REVISO ATIVAO DO PERXIDO DE HIDROGNIO PARA A EPOXIDAO DE OLEFINAS NO-FUNCIONALIZADAS Maria Luiza Ambros von Holleben e Cristina Maria

Schuch Instituto de Qumica - Departamento de Qumica Orgnica - UFRGS - Av. Bento Gonalves, 9500 - Campus do Vale - 91501-970 - Porto Alegre - RS Recebido em 2/4/96; aceito em 13/6/96

ACTIVATING AGENTS OF THE HYDROGEN PEROXIDE IN THE EPOXIDATION OF UNFUNCTIONALIZED ALKENES. A general overview about the more useful activating agents of the hydrogen peroxide in the epoxidation of unfunctionalized alkenes, focusing mechanistic proposals. Moreover, reactivity and stereochemistry, including the stereogenic effect of the hydroxyl group is presented. Keywords: epoxidation; unfunctionalized alkenes; hydrogen peroxide.

1. INTRODUO Epxidos ou oxiranos so versteis intermedirios em sntese orgnica que so preparados atravs de uma variedade de materiais de partida e que podem gerar, simultaneamente, at dois carbonos quirais1-5. Devido a polaridade e a tenso do anel de trs membros, os epxidos so suscetveis a reaes com um grande nmero de nuclefilos, eletrfilos, cidos, bases, com agentes redutores e alguns agentes oxidantes1. Destas reaes, a adio de nuclefilos a epxidos, gerando produtos 1,2-dissubstitudos, tem sido a mais estudada6 e a mais utilizada em sntese orgnica1,5. Reagentes epoxidantes so as substncias qumicas responsveis pela insero do oxignio numa ligao dupla carbonocarbono formando um epxido. Mais recentemente, estes compostos tambm tm sido obtidos pela ao de sistemas enzimticos, os quais so capazes de epoxidar enantiosseletivamente olefinas no-funcionalizadas7. O perxido de hidrognio tem sido o reagente epoxidante mais utilizado porm, devido a sua baixa eletrofilicidade, necessita ser ativado para reagir com uma olefina. Esta ativao, usualmente, feita pela conjugao do grupo hidroperxido com ligaes mltiplas ou pela ao de um catalisador metlico. H referncias quanto a utilizao de reagentes epoxidantes com alta reatividade como as dioxiranas 8 e os complexos de flor 9, contudo os percidos orgnicos, onde a ativao do perxido de hidrognio ocorre pela conjugao com um resto acil de um cido carboxlico, ainda so os reagentes clssicos para a epoxidao de olefinas nofuncionalizadas. Outros tipos de percidos, como o cido peroxibenzenosselennico, que gerado in situ pela reao entre o cido benzenosselennico com perxido de hidrognio e apresenta rendimentos entre 35-85% na epoxidao deste tipo de olefinas, tambm tm sido utilizados10. Uma alternativa interessante a ativao do perxido de hidrognio por compostos neutros como as nitrilas, capazes de gerar in situ espcies epoxidantes altamente reativas que agem em meio levemente alcalino, evitando a abertura do epxido no meio reacional. Em olefinas portadoras de grupo hidroxila nas posies , ou (lcoois allicos, homo-allicos ou bis-homo-allicos), catalisadores metlicos combinados com perxido de hidrognio ou hidrope-rxidos orgnicos so os reagentes epoxidantes mais eficientes. Neste trabalho sero apresentados os agentes ativadores do perxido de hidrognio mais utilizados na epoxidao de olefinas no-funcionalizadas, abordando propostas mecansticas, reatividade e estereoqumica e o efeito estereognico da

hidroxila em olefinas postadoras deste grupo funcional em carbono , ou . 2. PERCIDOS Os percidos so reagentes orgnicos capazes de transformar olefinas em epxidos, atravs da reao abaixo (equao 1), conhecida desde 1908 e denominada de Reao de Prilaschajew11a,b. (Eq.1) Percidos alifticos, como os cidos perfrmico, peractico, trifluorperactico, monopermaleico, persuccnico e outros, so preparados em soluo, atravs da reao do cido ou anidrido correspondente com perxido de hidrognio. Destes, os cidos trifluorperactico e monopermaleico so oxidantes poderosos, porm pouco estveis temperatura ambiente12. Percidos aromticos, como o cido perbenzico e seus derivados contendo grupos eltron-retiradores13a,b, so gerados a partir da reao entre os respectivos derivados de cido com perxido de hidrognio ou hidroperxido de sdio. Os percidos aromticos so, em geral, mais estveis do que os alifticos, podendo at serem isolados na forma de um slido cristalino, como o caso do cido m-cloroperbenzico (MCPBA), que contm cerca de 85% de percido na sua forma cristalina14. Percidos suportados em polmeros tm sido preparados a partir de carboxi-resinas tratadas com perxido de hidrognio e so utilizados na epoxidao de diferentes olefinas15a,b. O percido mais utilizado e disponvel comercialmente o cido m-cloroperbenzico (MCPBA), um reagente potencialmente explosivo, o que dificulta o seu transporte e sua utilizao em reaes de larga escala16a-d. Outro percido bastante utilizado o cido monoperftlico que, comercialmente, encontra-se disponvel na forma de monoperftalato de magnsio (MMPP) (Fig. 1), muito estvel e com reatividade similar a outros percidos orgnicos, inclusive MCPBA17,18.

Figura 1. Estrutura do MMPP

A epoxidao de olefinas com percidos usualmente realizada em solventes aprticos de baixa polaridade, como diclorometano, clorofrmio, benzeno, etc. Mais recentemente,

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tm sido utilizados sistemas bifsicos de solventes, como diclorometano/gua, em epoxidao com MCPBA16c ou apenas gua em epoxidaes com MCPBA16b ou com MMPP17. 2.1. Mecanismo Tem sido proposto que a epoxidao de olefinas com percidos ocorre atravs de um mecanismo bimolecular eletroflico, onde o mesmo estaria numa estrutura cclica, estabilizada por uma ponte de hidrognio intramolecular, formando um quelato19(Fig. 2).

Figura 3. Estado de transio simtrico para a epoxidao de olefinas com percidos23,24.

Figura 2. Estrutura de quelato do percido19.

A principal evidncia para este mecanismo o aumento da velocidade da reao, tanto pela presena de grupos substituintes eltron-retiradores no percido que aumentam a eletrofilicidade da ligao O-O, como de grupos substituintes eltron-doadores na olefina que aumentam a nucleofilicidade da ligao dupla carbono-carbono. Em um estudo sobre o efeito da nucleofilicidade de olefinas na velocidade da epoxidao, foi observada a seguinte ordem de reatividade20:

e o prton seria transferido ao O carbonlico ao mesmo tempo que as ligaes C-O seriam formadas, levando ao epxido e ao cido carboxlico, num processo concertado. Outra proposta mecanstica foi apresentada por Waters que considerou o ataque do ction hidroxila (+OH) do percido, que estaria numa forma acclica, sobre a olefina, levando a uma geometria no-simtrica para o estado de transio, formando o epxido protonado e o nion carboxilato23,24(Fig. 4).

Figura 4. Estado de transio no-simtrico para a epoxidao de olefinas com percidos23,24.

velocidade: 230

22

20

22

10

0.045

A semelhana das velocidades de reao em olefinas dissubstitudas, geminal e vicinal, levaram os autores deste trabalho a considerar que a reao de epoxidao com percidos seria insensvel a efeitos estricos20. Em outro trabalho foi constatado que na epoxidao de alquenos tensionados dissubstitudos e trissubstitudos com MCPBA, estes ltimos so os mais reativos e que os ismeros cclicos trans so mais reativos do que os respectivos isomeros cis21. Outra evidncia que refora a proposta do mecanismo eletroflico foi a observao de que a epoxidao era afetada mais fortemente pela basicidade do solvente do que pela sua polaridade, uma vez que solventes capazes de destrurem a ponte de hidrognio intramolecular, como mostrado no Esquema 1, diminuram a velocidade da reao22.

Efeitos isotpicos secundrios de deutrio, revelaram uma distino entre os tomos de carbono de aril-etenos (onde os hidrognios vinlicos foram substitudos por deutrios) durante a transferncia do O do percido, reforando a idia de que um estado de transio no-simtrico pudesse estar envolvido no mecanismo da epoxidao. Com base nestes resultados, Hanzlik tambm sugeriu uma geometria no-simtrica para o estado de transio25, conforme mostrado na figura 5.

Figura 5. Geometria para o estado de transio da epoxidao de aril-etenos com cidos perbenzico substitudos25.

Esquema 1. Formao de uma ponte de hidrognio intermolecular entre o percido e um solvente bsico, com destruio do quelato22.

Este comportamento foi considerado como uma forte evidncia de que uma estrutura cclica, estabilizada por ponte de hidrognio intramolecular seria requerida no estado de transio para a epoxidao da olefina20. Para o estado de transio da epoxidao de alquenos por percidos, diferentes geometrias tm sido sugeridas, oriundas de diferentes propostas mecansticas. A bimolecularidade e estereoespecificidade da epoxidao de olefinas com percidos tem sido, geralmente, racionalizada pela estrutura de transio Butterfly, proposta por Bartlett (Fig. 3)23,24. Nesta proposta mecanstica, a olefina atacaria nucleofilicamente o percido, que estaria numa forma cclica estabilizada por ponte de hidrognio intramolecular, levando a um estado de transio simtrico, onde os eltrons estariam deslocalizados

Um estado de transio envolvendo uma adio 1,3-dipolar, foi proposto por Kwart, que considerou o ataque de um xido de hidroxicarbonil do percido ao dipolarfilo olefnico (Fig. 6), com a transferncia do oxignio terminal do percido para a olefina, ao mesmo tempo que o cido carboxlico correspondente seria formado26.

Figura 6. Estado de transio envolvendo uma adio 1,3-dipolar para a epoxidao de uma olefina por um percido26.

Estudos de Orbital Molecular (OM) com mtodos de clculo ab initio das diferentes propostas para o estado de transio

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(Fig. 3-6), indicaram que as geometrias no-simtricas (Fig. 4 e 5) so energeticamente mais favorveis do que a geometria simtrica (Fig. 3) e que o estado de transio envolvendo adio 1,3-dipolar (Fig. 6) teria uma energia intermediria a estes casos23. A influncia do solvente sobre o estado de transio foi estudada por Plesnicar, que sugeriu que o estado de transio para a epoxidao de olefinas com percidos, na presena de solventes orgnicos bsicos oxigenados, envolveria um complexo percido-solvente, onde o percido estaria estabilizado por uma ponte de hidrognio intermolecular entre o H hidroperxido e o oxignio do solvente24 (Fig. 7).

Esquema 2. Epoxidao de percidos olefnicos29.

2.2. Estereoqumica A estereoqumica da formao de epxidos extremamente importante, devido utilidade sinttica destes compostos, principalmente na formao de produtos 1,2-dissubstitudos pelo ataque de agentes nucleoflicos que gera produtos de adio anti ao oxignio e at dois carbonos quirais, em uma s etapa de reao. 2.2.1. Olefinas no-funcionalizadas Este estado de transio seria do tipo transferncia de carga e a baixa reatividade dos percidos nestes solventes estaria associada perda de eletrofilicidade do tomo de oxignio que transferido olefina, devido disperso de carga negativa24. As geometrias sugeridas para o estado de transio no mecanismo da epoxidao de olefinas por percidos so suportadas por evidncias experimentais e por clculos de OM27. Porm, independentemente da geometria envolvida no estado de transio, aceito que a olefina aproxima-se do percido ao longo de uma reta definida pelo eixo da ligao O-O, assemelhando-se a uma reao SN2 entre o oxignio terminal do percido e a ligao dupla da olefina, com o oxignio sendo transferido sem a deteco de intermedirios20. Interpretando a transferncia do O eletroflico do percido para a olefina atravs da Teoria de Orbitais de Fronteira (TOF), esta envolveria a interao entre o orbital da ligao dupla (HOMO) da olefina e o orbital * da ligao O-O (LUMO) do percido (Fig. 8), resultando na formao do epxido20. Na epoxidao de olefinas no-funcionalizadas com percidos opticamente ativos, a induo assimtrica , em geral, baixa20. A utilizao do cido mono-peroxicanfrico (MPCA) (Fig. 9) como um agente oxidante assimtrico levou a excessos enantiomricos mximos de 9% na epoxidao do E-estireno, quando uma soluo com excesso de um dos estereoismeros do MPCA foi utilizada30.

Figura 7. Estado de transio para a epoxidao da olefina por percidos na presena de solventes bsicos oxigenados24.

Figura 9. Estrutura do MPCA30.

Esta ausncia de estereosseletividade foi atribuda impossibilidade de interao estrica entre o grupo substituinte do percido e a ligao no-funcionalizada. Alta estereosseletividade na epoxidao intramolecular do cido araquidnico ( cis -5,8,11,14-tetraenico) pelo cido peroxiaraquidnico, gerado in situ a partir do correspondente cido, foi observada por Corey31 (Esquema 3).
Figura 8. Alinhamento dos orbitais * da ligao O-O (LUMO) e da ligao dupla C-C (HOMO) para a reao de epoxidao20.

Esta reao poderia ser classificada como uma reao pericclica, do tipo quelotrpica, uma subclasse das ciclo-adies, onde as duas novas ligaes so feitas sobre um mesmo tomo, neste caso o oxignio28. Beak e col., considerando que diferentes geometrias no oxignio terminal do hidroperxido esto envolvidas no estado de transio tipo Butterfly (Fig. 3) e no estado de transio resultante de uma adio 1,3-dipolar (Fig. 6), realizaram experimentos com uma srie de percidos olefnicos, gerados in situ a partir do ster correspondente29, de acordo com o esquema 2. Os resultados obtidos por estes autores foram consistentes com a geometria esperada para o estado de transio do tipo Butterfly, descartando completamente o estado de transio 1,3-dipolar.

Esquema 3. Epoxidao intramolecular do cido araquidnico31.

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Neste caso, um confrmero cclico, com rotao restringida pelas trs ligaes duplas adicionais, estaria envolvido no estado de transio resultando numa epoxidao interna com a formao de um nico estereoismero. Esta explicao se fundamenta no fato de que, quando MCPBA foi utilizado como epoxidante do cido araquidnico, uma mistura de estereoismeros foi obtida31. Percidos com estruturas rgidas, como as estruturas abaixo, mostraram uma maior seletividade para a epoxidao de olefinas cis dissubstitudas, de acordo com a tabela 119.

estado de transio, onde a formao de uma ponte de hidrognio entre o grupo hidrxi-allico e um dos oxignios do percido dirige o reagente para a face sin ao grupo hidroxila32 (Esquema 5).

Esquema 5. Mecanismo proposto para o efeito Henbest.

Tabela 1. Seletividade cis/trans para a epoxidao de olefinas dissubstitudas com o percido 1a e 1b 19: Percido 1a 1b MCPBA 2-octenos 5.6 7.7 1.2 t-BuC(H)=C(H)Et 4.0 7.8 1.0

Na tabela 2, encontram-se os resultados observados para a epoxidao estereosseletiva de lcoois allicos cclicos com ArCO3H (Ar=Ph ou m-Cl-Ph) usando benzeno como solvente33. Comparando-se as velocidades da epoxidao de algumas olefinas com cido perbenzico (Tabela 3), observa-se que as olefinas hidrxi, metxi e acetxi substitudas na posio allica reagem mais lentamente do que o ciclo-hexeno. Esta diminuio da velocidade da reao atribuda diminuio da nucleofilicidade da ligao do alqueno, pela presena do oxignio em posio allica. Interaes estricas causadas por substituintes volumosos allicos tambm devem ser consideradas na diminuio da velocidade desta reao. Segundo McKittrick e col.34 a fora cida do percido tambm teria importncia na estereoqumica da epoxidao de lcoois allicos. Estes autores verificaram que na epoxidao destas olefinas, o cido trifluorperactico apresentou maior controle estereoqumico favorvel ao produto sin do que o MCPBA (Esquema 6).

Conforme pode ser observado na tabela acima, a estrutura volumosa e rgida dos percidos 1a e 1b aumenta a seletividade para a epoxidao de olefinas cis em relao epoxidao com o MCPBA. Em outro estudo comparativo, o efeito estrico destes percidos (1a e 1b) tambm pde ser detectado pela preferncia para a epoxidao da olefina menos impedida, cis2-octeno, em relao ao cis-dimetil-ciclo-hexeno, ao contrrio do que foi verificado para o MCPBA, que no demonstrou nenhuma preferncia pela olefina cis19. 2.2.2. Olefinas Hidroxiladas Um grupo hidroxila na posio (lcoois allicos) de uma olefina pode dirigir a estereoqumica do ataque do percido para a face sin a este grupo funcional. Este comportamento foi constatado por Henbest, em 1959, que observou que na epoxidao de lcoois allicos cclicos com cidos perbenzicos, a formao do epxido sin era verificada apenas no caso do derivado hidroxilado, enquanto que no derivado acetato o ismero anti era o produto majoritrio32 (Esquema 4).
Esquema 6. Estereoseletividades na epoxidao do 2-ciclo-hexen-1-ol com MCPBA e com o cido trifluorperactico34.

Alm da hidroxila, outros grupos funcionais, como as amidas, urias e uretanas, tambm so capazes de dirigirem a estereoqumica do ataque do percido ligao dupla, quando em posio allica33. Resultados da epoxidao de olefinas cclicas contendo estes grupos, com cido perbenzico esto apresentados na tabela 4. A estereosseletividade na epoxidao de olefinas, contendo grupos funcionais carbamato e ster, respectivamente em posies ,-allicas, foi observada na epoxidao com MCPBA35 , de acordo com o Esquema 7.

Esquema 4. Efeito sin da hidroxila sobre a epoxidao da olefina allica32.

Esquema 7. Epoxidao estereosseletiva de uma olefina , dissubstituda com MCPBA35.

O efeito da hidroxila na estereosseletividade da epoxidao, conhecido como efeito Henbest, foi explicado atravs de um

Asensio e col., verificaram que sais de alquenilamnio podem ser epoxidados estereosseletivamente com MCPBA36 (Esquema 8).

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Tabela 2. Seletividade na epoxidao de lcoois cclicos allicos com cidos perbenzicos33. Substrato Produto Majoritrio Seletividade (sin:anti) 20 : 1

24 : 1

altamente seletivo

altamente seletivo

altamente seletivo

Tabela 3. Velocidades relativas da epoxidao de algumas olefinas cclicas substitudas em relao ao ciclo-hexeno33. Substrato Produto Majoritrio velocidade relativa (k) 1.00

0.55

0.067

0.046

0.10

0.75

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Tabela 4. Epoxidao de olefinas cclicas portadoras de grupos diretores amida, uria e uretana33. Substrato Produto Majoritrio Seletividade (sin:anti)

altamente seletivo

altamente seletivo

R = NHAc (2 : 1) R=NH2 (altamente seletivo) R=Me (altamente seletivo)

20 : 1

R = NH2 (3 : 1) R = NMe2 (10 : 1)

(Eq.2)

(Eq.3)
Esquema 8. Epoxidao estereosseletiva do sal de 2-ciclohexenilamnio com MCPBA36.

(Eq.4) Para explicar este resultado os autores sugeriram um estado de transio (Fig. 10), onde a ponte de hidrognio entre o grupo amnio em posio pseudo-equatorial e o oxignio do percido dirige o ataque sin olefina.

Figura 10. Estado de transio para a epoxidao do sal de 2-ciclohexenilamnio com MCPBA36.

olefinas no-funcionalizadas e hidrxi-funcionalizadas esto Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Tc, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Au e Ag37. De especial importncia cataltica so titnio (IV), vandio (V), molibdnio (VI) e tungstnio (VI). Estes metais so cidos de Lewis em seu mais alto estado de oxidao (d0) e, por isso, possuem um baixo potencial de redox e so lbeis substituio de ligantes. Complexos de metais de transio em alto estado de oxidao facilitam a heterlise de perxido de hidrognio e perxidos de alquila, formando com estes ltimos complexos metal de transio-hidroperxido de alquila que, do ponto de vista sinttico, so de maior utilidade do que os anlogos com perxido de hidrognio, devido sua maior solubilidade em solventes no-polares37-40. 3.1. Olefinas no-funcionalizadas

3. CATALISADORES METLICOS O perxido de hidrognio e perxidos orgnicos, como o hidroperxido de tert-butila (TBHP), so capazes de epoxidar olefinas na presena de catalisadores metlicos37-39 (equaes 2-4). Entre os metais utilizados na catlise da epoxidao de A catlise por metais um importante recurso para a sntese assimtrica, especialmente na epoxidao de lcoois allicos. Entretanto, a epoxidao de olefinas no-funcionalizadas ainda

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 um desafio, levando ao desenvolvimento de catalisadores que dispensem a hidroxila allica para pr-coordenar o metal e dirigir o ataque do oxignio eletroflico ao alqueno. Catalisadores que possuem ligantes quirais, capazes de imprem assimetria ao centro metlico, atravs de interaes no-ligantes com o substrato, so as porfirinas metlicas41 e os complexos salen metlicos42-44. Porfirinas de Fe, Cr e Mn so utilizadas como catalisadores na epoxidao de alquenos com hidroperxidos, mimetizando o sistema enzimtico citocromo P-450, onde o possvel oxidante seria um complexo porfirina-oxo-ferro45. O mecanismo da epoxidao de um alqueno com hidroperxido de alquila, catalisada por uma porfirina-Fe (III), envolveria a clivagem do hidroperxido com a formao de uma espcie oxo-ferro, a qual seria a responsvel pela transferncia do oxignio para a olefina46, de acordo com o esquema 9.

Figura 11. Proposta mecanstica para a epoxidao de um lcool allico com TBHP, catalisada por um alcxido de vandio38.

Esquema 9. Mecanismo da epoxidao de um alqueno por uma porfirina-Fe (III)46.

Olefinas no-funcionalizadas foram epoxidadas com catalisa-dores de vandio (V)47, tunsgtnio48 e rnio (VII)49 na presena de perxido de hidrognio ou TBHP, fornecendo nenhuma ou moderada estereosseletividade. Colletti e col.50a,b, obtiveram excessos enantiomricos de at 22% na epoxidao de alquenos alifticos e aromticos utilizando metalocenos quirais de Nb e Ti como catalisadores homogneos. 3.2. Olefinas Hidroxiladas A epoxidao de olefinas funcionalizadas pelo grupo hidrxi, nas posies , ou , respectivamente, lcoois allicos, homoallicos e bis-homo-allicos, utilizando o sistema TBHP/catalisador metlico tem merecido especial destaque nas ltimas dcadas. Ao contrrio do que ocorre na epoxidao com percidos, onde a presena do grupo hidroxila diminui a reatividade da olefina, as epoxidaes metal-catalisadas mostram um excepcional aumento na velocidade com lcoois allicos, homo-allicos e bis- homo- allicos, sendo portanto estes substratos mais reativos do que os anlogos olefnicos no-funcionalizados. 3.2.1. Mecanismo e Estereoqumica Sharpless38 props que a reao onde o catalisador um alcxido de vandio (V) ocorre atravs de um ciclo cataltico como mostrado na figura 11. Neste ciclo, o catalisador complexa-se com o lcool allico e com o TBHP, fornecendo o intermedirio A que se transformar em B e C, ambos neutros, os quais so os intermedirios envolvidos na etapa lenta do mecanismo que a transferncia do oxignio olefina e que define a estereoqu-mica do epxi-lcool formado. O mecanismo da epoxidao assimtrica de lcoois allicos com TBHP, utilizando como catalisador um sistema tartarato de Ti (IV)- tambm foi estudado por Sharpless51a-c. A induo assimtrica realizada pelo tartarato de dietila, um catalisador disponvel e de baixo custo que, conforme o enantimero utilizado (Esquema 10), dirige a adio do oxignio para uma ou outra face do plano definido pela olefina, levando a excessos enantiomricos de 90-95% e rendimentos qumicos de 70-87%51a.

Esquema 10. Induo assimtrica na epoxidao de lcoois allicos com o sistema tartarato de dietila-Ti(OiPr)4 / TBHP51a.

Na epoxidao de lcoois allicos e homo-allicos, derivados do ciclo-hexeno, so observadas estereosseletividades sin e velocidades de reao superiores quelas obtidas com MCPBA, quando catalisadores de Mo e V so utilizados, com TBHP como oxidante33 (Tabela 5). Na epoxidao de lcoois allicos acclicos a estereosseletividade obtida com os catalisadores de vandio e molibdnio combinados com TBHP, tambm so superiores quelas obtidas com percidos para os mesmos substratos52. A epoxidao estereosseletiva sin de lcoois allicos acclicos a etapa-chave na sntese do hormnio dl-C18-Cecropia juvenile, num processo one-pot52,53 (Esquema 11).

Esquema 11. Etapa-chave da sntese do hormnio dl-C18-Cecropia juvenile52,53.

Breslow e Maresca54 utilizaram o sistema Mo(CO)6/TBHP na epoxidao estereosseletiva de um esteride portador de ligaes duplas de diferentes nucleofilicidades, conforme mostrado no esquema 12. Para dirigir o ataque olefina exo-cclica, a menos reativa, o recurso foi adicionar um grupo volumoso prximo olefina endo-cclica, atravs da esterificao da hidroxila allica. Fukuyama e col.55, verificaram que lcoois bis-homo-allicos tambm podem ser epoxidados com o sistema VO(acac)2 / TBHP, levando a altas estereosseletividades sin (9:1) de acordo com o esquema 13.

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Tabela 5. Velocidades relativas (krel) e estereosseletividades para a epoxidao de derivados do ciclo-hexeno33. Substrato MCPBA krel (sin:anti) 1.00 Mo(CO)6 krel (sin:anti) 1.00 VO(acac)2 krel (sin:anti) 1.00

0.55 (92 : 8)

4.50 (98:2)

200 (98:2)

0.046 (92 : 8)

0.07 (40:60)

0.42 (60 : 40)

11.0 (98:2)

10.0 (98:2)

4. INTERMEDIRIOS REATIVOS Nesta classe de reagentes epoxidantes incluem-se aqueles que apresentam um tempo de vida muito curto para serem isolados ou detectados por tcnicas at ento disponveis, sendo gerados in situ no meio reacional pela ao de diversos agentes ativadores sobre o perxido de hidrognio. Esta ativao ocorre atravs da conjugao do on hidroperxido com mltiplas ligaes duplas, semelhana do que ocorre nos percidos orgnicos, onde o grupo acila aumenta a eletrofilicidade da ligao O-O. Estes intermedirios reativos tm se mostrado eficientes reagentes epoxidantes de olefinas (Esquema 14) e a potencialidade de sua utilizao avaliada em relao reatividade na formao do epxido e facilidade de separao do subproduto obtido na epoxidao.
Esquema 12. Epoxidao quimio e estereosseletiva de esterides com o sistema Mo(CO)6 / TBHP54.

Esquema 14. Ao de um agente ativador sobre a H2O2 gerando um intermedirio reativo epoxidante. Esquema 13. Estereosseletividade na epoxidao de lcoois bis-homoallicos55.

Os confrmeros abaixo foram propostos para explicar a estereosseletividade preferencial observada nestas olefinas (Fig. 12).

Reagentes como o carbonilditriazol e orto-carbonato de etila foram utilizados na epoxidao de olefinas, fornecendo rendimentos moderados na formao de epxidos56,57. Isocianatos56-58 (2), cianatos56,57 (3) e carbodiimidas59 (4) que geram in situ intermedirios reativos epoxidantes, cujas estruturas esto representadas na figura 13, tambm tm sido utilizados.

Figura 12. Confrmeros utilizados para explicar a estereosseletividade favorvel ao estereoismero sin na epoxidao de lcoois bis-homo-allicos55.

Figura 13. Alguns intermedirios reativos utilizados na epoxidao de olefinas56-59.

Na figura 12, o confrmero (I) teria as condies estricas, estereoeletrnicas e geomtricas adequadas para a epoxidao estereosseletiva da olefina portadora de grupo hidroxila no carbono .

Derivados de cidos O-alquil-peroxicarbnicos, como o cido O-benzil-monoperoxicarbnico60, so reagentes epoxidantes que liberam CO2 e o lcool correspondente como subprodutos de reao. Bach e col.61, utilizaram o cido O-etil-peroxicarbnico (5), gerado atravs da reao entre o cloroformato de etila e perxido de hidrognio, para epoxidar olefinas (Esquema 15).

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rendimentos em epxidos de 3-99% com diferentes olefinas, apresentando comportamento qumico semelhante aos percidos63.

Esquema 15. Formao do cido O-etil-peroxicarbnico (5)61.

O intermedirio 5 no pde ser isolado, mas sua formao inferida atravs da formao do epxido, a qual somente seria possvel com uma adequada ativao do perxido de hidrognio, que neste caso ocorreria pela conjugao com o cloroformato de etila. O mecanismo proposto para a epoxidao de olefinas com este intermedirio seria tambm atravs de um ataque nucleoflico da olefina sobre o O eletroflico, similarmente ao mecanismo da epoxidao com percidos61 (Esquema 16).

Figura 14. Hidroperxidos -substitudos utilizados na epoxidao de olefinas63-65.

A adio de perxido de hidrognio a cetonas, tal como a 1,1,3,3-tetracloroacetona (10), leva formao de um intermedirio, o 2-hidroperoxi-1,1,3,3-tetracloro-2-propanol (11), o qual age como oxidante de olefinas66, de acordo com o esquema 19.

Esquema 16. Mecanismo para a epoxidao de uma olefina pelo cido O-etil-peroxicarbnico (5)61.

O intermedirio, cido O-etil-peroxicarbnico, tambm pode ser gerado atravs da reao entre o cianoformato de etila e perxido de hidrognio, liberando HCN como subproduto62 (Esquema 17).

Esquema 19. Epoxidao de olefinas com o intermedirio 11, gerado a partir da ativao do perxido de hidrognio com 1,1,3,3tetracloroacetona66.

Rendimentos de 38-67% foram obtidos na epoxidao de diferentes olefinas no-funcionalizadas com este intermedirio66. Na epoxidao de lcoois allicos cclicos, utilizando o intermedirio 11, foram obtidas as estereosseletividades apresentadas na tabela 7. Tabela 7. Epoxidao de lcoois allicos cclicos com o intermedirio 1166:

Esquema 17. Formao do intermedirio 5 atravs da reao entre cianoformato de etila e perxido de hidrognio62.

Substrato

Produto Majoritrio

Seletividade (sin: anti) 2 : 1

Utilizando cianoformatos quirais na epoxidao do 1-fenil4-metil-3-penteno (6), Masaki obteve excessos enantiomricos de 3-20%62 (Tabela 6). Hidroperxidos -substitudos63-65, gerados a partir da reao de orto-steres com H2O2, tambm foram utilizados na epoxidao de olefinas, de acordo com o esquema 18.

1 : 99

Esquema 18. Formao de hidroperxidos -substitudos, a partir da reao de orto-steres com perxido de hidrognio.

Hidroperxidos capazes de realizar epoxidao intramolecular (7) e epoxidao assimtrica (8) tambm foram investigados63-65. Hidroperxidos -carbonlicos como o 9 levaram a

Nesta tabela observam-se estereosseletividdades semelhantes quelas obtidas com os percidos, onde tambm ocorre uma preferncia para a formao do epxido sin, com o derivado hidroxilado do ciclo-hexeno, e uma predominncia do epxido anti, com o derivado hidroxilado do ciclo-octeno. O complexo uria-perxido de hidrognio (UHP) (12), combinado com anidridos de cido, tem sido usado para epoxidar olefinas no-funcionalizadas e hidrxi-funcionalizadas levando a rendimentos entre 66-88%67.

Tabela 6. Rendimentos qumicos e excessos enantiomricos (e.e.) para a epoxidao da olefina 6 com cianoformatos quirais62. Estrutura do Cianoformato

Rendimento (%) e.e. (%)

69 3

74 13

76 20

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O reagente de Vilsmeier (13), na presena de perxido de hidrognio, gera um intermedirio (14) capaz de epoxidar olefinas no-funcionalizadas com rendimentos entre 27-95% 68 (Esquema 20).
Esquema 22. Mecanismo proposto por Payne para a epoxidao de olefinas (caminho A) com o cido peroxicarboximdico71.

Esquema 20. Epoxidao de olefinas com o reagente de Vilsmeier ativado (14)68.

4.1. Sistema Nitrila/Perxido de Hidrognio Radziszewski em 1884, verificou que em solues fracamente bsicas, nitrilas sofriam hidrlise para formar amidas na presena de perxido de hidrognio. A estequiometria da reao sugeria que o perxido de hidrognio sofria oxidao-reduo, com simultnea hidratao da nitrila69 (equao 5). Ph-CN + 2H2O2 PhCONH2 + O2 + H2O (Eq.5)

Wiberg70a,b examinou a cintica desta reao e props um mecanismo envolvendo a formao de um intermedirio na etapa lenta da reao, formado pelo ataque do on hidroperxido ao carbono nitrlico (Esquema 21).

Na segunda etapa do processo, a olefina (caminho A) seria um melhor redutor do que o perxido de hidrognio (caminho B) formando, preferencialmente, o epxido. Nesta proposta mecanstica, a amida seria um produto oriundo de ambos os caminhos A ou B, os quais seriam competitivos. A reao de oxidao do perxido de hidrognio pelo intermedirio, o cido peroxicarboximdico, foi estudada por McIsaac e col.73, atravs de experimentos com H2O2 duplamente marcado com o istopo 18O. A proposta destes autores, baseada nos resultados experimentais, considerou trs possibilidades mecansticas para esta reao. Na 1 a possibilidade, o on hidroperxido duplamente marcado atacaria o C sp2 do intermedirio (Fig. 15-a), formando O2 sem o istopo 18O. Na 2a possibilidade, o on hidroperxido atacaria nucleofilicamente o oxignio eletroflico do percido (Fig. 15-b), formando O2 duplamente marcado com o istopo 18O. Na 3a possibilidade, o nion peroxicarboximdico atacaria nucleofilicamente o perxido de hidrognio, formando O2 com 50% do istopo 18O (Fig. 15-c).

Esquema 21. Proposta mecanstica de Wiberg para a hidrlise da nitrila, em meio bsico, na presena de H2O270a,b.

Figura 15-a. 1 possibilidade mecanstica para a etapa de reduo do intermedirio.

Payne71 observou que a acrilonitrila quando tratada com perxido de hidrognio, em meio bsico formava glicidamida como nico produto com 65-70% de rendimento (equao 6).
Figura 15-b. 2 possibilidade mecanstica para a etapa de reduo do intermedirio.

(Eq.6)

A partir desta observao, nitrilas passaram a ser usadas como coreatantes na oxidao e epoxidao de vrios substratos orgnicos, tais como olefinas, acrolena, piridinas e cianopiridinas71,72. As condies reacionais desenvolvidas por este autor e que usualmente ainda so empregadas, utilizam metanol como solvente, pH 8-10, agitao magntica e temperatura ambiente. 4.1.1. Mecanismo Payne71,72, props que a espcie oxidante seria um intermedirio muito reativo para ser isolado, denominado cido peroxicarboximdico, gerado in situ no meio reacional, com metanol como solvente. A etapa lenta da reao seria a formao deste intermedirio, que reagiria rapidamente com um substrato redutor, oxidando-o (Esquema 22). Na primeira etapa deste processo, a determinante da velocidade, o nion hidroperxido, formado pela reao entre o perxido de hidrognio e a base, ataca nucleofilicamente o carbono do grupo ciano.

Figura 15-c. 3 possibilidade mecanstica para a etapa de reduo do intermedirio.

Como foram obtidos 81% de O2 sem o istopo 18O, o qual seria proveniente da primeira possibilidade mecanstica, os autores concluram que a segunda e a terceira possibilidades estariam ocorrendo simultaneamente primeira, a qual seria a preferencial73. Para a epoxidao da olefina, Bach e col. estudaram teoricamente, por clculos ab initio, as estruturas e barreiras rotacionais do cido peroxiformimdico (R=H)74. Comparando estes clculos com os clculos realizados para o cido peroxifrmico75, verificaram que os efeitos estruturais e eletrnicos entre este percido e o cido peroxiformimdico eram similares. Utilizando esta analogia com os percidos, onde

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sugerido que uma estrutura cclica estabilizada por uma ponte de hidrognio intramolecular estaria envolvida no estado de transio 20 , estes autores propuseram uma estrutura cclica semelhante a que ocorreria com o cido perfrmico para o cido peroxiformimdico (Fig. 16).

Esquema 23. Produtos da reao da 2-(propenil)-ciclo-hexanona com o cido peroxibenzimdico e com o cido peractico77. Figura 16. Estruturas do cido peroxifrmico (15) e do cido peroxiformimdico (16), estabilizadas por ponte de hidrognio intramolecular74,75.

A geometria do estado de transio, por analogia ao mecanismo eletroflico proposto por Bartlett para os percidos23,24, envolveria esta espcie cclica que deveria ter uma estereoqumica adequada para a transferncia do prton ao N imdico, ao mesmo tempo que as ligaes C-O seriam formadas74 (Fig. 17).
Figura 19. Stios de ataque do MCPBA e do cido peroxibenzimdico na epoxidao do R-(+)-limoneno (19) e 4-vinil-ciclo-hexeno (20)78.

Figura 17. Estado de transio para a epoxidao de um alqueno por um cido peroxicarboximdico74.

A cintica da epoxidao de estirenos com o sistema nitrila/ H2O2, em metanol, catalisada por um buffer de fosfato foi estudada por Ogata76 que props um estado de transio onde o intermedirio, cido peroxicarboximdico, estaria estabilizado pelo on fosfato, formando um complexo altamente impedido para a epoxidao da olefina (Fig. 18).

Figura 18. Estado de transio para a epoxidao de um alqueno com o complexo intermedirio-fosfato76.

Este autor observou que um aumento da polaridade e da constante dieltrica do meio, provocado pela adio de gua ao solvente metanol, aumentava a velocidade da reao, o que seria devido ao favorecimento da dissociao do complexo intermedirio-fosfato no meio mais polar, facilitando o ataque do cido peroxicarboximdico livre olefina76. 4.1.2. Reatividade Payne77 observou que o sistema PhCN/H2O2, em meio bsico, epoxidava seletivamente a ligao dupla de 2-alil-ciclohexanonas, formando epxi-cetonas (17), sem formar lactonas (18), como ocorre com os percidos, em uma reao de BaeyerVilliger (Esquema 23). Na epoxidao de olefinas portadoras de ligaes duplas de diferentes nucleofilicidades, como o R-(+)-limoneno (19) e o 4-vinil-ciclo-hexeno (20), o sistema PhCN/H2O2 no foi seletivo, ao contrrio do que ocorre na epoxidao com percidos78 (Fig. 19).
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Esta ausncia de quimiosseletividade foi atribuda alta reatividade do intermedirio, cido peroxibenzimdico, gerado in situ durante a reao. Esta estratgia sinttica tem sido utilizada na obteno dos 8,9-epxi-p-ment-1-enos, a partir do R(+)-limoneno, de difcil acesso por outros mtodos sintticos79,80, fornecendo 60% de rendimento em monoepxidos, numa mistura 1:1 com 1,2-epxi-p-ment-8-enos. Holleben e col.81 ao utilizarem o sistema acetonitrila/H2O2 na epoxidao deste terpeno, obtiveram 50% de 1,2 e 8,9-epxi-p-ment-1-enos, tambm numa proporo 1:1. A ausncia de quimiosseletividade na epoxidao com os cidos peroxicarboximdicos tm levado a consider-los mais reativos do que os percidos correspondentes. A reatividade dos cidos peroxicarboximdicos, gerados de nitrilas aromticas, foi estudada por Ogata76. Esta reatividade foi avaliada pelo consumo de perxido de hidrognio e mostrou-se aumentada pelo efeito de susbtituintes eltronretiradores no anel aromtico, em reaes catalisadas por um buffer de fosfato. Este efeito no foi observado em estudo recente realizado por Holleben e col.82a,b, onde a reatividade foi medida pela concentrao do epxido formado. Arias e col.83 verificaram que a tricloroacetonitrila apresentava reatividade semelhante benzonitrila quando o solvente usual, metanol, foi substitudo por uma mistura bifsica de solventes diclorometano/gua. Holleben e col.84 observaram a quimiosseletividade do sistema tricloroacetonitrila/H2O 2 na epoxidao do R-(+)-limoneno, a qual semelhante a observada com MCPBA, mostrando a menor reatividade do mesmo em relao aos outros sistemas RCN/H2O2 conhecidos (Fig. 19). Estes autores tambm verificaram a no formao de epxidos quando o solvente utilizado metanol, devido a metanlise da tricloroacetonitrila. 4.1.3. Estereoqumica Na epoxidao de metilen-ciclo-hexanos de estrutura rgida, a estereoqumica dos epxidos exo-cclicos formados mostrou que, utilizando percidos como epoxidantes, o ataque predominantemente axial e quando o sistema PhCN/H2O2 utilizado a predominncia do ataque equatorial85 (Fig. 20). Esta estereoqumica foi atribuda ao menor impedimento estrico na aproximao do reagente mais volumoso (cido peroxibenzimdico) pelo lado menos impedido, equatorial. O ataque axial, apesar de ser mais impedido estericamente, levaria
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Figura 20. Estereoqumica preferencial para o ataque do percido e do cido peroxibenzimdico na epoxidao de olefinas exo-cclicas rgidas85.

ao produto mais estvel, sendo a estereoqumica preferencial para o ataque do percido, que um reagente menos volumoso e pode se aproximar mais da ligao C=C, sem sofrer interaes estricas com os substituintes -axiais85. Estereoqumica semelhante foi obtida por Ballantine e Sykes na epoxidao de sistemas exo-cclicos rgidos, na sntese de esterides86. O sistema benzonitrila/H2O2 foi utilizado na sntese de precursores de carbo-hidratos, levando a bons rendimentos em sistemas olefnicos sensveis a percidos87. Na tabela 8 esto sumarizados os resultados obtidos para a estereoqumica destas epoxidaes, onde pode-se observar que a estereoqumica sin ao grupo metxi-allico foi ligeiramente preferencial, ao contrrio do que ocorre quando MCPBA utilizado como epoxi-dante. Este autor atribui esta estereoqumica baixa estereoespecificidade do intermedirio reativo, cido peroxibenzimdico87. Tabela 8. Epoxidao de derivados da piranose e furanose com o sistema benzonitrila/H2O2. Substrato Produto Majoritrio sin:anti

Olefinas no-funcionalizadas foram epoxidadas enantiosseletivamente pelo sistema acetonitrila/H2O290, numa reao catalisada pelo anticorpo 20B11, na presena de um buffer aquoso de fosfato, em meio neutro. Os excessos enantiomricos obtidos para olefinas homo-benzlicas foram superiores a 98%91 (Esquema 25).

Esquema 25. Epoxidao enantiosseletiva de olefinas homo-benzlicas pelo cido peroxiacetimdico, catalisada pelo anticorpo 20B1191.

1.8 : 1

O sistema acetonitrila/H2O2 tambm foi utilizado na sntese de triepxidos diastereoisomricos, a partir de uma olefina acclica funcionalizada (22) sensvel ao de percidos92 (Esquema 26).

0 : 10

1.5 : 1
Esquema 26. Epoxidao da olefina acclica funcionalizada (22) com o sistema acetonitrila/H2O292.

Na epoxidao estereosseletiva de olefinas cclicas 4hidrxi-funcionalizadas, como o terpinen-4-ol, foi utilizado o sistema nitrila/H2O2 levando estereosseletividades sin ao grupo hidroxila de 40 : 1 at 75 : 188 (Esquema 24).

A epoxidao da olefina na configurao treo (22) levou formao de dois diastereoismeros com configurao mano (23) e ido (24), numa relao de 1:3, respectivamente, mostrando a potencialidade deste sistema epoxidante no acesso a olefinas estericamente impedidas e sensveis ao meio cido92. 5. CONCLUSES O percidos so os reagentes qumicos mais utilizados na epoxidao de olefinas no-funcionalizadas. O mecanismo eletroflico bimolecular no questionado, porm diferentes geometrias para o estado de transio tm sido propostas, onde a geometria do estado de transio Butterfly a mais comumente aceita. O estado de transio resultante de uma reao 1,3-dipolar, pela proximidade do grupo R do percido com a olefina, poderia levar a uma induo assimtrica, o que no observado com estes reagentes. A epoxidao assimtrica com percidos s observada em lcoois allicos, onde a hidroxila atua como centro estereognico, mas diminui a reatividade da ligao olefnica. Para estes substratos, os catalisadores metlicos so os reagentes mais eficientes por serem mais reativos e estereosseletivos. Entre os demais ativadores do perxido de hidrognio, as nitrilas constituem uma alternativa interessante para epoxidar olefinas no-funcionalizadas, pois ao contrrio dos outros

Esquema 24. Produto majoritrio na epoxidao do terpinen-4-ol com o sistema nitrila/perxido de hidrognio88.

Induo assimtrica foi observada quando o 2-ciano-heptaheliceno(21) opticamente ativo, foi utilizado na epoxidao de olefinas no-funcionalizadas89. Na epoxidao do E-estilbeno e do 1-metil-estireno com o sistema 2-ciano-hepta-heliceno/H2O2, foram obtidos excessos enantiomricos de 97-99% e rendimentos qumicos de 8492%, na presena de metanol como solvente e H2O2 a 98%89.

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recursos para isto utilizados, atuam em meio bsico e produzem um composto neutro (uma amida) como produto secundrio. Devido a estas caractersticas, o sistema RCN/H2O2 seria o mais indicado para epoxidar olefinas sensveis a cidos e para evitar a abertura do anel oxirano. O mecanismo desta reao proposto ser semelhante epoxidao com percidos, onde o cido peroxicarboximdico, que a espcie oxidante, reagiria com a olefina via um estado de transio Butterfly. Contudo, as reaes com o sistema RCN/H2O2 ocorrem em metanol, um solvente polar e prtico, e em meio bsico, onde poderia haver dificuldade para a manuteno da ponte de hidrognio intramolecular. Tambm tem sido sugerido que a reatividade destes sistemas na epoxidao de olefinas pode ser inferida por analogia com os percidos e que a presena de grupos eltron-retiradores na nitrila aumentariam sua reatividade. Contudo, resultados experimentais obtidos recentemente discordam desta ltima afirmao. O potencial sinttico do sistema RCN/H 2 O 2 para a epoxidao de olefinas no-funcionalizadas e a escassez de estudos sistemticos sobre este assunto so um estmulo para a elaborao de uma pesquisa mais aprofundada sobre este reagente epoxidante. AGRADECIMENTOS As autoras agradecem a FAPERGS o apoio financeiro e a CAPES a bolsa de mestrado de C.M.S.. 6. REFERNCIAS 1. Smith, J. G.; Synthesis 1984, 629. 2. Marron, B. E.; Nicolau, K. C.; Synthesis 1989, 537 . 3. Lfstrm, C. M. G.; Ericsson, A. M.; Bourrinet, L.; Juntunem, S. K.; Bckvall, J. E., J. Org. Chem. 1995, 60, 3586. 4. Souli, J.; Pricaud, F.; Lallemand, J. Y.; Tetrahedron Asymm. 1995, 6, 1367. 5. Ciaccio, J. A.; Stanescu, C.; Bontemps, J.; Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1431. 6. Harder, S.; Lenthe, J. H.; Hommes, N. J. R. E.; Schleyer, P. R.; J. Amer. Chem. Soc. 1994, 116, 2508. 7. Allain, E. J.; Hager, L. P.; Deng, L.; Jacobsen, E. N.; J. Amer. Chem. Soc. 1993, 115, 4415. 8. Yang, D.; Wong,, M. K.; Yip, Y. C.; J. Org. Chem. 1995, 60, 3887. 9. Rozen, S.; Kol, M.; J. Org. Chem. 1990, 55, 5155. 10. Grieco, P. A.; Yokoyama, Y.; Gilman, S.; Nishizawa, M.; J. Org. Chem. 1977, 42, 2034. 11. a) Swern, D.; Chem. Rev. 1949, 45, 1. b) Swern, D.; J. Amer. Chem. Soc. 1947, 69, 1692. 12. Emmons, W. D.; J. Amer. Chem. Soc. 1954, 76, 3468. 13. a) Vilkas, M.; Bull. Soc. Chim. Fr. 1959, 1401. b) Rostetter, W. H.; Richard, T. J.; Lewis, M. D.; J. Org. Chem. 1978 , 43, 3163. 14. Schwartz, N. N.; Blumbergs, J. H.; J. Org. Chem. 1964, 29, 1976. 15. a) Harrison, C. H.; Hodge, P.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1976, 6, 605. b) Takagi, T.; J. Polymer Sci. (B), Polymer Lett. 1967, 5, 1031. 16. a) Romeo, S.; Rich, D. H.; Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7187. b) Fringuelli, F.; Germani, R.; Pizzo, F.; Savelli, G., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1427. c)Anderson, W. K.; Veysoglu, T.; J. Org. Chem. 1973, 38, 2267. d) Camps, F.; Coll, J.; Messeguer, A.; Perics, M. A.; Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3895. 17. Fringuelli, F.; Germani, R.; Pizzo, F.; Santinelli, F.; Savelli, G.; J. Org. Chem. 1992, 57, 1198. 18. Brougham, P.; Cooper, M. S.; Cummerson, D. A.; Heaney, H.; Thompson, N.; Synthesis 1987, 1015.
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