinas(Cu) e as hemeritinas(Fe) (SOLOMON et al., 2000) .

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O mecanismo de transporte de oxignio na hemocianina acontece quando ocorre uma transferncia eletrnica com a reduo do oxignio para perxido seguido da oxidao dos sois ons de cobre (I). J h hemoglobina (transportador) ou mioglobina (armazenador) o mecanismo de ligao do oxignio envolve somente interaes entre os orbitais dxz e dyz preenchidos do ferro (II) e o orbital vazio do oxignio (retrodoao), alm da ligao normal, uma vez que a degenerescncia dos orbitais -antiligantes do oxignio devido ao ngulo de ligao entre o grupo heme-O2. Nestas protenas existe um delicado balano encontrado atravs da ligao da molcula de O2 com o tomo central de ferro ou cobre, sem sofrer transferncia eletrnica ou redox irreversvel, conduzindo a clivagem e concomitante oxidao qumica da ligao O O. Na hemoglobina e mioglobina o stio de ligao de oxignio um complexo Fe porfirina que sofre mudanas estruturais para ligar O2 (Figura 3). A hemocianina encontrada em alguns moluscos e artrpodes (SOLOMON et al., 2000).

Figura 3 Estrutura da hemoglobina: o stio de ligao de oxignio um complexo Fe- porfirina. Transporte de eltrons ons metlicos em diferentes estados de oxidao Fe(II)/Fe(III), Cu(I)/Cu(II), Mo(IV)/Mo(V)/Mo(VI) so utilizados pelos organismos vivos para o transporte de eltrons. A transferncia efetuada de um agente redutor para um oxidante (1) (KHANDELWAL, 1987).

(1) Funo estrutural dos ons metlicos Muitas famlias de protenas que regulam a expresso gentica contm o on Zn+2. Por exemplo os fatores da transcrio contm um elemento funcional chamado de Zinc-Finger, composto de aproximadamente 30 aminocidos ao redor do on zinco.O conceito de Zinc-Finger explica a atividade do zinco na expresso gentica e na funo endcrina e o mecanismo de ao envolve os efeitos do mineral na sntese de DNA e RNA e na diviso celular. As MEZ so uma subclasse de metaloprotenas que realizam funes catalticas especficas. O componente metlico de uma metaloenzima pode: manter a integridade estrutural da protena; ligar-se ao substrato, co-enzima ou ambos na estrutura enzimtica ou participar das reaes catalticas e sofrer reduo ou oxidao durante reaes de transferncia de eltrons (HELLINGA, 1998). A Tabela I resume algumas reaes catalisadas por MEZ agrupadas por suas funes. Dentro de cada categoria existem muitos centros metlicos chaves que podem catalisar a transformao qumica necessria. A razo desta diversidade de metais justificada pela estria da evoluo humana, mas tambm inclui a biodisponibilidade (CHRISTIANSON, 1997). Tabela I Alguns exemplos de catlise enzimtica especfica de promovida por ons metlicos. Molcula reagente on metlico Enzimas Glicose, ribose Rearranjos Co em B12 CO2, H2O Zn Anidrase carbnica Zn Fosfatases alcalinas steres de fosfato Fosfatase cida Fe,Mn

BENITE, A. M. C. et al/ Revista Eletrnica de Farmcia Vol 4(2), 131-142, 2007. N2 NO3SO42CH4,H2 O2 H2O Insero de O SO32-,NO2H2O O2 H2O2/Cl-,IH2O/urea METALOENZIMAS E SUAS FUNES. Mo, Fe Mo Mo Ni, Fe Fe Cu Fe Fe Mn Fe, Se Ni Nitrogenase Nitrato redutase Sulfato redutase Metanogenesi Citocromo oxidase Lacase Citocromo P-450 Redutases Sistema de gerao de oxignio em plantas Catalase, peroxidase Urease

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Enzimas hidrolticas: estas protenas catalisam as reaes de transferncia de grupos funcionais para a gua (CAMERON & BAIRD, 2001): e.g. a carboxipeptidase e a anidrase carbnica que catalisam a hidrolise da carbonila e apresentam em seu stio ativo Zn2+.Nestas enzimas o on metlico atua promovendo a diminuio do pKa dos substratos coordenados a ele atravs de tomos de oxignio, visto que, zinco divalente no est prontamente disponvel a realizao de processos redox. MEZ protetoras: enzimas que catalisam reaes que envolvem oxidao ou reduo do substrato. Estas reaes esto geralmente relacionadas a um processo redox de 2 eltrons: e.g. a catalase e a superxido dismutase (Gray, 2003). Dehidrogenases: a dehidrogenao constitui um outro processo redox de 2 eltrons. A remoo de 2e- e 2p equivalente a perda de uma molcula de dihidrognio do substrato: e.g. a lcool dehidrogenase do fgado que apresenta no seu stio ativo Zn2+ e catalisa a formao de acetaldedo a partir de lcool. Dehidrogenases so sistemas complexos que geralmente envolvem clusters Fe-S e Ni (MASON & MOORE, 1982). Nos processos redox de 2 eltrons os stios catalticos enzimticos geralmente so dinucleares e estes centros metlicos funcionam como cofatores mediando transferncia eletrnica. Porm no podemos generalizar esta afirmao, j que existem vrias protenas mononucleares que so capazes de promover a oxidao de substratos orgnicos com a reduo de oxignio a perxido de hidrognio, tais como: as galactose-oxidades, amino-oxidases, entre outras. E, por outro lado, existem tambm vrias enzimas dinucleares que catalisam reaes de oxi-reduo e que no podem ser consideradas como cofatores num processo de transferncia eletrnica, tais como as tirosinases. Estas enzimas dinucleares de cobre so capazes de coordenar a molcula de oxignio, ativando-a e promovendo desta maneira a oxidao de fenis e catecis, e portanto no pode ser considerada como cofator. Metalo-nucleotdeos: as clulas contm uma quantidade muito pequena de deoxinucleotdeos, os blocos para construo do DNA. Para iniciar a replicao, ribonucleotdeos so primeiro reduzidos, a deoxiribonucleotdeos por uma enzima desta classe de MEZ chamadas ribonucleotdeos redutases (RDR), que removem tomos de oxignio do substrato sendo assim responsveis pelo primeiro passo na biossntese do DNA (Esquema 1) (MASON & MOORE, 1982).

-CH2

Base

RDR

-CH2

Base

HO Ribose

OH

RDO

HO

H Deoxiribose

ESQUEMA 1. MEZ envolvidas em biossntese de DNA tambm apresentam stios catalticos com a presena de centros metlicos dinucleares os quais estima-se apresentarem funo inicial de geradores de radicais e logo aps reduo involuntria atuarem como regeneradores destes radicais. Isomerizao: muitas transformaes biolgicas no envolvem nenhuma mudana no estado de oxidao do substrato, mas apenas rearranjos, e.g., glicose isomerase - que converte D-glucose em D-frutose e a aconitase que converte o citrato a isocitrato no ciclo de Krebs (cido tricarboxlico) (Esquema 2). Esta enzima ativada pela adio de ferro como agente redutor. Mudanas no carbono 1,2 necessitam do cofator B-12 (este cofator um complexo alquil cobalto III).] (GRAY, 2003).

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O O O O O O D-glucose
ESQUEMA 2.

O O O O O O D-frutose

Frequentemente enzimas que necessitem da vitamina B12 ou seus derivados como cofator utilizam radicais livres presentes no meio extracelular para atravs de clivagem homoltica da ligao Co- C obterem energia para realizarem catlise. Fixao de nitrognio: enzimas que catalisam a reduo de NO3- (nitrato) a NO2- (nitrito) para absoro de N2 pelas plantas verdes e no stio ativo apresentam molibidnio (ZHANG & LIPPARD, 2003). Fotossntese: os fotocomplexos PSI e PSII envolvidos na catalise da reduo de oxignio e uma molcula de gua, apresentam em seus stios ativos cobre e ferro.Nos processos redox que envolvem muitos eltrons exemplificados acima, os ons metlicos atravs de movimentao eletrnica geram energia para criar um gradiente eletroqumico de prtons atravs da membrana celular, onde este gradiente convertido a energia qumica, usando a fosforilao de ADP a ATP, e finalmente, esta energia impulsiona processos redox (ZHANG & LIPPARD, 2003) . Em molculas no-proteicas as principais funes dos ons metlicos so: funes estruturais- nos organismos superiores o fosfato de clcio participa na formao de estruturas sseas. Nos outros organismos, a funo estrutural est associada com SiO2 ou carbonato de clcio; sistemas fotoqumicos: PSI /PSII e sistemas de regulao e controle: contrao de msculo liso, bombas sdio/potssio, regulao osmtica (ZHANG & LIPPARD, 2003). UM BREVE HISTRICO SOBRE A UTILIZAO DE METAIS EM MEDICINA. A utilizao de metais em medicina existe h quase 5000 anos (ORGIV & ABRAMS, 1999; METZLERNOLTE, 2001). O uso do ferro e cobre pode ser detectado nesta poca por Gregos e Hebreus atravs dos manuscritos destas civilizaes, relatando sua utilizao nas construes de templos e fortalezas (STOCHEL et al., 1998).Em 3500 a.C. os Egpicios usavam o cobre para esterilizar gua, embora nenhuma eficcia teraputica tenha sido determinada para este uso (MERCHANT, 1998). Vrios frmacos base de ferro foram utilizados no Egito cerca de 1500 aC, quando ao mesmo tempo foi descoberto que zinco promovia a cura de feridas (STOCHEL et al., 1998). As primeiras referncias da utilizao do ouro como agente teraputico, surgem na medicina chinesa e rabe a 3000 a.C. como o elixir da vida, mais como resultado da sua preciosidade do que de suas atividades medicinais (CORNELIS et al., 1993). Bem mais tarde, no fim do sculo XIX, ROBERT KOCH demonstrou, claramente, os efeitos citotxicos in vitro de sais de ouro (K[Au(CN)2]) contra o bacilo da tuberculose (GRAY, 2003). Desde ento, vrios sais de ouro foram amplamente utilizados, especialmente na Europa, para o tratamento da tuberculose at 1930 e atualmente na inflamao. O tratamento da artrite reumatide com sais de ouro foi popularizado por Jacques Forestier em 1930. Apesar da incidncia de efeitos colaterais, atualmente tiolatos de ouro e.g. aurotiomalato(2), aurotiopropanol sulfonato (3) administrados por via intramuscular e a aurofina(4) (2,3,4,6-tetraO-acetil-1-tio-1--D-glucopiranosato trietilfosfina ouro I), administrada por via oral, so utilizados para o tratamento da artrite reumatide (SOLOMON, 2000). Escritos do sculo X referem-se utilizao de sais de mercrio no tratamento de infeces, os quais tambm foram usados na Idade Mdia com o mesmo objetivo e no tratamento da epidemia de sfilis no sculo XVI (halogenetos, cianetos, xidos e sulfuretos de mercrio). No Renascimento (Europa) o cloreto de mercrio tambm foi utilizado como diurtico e a essncia nutricional do ferro foi descoberta. Tambm foram usados sais de mercrio com atividade anti-sptica local suave neste perodo tais como mercriocromo (5) e mertiolato(6), que permaneceram em uso at o sculo XX.No mesmo sculo X foi relatado o uso de compostos qumicos com atividade antimicrobiana e.g. nitrato de prata, compostos de boro: o cido brico e seus sais, e o cido fenilbrico

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(7), com atividade bactericida e sedativo.Descobertos quase de forma acidental os complexos de platina tem sido alvo de estudo por muitos grupos de pesquisa como candidatos a frmacos no combate ao cncer por conta do sucesso da cisplatina - cis-diclorodiaminoplatina(II) (8), particularmente ativa no tratamento do cncer de testculos e ovrios (PERUSSI et al., 2003; REEDIJK et al., 1987).
2-

Au

S S Au Au Au Au S S R R

O2C

3-

RS =
O2C S
O3S

(2)
AcO AcO O AcO AcO S Au PEt3
Br NaO HgOH O CO2 Na

(3)

CO2 Na S
O

HgCH2 CH3

(4)
OH B OH
H 3N Pt H 3N Cl Cl

(5)
HO H2N

(6)

As As

OH NH2

(9

(7)
O primeiro composto de coordenao, contendo platina, usado no tratamento do cncer foi cisplatina, que foi sintetizada pela primeira vez em 1844 e recebeu o nome de cloreto de Peyrone. ROSENBERG (KIM et al., 2004), em 1964, descreveu sua atividade inibitria na diviso da Escherichia coli. Somente em 1970, sua eficcia no tratamento do cncer em humanos foi estabelecida (DESOIZE & MADOULET, 2002; DESOIZE, 2007). A cisplatina entra na clula face ao seu coeficiente de partio de -21,9 (log Pow) que permite sua difuso passiva e tambm existem evidencias de transporte ativo, mediado por sua afinidade por transportadores de cobre, localizados na membrana citoplasmtica de mamferos. Detalhes sobre o seu mecanismo de ao permanecem no elucidados (DESOIZE & MADOULET, 2002). Muitos metais e seus derivados complexados tem aes e propriedades que os tornam teis como agentes teraputicos. Por outro lado, nveis demasiadamente elevados destes metais resultam em distrbios fisiolgicos. No caso da cisplatina, sua toxicidade tem origem na sua ligao com o DNA e a formao de ligaes cruzadas covalentes, que causam uma significante distoro na estrutura helicoidal do DNA e resultam na inibio da sua replicao e transcrio (Figuras 4 e 5) (SADLER, 1991).

Figura 4 - Toxicidade da cisplatina associada formao de ligaes cruzadas com DNA.

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Figura 5 Ligao da Platina com o DNA promovendo a deformao da conformao da estrutura helicoidal do DNA. O primeiro estudo sobre a relao estrutura qumica e atividade biolgica, deu-se na primeira dcada do sculo XX com o derivado inorgnico, arsfenamina (9) (Salvarsan ou Ehrlich 606- 3,3-diamino-4,4-dihidroxiarsenobenzol) que foi usado para o tratamento da sfilis com muito sucesso (HALE, 1990). Compreender as propriedades medicinais dos compostos inorgnicos luz da estrutura tem impulsionado o desenvolvimento da Qumica Bioinorgnica Medicinal. A QUMICA BIOINORGNICA MEDICINAL TERAPUTICA Neste item descreveremos alguns exemplos, de uso e aplicao de compostos de coordenao (metlicos) em medicina. Complexos Metlicos que atuam no Sistema Cardiovascular O complexo pentacianonitroferrato (II) (nitroprussiato de sdio FeII)(10) baixo-spin o nico complexo metal-nitrosila utilizado clinicamente para controlar a presso arterial (GLIDEWELL & JOHSON, 1987). Seus efeitos hipotensivos ficam evidentes dentro de segundos aps infuso, e o decrscimo da presso sangnea obtido usualmente dentro de um a dois minutos. Seu efeito teraputico est relacionado liberao do xido ntrico, o qual relaxa o msculo liso vascular (BERMAN, 2006). A ativao em in vivo pode envolver a reduo do [Fe(CN)5(NO)]3-, liberando cianeto e formando [Fe(CN)4(NO)]2- e posteriormente o xido ntrico (CABANTCHIK et al., 2000). Complexos Metlicos utilizados como Agentes Antiinfecciosos O antimnio tem sido usado com fins medicinais h muitos sculos. Complexos de SbIII so geralmente mais txicos que os de SbV. Dois frmacos de SbV, N-metilglucamina antimonato (Glucantime) e estibogluconato de sdio (Pentostam), so clinicamente usados para o tratamento da leishmaniose, uma doena causada pelo protozorio intracelular Leishmania Braziliensis, que normalmente no leva o paciente morte, mas, devido graves leses cutneas e orofargenas, pode dificultar ou impedir a alimentao deste, diminuindo sua capacidade de trabalho e favorecendo o aparecimento de outras doenas, s vezes fatais (CABANTCHIK et al., 1996). O quelante de ferro desferrioxamina (Desferral )(11) est clinicamente aprovado para o tratamento da malria. Seu mecanismo de ao est baseado na interrupo do ciclo do agente patognico da malria, atravs da coordenao do FeIII, dentro do vacolo digestivo do parasita, formando um quelato estvel que indisponibiliza o on metlico para o desenvolvimento do metabolismo do parasita (KPF-MAIER & KPF, 1994). Complexos Metlicos utilizados como Agentes antitumor A atividade anti-tumoral do dicloreto de titanoceno (12) foi identificada pela primeira vez em 1979 e desde ento, as atividades de outros metalocenos (V, Nb, Mo, Fe, Ge e Sn) tm sido relatadas (CHRISTODOULOU, 1998). O dicloreto de titanoceno ativo para uma diversidade de carcinomas humanos, incluindo carcinomas nos seios e gastrintestinais (MOHAN, 1987). Titnio forma ligaes muito estveis com a transferrina srica humana, que permitem sua entrada nas clulas cancergenas, onde ser reduzido, por um gradiente de prtons ao atravessar a membrana citoplasmtica, a Ti(III) agente oxidante que causar morte celular (RICHARDSON, 2002). Complexos Metlicos capazes de Biomimetizar a Insulina H 20 anos foi descoberto que VV (vanadato) e VIV (vanadila) podiam mimetizar alguns efeitos da insulina, estimulando a captao e oxidao da glicose, assim como sntese do glicognio (KARMAKER S, et al., 2007).

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Complexos formados por vandio e ligantes orgnicos apresentam freqentemente baixa toxidez e so solveis em meio aquoso. O complexo bis-(maltolato) oxovandio (IV) (BMOV) (13) o nico frmaco administrado, por via oral, com este propsito e trs vezes mais potente que seu sucessor na indstria farmacutica, o VOSO4, administrado por via intramuscular (KRATOCHWIL et al., 1996).

2-

CN CN

NO CN Fe CN CN

OH

O
(CH2)5

H N

OH N
(CH2)5

Na

H2N

N
(CH2)5

CH3 O

N H OH O

(10)
CH3
Cl Cl

(11)
H 3C CH3
N CH3 CH3

OOO V O CH3 O O

Ti

H3C H3C

NO

Tc N O H N O

(12

(13)

(14
Frmacos com atividade anti-ulcerativa Compostos de bismuto tm sido usados no tratamento de uma srie de distrbios gastrintestinais h mais de dois sculos. Incluem, nitratos, sais de salicilato e bismuto coloidal. Bismuto apresenta pka ca. 1,5 em gua e uma forte tendncia a formar clusters estveis com pontes hidroxo e oxo. Estes polmeros se depositam na superfcie de ulceras onde atuam apresentando solubilidade frente a vrias aminas presentes em enzimas e protenas as quais se ligam e impedem replicao celular (BAXTER, 1994; TOTH et al., 1997). Existe porm, um grande debate cientfico sobre a eficcia da utilizao destes compostos. Este o caso do s compostos de bismuto, que fazem parte de uma classe de frmacos cujo mercado mundial alcaa valores da ordem de US$ 8 bilhes/ano. Entretanto, aps a descoberta da Helicobater Pylori em 1982, se estabeleceu que o tratamento adequado passava necessariamente pela administrao de antibiticos. O uso do subsalicilato de bismuto, contudo, tem sido considerado incuo (Canadian pharmaceutical association). Radiofrmacos Muito utilizados clinicamente so os ncleos radioativos metlicos no somente os emissores de raios- de alta intensidade, especialmente 99mTc e 201Tl,111In, 67Ga, 51Co, 51Cr, e 169Yb para imagens em diagnsticos, mas tambm emissores , por exemplo, 89Sr, 153Sm, e 186Re, para terapia. Muitos radiofrmacos baseados em 99m Tc so utilizados na previso de diagnsticos clnicos, dentre eles o complexo [99mTcV(dl-hm-pao)], Ceretec(14) um dos melhores exemplos do sucesso de agentes de perfuso para o diagnstico de traumatismo no crebro (KUHN, 1990). Complexos Metlicos utilizados como Agentes contrastantes Imagens de ressonncia magntica representam, atualmente uma poderosa ferramenta em diagnsticos clnicos (AIME, et al., 2006). As doenas podem ser detectadas pelas diferenas apresentadas entre tecidos normais e patognicos pela administrao de agentes paramagnticos externos, agentes contrastantes, em ressonncia 1H RMN (principalmente de H2O). Muitos destes agentes contrastantes contm Gd(III), Mn(II) ou Fe(III), ons que tem um grande nmero de eltrons desemparelhados (PETERS, et al., 1996). Quatro complexos de Gd(III) foram aprovados para uso clnico e tem sido amplamente utilizados, por exemplo, na deteco de anormalidades na circulao sangunea do crebro: o gadopentato de dimegluminaMagnevist(15), o gatoretato de meglumina- Dotarem(16), a gadodiamida- Omniscan (17) e o gadoteridolProhance (18). Todos estes agentes so extracelulares e difundem-se rapidamente atravs do espao intersticial do crebro (TSAFACK et al., 1996).
COO-OOC N -OOC N
Gd
3+

COOCOO-

-OOC
N N

COO-

Gd

3+

-OOC

COO-

(15)

(16)

COO-

-OOC

-OOC
N MeHNOC

COOCONHMe
-OOC

COO-

N
Gd
3+

N
N

Gd

3+

OH

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OUTRAS APLICAES DE METAIS EM MEDICINA. Em Psiquiatria, sais de ltio, tais como carbonatos, sulfatos e citratos so utilizados no tratamento da desordem psquica bipolar, em particular de psicose manaco-depressiva, desordens emocionais na adolescncia e patologias psquicas agressivas.Ltio atua afetando a hidrlise do inositol fosfolipdico devido a inibio da inositol-1-fosfatase e assim inibe tambm a adenilato ciclase (COHEN, 2007). Al(III) e Zr(IV) combinados a xidos, carboxilatos e hidrxidos so amplamente utilizados com matriaprima na indstria de anti-transpirantes e adstringentes (SCHWIERT, et al., 1999). A indstria de anticidos e anticonvulsivos utiliza carbonato de sdio (NaHCO3) e carbonato de magnsio (MgCO3) assim como Al (III) e Bi(III) como matria-prima (COHEN, 2007). Sais de cobre derivados de salicilatos e aminocidos apresentam atividade antiepilptica (BLOWER, et al., 2007). Complexos de Cobalto(II) so utilizados como sensibilizadores de radiao e aumentam a eficincia da radioterapia (AHAMD, et al., 2006). O controle da acumulao e remodelagem dos ossos regido pelo metabolismo de clcio (VAN ELDIK, 2007). Metais tm sido utilizados cada vez mais numa rea que tem crescido espantosamente nas ltimas dcadas diagnsticos mdicos. Exemplo: o sulfato de brio comumente utilizado como contrastante em Raios X do trato gastrointestinal e o nmero de metais utilizados como radioistopos bastante expressivo (VAN ELDIK, 2007). CONCLUSES Neste artigo procuramos apresentar uma breve descrio sobre o crescente desenvolvimento da Qumica Bioinorgnica Medicinal que pode datar em sua concepo o comeo da cincia moderna e interdisciplinar. No incio do sculo dezoito a qumica permanecia dividida em orgnica, que inclua somente as substncias isoladas dos organismos vivos, e inorgnica, a qumica da matria morta. Esta distino perdeu o sentido depois da sntese de Whler da uria orgnica a partir do cianeto de amnia inorgnico em 1828. O desenvolvimento, de processos analticos, no incio do sculo dezenove, revelou o carter de essencialidade de elementos inorgnicos enquanto componentes dos sistemas vivos. Desta forma, tambm corroborando para o fim da distino. Alguns exemplos bem conhecidos incluem a extrao de carbonato de potssio (K2CO3) de plantas e complexos contendo ferro K3[Fe(CN)6] do sangue de animais em meados do sculo XIX. Esforos para elucidar o mecanismo de reao que envolve a participao de elementos inorgnicos com funes especficas em sistemas biolgicos tm impulsionado o crescimento da Qumica Bioinorgnica Medicinal nos sculos XX e XXI. AGRADECIMENTOS Os autores agradecem aos Professores Carlos Alberto Mansour Fraga e Carlos Maurcio R. SantAnna pela colaborao. FAPERJ, CNPq, CAPES, FUJB, Fundao Jos Pelcio Ferreira, Pronex pelo apoio financeiro. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS AHMAD, S.; ISAB, A.A.; ALI, S.; AL-ARFAJ, A.R. Perspectives in bioinorganic chemistry of some metal base therapeutic agents. Polyhedron. v.25, p. 1633-1645, 2006. AIME, S.; BOTTA, M.; ERMONDI, G. Gd-enhanced MR images of substrates other than water. Magn. Reson. Imaging. v. 10, p.849, 2006. BAXTER, G.F. Physiologically based pharmacokinetic model for specific and nonspecific monoclonal antibodies and fragments in normal tissues and human tumor xenografts in nude mice. Cancer Res. v. 1528, p.1517-28,1994. BERMAN, J.D. Development of miltefosine for the leishmaniases. Mini Rev Med Chem. v.6, p.145-51,2006. BLOWER, P.J.; WOOD, K.A; HONESS, D. J.; MAXWELL, R.J.; WILSON, J.; PAUL, R.L.; ODOHERTY; MARDSEN, P.K.; SANGHERA, B. Evaluation of the Effects of Blood Flow on 64Cu-ATSM Uptake in a Rodent Tumour Model. Clinical Oncology. v.19, p.S50, 2007. BRODERICK, J.B.; COUCOUVANIS, D. Bionorganic chemistry. Curr. Opinion in Chemical Biology. v. 7, p. 157159, 2003. CABANTCHIK, Z.I.; BREUER C.; HERSHKO, C. The importance of non-transferrin bound iron in disorders of iron metabolism. Transfusion Science. v. 23 p. 185-192, 2000.

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